JP6851096B2 - 乳癌検出用唾液バイオマーカー、及び、これを用いた乳癌患者を健常者から識別するための方法 - Google Patents
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Description
膵癌患者の病期ステージの異なる唾液サンプルと、健常者、また、特異性の評価のため、膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、および慢性膵炎患者の唾液検体、合計199検体を収集した。各群の症例数、男女の構成、年齢を表1に示す。すべて治療前の症例で化学療法の治療履歴のない症例を対象とした。表1中の欠損数は、値がわからない症例数である。
○採取日に関して
できるだけ手術の当日以外に採取を行う
○食事に関して
前日21:00以降、水以外飲まない
当日朝食を取らない
○当日、唾液採取までに気をつけること
唾液採取は朝食前でAM8:30〜11:00の間に行う
唾液採取の1時間以上前に、歯磨き粉なしで歯磨きする
唾液採取の1時間前は激しい運動を行わない
口腔内の手入れ(爪楊枝の使用など)を行わない
煙草も吸わない
水以外飲まない
○唾液採取の方法
唾液採取前に水で口内をゆすぎ、非刺激性の混合唾液を採取する。
唾液は意図的に出さず、自然に垂れてくるものだけを採取する(吐唾法)。あるいは、口内に唾液がある程度たまった時点(時間の目安は3分程度)でストローをくわえ、チューブに唾液を流しだす(Passive Drool法)。顔を下に向け、ストローを垂直にして口内の唾液を押し出せば、自然と垂れ流れ易いが、ストローの中間で唾液が付着して下に落ち切らない場合、息で押し出す(口をチューブに開けっぱなしにするより、ある程度口の中に唾液をためてから、一度にチューブに落としたほうが集めやすい)。
(できれば)200μL以上採取する。
唾液採取時、できるだけチューブは氷上に置き低温を保つ、15分以内に採取を終える(15分で200μL集まらない場合でも、切り上げる)。
5分以内に氷上から−80度あるいはドライアイスで凍結保存する。
ポリプロピレン素材のチューブとストローで唾液を採取する。
なお、唾液の採取方法は、上記に限定されず、他の方法で採取することも可能である。
唾液サンプルを400μLとり、これを、限外ろ過フィルター(分画分子量5,000Da)にとり4℃,9,100gで3.5時間遠心分離を行う。ろ液の45μLとメチオニンスルホン(Methionine sulfone)、2-モルホリノエタンスルホン酸(2-Morpholinoethanesulfonic acid)、CSA(D-Camphor-10-sulfonic acid)、ナトリウム塩、3-アミノピロリジン(3-Aminopyrrolidine)、トリメシン酸(Trimesate)が各2mMとなる水溶液5μLを混合して50μLのサンプルとし、次の方法により測定した。
CE−MSを用いたメタボローム解析によって、唾液からイオン性代謝物を同定・定量した。
・HPCE
キャピラリー:フューズドシリカ、内径50μm×長さ100cm
バッファ:1M蟻酸(Formate)
電圧:ポジティブ、30kV
温度:20℃
注入:加圧注入 50mbar、5秒(約3nL)
測定前の洗浄:30mM、pH9.0の蟻酸アンモニウム(Ammonium Formate)で5分、超純粋水で5分、バッファーで5分
・TOFMS
極性:ポジティブ
キャピラリー電圧:4,000V
フラグメンター電圧:75V
スキマー電圧:50V
OCT RFV:125V
ドライガス:窒素(N2)、10L/分
ドライガス温度:300℃
ネブライザーガス圧力:7psig
シース液:50% メタノール/ 0.1μM ヘキサキス(2,2−ジフルオロエトキシ)ホスファゼン含有水
流速:10L/分
リファレンスm/z:2メタノール 13C同位体 [M+H]+m/z66.063061,
ヘキサキス(2,2−ジフルオロエトキシ)ホスファゼン[M+H]+m/z622.028963
2)陰イオン性代謝物質測定モード
・HPCEキャピラリー:COSMO(+)、内径50μm×長さ10、6cm
バッファ:50mM酢酸アンモニウム、pH8.5
電圧:ネガティブ、30kV
温度:20℃
注入:加圧注入50mbar、30秒、(約30nL)
測定前の洗浄:50mM酢酸アンモニウム、pH3.4で2分間洗浄、50mM、pH8.5の酢酸アンモニウムで5分間洗浄
・TOFMS
極性:負
キャピラリー電圧:3,500V
フラグメンター電圧:100V
スキマー電圧:50V
OCT RFV:200V
ドライングガス:窒素(N2)、10L/分
ドライングガス温度:300℃
ネブライザーガス圧力:7psig
シース液:5mM酢酸アンモニウム入り50%メタノール/ 0.1μM ヘキサキス(2,2−ジフルオロエトキシ)ホスファゼン含有水
流速:10μL/分
リファレンスm/z:2[CH3COOH] 13C同位体[M-H]-m/z120.038339,
ヘキサキス(2,2−ジフルオロエトキシ)ホスファゼン+酢酸[M-H]- 680.035541
ESIニードル:白金
測定日によって値の変動の大きな物質や、代謝物由来ではない信号などを除去する。
各群で30%以上の症例(例えば、10人中3人)でピークが検出できた物質だけを選別した。
通常の検定(今回はMann-Whitney検定)を実施した後、False Discovery Rate(FDR)を用いて、P値を補正しQ値を計算し、Q値でQ<0.05と有意差のある物質を選別した。
測定した全検体(健常、乳癌、口腔癌、IPMN、膵癌を含む)にて、定量した代謝物の定量値を用いて代謝物間の相関値を総当たりで計算した。ピアソン相関係数(R)でR≧0.8を満たす物質の組合せを列挙する。最も多くの物質がお互いに相関する代謝物群の中から、更に最も多くの物質と相関する物質を選出した。
各物質の濃度をステップ142で選別した物質の濃度で補正した値により、通常の検定(今回はMann-Whitney検定)を実施した後、False Discovery Rate(FDR)を用いて、P値を補正しQ値を計算し、Q値でQ<0.05と有意差のある物質を選別した。
In(P/1−P)=b0+b1x1+b2x2+b3x3+・・・+bkxk
…(1)というPの回帰式を求める。
こではAla)で正規化したものを利用した。ROC曲線以下の面積は、0.856、10分割クロスバリデーション時で0.653となった。
ここでは、唾液に含まれるイオン性代謝物の濃度を一斉に測定し、健常者と膵癌を識別できる能力の高いマーカーを選出した。更にこのマーカーの組合せにて、単一の物質よりもより精度(感度と特異度)の高いモデルを開発することができた。
範囲内の検体だけを検査対象とする場合は、濃度全体も考慮できるが、検査対象の症例を減らさなければならない。このため、図2に示す方法にて、唾液の代謝物濃度全体に相関が高く、全検体で検出できる物質で正規化して全体濃度の変動をキャンセルしたうえでマーカー物質を探索した。なお、正規化を省略することも可能である。
LC system : Agilent Technologies 1290 infinity
Mobile phase : Solvent A; 1%ギ酸含有水
: Solvent B; 0.1%ギ酸含有アセトニトリル
Flow rate : 0.5 mL/min
Gradient [min. (%B)] : 0(98)-1(98)-3(55)-5(5)
Stop time: 7 min
Post time: 3 min
Column : CAPCELL CORE PC (Shiseido: 2.1mm×50mm, 2.7mm)
Column temp. : 50 ℃
Injection volume : 1 μL
MS : Agilent Technologies G6230A
Gas temp :350 ℃
Gas flow :13 L/min
Neblizer Gas :55 psig
Fragmentor :150
Skimmer :90
OCT1 RF Vpp :200
VCap :3500
Reference :121.050873, 922.009798
Mode : Positive
Claims (5)
- ベータ−アラニン(beta−Ala)を含むことを特徴とする乳癌検出用唾液バイオマーカー。
- コリン(Choline)、2−ヒドロキシ酪酸(2−Hydroxybutyrate)、ベータ−アラニン、3−メチルヒスジン(3−Methylhistidine)、アルファ−アミノ酪酸(2AB)、カダベリン(Cadaverine)、及び、N−アセチルベータアラニン(N−Acetyl−beta−alanine)の組合せであることを特徴とする請求項1に記載の乳癌検出用唾液バイオマーカー。
- ベータ−アラニン、N−アセチルフェニルアラニン、及び、シトルリン(Citrulline)の組合せであることを特徴とする請求項1に記載の乳癌検出用唾液バイオマーカー。
- コリン(Choline)、ベータ−アラニン、3−メチルヒスジン(3−Methylhistidine)、アルファ−アミノ酪酸(2AB)、N−アセチルベータアラニン、N−アセチルフェニルアラニン、及び、トリメチルリシン(N6,N6,N6−Trimethyllysine)の組合せであることを特徴とする請求項1に記載の乳癌検出用唾液バイオマーカー。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の乳癌検出用唾液バイオマーカーを用いて乳癌患者を健常者から識別するための方法であって、グルタミン又はグリシンを用いて唾液中代謝物の濃度を正規化する工程を含む、乳癌患者を健常者から識別するための方法。
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