JPWO2015016295A1 - アミノピラゾール誘導体含有医薬品製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
これに対し、本願出願人らは、既に、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)ファミリーキナーゼを癌組織内で阻害することができる低分子化合物を提供している(特許文献1)。
さらに製造方法の改良や界面活性剤の添加により溶出性を改善することを試みたが、同様に原薬の溶解速度が速くなり、製剤が崩壊する前にゲル化し、崩壊を阻害するため、有効な製剤化が困難であった。
すなわち、本発明は、本発明で用いるアミノピラゾール化合物を含む医薬製剤の溶出性の向上を図ることを課題とする。
〔1〕
アルキル硫酸エステル塩と、
下記一般式(I)
〔式中、R1〜R4は、それぞれ独立に以下の基を示す;
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3ペルフルオロアルキル、シアノ、メタンスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノを示し;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。〕で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬製剤。
〔2〕
前記R3が、C1−4アルキルである、〔1〕に記載の医薬製剤。
〔3〕
前記R4が、水素である、〔1〕または〔2〕に記載の医薬製剤。
〔4〕
前記R1およびR2が水素である、〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔5〕
式(I)で表される化合物が、下記:
で表される化合物またはその互変異性体である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔6〕
アルキル硫酸エステル塩が、C10−14アルキル硫酸エステル塩である、〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔7〕
アルキル硫酸エステル塩がラウリル硫酸エステル塩である、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔8〕
医薬製剤が固形製剤である、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔9〕
固形製剤が、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、またはドライシロップである〔8〕記載の医薬製剤。
〔10〕
前記一般式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩が粒子であって、該粒子の平均粒子径が10μm以下である、〔1〕〜〔9〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔11〕
崩壊剤をさらに含む、〔1〕〜〔10〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔12〕
崩壊剤がスーパー崩壊剤である〔11〕記載の医薬製剤。
〔13〕
崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、および大豆ポリサッカライドからなる群から選ばれる少なくとも1種である〔11〕記載の医薬製剤。
〔14〕
前記医薬製剤がカプセル剤であり、該1つのカプセル剤中に、前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、フリー体換算で、前記医薬製剤の総量(ただし、カプセルの重量を除く)に対する含有割合が10重量%以下で含有する、〔1〕〜〔13〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔15〕
前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩が、前記1つのカプセル剤中に、フリー体換算で、合計量で20mg以上含有される、〔14〕に記載の医薬製剤。
〔16〕
前記医薬製剤がカプセル剤であり、結晶セルロースを後末添加した、〔1〕〜〔15〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔17〕
前記医薬製剤が錠剤である、〔1〕〜〔13〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔18〕
下記:
で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩、ラウリル硫酸ナトリウム及びスーパー崩壊剤を含む、〔17〕に記載の医薬製剤。
〔19〕
前記錠剤が、前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、錠剤の総量に対してフリー体換算で、1〜50重量%含む、〔17〕または〔18〕に記載の医薬製剤。
〔20〕
前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比が、前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で、1:10〜8:1である〔17〕〜〔19〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔21〕
前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の含量(重量)が、フリー体換算で、1〜500mgである、〔17〕〜〔20〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔22〕
アルキル硫酸エステル塩と、〔1〕に記載の一般式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩とを含む混合物を提供する工程;
混合物に対して、水を添加せずに、または混合物の総重量に対して25重量%以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する工程;および
該造粒された混合物を乾燥して乾燥末を提供する工程
を含む、〔1〕に記載の医薬製剤を含有する医薬用固形製剤の製造方法。
〔23〕
さらに、前記乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程;
該整粒末と、ステアリン酸マグネシウムを含む添加物とを混合して配合末を提供する工程;および
該配合末を打錠して〔17〕〜〔21〕のいずれかに記載の錠剤の医薬製剤とする工程
を含む、〔22〕記載の製造方法。
〔24〕
医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
〔25〕
〔1〕に記載の式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
〔26〕 医薬製剤が癌の予防又は治療用である、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の医薬製剤。
〔27〕 〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の医薬製剤の医薬的に有効な量を、癌の予防または治療を必要とする患者に投与することからなる、癌の予防または治療方法。
〔28〕 癌の予防剤または治療剤の製造のための、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の医薬製剤の使用。
〔29〕 癌の予防または治療に用いるための、〔1〕〜〔21〕のいずれかに記載の医薬製剤。
また本発明は、本発明の「医薬製剤」と同様の構成要件を含む「組成物」を含み、このような「組成物」は「医薬製剤」と同様の効果を奏する。
本明細書における「アルキル」は、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基であり、骨格中にヘテロ原子または不飽和炭素−炭素結合を含有せず、水素および炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキル基は直鎖状および分枝鎖状の構造を含む。アルキル基としては、好ましくは炭素原子数1〜6(C1−6、以下たとえば「Cp−q」とは炭素原子数がp〜q個であることを意味する。)のアルキル基、C1−5アルキル基、C1−4アルキル基、C1−3アルキル基などが挙げられる。
具体的には、たとえば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペルフルオロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、−CF2CF3など)、2,2,2−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
本明細書における「ハロアルコキシ」は、同一又は異なる、好ましくは1〜9個、さらに好ましくは1〜5個の前記「ハロゲン原子」が前記「アルコキシ」に結合した基を示す。
具体的には、たとえば、クロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる
「フリー体」とは、塩、水和物、溶媒和物等となっていない化合物自体を意味する。
さらに、本発明適用される化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も、本発明の塩に含まれる。
(1) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン(または、[5−アミノ−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン);
(2) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(3) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(5) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(6) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(7) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(8) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(9) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(10) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ヨード−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(11) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(12) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(13) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−エチニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(14) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(15) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(16) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(17) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(18) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(19) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(20) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(21) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(22) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(23) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(24) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(25) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(26) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(27) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(28) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
(29) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(30) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(31) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(32) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(33) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(34) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(35) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(36) [5−アミノ−1−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(37) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸;
(38) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(39) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(40) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(41) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(42) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(43) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{6−[(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−メチル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(44) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(45) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(46) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(47) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(48) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(49) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ヨード−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(51) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(52) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ヨード−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(53) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−メチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(54) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(55) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(56) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(57) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(58) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(59) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(60) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−エチニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(61) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−イル)−メタノン;
(62) [5−アミノ−1−(7−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(63) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(64) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(65) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(66) N−{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−イル}−メタンスルホンアミド;
(67) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(68) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(69) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(70) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(71) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(72) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−シクロプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(73) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(74) 5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(75) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(76) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(77) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(78) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−シクロプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(79) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリダジン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(80) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(81) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(82) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(83) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−イル)−メタノン;
(84) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(85) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(86) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(87) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(88) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(89) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリダジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(90) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(3−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(91) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(92) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
(93) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(94) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(95) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(96) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−5−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(97) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−フルオロ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(98) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(99) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−フルオロ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(100) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリジン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(101) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(102) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(103) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(104) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(105) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(106) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(107) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(108) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(109) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジン−5'−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(110) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(111) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(112) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(113) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(114) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(115) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(116) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(117) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(118) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(119) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(120) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(121) [5−アミノ−1−(2−ジフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(122) [5−アミノ−1−(2−ジフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(123) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(124) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(125) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(132) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(133) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(134) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(135) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(136) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(137) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(138) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(139) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(140) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(141) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(142) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−モルホリン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(143) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(144) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(145) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(146) [5−アミノ−1−(2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(147) [5−アミノ−1−(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(148) [5−アミノ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(149) [5−アミノ−1−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(150) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(151) [5−アミノ−1−(2−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(152) 1−(4−{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(153) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(154) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(155) 1−(4−{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(156) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(157) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(158) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(159) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(160) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(161) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(163) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(164) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸;
(165) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(166) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(167) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(168) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(169) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(170) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(171) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(172) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(173) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(174) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(175) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(176) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(177) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フェノキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(178) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メチルスルファニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(179) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(180) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(181) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−エチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(182) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(183) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(184) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(185) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−クロロ−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(186) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(187) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(188) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(189) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−6H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]インドール−7−イル)−メタノン;
(190) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジ−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(191) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−4−カルボニトリル;
(192) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−イミダゾール−1−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(193) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメチルスルファニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(194) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メチルスルファニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(195) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メタンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(196) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(197) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(198) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(199) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(200) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(204) [5−アミノ−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(205) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(206) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−3−イル)−メタノン;
(207) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−6−イル)−メタノン;
(208) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(209) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(210) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(211) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(212) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(213) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(214) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(215) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(216) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(217) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(218) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(219) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(220) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(221) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(222) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(223) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(224) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(225) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(226) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(227) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(228) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(229) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(230) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(231) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(232) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(233) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(234) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−([1,4']ビピペリジニル−1'−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(235) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(236) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(237) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(238) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(239) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
本明細書における「アルキル硫酸エステル塩」は、アルキル−OSO2OHの塩である。
アルキルとしては、好ましくはC10−14(直鎖)アルキルが挙げられ、さらに好ましくはC12アルキルである。
塩としては、たとえば、好ましくは前記で定義した無機塩基塩が挙げられ、好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、N,N−ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。
塩のうちでは、ナトリウム塩が好ましい。
「アルキル硫酸エステル塩」としては、より好ましくはラウリル硫酸塩であり、特に好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。
また、本発明に係る医薬製剤中の、化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量比は、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)のフリー体換算で、好ましくは1:10〜8:1、より好ましくは1:2〜8:1、さらに好ましくは1:1〜5:1、さらに好ましくは1:1〜3:1、さらに好ましくは2:1であることが望ましい。
本発明に係る医薬製剤は、一般式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩とを含む。
このうち、本発明に係る医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤またはドライシロップ剤とすることが好ましく、より好ましくは、カプセル剤または錠剤とすることが望ましい。これらは、製剤分野において通常用いられる成分、範囲の形状、大きさ、硬度等を有していればよく、その形態等に特に限定はない。
たとえば、カプセル剤としては、カプセル製剤において通常用いられている日本薬局方カプセル/5号〜00号/ゼラチンなどを用いることができる。
また、錠剤としては、錠剤として通常用いられている、直径5〜15mm、厚さ3mmから5mm、硬度60N(ニュートン)から100Nなどの形態のものを用いることができる。
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、および大豆ポリサッカライドなどが挙げられる。
また、本発明に係る医薬製剤がカプセル剤である場合、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量比は、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)のフリー体換算で、好ましくは1:10〜8:1、より好ましくは1:2〜8:1、さらに好ましくは1:1〜5:1、さらに好ましくは1:1〜3:1、さらに好ましくは2:1であることが望ましい。
また、本発明のカプセル剤において添加される好ましいアルキル硫酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムは、0.5重量%〜10重量%であればよく、好ましくは1重量%〜5重量%、特に好ましくは4重量%〜5重量%である。
また、化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)は、フリー体換算で医薬製剤の総量(ただしカプセルの重量を除く。以下、本明細書において、医薬製剤がカプセル剤の場合の医薬製剤の総量について同様である。)に対する含有割合は好ましくは10重量%以下、より好ましくは0.1〜10重量%、さらに好ましくは0.5重量%〜10重量%、特に好ましくは0.5重量%〜8重量%であることが望ましい。
また、本発明に係る医薬製剤がカプセル剤である場合、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)の、カプセル剤の総量に対する含有量は、フリー体換算で、1カプセル剤当たり、好ましくは1〜500mg、さらに好ましくは10〜200mg、より好ましくは20〜100mgである。
また、化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)が、フリー体換算で20mg以上の場合は、その濃度を10重量%以下とすることが特に好ましい。
また、本発明に係る医薬製剤が錠剤である場合、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)の、錠剤の総量に対する含有量は、フリー体換算で、1錠剤当たり、好ましくは1〜500mg、さらに好ましくは10〜200mg、より好ましくは50〜100mgである。
また、本発明に係る医薬製剤が錠剤である場合、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)の含有量が、製剤中で高い含有割合となる場合、たとえば、フリー体換算で、医薬製剤の総量に対して10重量%以上となる場合、医薬製剤を錠剤とすることが好ましい。
また、錠剤における前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)の、錠剤の総量に対する含有割合は、フリー体換算で、1錠剤当たり好ましくは1〜50重量%、さらに好ましくは1〜40重量%である。
また、医薬製剤が錠剤である場合において、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)と、ラウリル硫酸ナトリウムとの重量比は、前記化合物1もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩(好ましくはリンゴ酸塩)のフリー体換算で、好ましくは1:10〜8:1、より好ましくは1:2〜8:1、さらに好ましくは1:1〜5:1、さらに好ましくは1:1〜3:1、さらに好ましくは2:1であることが望ましい。
また、本発明の錠剤において添加される好ましいアルキル硫酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムは、4重量%〜40重量%であればよく、好ましくは5重量%〜20重量%、特に好ましくは10重量%〜20重量%である。
本発明の錠剤において添加されるクロスカルメロースナトリウム等のスーパー崩壊剤は、錠剤の全重量に対して、1重量%〜10重量%であればよく、好ましくは2重量%〜8重量%、特に好ましくは4重量%〜6重量%である。
本発明に係る医薬製剤における担体の含有量は、医薬製剤の総量から、本発明で適用される化合物、アルキル硫酸エステル塩および必要に応じ含有する崩壊剤の合計の含有量を引いた残量であればよい。
たとえば、担体の含有割合は、製剤の形態によって相違するが、カプセル剤の場合、カプセル剤の総量に対して好ましくは0.1〜99.4重量%、崩壊剤を含有する場合は好ましくは0.1〜98.4重量%である。
錠剤の場合、錠剤の総量に対する含有割合は、1錠剤当たり好ましくは0.1〜95重量%、錠剤がスーパー崩壊剤を含有する場合は好ましくは0.1〜94重量%である。
本発明に係る医薬製剤の製造方法は、アルキル硫酸エステル塩と、前記本発明で適用される化合物とを含む混合物を提供する工程;
混合物に対して、水を添加せずに、または混合物の総重量に対して25重量%以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する工程;および
該造粒された混合物を乾燥して乾燥末を提供する工程
を含む。
化合物の粒子の調製は、常法により行うことができ、たとえば、ジェットミルのような高圧噴射粉砕などの方法により粒子を得ることができる。
混合温度および混合時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されず、たとえば好ましくは0〜50℃、好ましくは5分〜15分程度である。
水を添加せずに混合物を造粒する方法としては、例えば、乾式造粒法が挙げられる。乾式造粒法とは、得られた混合物を大きな応力(圧力)を加えて、水を添加せずに造粒する造粒法である。乾式造粒法の代表的な例としては、ローラーコンパクターを使用して,混合粉末を圧縮成形することにより造粒を行う方法がある。この際の圧縮成型圧は、好ましくは5〜9kN/cm、より好ましくは6〜8kN/cmである。
添加する精製水は、混合物の総重量に対して25重量%以下、好ましくは15〜25%重量%、より好ましくは18重量%〜23重量%、さらに好ましくは20〜22重量%の割合の量であることが望ましい。
なお、造粒方法により、造粒時にかかる応力は条件によって異なり(例えば、撹拌造粒の場合は、ブレードの回転数を上げれば大きくなる。また、機器によりその大きさは異なる。)、応力が上がれば少ない水分、応力が小さければより多くの水分が必要であることは一般に知られているので、水分量を限定するものではない。
乾燥温度および乾燥時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されず、たとえば好ましくは50〜80℃、好ましくは30分〜2時間程度である。
前記乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程;
該整粒末と、ステアリン酸マグネシウムを含む添加物とを混合して配合末を提供する工程;および
該配合末を打錠して錠剤の医薬製剤とする工程。
混合温度および時間は成分に悪影響を与えない範囲であれば特に限定されず、たとえば好ましくは0〜50℃、好ましくは3分〜5分程度である。
下記実施例において用いたカプセル剤は、カプセル製剤において通常用いられているもの(日本薬局方カプセル、2号、ゼラチン)を用いた。
また、錠剤は、錠剤として通常用いられている形態(直径9mm、厚さ、3.5mmから4.5mm、硬度60N(ニュートン)から100N)に調製した。
化合物1(下記の[5−アミノ−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール―4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン)のリンゴ酸塩を、公知の国際公開第2011/16528号公報に記載された実施例1A等に記載の方法に従って製造した。
[5−アミノ−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール―4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン L−りんご酸塩の合成
[5−アミノ−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール―4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン 水和物(190g、0.507 mol)とL-リンゴ酸(68g、0.507mol)を秤量し、シメチルスホキシド(0.418L、2.2v/w)、アセトン(0.418L、2.2v/w)に溶解した後に桐山ロート(No4ろ紙)にてろ過を行い、10Lジャケット付きセパラブルフラスコに投入後、50度にて反応液を溶解した。
FABポジティブモード m/z 157.1、232.1、289.2、357.2〔(M+H)+〕
表1に記載の各成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を乳鉢に仕込み、予混合した。この混合物に、20重量%相当(混合物に対する割合)の精製水を添加して撹拌造粒した後、乾燥し、乾燥末を得た。
乾燥末を篩にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合し、配合末を得た。
実施例1及び比較例1から5につき、日本薬局方溶出試験第1液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表2に示す。なお、製剤(カプセル剤、錠剤など)における溶出性は、製剤の内容物である医薬品の吸収性評価の一助になるものである。また、製剤は水溶液中で崩壊し、溶出するため、崩壊性の評価は、簡易的な溶出性の評価である。
表3に示す界面活性剤及び日本薬局方溶出試験第1液を用いて、界面活性剤濃度が5%になるように調整した。これに化合物1リンゴ酸塩を充分に添加し、撹拌し、24時間後の溶解度を測定した。
したがって、界面活性剤による溶解度向上が崩壊性を促進するものではないことが示唆された。
上記のとおり崩壊する製剤が得られたので、溶出性を確認した。
実施例2〜4及び実施例6
表4に記載の各成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に22重量%相当(混合物に対する割合)の精製水を添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
表4に記載の各成分(結晶セルロース(後末)及びステアリン酸マグネシウムを除く)を高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に23重量%相当(混合物に対する割合)の精製水を添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末、結晶セルロース(後末)及びステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
実施例2〜5及び実施例6について、試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル1%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法にて、毎分75回転で試験を行った時の溶出曲線を図1及び図2に示す。
用量が20mg以上のカプセルを作るには、原薬の濃度を高めるか、カプセルを大きくすることにより通常対処する。しかし、実施例5及び実施例6より、原薬の濃度を高めることは難しく、また、大きなカプセルは嚥下が困難であるため、市場では受け入れ難い。よって20mgより高含量製剤を開発するには別の剤形が好ましい。
本願発明者らは、この原因は、カプセルに粉末を充填した際に生じる空隙であることを解明した。すなわち、膨潤した崩壊剤がこの空隙に逃げてしまい、粒子間の結合を壊す力を分散してしまっていたためである。
実施例7、8及び参考例1、2
表5に記載の各成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を、乳鉢に仕込み、予混合した。この混合物に、20重量%相当(混合物に対する割合)の精製水を添加して撹拌造粒した後、乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を篩にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合し、配合末を得た。この配合末を打錠し、錠剤としたものを実施例7、8とし、この配合末をカプセル充填し、カプセル剤としたものを参考例1、2とした。
実施例7、8及び参考例1、2につき、日本薬局方溶出試験第1液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表6に示す。
実施例9、10
表7に記載の各成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を、高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に、実施例9は20重量%相当(混合物に対する割合)の精製水を、実施例10は18重量%相当の精製水を添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末を打錠し、錠剤としたものを実施例9、10とした。
実施例9及び10につき、試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル1%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて、日本薬局方溶出試験パドル法にて、毎分75回転で試験を行った時の溶出曲線を図3に示す。
SLSとスーパー崩壊剤の組合せが極めて適していることは、以下の比較例からも示唆される。
表8に記載の各成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を乳鉢に仕込み、予混合した。この混合物に20重量%相当(混合物に対する割合)の精製水を添加して撹拌造粒した後、乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を篩にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを乳鉢にて混合し、配合末を得た。
この配合末を打錠し、錠剤を製造した。
比較例6及び7につき,日本薬局方溶出試験第1液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表9に示す。
難溶性薬物である化合物1を製剤化するにあたり、造粒方法を最適化することにより溶出性が改善することを試みたが、一般的な造粒を行うと崩壊しなかった。上述のように、SLSを添加することにより崩壊性が改善された。
実施例11〜14
表10に記載の各成分(ステアリン酸マグネシウムを除く)を高速攪拌混合造粒機に仕込み、予混合した。この混合物に、表10に記載の重量割合の精製水(混合物に対する割合)を、添加して撹拌造粒した後、真空乾燥し、乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し、得られた整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、配合末を得た。この配合末を打錠し、錠剤とした。
実施例9及び実施例11〜14につき、日本薬局方溶出試験第1液を用いて、溶出試験器中における崩壊性を目視にて観察した。その結果を表11に示す。
Claims (25)
- アルキル硫酸エステル塩と、
下記一般式(I)
〔式中、R1〜R4は、それぞれ独立に以下の基を示す;
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−3ペルフルオロアルキル、シアノ、メタンスルホニル、ヒドロキシル、アルコキシまたはアミノを示し;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。〕で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩と
を含む、医薬製剤。 - 前記R3が、C1−4アルキルである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記R4が、水素である、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記R1およびR2が水素である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬製剤。
- アルキル硫酸エステル塩が、C10−14アルキル硫酸エステル塩である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬製剤。
- アルキル硫酸エステル塩がラウリル硫酸エステル塩である、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬製剤。
- 医薬製剤が固形製剤である、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬製剤。
- 固形製剤が、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、またはドライシロップである、請求項8記載の医薬製剤。
- 前記一般式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩が粒子であって、該粒子の平均粒子径が10μm以下である、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬製剤。
- 崩壊剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬製剤。
- 崩壊剤がスーパー崩壊剤である、請求項11記載の医薬製剤。
- 崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、および大豆ポリサッカライドからなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項11記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤がカプセル剤であり、該1つのカプセル剤中に、前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、フリー体換算で、前記医薬製剤の総量(ただし、カプセルの重量を除く)に対する含有割合が10重量%以下で含有する、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩が、前記1つのカプセル剤中に、フリー体換算で、合計量で20mg以上含有される、請求項14に記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤がカプセル剤であり、結晶セルロースを後末添加した、請求項1〜15のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記医薬製剤が錠剤である、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記錠剤が、前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を、錠剤の総量に対してフリー体換算で、1〜50重量%含む、請求項17または18に記載の医薬製剤。
- 前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩と、アルキル硫酸エステル塩との重量比が、前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩のフリー体換算で、1:10〜8:1である請求項17〜19のいずれかに記載の医薬製剤。
- 前記式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩の含量(重量)が、フリー体換算で、1〜500mgである、請求項17〜20のいずれかに記載の医薬製剤。
- アルキル硫酸エステル塩と、請求項1に記載の一般式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩とを含む混合物を提供する工程;
混合物に対して、水を添加せずに、または混合物の総重量に対して25重量%以下の割合の量の精製水を該混合物に添加して、混合物を造粒する工程;および
該造粒された混合物を乾燥して乾燥末を提供する工程
を含む、請求項1に記載の医薬製剤を含有する医薬用固形製剤の製造方法。 - さらに、前記乾燥末を整粒して整粒末を提供する工程;
該整粒末と、ステアリン酸マグネシウムを含む添加物とを混合して配合末を提供する工程;および
該配合末を打錠して請求項17〜21のいずれかに記載の錠剤の医薬製剤とする工程
を含む、請求項22記載の製造方法。 - 医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬用固形製剤のゲル化防止剤としての、アルキル硫酸エステル塩の使用。
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