JPWO2013176084A1 - シリルアルキルホスホラミダード化合物を含むシランカップリング剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】新規なシランカップリング剤を提供する。【解決手段】下記式（１）：【化１】（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に炭素原子数１乃至５のアルキル基を表し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に炭素原子数１乃至５のアルキル基を表し、ｎ及びｐはそれぞれ独立に１乃至５の整数を表し、ｑは１乃至３の整数を表す。）で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物と、当該化合物を含むシランカップリング剤組成物。【選択図】図１
Description
本発明は、シリコン、ガラス等の無機物質、又はポリエチレン等の樹脂に対して表面処理を行うことにより、タンパク質、細胞、血小板等の生体物質の付着を抑制可能なシリルアルキルホスホラミダード化合物を含むシランカップリング剤に関する。
生体系は、人工材料など外的なものと接触した場合、当該人工材料を異物として認識するため、時間の経過に伴い血栓形成、免疫反応、炎症反応など様々な異物反応が引き起こされる。そのため、人工臓器などの医療用器具を用いる場合、ヘパリンなどの抗血液凝固剤、免疫抑制剤のような薬剤を併用しなければならない。
ところが、上記抗血液凝固剤等を使用した場合には、肝臓障害、アレルギー反応などの様々な副反応を生じるおそれがある。
そこで、これらの課題を解決するために、生体膜と同じ両性型のリン脂質であるホスホリルコリンを高分子鎖の側鎖に有するポリ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）（以下、ＭＰＣポリマーという）を用いた医療用材料が提案されている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。
また、Ｎ−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム−α−Ｎ−メチルカルボキシベタインの高分子量体（以下、ＣＭＢポリマーという）を用いた医療用材料が提案されている（例えば、特許文献３、特許文献４及び特許文献５参照）。
ＭＰＣポリマー又はＣＭＢポリマーを材料表面に被覆することで、抗血液凝固剤を使用しない場合でも血液凝固を抑えることが可能となる。
しかしながら、ＭＰＣポリマー及びＣＭＢポリマーの合成、さらに当該ポリマーを含む溶液を作製するまでの工程に手間がかかるという問題がある。
しかしながら、ＭＰＣポリマー及びＣＭＢポリマーの合成、さらに当該ポリマーを含む溶液を作製するまでの工程に手間がかかるという問題がある。
本発明の課題は、製造が簡便な非ポリマーである化合物であり、該化合物が溶解した溶液を基材に塗布又は該溶液に基材を浸漬させることにより、直接、基材の表面に該化合物を強固に被覆することが可能であり、しかも、従来のＭＰＣポリマー及びＣＭＢポリマーと同等の生体物質の付着抑制効果を示す化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ある種のシリルアルキルホスホラミダード化合物がシランカップリング剤として有用であり、当該化合物を含むシランカップリング剤がタンパク質、細胞、血小板等の生体物質の付着を抑制する効果を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
１．下記式（１）：
すなわち、本発明は、
１．下記式（１）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に炭素原子数１乃至５のアルキル基を表し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に炭素原子数１乃至５のアルキル基を表し、ｎ及びｐはそれぞれ独立に１乃至５の整数を表し、ｑは１乃至３の整数を表す。）
で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物、
２．上記１に記載のシリルアルキルホスホラミダード化合物を含むシランカップリング剤組成物、
３．極性有機溶媒がメタノール、エタノールおよびプロピレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である上記２に記載のシランカップリング剤組成物、
４．上記２または３に記載のシランカップリング剤組成物を基材上に塗布しベークする工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を含むシランカップリング剤の固定化方法、
５．基材を上記２または３に記載のシランカップリング剤組成物中に浸漬する工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を含むシランカップリング剤の固定化方法、
６．上記４または５に記載の方法でシランカップリング剤を固定化した基材、
７．上記４または５に記載の方法でシランカップリング剤を固定化した医療用器具、
である。
で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物、
２．上記１に記載のシリルアルキルホスホラミダード化合物を含むシランカップリング剤組成物、
３．極性有機溶媒がメタノール、エタノールおよびプロピレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である上記２に記載のシランカップリング剤組成物、
４．上記２または３に記載のシランカップリング剤組成物を基材上に塗布しベークする工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を含むシランカップリング剤の固定化方法、
５．基材を上記２または３に記載のシランカップリング剤組成物中に浸漬する工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を含むシランカップリング剤の固定化方法、
６．上記４または５に記載の方法でシランカップリング剤を固定化した基材、
７．上記４または５に記載の方法でシランカップリング剤を固定化した医療用器具、
である。
本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物を含むシランカップリング剤（表面処理剤）組成物を用いることにより、シリコン、ガラス等の無機物質又はポリエチレン等の樹脂（以下、基材という）の表面処理が可能で、その表面は、一分子内に安定な正負両電荷を持つシリルアルキルホスホラミダード化合物で被覆される。そのため、ＭＰＣポリマー、ＣＭＢポリマーのようなポリマーを用いることなく、上記無機物質又は樹脂表面にタンパク質、細胞、血小板等の生体物質の付着を抑制することができる。
本明細書における「ｎ」はノルマルを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを表す。
前記式（１）で表される本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物は、式（Ｉ）で表されるアミノアルキルシランに、０．８乃至１．２当量、好ましくは１当量の式（ＩＩ）で表される環状リン化合物を、塩基存在下、２０乃至８０℃で反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得た後、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０．８乃至１．２当量、好ましくは１当量の式（ＩＶ）で表される三級アミンを０乃至５０℃で反応させることにより得ることができる。
前記式（１）で表される本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物は、式（Ｉ）で表されるアミノアルキルシランに、０．８乃至１．２当量、好ましくは１当量の式（ＩＩ）で表される環状リン化合物を、塩基存在下、２０乃至８０℃で反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得た後、式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０．８乃至１．２当量、好ましくは１当量の式（ＩＶ）で表される三級アミンを０乃至５０℃で反応させることにより得ることができる。
式（Ｉ）で表されるアミノアルキルシランと式（ＩＩ）で表される環状リン化合物との反応で用いられる塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
本発明の式（１）で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基が挙げられるが、特に、メチル基およびエチル基が好ましい。
本発明の式（１）で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物において、Ｒ４としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基が挙げられるが、特に、メチル基およびエチル基が好ましい。
本発明の式（１）で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物において、Ｒ５としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基が挙げられるが、特に、メチル基およびエチル基が好ましい。
本発明の式（１）で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物において、ｎとしては１乃至５の整数が挙げられるが、特に、２または３が好ましい。ｐとしては１乃至５の整数が挙げられるが、特に、２または３が好ましい。ｑとしては１乃至３の整数が挙げられる。
本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物を基材である無機物質の表面処理に用いる場合、その無機物質には特に制限がない。例えば、シリコン、銅、鉄、アルミニウム、亜鉛またはそれらの合金、ガラス、シリカ、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウムが挙げられる。
本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物を基材である樹脂の表面処理に用いる場合、その樹脂には特に制限がない。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ポリウレタン、ポリウレア、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸誘導体、ポリアクリロニトリル、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリルアミド誘導体、ポリスルホン、ポリカーボネート、セルロース、セルロース誘導体が挙げられる。
本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物は、医薬品、医薬部外品、医療用器具等の表面処理が可能である。前記医療用器具の例として、ドラッグデリバリーシステム材、成形補助材、包装材、人工血管、血液透析膜、カテーテル、ガードワイヤー、コンタクトレンズ、血液フィルター、血液保存パック、内視鏡、人工臓器、バイオチップ、細胞培養シート、糖鎖合成機器が挙げられるが、その医療用器具には特に制限がない。
本発明のシリルアルキルホスホラミダード化合物を含むシランカップリング剤（表面処理剤）組成物は、例えば、当該シリルアルキルホスホラミダード化合物に水及びメタノール、エタノール、プロピレングリコールモノメチルエーテル等の極性有機溶媒を加え０．００１乃至２０質量％になるように希釈して、調製される。前記シランカップリング剤組成物のｐＨを調整するために、さらに有機酸を添加してもよい。前記有機酸としては、例えば、酢酸、蟻酸、乳酸、シュウ酸が挙げられる。
前記基材に、本発明のシランカップリング剤組成物で表面処理する方法は特に限定されず、例えば、浸漬、塗布（スピンコート、スプレーコートなど）又は蒸着によって処理できる。
具体的には、本発明のシランカップリング剤組成物を基材上に塗布しベークする工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を経てシランカップリング剤を固定化させる。あるいは、基材を前記シランカップリング剤組成物中に浸漬する工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を経てシランカップリング剤を固定化させる。洗浄工程に使用する極性溶媒としては、例えば、前記シランカップリング剤組成物に含まれる水又は極性有機溶媒を使用することができる。
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲおよび吸光度は以下の機器および条件で測定した。また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを表す。
［１］１Ｈ−ＮＭＲ
機種：ＪＮＭ−ＥＣＰ３００ （ＪＥＯＬ製）（３００ＭＨｚ）
測定溶媒：重クロロホルムまたは重水
［２］吸光度測定
機種：マイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ（日本モレキュラーデバイス社製）
波長：４５０ｎｍ
また、実施例の１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値における記号は、下記の意味を表す。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット。
なお、１Ｈ−ＮＭＲおよび吸光度は以下の機器および条件で測定した。また、ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを表す。
［１］１Ｈ−ＮＭＲ
機種：ＪＮＭ−ＥＣＰ３００ （ＪＥＯＬ製）（３００ＭＨｚ）
測定溶媒：重クロロホルムまたは重水
［２］吸光度測定
機種：マイクロプレートリーダーＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ（日本モレキュラーデバイス社製）
波長：４５０ｎｍ
また、実施例の１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値における記号は、下記の意味を表す。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｍ：マルチプレット。
実施例１：２−（（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）アミノ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランの合成
２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン３．３７ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解させて０℃に冷却し、トリエチルアミン２．８８ｇ（１．２モル当量）を加えて撹拌した。（３−アミノプロピル）ジメチルエトキシシラン３．８２ｇ（１．０モル当量）を滴下し、徐々に２５℃に昇温させた。一晩撹拌した後、不溶物を減圧ろ過した。ろ液を濃縮することで、黄色油状物として４．８９ｇ（収率７７％）の２−（（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）アミノ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、重クロロホルム）：σ＝４．３（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）、０．５（ｍ、２Ｈ）、０．０（ｓ、６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、重クロロホルム）：σ＝４．３（ｍ、１Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、３．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．０（ｄｄ、１Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．１（ｔ、３Ｈ）、０．５（ｍ、２Ｈ）、０．０（ｓ、６Ｈ）。
実施例２：２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダートの合成
得られた２−（（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）アミノ）−２−オキソー１，３，２−ジオキサホスホラン２．００ｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、トリメチルアミン９１０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加えた。溶液を４５℃で２４時間撹拌し、析出した結晶を減圧ろ過により回収することで、無色結晶として２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダートを３５０ｍｇ（収率１４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、重水）：σ＝４．１（ｄｄ、４Ｈ）、３．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｓ、９Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）、０．５（ｍ、２Ｈ）、０．０（ｓ、６Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、重水）：σ＝４．１（ｄｄ、４Ｈ）、３．５（ｄｄ、２Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｓ、９Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｔ、３Ｈ）、０．５（ｍ、２Ｈ）、０．０（ｓ、６Ｈ）。
実施例３：２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダートの合成
３−アミノプロピルトリエトキシシラン１．００ｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解させて５℃に冷却し、トリエチルアミン０．５０ｇ（１．１モル当量）を加えて撹拌した。２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン０．６４ｇ（１．０モル当量）を滴下し、徐々に２０℃に昇温させた。一晩撹拌した後、不溶物をろ過除去した。ろ液を濃縮することで無色結晶として１．５６ｇ（収率６８％）の２−（３−トリエトキシシリル）プロピルアミノ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを得た。
得られた２−（３−トリエトキシシリル）プロピルアミノ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン１．５６ｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、トリメチルアミン８２０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加えた。溶液を４５℃で４８時間撹拌し、析出した結晶を減圧ろ過により回収することで、無色結晶として２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダートを３００ｍｇ（収率１６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、重水）：σ＝４．１（ｄｄ、４Ｈ）、３．５（ｄｄ、６Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｓ、９Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｔ、９Ｈ）、０．５（ｍ、２Ｈ）。
得られた２−（３−トリエトキシシリル）プロピルアミノ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン１．５６ｇをアセトニトリル５ｍＬに溶解させ、トリメチルアミン８２０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加えた。溶液を４５℃で４８時間撹拌し、析出した結晶を減圧ろ過により回収することで、無色結晶として２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダートを３００ｍｇ（収率１６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｐｐｍ、３００ＭＨｚ、重水）：σ＝４．１（ｄｄ、４Ｈ）、３．５（ｄｄ、６Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｓ、９Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｔ、９Ｈ）、０．５（ｍ、２Ｈ）。
実施例４：ガラス基板への２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダートの処理
実施例２において合成した２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダート１０ｍｇを７０％エタノール水溶液１ｍＬに溶解し、０．１ｍＬをスピンコーターに装着したガラス基板（一辺が２ｃｍの正方形）に滴下して３００ｒｐｍ ５秒間に続いて２５００ｒｐｍ、２５秒間処理のスピンコートを行なった。その後、１００℃ホットプレートで６０秒加熱処理し、固定化させた。
２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダート３０ｍｇを７０％エタノール水溶液１ｍＬに溶解した溶液についても、同様の処理を行った。
実施例２において合成した２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダート１０ｍｇを７０％エタノール水溶液１ｍＬに溶解し、０．１ｍＬをスピンコーターに装着したガラス基板（一辺が２ｃｍの正方形）に滴下して３００ｒｐｍ ５秒間に続いて２５００ｒｐｍ、２５秒間処理のスピンコートを行なった。その後、１００℃ホットプレートで６０秒加熱処理し、固定化させた。
２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダート３０ｍｇを７０％エタノール水溶液１ｍＬに溶解した溶液についても、同様の処理を行った。
実施例５：ガラス基板への２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダートの処理
実施例３において合成した２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダート３０ｍｇを７０％エタノール水溶液１ｍＬに溶解し、０．１ｍＬをスピンコーターに装着したガラス基板（一辺が２ｃｍの正方形）に滴下して３００ｒｐｍ ５秒間に続いて２５００ｒｐｍ、２５秒間処理のスピンコートを行なった。さらに、１００℃ホットプレートで６０秒加熱処理し、固定化させた。
実施例３において合成した２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダート３０ｍｇを７０％エタノール水溶液１ｍＬに溶解し、０．１ｍＬをスピンコーターに装着したガラス基板（一辺が２ｃｍの正方形）に滴下して３００ｒｐｍ ５秒間に続いて２５００ｒｐｍ、２５秒間処理のスピンコートを行なった。さらに、１００℃ホットプレートで６０秒加熱処理し、固定化させた。
比較例１：ガラス基板へのＭＰＣポリマーの処理
ＭＰＣ（２−メタクロイルオキシホスホリルコリン）ポリマー（ＰＵＲＥＢＲＩＧＨＴ ＭＢ 日本油脂社製 登録商標）１５ｍｇを７０％エタノール水溶液０．５ｍＬに溶解し、０．１ｍＬをスピンコーターに装着したガラス基板（一辺が２ｃｍの正方形）に滴下して３００ｒｐｍ ５秒間に続いて２５００ｒｐｍ、２５秒間処理のスピンコートを行なった。さらに、１００℃ホットプレートで６０秒加熱処理し、固定化させた。
ＭＰＣ（２−メタクロイルオキシホスホリルコリン）ポリマー（ＰＵＲＥＢＲＩＧＨＴ ＭＢ 日本油脂社製 登録商標）１５ｍｇを７０％エタノール水溶液０．５ｍＬに溶解し、０．１ｍＬをスピンコーターに装着したガラス基板（一辺が２ｃｍの正方形）に滴下して３００ｒｐｍ ５秒間に続いて２５００ｒｐｍ、２５秒間処理のスピンコートを行なった。さらに、１００℃ホットプレートで６０秒加熱処理し、固定化させた。
実施例６：２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダート処理したガラス基板への細胞付着抑制作用の確認
ＨＥＫ２９３細胞（ヒト腎臓由来の細胞株Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ （２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ） をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）培地で３７℃で２日間前培養したものを、実施例４の方法により処理したガラス基板を入れた１２穴プレートに３ｍＬ播種し、０．８ｍＬの Ｄ−ＭＥＭを加えて、３７℃で１日 培養した。次いで、ガラス基板を、別の１２穴プレートに移して、１ｍＬリン酸緩衝液（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）で洗浄した。次に、０．３ｍＬの０．１％トリプシン溶液（ＳＩＧＭＡ社製）を加えることにより、細胞をガラス基板から剥がした。そこへ、３ｍＬのＤ−ＭＥＭを加え、さらにＷＳＴ−８（キシダ化学 登録商標）の０．３ｍＬを各ウエルに加えて、３７℃にて４時間インキュベート後、そのうち０．１１ｍＬを９６穴プレートに移して、吸光度を測定した。
ＨＥＫ２９３細胞（ヒト腎臓由来の細胞株Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ （２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ） をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）培地で３７℃で２日間前培養したものを、実施例４の方法により処理したガラス基板を入れた１２穴プレートに３ｍＬ播種し、０．８ｍＬの Ｄ−ＭＥＭを加えて、３７℃で１日 培養した。次いで、ガラス基板を、別の１２穴プレートに移して、１ｍＬリン酸緩衝液（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）で洗浄した。次に、０．３ｍＬの０．１％トリプシン溶液（ＳＩＧＭＡ社製）を加えることにより、細胞をガラス基板から剥がした。そこへ、３ｍＬのＤ−ＭＥＭを加え、さらにＷＳＴ−８（キシダ化学 登録商標）の０．３ｍＬを各ウエルに加えて、３７℃にて４時間インキュベート後、そのうち０．１１ｍＬを９６穴プレートに移して、吸光度を測定した。
図１に示すとおり、２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダートは、１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬ溶液の０．１ｍＬをガラス基板に処理することにより、ガラス基板へのＨＥＫ細胞の付着を抑制した。
実施例７：処理したガラス基板に付着した生細胞測定。
ＨＥＫ２９３細胞（ヒト腎臓由来の細胞株Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ （２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ） をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）培地で３７℃で２日間前培養したものを、実施例４にて処理したガラス基板、実施例５にて処理したガラス基板または比較例１にて処理したガラス基板をいれた１２穴プレートに０．７ｍＬ播種し、０．８ｍＬの Ｄ−ＭＥＭ加えて、３７℃で１日培養した。
次いで、これらのガラス基板を、別の６穴プレートに移して、それぞれ、１ｍＬリン酸緩衝液（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）で洗浄後、１ｍＬのＤ−ＭＥＭを加え、さらにＷＳＴ−８（キシダ化学 登録商標）の０．１ｍＬを各ウエルに加えて、３７℃にて４時間インキュベート後、吸光度を測定した。
ＨＥＫ２９３細胞（ヒト腎臓由来の細胞株Ｈｕｍａｎ Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ （２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌ） をＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）培地で３７℃で２日間前培養したものを、実施例４にて処理したガラス基板、実施例５にて処理したガラス基板または比較例１にて処理したガラス基板をいれた１２穴プレートに０．７ｍＬ播種し、０．８ｍＬの Ｄ−ＭＥＭ加えて、３７℃で１日培養した。
次いで、これらのガラス基板を、別の６穴プレートに移して、それぞれ、１ｍＬリン酸緩衝液（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）で洗浄後、１ｍＬのＤ−ＭＥＭを加え、さらにＷＳＴ−８（キシダ化学 登録商標）の０．１ｍＬを各ウエルに加えて、３７℃にて４時間インキュベート後、吸光度を測定した。
図２に示すとおり、２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（エトキシジメチルシリル）プロピル）ホスホラミダートおよび２−（トリメチルアンモニオ）エチル（３−（トリエトキシシリル）プロピル）ホスホラミダートは、３０ｍｇ／ｍＬ溶液の０．１ｍＬをガラス基板に処理することにより、ガラス基板へのＨＥＫ細胞の付着を抑制した。この抑制効果は、ＭＰＣポリマーと同等かそれ以上の効果であった。
Claims (7)
- 下記式（１）：
で表されるシリルアルキルホスホラミダード化合物。 - 請求項１に記載のシリルアルキルホスホラミダード化合物、極性有機溶媒及び水を含むシランカップリング剤組成物。
- 前記極性有機溶媒がメタノール、エタノールおよびプロピレングリコールモノメチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項２記載のシランカップリング剤組成物。
- 請求項２または請求項３に記載のシランカップリング剤組成物を基材上に塗布しベークする工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を含むシランカップリング剤の固定化方法。
- 基材を請求項２または請求項３に記載のシランカップリング剤組成物中に浸漬する工程、その後極性溶媒で前記基材を洗浄する工程、及び前記基材を乾燥させる工程を含むシランカップリング剤の固定化方法。
- 請求項４または請求項５に記載の方法でシランカップリング剤を固定化した基材。
- 請求項４または請求項５に記載の方法でシランカップリング剤を固定化した医療用器具。
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