JPWO2013122028A1 - 芳香環化合物 - Google Patents

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Abstract

ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する芳香環化合物を提供すること。式（Ｉ）：［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用である。

Description

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する新規な芳香環化合物に関する。
（発明の背景）
特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献１を参照のこと。）
非特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献２を参照のこと。）
特許文献３には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献３を参照のこと。）
特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献４を参照のこと。）
特許文献５には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献５を参照のこと。）
非特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
特許文献６および７には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献６および７を参照のこと。）
特許文献８には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献８を参照のこと。）
非特許文献３には、以下の化合物が記載されている。
非特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
非特許文献５には、以下の化合物が記載されている。
特許文献９には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献９を参照のこと。）
特許文献１０には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献１０を参照のこと。）
特許文献１１には、以下の化合物が記載されている。
（式中、各記号は特許文献１１を参照のこと。）
また、非特許文献６には、以下の化合物が記載されている。
また、非特許文献７には、以下の化合物が記載されている。
また、非特許文献８には、以下の化合物が記載されている。
しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
ＷＯ２００９／０４８５２７ ＷＯ２００６／０５９２４５ ＪＰ２００３−２３８５３８ ＷＯ２００２／０８８０８４ ＪＰ０８−３３３２８７ ＥＰ４４２４４８ ＵＳ５０１１８５１ ＥＰ４３４０３４ ＵＳ５１８７１８８ ＷＯ２００４／０４１２６６ ＷＯ２００５／０６３７２９
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007, 15(21), p.6692-6704 Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(19), p.3483-3497 Molecular Pharmacology 2002, 62(5), p.1103-1111 Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35(19), p.3498-3512 Journal of Medicinal Chemistry, 1993, 36(24), p.3871-3883 ＣＡＳ登録番号1302489-36-6 ＣＡＳ登録番号1299978-57-6 ＣＡＳ登録番号1297860-03-7
本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用な新規芳香環化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの薬物動態が良好であり、従って、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：
［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員または６員芳香環を；
環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｘは、−ＮＲ５Ａ−、−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を；
Ｙは、−ＮＲ６Ａ−、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−を；
Ｒ１およびＲ２は、独立して置換基を；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子または置換基を；
Ｒ５Ａは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基を；
Ｒ５Ｂは、水素原子または置換基を；
Ｒ５Ｃは、置換基を；
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基を；および、
ｍおよびｎは、独立して０、１または２を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）；
［２］環Ａが、さらに１ないし３個のハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である、［１］記載の化合物またはその塩；
［３］環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環である、［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］環Ｃが、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である、［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｘが、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（トリフルオロエチル）−、−Ｎ（アセチル）−、−ＣＨＦ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩；
［６］Ｙが、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−（式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、（２）水素原子、（３）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または（５）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示す）である、［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載の化合物またはその塩；
［７］Ｒ１が、（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２）Ｃ１−８アルキル基、（３）ヒドロキシ、（４）カルボキシル、（５）Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ基、（６）５ないし１０員非芳香族複素環−オキシ基、（７）５ないし１０員非芳香族複素環−スルホニル基、または（８）シアノである、［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩；
［８］Ｒ２が、（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および(v)Ｃ３−７シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−６アルコキシ基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基である、［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩；
［９］Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である、［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、［７］または［８］記載の化合物またはその塩；
［１０］3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩；
［１１］3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩；
［１２］3-シクロペンチル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩；
［１３］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１４］ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である［１３］記載の医薬；
［１５］糖尿病の予防または治療剤である［１３］記載の医薬；
［１６］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
［１７］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能を調節する方法；
［１８］糖尿病の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１９］糖尿病の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用なものとなり得る。
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−１３（好ましくはＣ１−８、より好ましくはＣ１−６）アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−１３アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ネオへキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１−８アルキル基」および「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−１３アルキル基」のうち、それぞれＣ１−８およびＣ１−６のものが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリール基としては、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環−オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシが挙げられる。該複素環−オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環−チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環−チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプトが挙げられる。該複素環−チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えば、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１−トリアゾリル、２−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例：１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）などの芳香族複素環基；
例えば、ピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「５員または６員芳香環」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゼン環および上記の「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基」のうち５員または６員の芳香族複素環基を構成する５員または６員の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、例えば、ベンゼン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環、１，３，４−トリアゾール環）、テトラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などが挙げられる。
本明細書中の「６員芳香環」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゼン環および上記の「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基」のうち６員の芳香族複素環基を構成する６員の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、例えば、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「含窒素複素環−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基などが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ３−７シクロアルキル基」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、ジフルオロシクロブチルなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。例えば、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル、フルオロアセチルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノが挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノが挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノが挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノが挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノが挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３−７シクロアルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイルが挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイルが用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイルが用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイルが挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイルなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−１３（好ましくはＣ１−８、より好ましくはＣ１−６）アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（7）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
（8）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（9）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（10）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（11）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（12）Ｃ３−７シクロアルキル；
（13）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（14）Ｃ１−６アルキルチオ；
（15）Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
（16）Ｃ１−６アルキルスルホニル；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（19）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
（20）Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
（21）カルバモイル；
（22）チオカルバモイル；
（23）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（24）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
（25）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル；
（26）カルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（27）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（29）複素環−オキシ；
（30）スルファモイル；
（31）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
（32）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１−１３（好ましくはＣ１−８、より好ましくはＣ１−６）アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」および「Ｃ１−６アルキルチオ基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環−チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）置換されていてもよいＣ１−８アルキル（好ましくは、メチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、４，４−ジメチルペンチル）；
（7）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（8）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（好ましくは、フェニル）；
（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；
（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、Ｃ６−１４アリール、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、テトラヒドロピラニル、フリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（13）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
（14）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（15）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（16）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ；
（17）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ；
（18）Ｃ３−７シクロアルキル；
（19）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（好ましくは、ネオペンチルオキシ）；
（20）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
（21）Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
（22）Ｃ１−６アルキルスルホニル；
（23）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（24）Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
（25）Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
（26）Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
（27）カルバモイル；
（28）チオカルバモイル；
（29）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
（30）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
（31）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル；
（32）スルファモイル；
（33）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
（34）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
（35）カルボキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（36）複素環−オキシ；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３−７シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環−オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環−チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（2）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（3）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（4）置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；
（5）置換されていてもよいＣ６−１４アリール；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（7）置換されていてもよいアシル；
（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（9）スルファモイル；
（10）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
（11）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ」が２個の置換基で置換されたアミノである場合、これら置換基は同一でも異なっていてもよく、また、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
本明細書中の「置換されていてもよいアシル」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ７、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−ＣＯ−ＮＲ７ａＲ８ａ及び−ＣＳ−ＮＲ７ａＲ８ａ［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ７ａおよびＲ８ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１６アラルキルなどが挙げられる。置換基が２個存在する場合、これら置換基は同一でも異なっていてもよい。
「置換されていてもよいアシル」の好適な例としては、
ホルミル；
カルボキシル；
カルバモイル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
モノ−又はジ−Ｃ３−７シクロアルキル−カルバモイル；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル；
Ｃ１−６アルキルスルホニル；
ニトロで置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；
含窒素複素環−カルボニル；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル；
チオカルバモイル；
スルファモイル；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル；
などが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられ、好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり、より好ましくはベンゼン環またはピリジン環である。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、さらに好ましくはベンゼン環である。
該「６員芳香環」は、置換可能な位置において、Ｒ１および環Ｂ（−Ｒ２）−Ｘ−ＣＨ２−以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ネオペンチルオキシ）；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）;
（32）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、４．４−ジメチルペンチル）；
（33）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（34）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。
置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１−６アルキル基等であり、より好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
本発明の別の態様において、該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
環Ａとしては、好ましくは、さらに置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり、より好ましくは、さらに１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である。
環Ａとしては、さらに好ましくは、さらに１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環、または（無置換の）ピリジン環である。
環Ａとしては、特に好ましくは、さらに１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。
環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員または６員芳香環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５員または６員芳香環」の「５員または６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられ、好ましくはベンゼン環またはピリジン環である。
該「５員または６員芳香環」は、置換可能な位置において、Ｒ２、Ｒ１−環Ａ、Ｘ−ＣＨ２−環Ｃ−以外の１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
環Ｂとしては、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり、より好ましくは、さらに１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である。
環Ｂとしては、さらに好ましくは、ベンゼン環またはピリジン環である。
本発明の別の態様において、環Ｂとしては、好ましくは、ピリジン環である。
環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられ、好ましくはベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である。
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、より好ましくはベンゼン環である。
該「６員芳香環」は、置換可能な位置において、−環Ｂ−Ｘ−ＣＨ２およびＹ−ＣＲ３Ｒ４−ＣＯ−ＯＨ以外の１〜４個（好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、メチル、メトキシである。
環Ｃとしては、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり、より好ましくは、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり、さらに好ましくは、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である。
環Ｃとしては、特に好ましくは、ベンゼン環である。
Ｘは、−ＮＲ５Ａ−、−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、Ｒ５Ａは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基を；Ｒ５Ｂは、水素原子または置換基を；Ｒ５Ｃは、置換基を；ｍは、０、１または２を示す。）を示す。
Ｒ５Ａで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等であり、より好ましくはメチル、エチルである。
Ｒ５Ａで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、好ましくは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル等であり、より好ましくはアセチルである。
Ｒ５Ａで示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」の「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
Ｒ５Ａとしては、好ましくは、水素原子、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）であり、より好ましくは、水素原子、メチル、トリフルオロエチル、アセチルである。
Ｒ５ＢまたはＲ５Ｃで示される「置換基」としては、例えば、「ハロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアシル」等が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
Ｒ５Ｂとしては、好ましくは、水素原子である。
Ｒ５Ｃとしては、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｘとしては、具体的には、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（トリフルオロエチル）−、−Ｎ（アセチル）−、−ＣＨＦ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｘとしては、好ましくは−Ｏ−である。
Ｙは、−ＮＲ６Ａ−、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基を；ｎは、０、１または２を示す。）を示す。
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルである。
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃで示される「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、好ましくは、３−ブテン−１−イルである。
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃで示される「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、好ましくは、エチニル、１−プロピニルである。
Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃで示される「置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基」の「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
Ｒ６Ａとしては、好ましくは、メチル基である。
Ｒ６Ｂとしては、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、３−ブテン−１−イル）、（４）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、または（５）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられ、好ましくは、水素原子である。
Ｒ６Ｃとしては、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、３−ブテン−１−イル）、（４）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、または（５）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられ、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、３−ブテン−１−イル）、ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、より好ましくは、水素原子、３−ブテン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
Ｒ６Ｃとしては、さらに好ましくは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
Ｙとしては、具体的には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（３−ブテン−１−イル）−、−ＣＨ（シクロプロピル）−、−ＣＨ（シクロブチル）−、−ＣＨ（シクロペンチル）−、−ＣＨ（シクロヘキシル）−および−Ｏ−である。
本発明の別の態様において、Ｙとしては、好ましくは、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−［式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して、（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（２）水素原子、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、３−ブテン−１−イル）、または（５）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、である。］であり、より好ましくは、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−［式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの一方が水素原子であり、他方が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、３−ブテン−１−イル）、（４）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、または（５）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。］または−Ｏ−である。
Ｙとしては、さらに好ましくは、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−［式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃの一方が水素原子であり、他方が、ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。］である。
Ｒ１は、置換基を示す。
Ｒ１で示される置換基としては、例えば、「ハロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアシル」、「シアノ」等が挙げられ、好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、４，４−ジメチルペンチル）、（２）ヒドロキシ、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ）、（４）５ないし１０員非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、（５）Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、（６）カルボキシル、（７）５ないし１０員非芳香族複素環−スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）、または（８）シアノである。
Ｒ１としては、より好ましくは、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ）、（２）Ｃ１−８アルキル基（例、メチル、４，４−ジメチルペンチル）、（３）ヒドロキシ、（４）カルボキシル、（５）Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、（６）５ないし１０員非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、（７）５ないし１０員非芳香族複素環−スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）、または（８）シアノである。
Ｒ１としては、さらに好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペントキシ）である。
Ｒ１としては、特に好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
Ｒ２は、置換基を示す。
Ｒ２で示される置換基としては、「ハロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアシル」等が挙げられ、好ましくは、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基である。
Ｒ２としては、より好ましくは、（１）ヒドロキシ、（２）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ネオペンチルオキシ）、および(v)シアノまたはＣ１−１３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基（例、メチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、２−メチル−２−エチルブチル、２，２−ジエチルブチル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）である。
Ｒ２としては、さらに好ましくは、（１）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ネオペンチルオキシ）、および(v)Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基（例、メチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、２−メチル−２−エチルブチル、２，２−ジエチルブチル）、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）である。
Ｒ２としては、さらにより好ましくは、（１）ヒドロキシ、（２）シアノ、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル基（例、メチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、４，４−ジメチルペンチル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）である。
Ｒ２としては、特に好ましくは、（１）ヒドロキシ、（２）シアノ、メトキシおよびシクロペンチルから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいメチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、４，４−ジメチルペンチル、（３）ネオペンチルオキシ、（４）１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい１ないし３個のメチルで置換されていてもよいフェニル、（５）シアノ、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルである。
本発明の別の態様において、Ｒ２としては、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、ネオペンチル）である。
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子または置換基を示す。
Ｒ３またはＲ４で示される置換基としては、例えば、「ハロゲン原子」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアシル」等が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、ともに水素原子である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ−１］
環Ａが、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｂが、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｃが、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｘが、−ＮＲ５Ａ−、−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、Ｒ５Ａは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）を；Ｒ５Ｂは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を；Ｒ５Ｃは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を；ｍは、０、１または２を示す。）であり；
Ｙが、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−（式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、３−ブテン−１−イル）、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、１−プロピニル、エチニル）または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）を示す。）であり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または置換されていてもよい複素環基であり；
Ｒ３およびＲ４が、独立して水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−２］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｂが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｃが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｘが、−ＮＲ５Ａ−、−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、Ｒ５Ａは、水素原子、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を；Ｒ５Ｂは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を；Ｒ５Ｃは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を；ｍは、０、１または２を示す。）であり；
Ｙが、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−（式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して水素原子、Ｃ２−６アルケニル基（例、３−ブテン−１−イル）、Ｃ２−６アルキニル基（例、１−プロピニル、エチニル）またはハロゲン原子、シアノ、およびメチルスルホニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）を示す。）であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ２が、（１）ヒドロキシ、（２）シアノ、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基（例、メチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、４，４−ジメチルペンチル）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、ネオペンチルオキシ）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員複素環基（例、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−３］
環Ａが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されたベンゼン環、またはピリジン環であり；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｃが、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｘが、−ＮＲ５Ａ−、−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−（式中、Ｒ５Ａは、水素原子、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）を；Ｒ５Ｂは、水素原子を；Ｒ５Ｃは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を；ｍは、０、１または２を示す。）であり；
Ｙが、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−（式中、Ｒ６Ｂは、水素原子を；Ｒ６Ｃは、水素原子、３−ブテン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。）であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）であり；
Ｒ２が、（１）ヒドロキシ、（２）シアノ、メトキシおよびシクロペンチルから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいメチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、４，４−ジメチルペンチル、（３）ネオペンチルオキシ、（４）１ないし３個のフッ素原子で置換されていてもよい１ないし３個のメチルで置換されていてもよいフェニル、（５）シアノ、メチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルであり；
Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ−４］
環Ａが、さらに１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環であり；
環Ｃが、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり；
Ｘが、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（トリフルオロエチル）−、−Ｎ（アセチル）−、−ＣＨＦ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−［式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して、（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、（２）水素原子、（３）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、３−ブテン−１−イル）、または（５）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル）、である。］であり;
Ｒ１が、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ）、（２）Ｃ１−８アルキル基（例、メチル、４，４−ジメチルペンチル）、（３）ヒドロキシ、（４）カルボキシル、（５）Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、（６）５ないし１０員非芳香族複素環−オキシ基（例、テトラヒドロピラニルオキシ）、（７）５ないし１０員非芳香族複素環−スルホニル基（例、モルホリニルスルホニル）、または（８）シアノであり；
Ｒ２が、（１）(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ネオペンチルオキシ）、および(v)Ｃ３−７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基（例、メチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、２−メチル−２−エチルブチル、２，２−ジエチルブチル）、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペンチルオキシ）、（４）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（例、テトラヒドロピラニル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）であり；
Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜１１４の化合物が挙げられ、中でも、
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩（実施例５）；
3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩（実施例６）；または
3-シクロペンチル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩（実施例３９）
が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示す反応式１〜８あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各反応式において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
各反応の生成物は反応混合物のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ等の分離手段により精製することができる。また、生成物が立体異性体の混合物である場合、ジアステレオマー塩法、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣあるいはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）等の分離手段により精製することができる。例えば、実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法等により行うことができる。
各反応で用いる試薬類および反応剤類は、市販されている場合は市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、または実施例に記載の方法に従って製造することもできる。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類を用いることができる。
各反応で用いる脱離基は、特に断りのない限り、例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３などが挙げられる。
特に明記している場合を除き、各反応の該溶媒は反応が進行する限り特に限定されず、反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下行うことができ、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えば、実施例に記載の溶媒を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応で用いる試薬類および反応剤類の当量は、各反応の基質に対し、０．００１当量〜１００当量である。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類の当量を用いることができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応時間は通常５分〜７２時間である。例えば、実施例に記載の反応時間で行うことができる。
特に明記している場合を除き、各反応の反応温度は氷冷下から加熱還流下である。例えば、実施例に記載の反応温度で行うことができる。
以下の各反応式における反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどのアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのイミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−１００〜２５０℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件などを用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行っても良い。反応時間は、通常、０．５時間〜１００時間である。ここで、以下の反応式の式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前記と同意義を示す。
［反応式１］
化合物（Ｉ）は、例えば、反応式１に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（Ｉ）は、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基存在下、または塩酸などの酸存在下、加水分解反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＩＩ）から製造することができる。化合物（ＩＩＩ）のＸが酸素の場合、化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の光延反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。光延反応は、例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）をヒドロキシ基活性化剤（例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン、ＡＤＤＰ（１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）とトリブチルホスフィンなど）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦなど）中で反応させることによって行われる。また、化合物（ＩＩ）は、例えば、通常、塩基（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）を反応させることによって製造することもできる。ここで、ＲはＣ１−６アルキル基やＣ７−１６アラルキル基など、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子または−ＯＳＯ２Ｍｅ、−ＯＳＯ２（４−トリル）、−ＯＳＯ２ＣＦ３など）を示す。なお、化合物（ＩＩＩ）は後述する反応式５に示した方法または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
［反応式２］
化合物（ＩＩａ）のＲ２ａを種々変換した化合物は、例えば反応式２に示した、化合物（ＩＩｂ）を原料とし、鈴木反応を用いる方法やその他のカップリング反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。鈴木反応は、例えば、化合物（ＩＩｂ）とボロン酸誘導体とを、通常、塩基の存在下、および触媒（例えば、パラジウム触媒や銅触媒、ニッケル触媒など）と適切な配位子の存在下で反応させる自体公知の方法に従って行うことができる。ここで、Ｒ２ａはＲ２として例示したものと同様の基を示す。Ｒ２bは脱離基などを示す。
［反応式３］
化合物（ＩＩｃ）のＲ２ｃを種々変換した化合物は、例えば反応式３に示した、化合物（ＩＩｄ）を原料とし、塩基存在下、アルキル化反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ２ｃはＲ２として例示したものと同様の基を示す。
［反応式４］
化合物（ＩＩｅ）のＸを種々変換した化合物は、例えば反応式４に示した、化合物（ＩＩｆ、Ｘ１＝Ｓ）を原料とし、オキソンまたは過ヨウ素酸ナトリウム、メタクロロ安息香過酸、過酸化水素などを用いる酸化反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩｅ）のＸを種々変換した化合物は、化合物（ＩＩｆ、Ｘ１＝ＮＨ）を原料として用いた場合、塩基存在下、アシル化反応、スルホニル化反応、アルキル化反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
［反応式５］
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、反応式５に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩＩａ）のＺ３を脱保護反応やカップリング反応に供する方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｚ３は、保護されてもよい水酸基、アミノ基、メルカプト基、または脱離基を示す。化合物（ＩＩＩａ）は、例えば、ハロゲン化アリールまたはアリールスルホナート、有機金属試薬(例えば、リチウム試薬またはグリニャール試薬、亜鉛試薬など)、またはボロン酸試薬と化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）とを、通常、塩基の存在下、必要に応じて触媒と適切な配位子の存在下で反応させる自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩＩａ）は、化合物（Ｖ）のＺ１を５員へテロ環に変換する自体公知の方法に従って製造することができる。ここで、Ｚ１は、カルボン酸やそのエステル、アルデヒド、保護されてもよい水酸基を有する置換基、脱離基を有する置換基、脱離基である。ここで、Ｚ２は、脱離基もしくはこれらの前駆体の置換基である。ここで、Ｚ４は、ジヒドロホウ素またはホウ素誘導体置換基、脱離基である。ここで、Ｚ５は、金属（リチウム、マグネシウム、亜鉛など）、ジヒドロホウ素またはホウ素誘導体置換基、脱離基である。化合物（Ｖ）または化合物（ＶＩ）は、例えば、ハロゲン化アリールまたはアリールスルホナート、有機金属試薬、またはボロン酸試薬と化合物（ＶＩＩ）とを、通常、塩基の存在下、必要に応じて触媒と適切な配位子の存在下で反応させる自体公知の方法に従って製造することができる。
［反応式６］
化合物（ＩＶ）のＹが置換されてもよい炭素である化合物（化合物（ＩＶａ）；Ｙ１＝−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−）は、例えば、反応式６に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＩＶａ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＶＩＩＩ）と有機金属試薬とを反応させ、メルドラム酸部分をエステルに変換することによって製造することができる。また、化合物（ＩＶａ）は、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＶＩＩＩａ）と有機金属試薬とを反応させることによって製造することができる。ここで、Ｒ７はＲ３やＲ４として例示したものと同様の基を示す。ここで、Ｚ６は、エステルまたは保護されてもよいヒドロキシメチル基を示す。化合物（ＩＶａ）は、例えば、化合物（ＩＸ）をホーナー・エモンズ反応またはこれに準ずる方法に従ってウィッティヒ試薬もしくはホスホン酸エステルと反応させ、生じた化合物（ＩＸａ）を、例えば、接触還元（例えば、水素−パラジウム／炭素、水素−酸化白金、水素−水酸化パラジウム／炭素、水素−パラジウム／炭素エチレンジアミン錯体）やカッパーヒドリドを用いた還元などに供することによって製造することができる。ここで、Ｒ８はＲ６ＢやＲ６Ｃとして例示したものと同様の基を示す。化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、メルドラム酸と化合物（Ｘａ）とを反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＸ）は、例えば、有機金属試薬と化合物（Ｘａ）とを反応させ、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる。さらに、化合物（ＩＸ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、有機金属試薬と化合物（Ｘｂ）とを反応させることによっても製造することができる。化合物（ＩＶ）のＹが酸素、硫黄または置換されてもよい窒素である化合物（化合物（ＩＶｂ）；Ｙ２＝−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ６Ａ−）は、例えば、化合物（ＸＩ）を、通常、塩基存在下、ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することによって製造できる。化合物（Ｘａ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＸＩＩ）のＲ９を酸化もしくは還元してホルミル基に変換することによって製造できる。ここで、Ｚ７は、エステルまたは保護されてもよいヒドロキシメチル基を示す。ここで、Ｒ９は、カルボン酸、アミド、エステルまたはヒドロキシメチル基を示す。
［反応式７］
化合物（Ｘｃ）は、例えば、反応式７に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（Ｘｃ）は、例えば、化合物（Ｘｄ）のエステルと水酸基をそれぞれ自体公知の方法に従ってＺ７およびＺ８に変換することによって、製造することができる。化合物（Ｘｄ）は、化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＶ）から自体公知の方法に従って製造することができる。ここで、Ｚ８は、シアノ基、保護されてもよい水酸基、または脱離基である。
［反応式８］
化合物（ＩＩ）のＸが置換されてもよい炭素（−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−）である化合物は、例えば反応式８に示した、化合物（ＩＩＩａ）を原料とし、化合物（ＩＩｇ）、化合物（ＩＩｈ）を中間体として経る方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｘ２はＲ５Ｃとして例示したものと同様の基を示す。ここで、Ｐは保護基である。化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩｇ）を用いて、反応式６に示した化合物（ＩＶａ）を製造する方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＩＩｇ）は、例えば、化合物（ＩＩｈ）から自体公知の方法、またはこれに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＩＩｈ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＸＶ）を反応させることによって製造することができる。ここで、Ｚ９は、脱離基または金属（リチウム、マグネシウム、亜鉛など）を示す。
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する。ＧＰＲ４０アゴニストは、膵β細胞に発現したＧＰＲ４０を活性化してインスリン分泌を促進し、腸管に発現したＧＰＲ４０を活性化してグルカゴン様ペプチド−１ (glucagon-like peptide-1; ＧＬＰ−１) 分泌を促進する。すなわち、本発明化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、ＧＬＰ−１分泌促進作用および膵β細胞保護作用を有する。さらに、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; ＧＩＰ) 分泌促進作用、摂食抑制作用およびグルカゴン分泌抑制作用を有し得る。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
本発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物は、糖尿病 (例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病) の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、膵β細胞保護剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、ＧＩＰ分泌促進剤、耐糖能不全 [ＩＧＴ (Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ)] の予防・治療剤および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として有用である。
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
さらに、本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
本発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
本発明化合物は、膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に用いることができる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω−３−脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)などが挙げられる。
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。
勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン(alogliptin)またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）、ＧＬＰ―１受容体アゴニスト等である。摂食抑制作用の増強という観点からジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン(alogliptin)またはその塩）との併用がより好ましい。上記併用薬物は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
本発明化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤およびＧＬＰ−１受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明は、更に以下の実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
THF: テトラヒドロフラン
DMF： ジメチルホルムアミド
WSC: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s： シングレット（singlet）
d： ダブレット（doublet）
t： トリプレット（triplet）
q： クァルテット（quartet）
m： マルチプレット（multiplet）
br： ブロード（broad）
J： カップリング定数（coupling constant）
Hz： ヘルツ（Hertz）
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR： プロトン核磁気共鳴
TFA： トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、または一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基またはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、化合物によっては、フラグメントイオンとして、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値(Found)を記載した。
実施例1
(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)酢酸
A) エチル2-(3-ホルミルフェノキシ)アセタート
3-ヒドロキシベンズアルデヒド (10.0 g) とブロモ酢酸エチル (15.0 g) のDMF (150 mL) 溶液に炭酸カリウム (17.0 g) を加え、60℃で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (16.7 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.24 (2H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.42-7.54 (2H, m), 9.97 (1H, s).
B) エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセタート
テトラヒドロホウ酸ナトリウム (3.64 g) のメタノール (150 mL) 懸濁液にエチル2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセタート (16.7 g) を氷冷下滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸 (100 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (9.10 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.82-6.85 (1H, m), 6.94-7.00 (1 H, m), 7.26-7.60 (2H, m).
C) エチル2-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート
エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセタート (2.00 g) およびトリエチルアミン (1.44 g) のTHF (10 mL) 溶液にメタンスルホニルクロリド (1.31 g) を0℃で加え、1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.80 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.91 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.26-7.36 (1H, m).
D) 2-クロロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン
アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-2-クロロ-6-メトキシピリジン (4.61 g) のトルエン (60 mL) 溶液に(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (3.52 g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体 (1.69 g) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (31.1 mL)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。室温で水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.06 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.90-6.94 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz).
E) 3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-メトキシ-2-ネオペンチルピリジン
アルゴン雰囲気下、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(9.82 mL) のジエチルエーテル (100 mL) 溶液をマグネシウム (1.72 g) にゆっくり還流する速さで滴下し、さらに反応混合物を1時間加熱還流した。アルゴン雰囲気下、得られた溶液を2-クロロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-メトキシピリジン (3.79 g) とPEPPSITM-SIPr 触媒 (商品名) (970 mg) のTHF (70 mL) 溶液に室温で滴下し、室温で15分撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.97 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (9H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 6.2, 3.2 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 8.8, 3.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz).
F) 5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-オール
窒素雰囲気下、3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-メトキシ-2-ネオペンチルピリジン (3.97 g) のDMF (10 mL) 溶液に塩化ピリジニウム (7.56 g) を室温で加え、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸を加え、生じた白色沈殿を濾取した。粗結晶を水とヘキサンで洗浄して標題化合物 (3.64 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (9H, s), 2.39-2.52 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.83-6.97 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.43 (1H, brs).
G) エチル2-(3-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート
エチル2-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート (100 mg) および5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-オール (100 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (72 mg) を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (77 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 482.2
H) (3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)酢酸
エチル2-(3-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート (77 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (3.0 mL) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、50℃で30分撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (1.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (63 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (9H, s), 2.50 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.65 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.73-6.90 (3H, m), 6.92-7.08 (3H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1
実施例2
(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)酢酸
A) (((4-ブロモ-1,3-フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジベンゼン
4-ブロモレソルシノール (10.0 g) と炭酸カリウム (21.9 g) のDMF (100 mL) 溶液にベンジルブロミド (13.2 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (21.8 g) を粗油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.10 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.27-7.56 (11H, m).
B) 2,4-ビス(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-1,1'-ビフェニル
アルゴン雰囲気下、 (((4-ブロモ-1,3-フェニレン)ビス(オキシ))ビス(メチレン))ジベンゼン (21.8 g) のトルエン (160 mL) 溶液に2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (13.8 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (2.23 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (1.24 g) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液(81.0 mL) を加え、80℃で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (22.1 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (1H, s), 3.72 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.81-6.93 (3H, m), 7.08-7.54 (12H, m).
C) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2,4-ジオール
2,4-ビス(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-1,1'-ビフェニル(23.9 g) のTHF (300 mL) 溶液に10 %パラジウム-活性炭素 (9.60 g) を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(21.8 g) を無色粗油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 6.28 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.02-7.12 (1H, m), 9.35 (2H, s).
D) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-オール
窒素雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2,4-ジオール (14.6 g) と2,6-ジメチルピリジン (10.2 mL) のトルエン (100 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル (21.1 mL) を-15℃で加え、-15℃で20分間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物を白色非晶質固体として得た。
E) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素雰囲気下、実施例2の工程Dで得られた2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-オール (全量) のピリジン (87 mL) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 (14.8 mL) を0℃で加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (22.7 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.14 (18H, m), 1.22-1.40 (3H, m), 3.77 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 6.98-7.07 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
F) ((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)トリイソプロピルシラン
アルゴン雰囲気下、マグネシウム (4.92 g) に1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン (23.2 mL) のジエチルエーテル (250 mL) 溶液をゆっくり還流する速さで滴下し、さらに反応混合物を30分間加熱還流した。アルゴン雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イルトリフルオロメタンスルホナート (19.2 g) とPEPPSITM-SIPr 触媒 (商品名) (1.26 g) のTHF (200 mL) 溶液に、上記で調製した溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物を粗油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
G) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (73.6 mL) 溶液を実施例2の工程Fで得られた((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)トリイソプロピルシラン (全量) のTHF (30 mL) 溶液に室温で加え、そのまま15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.68 g) を淡黄色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.65 (9H, s), 2.28-2.50 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.64-6.71 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 9.0, 3.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.1 Hz), 9.40 (1H, s).
H) エチル2-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート
エチル2-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート (94 mg) および2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (120 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (67 mg) を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (102 mg) を無色油状物として得た。
I) (3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)酢酸
エチル2-(3-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェノキシ)アセタート (102 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.97 mL) を加え、80℃で30分撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (1.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (83 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 2.50 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 6.2, 3.2 Hz), 6.82-6.97 (4H, m), 6.99-7.12 (3H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.25-7.37 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 453.2
実施例3
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) (3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)メタノール
窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム (1.40 g) のTHF (70 mL) 懸濁液に0℃で1,3-フェニレンジメタノール (4.84 g) をゆっくり加え、そのまま0℃で1時間撹拌した。tert-ブチルクロロジフェニルシラン (9.63 g) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.97 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (9H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.77 (2H, s), 5.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.27-7.34 (2H, m), 7.40-7.51 (6H, m), 7.62-7.69 (4H, m).
B) 3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド
(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)メタノール (6.96 g) のTHF (37 mL) 溶液に酸化マンガン(IV) (8.03 g) を加え、室温で5.5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.61 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (9H, s), 4.88 (2H, s), 7.41-7.51 (6H, m), 7.57-7.70 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, s), 10.01 (1H, s).
C) 5-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
塩化チタン(IV) (9.88 g) のTHF (80 mL)溶液 に0℃でメルドラム酸 (3.75 g) および3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド (6.50 g) のTHF (50 mL) 溶液を滴下し、さらにピリジン(11.0 g) を0℃で30分間かけて滴下した。反応混合物を、0℃で50分間撹拌し水 (100 mL) を0℃で5分間かけて滴下した。さらに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.40 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (9H, s), 4.88 (2H, s), 7.40-7.50 (6H, m), 7.57-7.71 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90 (1H, s), 10.01 (1H, s).
D) 5-((3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)(シクロプロピル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
アルゴン雰囲気下、5-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(6.39 g) のTHF (85 mL) 溶液に0.70 MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (54.7 mL) 溶液を0℃で15分間かけて滴下し、0℃で5.5時間撹拌した。0.50 N塩酸 (300 mL) を0℃で滴下し、さらに水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.05 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.38-0.46 (1H, m), 0.52-0.65 (2H, m), 1.04 (9H, s), 1.44 (3H, s), 1.72-1.81 (1H, m), 1.76 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J = 10.6, 2.6 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.74 (2H, s), 7.14-7.28 (3H, m), 7.40-7.49 (7H, m), 7.65 (4H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz).
E) エチル3-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
5-((3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)(シクロプロピル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(5.07 g)のDMF (40 mL) 溶液にエタノール(20 mL) を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.55 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.14 (1H, m), 0.18-0.37 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.94-1.12 (13H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.62-2.78 (2H, m), 3.87-4.02 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.22-7.30 (2H, m), 7.37-7.53 (6H, m), 7.57-7.70 (4H, m).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (4.54 g) のTHF (20 mL) 溶液に1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (18.7 mL) 溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.94 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (1H, dt, J = 9.1, 4.5 Hz), 0.17-0.26 (1H, m), 0.27-0.36 (1H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.97-1.11 (4H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.62-2.77 (2H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.12 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.10-7.26 (4H, m).
G) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(388 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (261 mg) およびトリフェニルホスフィン (413 mg) のTHF (10 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (620 μL) 溶液を0℃で加え、室温で70分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(310 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15 (1H, tt, J = 9.4, 4.5 Hz), 0.28 (1H, dq, J = 9.3, 4.7 Hz), 0.37-0.47 (1H, m), 0.54-0.63 (1H, m), 0.70 (9H, s), 0.97-1.10 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33-2.65 (3H, m), 2.67-2.82 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.05 (2H, qd, J = 7.2, 2.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.86-6.93 (2H, m), 6.96-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18-7.23 (1H, m), 7.29-7.36 (3H, m).
H) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (305 mg) のTHF (6.0 mL) およびメタノール (12 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (5.9 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(282 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-0.15 (1H, m), 0.20-0.36 (2H, m), 0.46-0.54 (1H, m), 0.63 (9H, s), 0.95-1.08 (1H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.85-7.00 (3H, m), 7.08-7.37 (6H, m), 12.06 (1H, brs), 2H分のピークは残渣のDMSOのピークと重複している.
実施例4
3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-オール (300 mg) のTHF (20 mL)溶液に、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (283 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (523 mg) およびトリn-ブチルホスフィン (420 mg) を0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。さらに室温で16時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(384 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.15 (1H, m), 0.18-0.36 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.77 (9H, s), 1.06 (4H, t, J = 7.0 Hz), 2.25-2.34 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.95 (2H, qd, J = 7.2, 2.3 Hz), 5.37 (2H, s), 6.74-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, dt, J = 9.0, 3.6 Hz), 7.16-7.37 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 2H分のピークは残渣のDMSOのピークと重複している.
B) 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (379 mg) のTHF (7.0 mL) およびメタノール (14 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (7.3 mL) を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水および1 N塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (334 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.15 (1H, m), 0.19-0.36 (2H, m), 0.45-0.57 (1H, m), 0.77 (9H, s), 0.95-1.07 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.53-2.75 (4H, m), 3.75 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.76-6.86 (2H, m), 6.97 (1H, dt, J = 8.7, 3.6 Hz), 7.15-7.33 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.98 (1H, brs).
実施例5
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸ナトリウム
28 %ナトリウムメトキシド (100 mg) のメタノール溶液を3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸 (255 mg) のメタノール (2.5 mL) 溶液に加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (252 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.07 (1H, m), 0.18-0.29 (2H, m), 0.34-0.44 (1H, m), 0.63 (9H, s), 0.85-1.01 (1H, m), 2.16-2.48 (5H, m), 3.74 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.87-6.99 (3H, m), 7.08-7.27 (5H, m), 7.30 (1H, s).
実施例6
3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸ナトリウム
28 %ナトリウムメキシド (117 mg) のメタノール溶液を3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸 (299 mg) のメタノール (4.0 mL) 溶液に加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物 (316 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -0.02-0.08 (1H, m), 0.17-0.28 (2H, m), 0.34-0.45 (1H, m), 0.78 (9H, s), 0.91 (1H, dt, J = 9.0, 6.7 Hz), 2.15-2.60 (5H, m), 3.75 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 7.11-7.27 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例7
3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) (E)-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸
アルゴン雰囲気下、3-ヨード安息香酸 (20.2 g) のDMF (130 mL) 溶液に、アクリル酸エチル (9.00 g)、トリエチルアミン (24 mL) および酢酸パラジウム(II) (92 mg) を加え、140℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、1 N塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (18.7 g) を橙色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.09-8.19 (1H, m), 8.23-8.35 (1H, m).
B) 3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)安息香酸
(E)-3-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)安息香酸 (8.60 g) のエタノール (500 mL) 溶液に10 %パラジウム-活性炭素 (4.10 g) を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (8.70 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.30-7.54 (2H, m), 7.84-8.02 (2H, m).
C) 3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-1-オール
窒素雰囲気下、3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)安息香酸(2.99 g) のTHF (100 mL) 溶液に1.0 Mテトラヒドロフラン-ボランテトラヒドロフラン (26.9 mL) 溶液を0℃で加え、氷浴中、18時間撹拌した。1.0 Mテトラヒドロフラン-ボランテトラヒドロフラン (20.0 mL) 溶液を0℃で追加し、さらに氷浴中20時間撹拌した。1 N塩酸 (100 mL) および水 を0℃で加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.80 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.75 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 3.41 (2H, td, J = 6.4, 5.3 Hz), 4.40-4.48 (3H, m), 5.10 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.00-7.15 (3H, m), 7.18-7.25 (1H, m).
D) 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-オール
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (312 mg)、3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン-1-オール (199 mg) およびトリフェニルホスフィン (522 mg) のTHF (10 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (790 μL) 溶液を0℃で加え、0℃で5分間、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (277 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (9H, s), 1.66-1.79 (2H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 6.86-6.98 (3H, m), 7.08-7.20 (3H, m), 7.24-7.33 (3H, m), 2H分のピークは残渣のDMSOのピークと重複している.
E) 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパナール
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-オール (357 mg) およびトリエチルアミン (0.68 mL) のDMSO (5.0 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (390 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に0.50 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (167 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (9H, s), 2.74-2.83 (2H, m), 2.84-2.94 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.2, 3.2 Hz), 6.85-6.97 (3H, m), 7.06-7.22 (3H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 9.72 (1H, t, J = 1.3 Hz), 2H分のピークは残渣のDMSOのピークと重複している.
F) 3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパナール (152 mg) のtert-ブタノール (3.5 mL) 溶液に水 (0.50 mL)、りん酸二水素ナトリウム (126 mg)、亜塩素酸ナトリウム (95 mg) および2-メチル-2-ブテン (0.19 mL) を順次加え、室温で45分間撹拌した。1 N塩酸および水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (132 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 2.44 (2H, brs), 2.53-2.57 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 6.86-6.97 (3H, m), 7.07-7.21 (3H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 12.17 (1H, brs).
実施例8
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホナート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(3.34 g)、トリエチルアミン (3.04 mL) および4-ジメチルアミノピリジン (133 mg) のアセトニトリル (50 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (14.8 mL) を0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.23 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (9H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 3.76 (3H, s), 6.89 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.96-7.05 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.38-7.46 (3H, m).
B) N-(ジフェニルメチレン)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホナート (1.77 g) のTHF (28 mL) 溶液にベンゾフェノンイミン (1.06 mL)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (244 mg)、炭酸セシウム (2.74 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (193 mg) を室温で加え80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.90 g) を粗黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
C) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン
N-(ジフェニルメチレン)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの混合物 (1.90 g) のTHF (42 mL) 溶液に3 N塩酸(14.0 mL) を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、8 N水酸化ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (970 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.77 (9H, m), 2.49 (2H, d, J = 15.5 Hz), 3.66 (2H, brs), 3.76-3.83 (3H, m), 6.57-6.66 (2H, m), 6.68-6.86 (2H, m), 6.94-7.06 (2H, m).
D) N-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン (970 mg) のTHF (34 mL) 溶液にトリエチルアミン (706 μL) とo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (823 mg) を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。さらにトリエチルアミン (706 μL) とo-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (374 mg) を0℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.31 g) を黄色ガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.61 (9H, m), 2.44 (1H, brs), 2.52 (1H, brs), 3.78 (3H, s), 6.67 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 8.9, 3.7 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.04-7.08 (1H, m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 7.69 (1H, td, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.88 (2H, td, J = 8.0, 1.3 Hz).
E) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((N-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパノアート
N-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (892 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (445 mg) およびトリフェニルホスフィン (990 mg) のTHF (19 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (1.49 mL) 溶液を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.22 g) を無色ガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.01-0.09 (1H, m), 0.17-0.28 (1H, m), 0.28-0.40 (1H, m), 0.45-0.59 (10H, m), 0.87-1.02 (1H, m), 1.10-1.19 (3H, m), 2.27-2.40 (2H, m), 2.43 (1H, d, J = 2.7 Hz), 2.56-2.74 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, qd, J = 7.1, 2.5 Hz), 4.97 (2H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 6.94-7.06 (4H, m), 7.09 (2H, dd, J = 3.6, 1.7 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.60-7.69 (3H, m).
F)エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-((N-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)フェニル)プロパノアート (1.22 g) のDMF (35 mL) 溶液にメルカプト酢酸 (617 μL) と水酸化リチウム一水和物 (728 mg) を室温で加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (801 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07 (1H, dt, J = 9.0, 4.4 Hz), 0.13-0.38 (2H, m), 0.43-0.64 (10H, m), 0.93-1.13 (4H, m), 2.20-2.44 (3H, m), 2.58-2.80 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.29 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.81-6.91 (2H, m), 7.04-7.16 (2H, m), 7.17-7.30 (3H, m).
G) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート (104 mg) のエタノール (2.0 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水溶液 (502 μL) を室温で加え、5時間撹拌した。さらに反応混合物を50℃で1時間撹拌し、反応混合物を0℃に冷却した。1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (88 mg) を淡黄色ガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02-0.11 (1H, m), 0.17-0.33 (2H, m), 0.41-0.53 (1H, m), 0.53-0.63 (9H, m), 0.91-1.05 (1H, m), 2.23-2.42 (3H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.26 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 7.05-7.16 (2H, m), 7.16-7.29 (3H, m), 12.03 (1H, brs).
実施例9
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート (203 mg)、ホルムアルデヒド液 (88 μL) および酢酸 (67 μL) のアセトニトリル (3.9 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (125 mg) を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (148 mg) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.10 (1H, m), 0.13-0.35 (2H, m), 0.41-0.53 (1H, m), 0.57 (9H, s), 0.90-1.02 (1H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.18-2.32 (1H, m), 2.42 (2H, brs), 2.58-2.78 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.69-3.77 (3H, m), 3.86-4.01 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.62-6.76 (2H, m), 6.87 (1H, dt, J = 8.9, 3.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.01-7.18 (4H, m), 7.18-7.29 (1H, m).
B) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)(メチル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート (148 mg) のエタノール (2.8 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水溶液 (695 μL) を室温で加え、そのまま5時間撹拌した。さらに50℃で2時間撹拌し、反応混合物を0℃に冷却した。1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (128 mg) を無色ガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.11 (1H, m), 0.15-0.34 (2H, m), 0.41-0.52 (1H, m), 0.57 (9H, s), 0.82-1.04 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.53-6.61 (1H, m), 6.64-6.77 (2H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.01-7.07 (1H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 12.06 (1H, s).
実施例10
3-(3-((アセチル(2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-((N-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート (104 mg) のTHF (2.0 mL) 溶液にN-エチルジイソプロピルアミン (52 μL) と塩化アセチル (17 μL) を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。氷水を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (104 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02-0.10 (1H, m), 0.13-0.37 (2H, m), 0.40-0.64 (10H, m), 0.89-1.02 (1H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (3H, brs), 2.17-2.31 (1H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.55-2.77 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.84-4.00 (2H, m), 4.88 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 9.1, 3.6 Hz), 7.00-7.27 (8H, m).
B) 3-(3-((アセチル(2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-((N-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセトアミド)メチル)フェニル)プロパノアート (104 mg) のエタノール (1.9 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水溶液 (466 μL) を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (99 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.13 (1H, m), 0.15-0.33 (2H, m), 0.38-0.62 (10H, m), 0.83-1.04 (1H, m), 1.90 (3H, brs), 2.18-2.35 (1H, m), 2.36-2.47 (2H, m), 2.55-2.71 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 9.0, 3.5 Hz), 7.00-7.29 (8H, m), 12.02 (1H, s).
実施例11
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アミノ)メチル)フェニル)プロパノアート (92 mg) のDMF (0.89 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (77 μL) と炭酸カリウム (74 mg) を0℃で加え、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、炭酸カリウム (246 mg) を加え、80℃で2日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (256 μL) を加え、さらに80℃で3日間撹拌した。室温に冷却後、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をそのまま次の反応に使用した。
B) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)メチル)フェニル)プロパン酸
混合物のエタノール (0.89 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム (446 μL) 水溶液を室温で加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1 N塩酸を用いて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (24 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03-0.17 (1H, m), 0.21-0.33 (1H, m), 0.33-0.45 (1H, m), 0.58 (10H, s), 0.90-1.06 (1H, m), 1.16-1.28 (1H, m), 2.28-2.55 (2H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.74-3.79 (3H, m), 4.01 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.70 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.68-6.83 (3H, m), 6.94-7.16 (5H, m), 7.22 (1H, brs).
実施例12
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)スルファニル)メチル)フェニル)プロパン酸
A) (2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-メトキシベンジル)スルファン
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホナート (1.88 g) のトルエン (22 mL) 溶液に4-メトキシ-α-トルエンチオール (748 μL)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (78 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン (1.56 mL) とトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (123 mg) を室温で加え120℃で20時間撹拌した。室温で氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.68 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.61 (9H, s), 2.35-2.47 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 6.1, 3.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 9.1, 3.6 Hz), 7.07-7.35 (6H, m).
B) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-チオール
(2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)(4-メトキシベンジル)スルファン (1.68 g) のトリフルオロ酢酸 (6.6 mL) 溶液にアニソール (2.15 mL) を室温で加え、90℃で8時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後8 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (918 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (9H, m), 2.47 (1H, brs), 2.55 (1H, brs), 3.46 (1H, s), 3.79 (3H, s), 6.72 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 6.84 (1H, s), 6.97-7.02 (1H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m).
C) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (690 mg) のTHF (14 mL) 溶液にトリエチルアミン (775 μL) とメタンスルホニルクロリド (258 μL) を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (934 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.21 (1H, m), 0.29 (1H, dq, J = 9.5, 4.8 Hz), 0.36-0.51 (1H, m), 0.55-0.68 (1H, m), 0.97-1.09 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32-2.46 (1H, m), 2.65-2.84 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.96-4.15 (2H, m), 5.23 (2H, s), 7.29 (3H, s), 7.31-7.40 (1H, m).
D)エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)フェニル)プロパノアート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-チオール (161 mg) のDMF (2.6 mL) 溶液にエチル3-シクロプロピル-3-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (207 mg) と炭酸カリウム (146 mg) を室温で加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温下水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (267 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04-0.16 (1H, m), 0.16-0.33 (1H, m), 0.33-0.48 (1H, m), 0.48-0.61 (1H, m), 0.67 (9H, s), 0.91-1.08 (1H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29-2.61 (3H, m), 2.62-2.79 (2H, m), 3.73-3.84 (3H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 6.96-7.07 (1H, m), 7.07-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (5H, m).
E) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)スルファニル)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)フェニル)プロパノアート (136 mg) のエタノール (2.5 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水溶液 (634 μL) を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(56 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.11 (1H, m), 0.15-0.40 (2H, m), 0.40-0.55 (1H, m), 0.65 (9H, s), 0.83-1.00 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.37-2.71 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.76-6.85 (1H, m), 6.93-7.23 (8H, m).
実施例13
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)フェニル)プロパノアート (212 mg) のメタノール (5.1 mL)、THF (1.7 mL) および水 (1.7 mL) の混合溶液にオキソン(商品名) (512 mg) の水 (429 μL) 溶液を0℃で加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (204 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.11 (1H, m), 0.16-0.29 (1H, m), 0.29-0.42 (1H, m), 0.47-0.75 (10H, m), 0.81-1.01 (1H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23-2.38 (1H, m), 2.44-2.75 (4H, m), 3.72-3.82 (3H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.34 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 5.7, 3.4 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 9.0, 3.6 Hz), 6.93-7.09 (3H, m), 7.13-7.24 (3H, m), 7.38-7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルホニル)メチル)フェニル)プロパノアート (204 mg) のエタノール (3.6 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水溶液 (898 μL) を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (133 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.03-0.11 (1H, m), 0.16-0.29 (1H, m), 0.29-0.41 (1H, m), 0.46-0.58 (1H, m), 0.58-0.70 (9H, m), 0.84-1.01 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.46-2.77 (4H, m), 3.74-3.83 (3H, m), 4.24-4.33 (2H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.77-6.93 (2H, m), 6.98-7.22 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.2, 1.1 Hz), 7.61 (1H, s).
実施例14
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド (10.0 g)の DMF (50 mL) 溶液に、炭酸カリウム (13.8 g) およびベンジルブロミド (10.2 g) を室温で加え、60℃で30分撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12.5 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.30 (2H, s), 7.27-7.46 (4H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.74-7.84 (2H, m), 10.33 (1H, s).
B) 4-(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド
2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモベンズアルデヒド (5.00 g) の トルエン (70 mL) 溶液に(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (4.40 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (710 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (790 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液(25.8 mL) を室温で加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.00 g) を橙色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.90-6.98 (1H, m), 7.01-7.08 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.7 Hz), 7.32-7.48 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.82-7.90 (2H, m), 10.47 (1H, s).
C) 1-(4-(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール
実施例2の工程F中で調製したネオペンチルマグネシウムブロミド (2.00 g) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液 を4-(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド (2.00 g) の THF (10 mL) とジエチルエーテル (10 mL) の混合溶液に室温で滴下し、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、1 N塩酸を滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.90 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (9H, s), 1.36-1.51 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 5.3 Hz), 5.08-5.14 (1H, m), 5.14-5.20 (2H, m), 6.90 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 6.5, 3.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.2, 9.1 Hz), 7.31-7.44 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 7.65 (1H, s).
D) 4'-(ベンジルオキシ)-3'-(1-クロロ-3,3-ジメチルブチル)-2-フルオロ-5-メトキシ-1,1'-ビフェニル
1-(4-(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(1.00 g) のトルエン (10 mL) 溶液に塩化チオニル (437 mg) を加え、70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
E) 3-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例14の工程Dで得られた4'-(ベンジルオキシ)-3'-(1-クロロ-3,3-ジメチルブチル)-2-フルオロ-5-メトキシ-1,1'-ビフェニル (全量) のTHF (20 mL) とメタノール (20 mL) 溶液に20 %水酸化パラジウム-活性炭素(200 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (670 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (9H, s), 1.39-1.47 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.82-6.88 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 6.5, 3.1 Hz), 7.11-7.21 (2H, m), 7.23 (1H, s), 9.46 (1H, s).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
3-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (200 mg)のTHF (5.0 mL)溶液に、トリフェニルホスフィン (260 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (246 mg)、40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (400 μL) 溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (170 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.09 (1H, dq, J = 9.3, 4.8 Hz), 0.22 (1H, dq, J = 9.3, 4.7 Hz), 0.28-0.36 (1H, m), 0.51 (1H, td, J = 8.6, 3.8 Hz), 0.91 (9H, s), 1.01-1.08 (4H, m, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.41-1.48 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.58-2.65 (2H, m), 2.72 (2H, qd, J = 14.6, 7.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.94 (2H, qd, J = 7.1, 3.6 Hz), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.5, 3.2 Hz), 7.10-7.27 (3H, m), 7.29-7.40 (5H, m).
G) 3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアートのエタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (90 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.14 (1H, m), 0.21-0.35 (2H, m), 0.46-0.55 (1H, m), 0.91 (9H, s), 0.96-1.08 (1H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.58-2.73 (4H, m), 3.79 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.89 (1H, dt, J = 8.9, 3.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.5, 3.2 Hz), 7.11-7.27 (3H, m), 7.29-7.40 (5H, m), 12.05 (1H, brs).
実施例15
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-3-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 4'-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-5-メトキシ-3'-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)-1,1'-ビフェニル
実施例14の工程C中で調製した1-(4-(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(425 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (100 mg) を加え、室温で30分撹拌した。ヨードメタン (443 mg) を滴下し室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
B) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-3-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例15の工程Aで得られた4'-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-5-メトキシ-3'-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)-1,1'-ビフェニル (全量) のメタノール (10 mL) 溶液に20 %水酸化パラジウム-活性炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (290 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (9H, s), 1.36-1.46 (1H, m), 1.50-1.61 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.65 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.82-6.96 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 10.4, 9.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 9.68 (1H, brs).
C) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-3-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-3-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(290 mg)のTHF (5.0 mL) 溶液に、トリフェニルホスフィン (343 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (325 mg)、40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (600 μL) 溶液を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (385 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.13 (1H, m), 0.18-0.26 (1H, m), 0.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 0.47-0.56 (1H, m), 0.90 (9H, s), 0.98-1.08 (4H, m, J = 7.1, 7.1 Hz), 1.39-1.46 (1H, m), 1.50-1.58 (1H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.72 (2H, qd, J = 14.8, 7.5 Hz), 3.11 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.88-3.98 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.91 (1H, dt, J = 8.8, 3.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6.5, 3.1 Hz), 7.16-7.28 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, brs), 7.40-7.48 (2H, m).
D) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-3-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-3-(1-メトキシ-3,3-ジメチルブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (385 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (250 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.09 (1H, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 0.19-0.36 (2H, m), 0.45-0.55 (1H, m), 0.90 (9H, s), 0.96-1.07 (1H, m), 1.38-1.47 (1H, m), 1.49-1.58 (1H, m), 2.34 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.57-2.76 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 5.16 (2H, s), 6.91 (1H, dt, J = 8.8, 3.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 6.5, 3.1 Hz), 7.14-7.27 (3H, m), 7.28-7.49 (5H, m), 12.03 (1H, brs).
実施例16
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)スルフィニル)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルフィニル)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)チオ)メチル)フェニル)プロパノアート (158 mg) のメタノール (0.95 mL) 溶液に過よう素酸ナトリウム (66 mg)の水 (50 μL) 溶液 を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (143 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.09 (1H, m), 0.12-0.35 (2H, m), 0.41-0.56 (1H, m), 0.63 (9H, s), 0.82-1.01 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16-2.31 (1H, m), 2.52-2.75 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.97 (2H, qd, J = 7.1, 2.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 12.6, 5.1 Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.96-7.05 (2H, m), 7.17-7.27 (3H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 7.46 (1H, brs).
B) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)スルフィニル)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)スルフィニル)メチル)フェニル)プロパノアート (143 mg) のエタノール (2.6 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム水溶液 (649 μL) を室温で加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (129 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.10 (1H, m), 0.16-0.34 (2H, m), 0.40-0.52 (1H, m), 0.63 (9H, s), 0.81-0.99 (1H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.54-2.70 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.07-4.18 (1H, m), 4.20-4.32 (1H, m), 6.82 (1H, dt, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.92-7.05 (3H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.46 (1H, s), 12.02 (1H, brs).
実施例17
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-フルオロ-5-メトキシ-4''-(トリフルオロメチル)-1,1':2',1''-テルフェニル-4'-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2,4-ジオール
窒素雰囲気下、4-ブロモレソルシノール (10.1 g) の1-ブタノール(200 mL) 溶液に、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (10.8 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (3.00 g) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (54 mL) を加え、90℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (10.6 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 6.28 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.37-6.43 (1H, m), 6.78-6.87 (2H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.03-7.12 (1H, m), 9.35 (2H, brs).
B) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ビフェニル-2-オール
窒素雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2,4-ジオール (10.6 g) のトルエン (80 mL) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル (18 mL) および2,6-ジメチルピリジン (8.0 mL) を-15℃で加え、そのまま3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (10.5 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.11 (18H, m), 1.22-1.31 (3H, m), 3.74 (3H, s), 6.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.81-6.89 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.3 Hz), 9.52 (1H, brs).
C) 2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ビフェニル-2-オール (9.42 g) のアセトニトリル (130 mL) 溶液に、トリエチルアミン (5.0 mL) 、4-ジメチルアミノピリジン (302 mg) およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (5.0 mL) を0℃で加え、そのまま1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をTHF (100 mL) に溶解した。1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (48 mL) 溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.41 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 6.95-7.04 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.58 (1H, brs).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート (1.30 g) のTHF (30 mL) 溶液に、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (1.02 g) 、トリフェニルホスフィン (1.87 g) および40 %ジエチルアゾジカルボキシラートのトルエン (3.2 mL) 溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.71 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.16 (1H, m), 0.19-0.27 (1H, m), 0.28-0.36 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 1.00-1.10 (4H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.64-2.81 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.88-4.01 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz).
E) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2-フルオロ-5-メトキシ-4''-(トリフルオロメチル)-1,1':2',1''-テルフェニル-4'-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (173 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸 (157 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (20 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (39 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (0.43 mL) を加え、90℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過した後、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (97 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.14 (1H, m), 0.19-0.34 (2H, m), 0.46-0.55 (1H, m), 0.98-1.10 (4H, m), 2.31 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.65-2.81 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.88-4.00 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.90-6.99 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.29-7.42 (6H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.2 Hz).
F) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-フルオロ-5-メトキシ-4''-(トリフルオロメチル)-1,1':2',1''-テルフェニル-4'-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2-フルオロ-5-メトキシ-4''-(トリフルオロメチル)-1,1':2',1''-テルフェニル-4'-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (92 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.16 mL) を加え、50℃で15時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (85 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.13 (1H, m), 0.19-0.33 (2H, m), 0.44-0.55 (1H, m), 0.95-1.06 (1H, m), 2.32 (1H, q, J = 7.7 Hz), 2.59-2.73 (2H, m), 3.65 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.29-7.41 (6H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz), 12.05 (1H, brs).
実施例18
3-(2-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
A) (E)-エチル3-(2-メチルピリジン-4-イル)アクリラート
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-2-メチルピリジン(1.78 mL) のDMF (35 mL) 溶液にアクリル酸エチル (8.13 mL)、酢酸パラジウム(II) (168 mg)、トリ-o-トリルホスフィン (685 mg) およびトリエチルアミン (6.27 mL) を加え、100℃で1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.49 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 5.1 Hz).
B) エチル3-(2-メチルピリジン-4-イル)プロパノアート
実施例18の工程Aで得られた(E)-エチル3-(2-メチルピリジン-4-イル)アクリラート (全量) の酢酸 (40 mL) 溶液に亜鉛粉末 (9.81 g) を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, s), 2.59-2.70 (2H, m), 2.75-2.87 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.11 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.1 Hz).
C) 4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-2-メチルピリジン1-オキシド
実施例18の工程Bで得られたエチル3-(2-メチルピリジン-4-イル)プロパノアート (全量) のアセトニトリル (85 mL) 溶液にm-クロロ過安息香酸 (8.38 g) を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(2.51 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.5 Hz).
D) エチル3-(2-(アセトキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-2-メチルピリジン1-オキシド (1.99 g) と無水酢酸 (10 mL) の混合物を100℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
E) エチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
実施例18の工程Dで得られたエチル3-(2-(アセトキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (全量) のメタノール (6.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (1.35 g) を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (99 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.75 (2H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.32 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.1 Hz).
F) エチル3-(2-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
アルゴン雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(164 mg)、エチル3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (99 mg) とトリフェニルホスフィン (248 mg) のTHF (1.5 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (430 μL) 溶液を加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (72 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.61 (9H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.53 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.17 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.41 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 5.1 Hz).
G) 3-(2-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-(2-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (72 mg) のTHF (1.5 mL) およびメタノール (0.75 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL) を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を1 N塩酸(1.5 mL) で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (50 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.61 (9H, s), 2.29-2.52 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.23 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 452.2
実施例19
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例17の工程EおよびFと同様の方法により、標題化合物(34 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.15 (1H, m), 0.19-0.36 (2H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.97-1.04 (1H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.61-2.72 (2H, m), 3.72 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 7.04-7.16 (2H, m), 7.21-7.36 (5H, m), 7.39 (1H, s), 7.49 (1H, s).
実施例20
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例17の工程EおよびFと同様の方法により、標題化合物(69 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.15 (1H, m), 0.21-0.35 (2H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.94-1.06 (1H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.59-2.74 (1H, m), 3.68-3.77 (6H, m), 5.15 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 5.9, 3.3 Hz), 6.89-7.01 (3H, m), 7.08 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.48 (1H, s).
実施例21
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 3,3-ジメチルブチルメタンスルホナート
3,3-ジメチルブタン-1-オール(20.2 g) およびトリエチルアミン (41.3 mL) のTHF (200 mL) 溶液に氷冷下、メタンスルホニルクロリド (24.9 g) を加え1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (36.5 g) を赤橙色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (9H, s), 1.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.16 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 7.5 Hz).
B) (3,3-ジメチルブチル)(トリフェニル)ホスホニウム メタンスルホナート
3,3-ジメチルブチルメタンスルホナート (36.5 g) およびトリフェニルホスフィン (53.1 g)を120℃で15時間撹拌して標題化合物(88.0 g) を白色ガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (9H, s), 1.35-1.45 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.46-3.54 (2H, m) , 7.75-7.92 (15H, m).
C) 4'-(ベンジルオキシ)-3'-(4,4-ジメチルペンタ-1-エン-1-イル)-2-フルオロ-5-メトキシ-1,1'-ビフェニル
4-(ベンジルオキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド (1.40 g) のTHF (10 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (240 mg) を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物に(3,3-ジメチルブチル)(トリフェニル)ホスホニウム メタンスルホナート (1.70 g) のTHF (10 mL) 溶液を滴下し、50℃で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
D) 3-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例21の工程Cで得られた4'-(ベンジルオキシ)-3'-(4,4-ジメチルペンタ-1-エン-1-イル)-2-フルオロ-5-メトキシ-1,1'-ビフェニル (全量) のメタノール (20 mL)溶液に20 %水酸化パラジウム-活性炭素 (585 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (270 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (9H, s), 1.20-1.29 (2H, m), 1.46-1.58 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.82-6.89 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 6.4, 3.1 Hz), 7.11-7.22 (2H, m), 7.25 (1H, s), 9.47 (1H, brs).
E) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
3-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (280 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に、トリフェニルホスフィン (348 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (330 mg)、40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (600 μL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (380 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.14 (1H, m), 0.23 (1H, dd), 0.28-0.37 (1H, m), 0.47-0.56 (1H, m), 0.84 (9H, s), 1.05 (4H, t, J = 7.0 Hz), 1.21-1.27 (2H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 2.32 (1H, q, J = 8.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.66-2.81 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.89-3.98 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.95-7.02 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.15-7.27 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m).
F) 3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (385 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (320 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11 (1H, dt, J = 9.2, 4.5 Hz), 0.21-0.36 (2H, m), 0.46-0.55 (1H, m), 0.84 (9H, s), 0.95-1.07 (1H, m), 1.21-1.28 (2H, m), 1.52-1.63 (2H, m), 2.34 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.59-2.71 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 7.10-7.25 (3H, m), 7.27-7.41 (5H, m), 12.05 (1H, brs).
実施例22
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 3-ブロモ-2-メトキシピリジン
アルゴン雰囲気下、3-ブロモ-2-クロロピリジン(4.76 g) のDMF (30 mL) 溶液に28 %ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (5.73 g) を室温で加え、80℃で30分間撹拌した。室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.43 g) の粗成生物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 6.96 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.9 Hz).
B) 2-メトキシ-3-ネオペンチルピリジン
アルゴン雰囲気下、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(14.8 mL) のジエチルエーテル (120 mL) 溶液をマグネシウム (3.15 g) にゆっくり還流する速度で滴下した。反応混合物を30分間加熱還流し、得られた溶液を3-ブロモ-2-メトキシピリジン(4.43 g) とPEPPSITM-SIPr (商品名) (805 mg) のTHF (80 mL) 溶液に室温で滴下した。反応混合物を室温で30分撹拌し、室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.24 g) の粗成生物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (9H, s), 2.47 (2H, s), 3.83 (3H, s), 6.80-7.00 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.9 Hz).
C) 5-ブロモ-2-メトキシ-3-ネオペンチルピリジン
2-メトキシ-3-ネオペンチルピリジン(4.22 g) のTHF (40 mL) 溶液にN-ブロモスクシンイミド (6.29 g) を室温で加え、100℃で20分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.38 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (9H, s), 2.47 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.66 (1H, s), 8.14 (1H, s).
D) 6-メトキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-オール
アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-メトキシ-3-ネオペンチルピリジン (4.38 g) のTHF (40 mL) 溶液に1.6 M n-ブチルリチウムのヘキサン (12.7 mL) 溶液を-78℃で加え、5分間撹拌した。トリメトキシボラン (2.31 mL) を-78℃で加え、室温で14時間撹拌した。8 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.54 mL) と38 %過酸化水素水 (5.20 mL) を0 ℃で反応混合物に加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、2 N塩酸 (23.4 mL) を加えて中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.56 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (9H, s), 2.40 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.11 (1H, s).
E) 5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-3-ネオペンチルピリジン
6-メトキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-オール(2.00 g)、炭酸カリウム (4.25 g) とDMF (20 mL) の混合物にベンジルブロミド (2.40 mL) を室温で加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (9H, s), 2.43 (2H, s), 3.77 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.27-7.51 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz).
F) 5-(ベンジルオキシ)-3-ネオペンチルピリジン-2-オール
窒素雰囲気下、実施例22の工程Eで得られた5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシ-3-ネオペンチルピリジン (全量) のDMF (15 mL) 溶液に塩化ピリジニウム (11.8 g) を室温で加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸を加え、生じた沈殿を濾取した。得られた粗結晶を1 N塩酸、水、ヘキサンで洗浄し、再度THFとアセトニトリルに溶かした。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.56 g) の粗成生物を淡橙色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (9H, s), 2.33 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.86-6.97 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.26-7.47 (5H, m), 11.03 (1H, brs).
G) 5-(ベンジルオキシ)-3-ネオペンチルピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート
窒素雰囲気下、5-(ベンジルオキシ)-3-ネオペンチルピリジン-2-オール(2.56 g) のピリジン (31.4 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.19 mL) を0℃で加え、5分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.64 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (9H, s), 2.54 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.31-7.52 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz).
H) 5-(ベンジルオキシ)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ネオペンチルピリジン
アルゴン雰囲気下、5-(ベンジルオキシ)-3-ネオペンチルピリジン-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(3.35 g) のトルエン (25 mL) 溶液に(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸(2.12 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (961 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (12.5 mL) を加え、90℃で3 時間撹拌した。室温で水を加え、セライトで濾過した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.95 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (9H, s), 2.46-2.69 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 5.3, 3.3 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.46-7.56 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.1 Hz).
I) 6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-オール
5-(ベンジルオキシ)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ネオペンチルピリジン (2.95 g) の酢酸エチル (50 mL) 溶液に10 %パラジウム-炭素 (628 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で20分間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して標題化合物 (2.26 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (9H, s), 2.46 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.6, 3.2 Hz), 6.91-7.00 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.92 (1H, brs).
J) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-オール(300 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (257 mg) とトリフェニルホスフィン (554 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (943 μL) 溶液を室温で加え、14時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (253 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.15 (1H, m), 0.18-0.36 (2H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 0.63 (9H, s), 0.97-1.05 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26-2.36 (1H, m), 2.39-2.55 (2H, m), 2.65-2.81 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89-3.99 (2H, m), 5.22 (2H, s), 6.82-6.87 (1H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.22-7.34 (4H, m), 7.37 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz).
K) 3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (253 mg) のTHF (4.0 mL) およびメタノール (2.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (4.0 mL) を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (220 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.15 (1H, m), 0.20-0.35 (2H, m), 0.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 0.63 (9H, s), 0.95-1.07 (1H, m), 2.32 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.51-2.63 (2H, m), 2.58-2.74 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.04 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 492.2
実施例23
3-シクロプロピル-3-(2-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
A) 2-(ヒドロキシメチル)イソニコチノニトリル
4-シアノピリジン (10.4 g) のメタノール (180 mL) 溶液に、濃硫酸 (6.98 mL) の水 (90 mL) 溶液およびペルオキソ二硫酸アンモニウム (45.6 g) を順次室温で加え、14時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、28 %アンモニア水 (40 mL) を加えた。反応混合物を酢酸エチルとTHFの混合溶媒で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.08 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 5.0 Hz).
B) 2-((メトキシメトキシ)メチル)イソニコチノニトリル
窒素雰囲気下、2-(ヒドロキシメチル)イソニコチノニトリル (5.08 g) とN-エチルジイソプロピルアミン (26.5 mL) のDMF (76 mL) 溶液にクロロメチルメチルエーテル (8.63 mL) を室温で加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.87 g) を橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 4.68 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.79 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.84 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 4.9 Hz).
C) シクロプロピル(2-((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン-4-イル)メタノン
窒素雰囲気下、2-((メトキシメトキシ)メチル)イソニコチノニトリル(1.87 g) のTHF (20 mL) 溶液に0.70 Mシクロプロピルマグネシウムブロミド (30 mL) を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸(50 mL) を0 ℃で加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.20 g) を橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.21 (4H, m), 2.84-2.97 (1H, m), 3.32 (3H, s), 4.71 (2H, s), 4.75 (2H, s), 7.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 5.0 Hz).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(2-((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン-4-イル)アクリラート
60 %水素化ナトリウム(1.09 g) のTHF (30 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (6.46 mL) を0℃で加え、ついでシクロプロピル(2-((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン-4-イル)メタノン (1.20 g) を加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.36 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1
E) エチル3-シクロプロピル-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(2-((メトキシメトキシ)メチル)ピリジン-4-イル)アクリラート (1.28 g) の酢酸(20 mL) 溶液に亜鉛粉末(2.87 g) を20℃で加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (30 mL) に溶かし、濃硫酸 (3.51 mL) を加えた。反応混合物を60℃で1時間撹拌し、さらに5分間加熱還流した。反応混合物に0℃で炭酸カリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (626 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (1H, dq, J = 9.2, 4.5 Hz), 0.22-0.40 (2H, m), 0.47-0.59 (1H, m), 0.96-1.04 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.24-2.35 (1H, m), 2.69-2.83 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.35 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.0 Hz).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(2-(((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
アルゴン雰囲気下、6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-オール (300 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (259 mg) とトリフェニルホスフィン (544 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (943 μL) 溶液を室温で加え、14時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (182 mg) を淡橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.21-0.38 (2H, m), 0.47-0.55 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.96-1.04 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25-2.38 (1H, m), 2.46-2.61 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.79-6.90 (1H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.46 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz).
G) 3-シクロプロピル-3-(2-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(2-(((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (182 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (164 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.16 (1H, m), 0.22-0.35 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.92-1.06 (1H, m), 2.26-2.37 (1H, m), 2.44-2.58 (2H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.82-6.89 (1H, m), 6.93-7.02 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.13 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 493.2
実施例24
3-シクロプロピル-3-(2-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(2-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (100 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (94 mg) とトリフェニルホスフィン (182 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (315 μL) 溶液を室温で加え、14時間撹拌した。トリフェニルホスフィン (182 mg) と40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (315 μL) 溶液を反応混合物に加え、さらに室温で14時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (71 mg) を桃色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 0.20-0.36 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.97-1.04 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25-2.35 (1H, m), 2.37-2.56 (2H, m), 2.77 (2H, dd, J = 7.3, 2.8 Hz), 3.74 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 5.7, 3.2 Hz), 6.89 (1H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.43 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz).
B) 3-シクロプロピル-3-(2-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(2-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (71 mg) のTHF (1.0 mL) およびメタノール (0.50 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (1.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (62 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (1H, d, J = 4.8 Hz), 0.21-0.36 (2H, m), 0.44-0.55 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.38-2.60 (2H, m), 2.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.74 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 6.86-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.43 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.11 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 492.2
実施例25
3-シクロプロピル-3-(2-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(2-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-オール(100 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (94 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (140 mg) とトリブチルホスフィン (136 μL) を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物(140 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10 (1H, dd, J = 9.5, 4.3 Hz), 0.20-0.37 (2H, m), 0.45-0.57 (1H, m), 0.69 (9H, s), 0.95-1.04 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.37 (2H, m), 2.39-2.58 (1H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.87-3.99 (2H, m), 5.44 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.1 Hz).
B) 3-シクロプロピル-3-(2-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(2-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (140 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルとヘキサンで再結晶して標題化合物 (123 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.14 (1H, m), 0.21-0.38 (2H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 0.69 (9H, s), 0.98 (1H, brs), 2.24-2.34 (1H, m), 2.30-2.56 (2H, m), 2.68 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.75 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.75-6.84 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93-7.03 (1H, m), 7.13-7.27 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.09 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 493.2
実施例26
3-(3-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
A) (4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
4-ブロモ-3-メチルフェノール(4.86 g) およびイミダゾール (2.65 g) のDMF (100 mL) 溶液に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(4.70 g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.97 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.18 (6H, s), 0.94 (9H, s), 2.28 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 8.5, 2.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz).
B) (4-ブロモ-3-(ブロモメチル)フェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
(4-ブロモ-3-メチルフェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (6.97 g) およびN-ブロモスクシンイミド (6.21 g) の酢酸エチル (100 mL) 溶液に、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (383 mg) を加え17時間還流した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.65 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
C) 3-(2-ブロモ-5-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (0.70 mL) のTHF (15 mL) 溶液に、1.6 M n-ブチルリチウムのヘキサン (3.0 mL) 溶液を0℃で加え、そのまま10分間撹拌した。イソブチロニトリル (0.47 mL) を-78℃で加え、そのまま30分間撹拌した。(4-ブロモ-3-(ブロモメチル)フェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (1.00 g) のTHF (5.0 mL) 溶液を加え、-78℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (905 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.36 (6H, s), 3.00 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
D) 3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
窒素雰囲気下、3-(2-ブロモ-5-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)フェニル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル (903 mg)、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (621 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (45 mg) および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (79 mg) のトルエン (10 mL) 溶液に、2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (3.7 mL) を加え、90℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
E) 3-(2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
実施例26の工程Dで得られた3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル (全量) のTHF (10 mL) 溶液に、1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (4.3 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (495 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.14 (6H, m), 2.58-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 6.90-6.96 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 9.72 (1H, brs).
F) エチル3-(3-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
3-(2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル (136 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (136 mg) およびトリブチルホスフィン (0.22 mL) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (225 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (203 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.19-0.28 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 0.97-1.13 (10H, m), 2.31 (1H, q, J = 8.1 Hz), 2.65-2.96 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.14-7.22 (3H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.28-7.38 (3H, m).
G) 3-(3-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル3-(3-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (200 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.38 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (164 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.17 (1H, m), 0.21-0.37 (2H, m), 0.45-0.58 (1H, m), 0.94-1.16 (7H, m), 2.32 (1H, q, J = 8.2 Hz), 2.59-2.99 (4H, m), 3.75 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 12.04 (1H, brs).
実施例27
3-(2-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
A) エチル3-(2-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
3-(2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル (151 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-4-イル)プロパノアート (168 mg) およびトリブチルホスフィン (0.25 mL) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (256 mg) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (234 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.18 (1H, m), 0.22-0.38 (2H, m), 0.47-0.58 (1H, m), 0.96-1.13 (10H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.64-2.97 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.89-3.99 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.79-6.85 (1H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.03-7.09 (1H, m), 7.15-7.23 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.45 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz).
B) 3-(2-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル3-(2-(((2-(2-シアノ-2-メチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (234 mg) のエタノール (5.0 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.44 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (220 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.20 (1H, m), 0.25-0.38 (2H, m), 0.47-0.59 (1H, m), 0.95-1.15 (7H, m), 2.30-2.44 (1H, m), 2.80 (4H, m,), 3.75 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.7, 3.1 Hz), 6.92-7.00 (1H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.15-7.24 (3H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 12.14 (1H, brs).
実施例28
3-(3-(((2-(5-シアノ-2-チエニル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例17の工程EおよびFと同様の方法により、標題化合物(31 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.15 (1H, m), 0.20-0.35 (2H, m), 0.45-0.55 (1H, m), 0.95-1.05 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.59-2.74 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.81-6.87 (1H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.05-7.14 (2H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.29-7.42 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.9 Hz).
実施例29
3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラート
トリエチルアミン(17.3 mL) をホルムアミジン塩酸塩 (10.0 g) とアセチレンジカルボン酸ジエチル (19.9 mL) のアセトニトリル (300 mL) 溶液に室温で滴下した。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、終夜で加熱還流した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を褐色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, s), 8.26 (1H, s), 11.89 (1H, brs).
B) エチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、実施例29の工程Aで得られたエチル6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラート (全量) とDMF (1.9 mL) の酢酸エチル (410 mL) 溶液に二塩化オキサリル (32.6 mL) を室温で加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を褐色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.16 (1H, s), 9.24 (1H, s).
C) (6-クロロピリミジン-4-イル)メタノール
実施例29の工程Bで得られたエチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート (全量) のメタノール (210 mL) 溶液にテトラヒドロほう酸ナトリウム (9.99 g) を0℃で加え、そのまま30分間撹拌した。反応混合物に0 ℃で1 N塩酸を加え、酢酸エチルとTHFの混合溶媒で抽出した。水相の溶媒を減圧下留去し、抽出液と合わせた。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.95 (1H, s).
D) 4-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6-クロロピリミジン
実施例29の工程Cで得られた(6-クロロピリミジン-4-イル)メタノール (全量) とt-ブチルクロロジフェニルシラン (27.5 mL) のDMF (210 mL) 溶液にイミダゾール (14.4 g) を室温で加えそのまま10分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (18.6 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (9H, s), 4.81 (2H, s), 7.40-7.54 (6H, m), 7.64 (4H, d, J = 6.9 Hz), 7.68 (1H, s), 8.95 (1H, s).
E) 6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-カルボニトリル
窒素雰囲気下、(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)-6-クロロピリミジン (18.6 g) と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (8.18 g) のアセトニトリル (97 mL) 溶液にテトラエチルアンモニウムシアニド (7.59 g) を室温で加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、不溶な固体をろ過で除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.3 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (9H, s), 4.85 (2H, s), 7.33-7.56 (6H, m), 7.65 (4H, d, J = 7.3 Hz), 8.15 (1H, s), 9.30 (1H, s).
F) (6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)(シクロプロピル)メタノン
窒素雰囲気下、6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-カルボニトリル (11.3 g) のTHF (100 mL) 溶液に0.70 Mシクロプロピルマグネシウムブロミド (86 mL) を0℃で加え、そのまま30分間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
G) エチル3-(6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルアクリラート
窒素雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸エチル (16.8 mL) を60 %水素化ナトリウム (3.01 g) のTHF (100 mL) 懸濁液に0℃で加え5分間撹拌した。反応混合物に実施例29の工程Fで得られた(6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)(シクロプロピル)メタノン (全量) を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (7.26 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.59-0.67 (2H, m), 0.85-0.93 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.05 (9H, s), 1.86 (1H, t, J = 4.3 Hz), 3.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.81 (2H, s), 6.06 (1H, s), 7.38-7.54 (6H, m), 7.64 (4H, d, J = 7.2 Hz), 9.03 (1H, s).
H) エチル3-(6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
アルゴン雰囲気下、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (844 mg) のトルエン (50 mL) 溶液に塩化銅(I) (134 mg) およびナトリウムt-ブトキシド (130 mg) を加え、室温で5分間撹拌した。得られた黄色懸濁液にエチル3-(6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルアクリラート (6.60 g)、ポリメチルヒドロシロキサン (8.10 mL) とt-ブチルアルコール (2.56 mL) を順次室温で加え、そのまま7時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.70 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.48 (3H, m), 0.56 (1H, d, J = 4.6 Hz), 0.93-1.04 (1H, m), 1.08 (13H, s), 2.80 (1H, dd, J = 15.9, 5.3 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 15.7, 9.1 Hz), 3.91-4.01 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.38-7.54 (6H, m), 7.60-7.73 (5H, m), 8.95 (1H, s).
I) エチル3-シクロプロピル-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
エチル3-(6-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (6.70 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (27.4 mL) 溶液を室温で加え、そのまま5分撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.44 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.35 (2H, m), 0.35-0.44 (1H, m), 0.49-0.61 (1H, m), 0.89-1.04 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37-2.48 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 15.7, 5.5 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 15.8, 9.2 Hz), 3.89-4.01 (2H, m), 4.54 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.51 (1H, s), 8.95 (1H, s).
J) エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-オール (300 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (259 mg) のTHF (8.0 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (419 mg) とトリブチルホスフィン (409 μL) を室温で加え、そのまま2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (362 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.38 (3H, m), 0.48-0.56 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.89-1.01 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.42-2.48 (1H, m), 2.48-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, dd, J = 15.9, 5.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 15.8, 9.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.87-4.00 (2H, m), 5.36 (2H, s), 6.80-6.89 (1H, m), 6.94-7.05 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.37 (1H, s), 9.09 (1H, s).
K) 3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (362 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (1.5 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で塩酸 (1 N、3.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (353 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.37 (3H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.87-1.00 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.45-2.59 (2H, m), 2.70 (1H, dd, J = 16.2, 5.3 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.2, 9.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 6.94-7.03 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.09 (1H, s), 12.07 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 494.5
実施例30
3-シクロプロピル-3-(6-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-オール (200 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (173 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (279 mg) とトリブチルホスフィン (273 μL) を室温で加え、そのまま4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (233 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.22 (1H, m), 0.22-0.34 (2H, m), 0.44-0.55 (1H, m), 0.60 (9H, s), 0.85-0.99 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36-2.50 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J = 15.7, 5.5 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 15.9, 8.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.89-3.99 (2H, m), 5.48 (2H, d, J = 3.8 Hz), 6.75-6.83 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.02 (1H, s).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (233 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をシリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (214 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.22-0.35 (2H, m), 0.45-0.54 (1H, m), 0.60 (9H, s), 0.82-0.98 (1H, m), 2.29-2.51 (3H, m), 2.66 (1H, dd, J = 15.9, 5.3 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.3, 9.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.45 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.49 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.75-6.85 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96-7.01 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.02 (1H, s), 12.06 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 494.5
実施例31
3-シクロプロピル-3-(6-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
窒素雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (200 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(6-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (174 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (280 mg) とトリブチルホスフィン (274 μL) を室温で加え、そのまま5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物(201 mg) を無色油状物として得た。
B) 3-シクロプロピル-3-(6-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (201 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をシリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (184 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.26 (1H, m), 0.26-0.36 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.80-1.03 (1H, m), 2.28-2.56 (3H, m), 2.69 (1H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 3.74 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.72-6.80 (1H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.56 (1H, s), 9.08 (1H, s), 12.09 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 493.5
実施例32
3-(3-(((2-(5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
A) エチル2-ブロモ-5-メトキシベンゾアート
2-ブロモ-5-メトキシ安息香酸(5.00 g) のエタノール (100 mL) 溶液に濃硫酸を10滴加え、95℃で40.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.37 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz).
B) エチル2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾアート
トルエン (80 mL) に塩化アルミニウム (11.0 g) を室温で加えた。1-ドデカンチオール (33.5 g) を0℃で加え、30分間撹拌した。エチル2-ブロモ-5-メトキシベンゾアート(5.36 g) のトルエン (40 mL) 溶液を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中、水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.66 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.08 (1H, brs).
C) エチル2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、エチル2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾアート(1.13 g) のトルエン (30 mL) 溶液に2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (1.18 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (379 mg)、75% トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (281 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (6.9 mL) を加え、100℃で21.5時間撹拌した。反応混合物を水および1 N塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.38 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.76 (3H, s), 4.02-4.08 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 6.84-6.93 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 10.17 (1H, brs).
D) 2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボヒドラジド
エチル2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシラート (1.37 g) のエタノール (15 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (4.47 mL) を加え、95℃で46時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン続いてメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.05 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (3H, s), 4.23 (2H, brs), 6.72-6.97 (4H, m), 7.06 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.30 (1H, brs), 9.92 (1H, brs).
E) 2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラートおよび2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2-ピバロイルヒドラジンカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート
2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボヒドラジド (497 mg)、4-ジメチルアミノピリジン (22 mg)、トリエチルアミン (1.00 mL) のTHF (18 mL) 溶液に塩化ピバロイル (695 μL) を0℃で加え、そのまま1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して前者標題化合物 (405 mg) を無色油状物、後者標題化合物 (218 mg) を白色非晶質固体として得た。
2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート
MS (ESI+): [M+H]+ 427.2
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2-ピバロイルヒドラジンカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.16 (9H, m), 1.35 (9H, s), 3.76 (3H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.37-7.47 (2H, m), 9.43-9.59 (1H, m), 9.99 (1H, brs).
F) 2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート (405 mg) のメタノール (3.0 mL) およびTHF (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。水および塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (114 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (9H, s), 3.73 (3H, s), 6.76-6.85 (1H, m), 6.87-6.98 (1H, m), 7.02-7.17 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s), 10.32 (1H, brs).
G) エチル3-(3-(((2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(109 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (95 mg) およびトリフェニルホスフィン (167 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (250 μL) 溶液を0℃で加え、室温で23時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(115 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.15 (1H, m), 0.23 (1H, dt, J = 9.1, 4.4 Hz), 0.27-0.35 (1H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 1.05 (4H, t, J = 7.0 Hz), 1.11-1.17 (9H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 5.23 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.90-6.99 (1H, m), 7.10-7.26 (2H, m), 7.30-7.37 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, s).
H) 3-(3-(((2-(5-tert-ブチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル3-(3-(((2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (115 mg) のメタノール (1.0 mL) およびTHF (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.60 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。水および1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (62 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.15 (1H, m), 0.22-0.33 (2H, m), 0.45-0.54 (1H, m), 0.98-1.05 (1H, m), 1.14 (9H, s), 2.29-2.37 (1H, m), 2.60-2.71 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 6.90-7.01 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.31-7.42 (4H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.07 (1H, s).
実施例33
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) ((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)(トリイソプロピル)シラン
2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ビフェニル-2-オール (4.01 g) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.4 mL) のDMF (30 mL) 溶液に、クロロメチルメチルエーテル (1.5 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。さらに50℃で1時間撹拌し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF (30 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.7 mL) およびクロロメチルメチルエーテル (1.0 mL) を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.50 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.12 (18H, m), 1.21-1.34 (3H, m), 3.28 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, s), 6.82-6.86 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 7.10-7.18 (2H, m).
B) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-オール
((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)(トリイソプロピル)シラン (3.50 g) のTHF (30 mL) 溶液に、1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (16 mL) 溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.30 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, s), 6.79-6.84 (1H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.3 Hz), 9.70 (1H, brs).
C) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-オール (1.29 g)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (1.26 g) およびトリブチルホスフィン (2.3 mL) のトルエン (30 mL) 溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (2.32 g) を加え、室温で50時間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.84 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.16 (1H, m), 0.19-0.28 (1H, m), 0.29-0.38 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 1.00-1.11 (4H, m), 2.32 (1H, q, J = 8.2 Hz), 2.65-2.82 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 6.81-6.87 (2H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36 (1H, s).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (1.84 g) のTHF (30 mL) 溶液に、6 N塩酸 (3.0 mL) を加え、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (788 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.19-0.28 (1H, m), 0.29-0.38 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 0.99-1.11 (4H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.65-2.82 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 5.04 (2H, s), 6.51-6.60 (2H, m), 6.81-6.91 (2H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 7.22-7.37 (4H, m), 9.66 (1H, brs).
E) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (203 mg) および炭酸カリウム (179 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液に、1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン (0.11 mL) を加え、90℃で1時間撹拌した。60 %水素化ナトリウム (35 mg) を室温で加え、50℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (128 mg) を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.18 (1H, m), 0.21-0.37 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.95-1.09 (1H, m), 2.32 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.59-2.73 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.21-7.35 (3H, m), 7.36 (1H, s).
実施例34
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) 4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート
2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート (1.97 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.4 mL) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.2 mL) のTHF (40 mL) 溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(69 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.13 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (9H, s), 3.78 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 7.05-7.11 (1H, m), 7.29 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz).
B) tert-ブチル2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イルカルボナート
4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート (396 mg) のメタノール (3.0 mL) およびトルエン (3.0 mL) 溶液に、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル (357 mg)、酢酸パラジウム (18 mg)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'-トリ-イソプロピル-1,1'-ビフェニル(81 mg) およびフッ化カリウム (152 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (232 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (9H, s), 2.02-2.11 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.75 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.49 (1H, brs), 6.87 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.13-7.22 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz).
C) 2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-オール
tert-ブチル2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イルカルボナート (230 mg) の酢酸エチル (2.0 mL) 溶液に、4 N塩化水素の酢酸エチル (2.0 mL) 溶液を加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (138 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.99-2.04 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 2.3 Hz), 5.44 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 9.80 (1H, brs).
D) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-オール
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-オール(138 mg) のメタノール (3.0 mL) 溶液に、10 %パラジウム-炭素 (55 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。セライトを用いてろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をそのまま次工程に用いた。
E) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
実施例34の工程Dで得られた2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-オール (全量) 、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (123 mg) およびトリブチルホスフィン (0.17 mL) のトルエン (8.0 mL) 溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (176 mg) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にヘキサンを加え、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (120 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.19-0.28 (1H, m), 0.28-0.38 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 1.00-1.11 (4H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.49-1.57 (1H, m), 1.57-1.71 (1H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 2.67-2.81 (2H, m), 3.06-3.23 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.78-3.91 (2H, m), 3.91-4.01 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.3 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.28 (2H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38 (1H, s).
F) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (120 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.23 mL) を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (108 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.14 (1H, m), 0.21-0.35 (2H, m), 0.44-0.54 (1H, m), 0.94-1.06 (1H, m), 1.39-1.49 (1H, m), 1.50-1.58 (1H, m), 1.58-1.72 (1H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.54-2.65 (3H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.78-3.93 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.2, 2.9 Hz), 6.91-6.99 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, s).
実施例35
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-メトキシ-2,4'-ビピリジン-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((6-メトキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (320 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液に三臭化リン (384 mg) を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた無色油状物をDMF (5.0 mL) に溶解し、6-メトキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-オール(252 mg) および炭酸カリウム (356 mg) を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (429 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.06-0.12 (1H, m), 0.19-0.25 (1H, m), 0.27-0.33 (1H, m), 0.47-0.54 (1H, m), 0.95-1.09 (1H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23-2.35 (1H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.88-3.99 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.20-7.35 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.9 Hz).
B) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((6-ヒドロキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((6-メトキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (2.86 g) のDMF (20 mL) 溶液に塩化ピリジニウム(7.77 g) を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (100 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶化して標題化合物 (220 mg) を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.4
C) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((5-ネオペンチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((6-ヒドロキシ-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (2.60 g) のピリジン (20 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.57 g) を氷冷下で加え、5分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.09 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.11 (1H, m), 0.19-0.25 (1H, m), 0.26-0.33 (1H, m), 0.47-0.54 (1H, m), 0.84 (9H, s), 0.95-1.10 (4H, m), 2.30 (1H, q, J = 8.1 Hz), 2.53 (2H, s), 2.63-2.80 (2H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.21-7.39 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.9 Hz).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-メトキシ-3-ネオペンチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
アルゴン雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((5-ネオペンチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (200 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液に2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (80 mg)、2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (0.52 mL) およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (40 mg) を加え、90℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (27 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 503.6
E) 3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-メトキシ-2,4'-ビピリジン-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-メトキシ-3-ネオペンチル-[2,4'-ビピリジン]-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (27 mg) のTHF (1.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸 (1.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (21 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.03-0.17 (1H, m), 0.17-0.36 (2H, m), 0.43-0.55 (1H, m), 0.60 (9H, s), 0.88-1.01 (1H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.55-2.79 (4H, m), 3.88 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 7.27-7.41 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 475.5
実施例36
3-(3-(2-(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロエチル)フェニル)プロパン酸
A) 5-ブロモ-2-カルボキシピリジン1-オキシド
5-ブロモピコリン酸 (25.0 g) および尿素・過酸化水素付加体 (20.0 g) のアセトニトリル (200 mL) 懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物 (50 mL) を0℃で加え、そのまま30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物 (19.6 g) を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 217.8
B) 5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド
5-ブロモ-2-カルボキシピリジン1-オキシド(19.6 g) のメタノール (300 mL) 溶液に塩化チオニル (37.1 g) を0℃で滴下し、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (22.0 g) を粗非晶質固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.9
C) メチル5-ブロモ-6-クロロピコリナート
5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド (22.0 g) に塩化ホスホリル (40.0 mL) を加え、90℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (16.0 g) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 251.8
D) メチル6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピコリナート
アルゴン雰囲気下、メチル5-ブロモ-6-クロロピコリナート(12.0 g) のトルエン (300 mL)溶液に2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (9.83 g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体 (1.00 g) および炭酸ナトリウム (14.8 g) の水 (60 mL) 溶液を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物 (13.1 g) を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 296.0
E) (6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール
窒素雰囲気下、塩化カルシウム (12.3 g) のエタノール (100 mL) およびTHF (50 mL) 懸濁液にテトラヒドロほう酸ナトリウム(2.62 g) を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した。メチル6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピコリナート (8.30 g) のエタノール (25 mL) およびTHF (50 mL) 溶液を室温で加え14時間撹拌した。1 N塩酸を反応混合物に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.30 g) を淡灰色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 268.0
F) 6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン
(6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (3.00 g) およびt-ブチルクロロジフェニルシラン (1.53 g) のDMF (7.0 mL) 溶液にイミダゾール (1.53 g) を室温で加え、14時間撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.10 g) を淡黄色粗油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 506.0
G) 6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン
アルゴン雰囲気下、6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン (10.0 g) およびPEPPSITM-SIPr 触媒 (商品名) (1.33 g) のTHF (100 mL) 溶液に1.5 M 2,2-ジメチルプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル (50 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を0℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10.0 g) を茶色粗油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 542.3
H) (5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール
6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン (10.0 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (55.0 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (3.00 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (9H, s), 2.55-2.67 (2H, br), 3.76 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.85-6.87 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.39(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz).
I) 5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピコリンアルデヒド
(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (2.90 g) およびトリエチルアミン (13.3 mL) のDMSO (45 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (6.08 g) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (2.69 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (9H, s), 2.62-2.95 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.29 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.02 (1H, s).
J) (3-(ブロモメチル)フェニル)メタノール
窒素雰囲気下、メチル3-(ブロモメチル)ベンゾアート(10.0 g) のトルエン (100 mL) 溶液に1.5 M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (100 mL) を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃でメタノールを加え、生じた白色沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物(8.83 g) の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
K) 2-((3-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
(3-(ブロモメチル)フェニル)メタノール (8.78 g) と3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (5.99 mL) のTHF (60 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸1水和物 (415 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム (367 mg) の水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.9 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.74 (6H, m), 3.43-3.53 (1H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.62-4.70 (2H, m), 4.71 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.32-7.39 (2H, m), 7.42 (1H, s).
L) 1-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)-2-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)エタノール
窒素雰囲気下、1,2-ジブロモエタン (34 μL) をマグネシウム(578 mg) とTHF (15 mL) の混合物に室温で加え、50℃で10分間撹拌した。反応混合物に5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピコリンアルデヒド (2.39 g) 続いて2-((3-(ブロモメチル)ベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (4.52 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0 ℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (980 mg) を橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (9H, s), 1.36-1.83 (6H, m), 2.62 (2H, brs), 2.89 (1H, dd, J = 13.7, 8.3 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 13.6, 4.1 Hz), 3.42-3.54 (1H, m), 3.72-3.85 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.38 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.62-4.71 (1H, m), 4.79-4.89 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.84 (1H, brs), 6.96-7.04 (1H, m), 7.14 (3H, brs), 7.23 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
M) 6-(1-フルオロ-2-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン
1-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)-2-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)エタノール (312.5 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド (170 μL) を0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を橙色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
N) (3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)フェニル)メタノール
実施例36の工程Mで得られた6-(1-フルオロ-2-(3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン (全量) のメタノール (6.0 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸1水和物 (234 mg) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (126 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (9H, s), 2.67 (2H, brs), 3.18-3.48 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.15 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.69-5.92 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.99-7.05 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17-7.29 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz).
O) 3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)ベンズアルデヒド
(3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)フェニル)メタノール (126 mg) のDMSO (1.0 mL) 溶液にデス-マーチン試薬 (188 mg) を室温で加え、そのまま20分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
P) エチル3-(3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)フェニル)アクリラート
窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム (21 mg) のTHF (2.0 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (117 μL) を0℃で加え、室温で5分間撹拌した。得られた無色の溶液に実施例36の工程Oで得られた3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)ベンズアルデヒド (全量) を0℃で加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (119 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.67 (2H, brs), 3.33-3.51 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.78-6.00 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.7, 2.8 Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.31-7.41 (3H, m), 7.55-7.76 (4H, m).
Q) エチル3-(3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)フェニル)プロパノアート
水素雰囲気下、エチル3-(3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)フェニル)アクリラート (119 mg)、10 %パラジウム-炭素 (50 mg) と酢酸エチル (2.0 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下留去して標題化合物 (90 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (9H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.69 (3H, br. s), 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.18-3.44 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.69-5.91 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 7.02-7.05 (1H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.16-7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).
R) 3-(3-(2-(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロエチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-(3-(2-フルオロ-2-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)エチル)フェニル)プロパノアート(90 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(2.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (80 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.84 (9H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.55-2.73 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.14-3.45 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.67-5.93 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.99-7.12 (4H, m), 7.17-7.28 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 12.12 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 468.2
実施例37
3-(3-(((2-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
A) 2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2-ピバロイルヒドラジンカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート (203 mg) およびローソン試薬 (194 mg) のTHF (6.0 mL) 溶液を、80℃で50分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(196 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (9H, s), 1.35 (9H, s), 3.74 (3H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.00-7.08 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, s).
B) 2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルピバラート (191 mg) のメタノール (2.0 mL) およびTHF (2.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.3 mL) を加え、室温で40分間撹拌した。水および塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (113 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (9H, s), 3.71 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 6.94-7.04 (2H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, s), 10.16 (1H, brs).
C) エチル3-(3-(((2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール(109 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (91 mg) およびトリフェニルホスフィン (319 mg) のTHF (6.0 mL) 溶液に40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (480 μL) 溶液を0℃で加え、室温で12時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(134 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.15 (1H, m), 0.19-0.35 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz + 1H, m), 1.33 (9H, s), 2.31 (1H, q, J = 8.1 Hz), 2.68-2.80 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.90-3.98 (2H, m), 5.22 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.94-7.04 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.23-7.35 (4H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
D) 3-(3-(((2-(5-tert-ブチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル3-(3-(((2-(5-(tert-ブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (129 mg) のメタノール (1.5 mL) およびTHF (1.5 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.66 mL) を加え、室温で9時間撹拌した。水および塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (122 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.14 (1H, m), 0.20-0.34 (2H, m), 0.45-0.54 (1H, m), 0.96-1.06 (1H, m), 1.34 (9H, s), 2.33 (1H, q, J = 7.8 Hz), 2.62-2.71 (2H, m), 3.72 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.95-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.21-7.37 (4H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例38
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロポキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロポキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (195 mg) 、2,2-ジメチル-1-プロパノール (79 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン (0.25 mL) を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (117 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.16 (1H, m), 0.20-0.28 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 0.83 (9H, s), 1.01-1.10 (4H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.66-2.82 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.64-6.69 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.37 (1H, s).
B) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロポキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロポキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (114 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.22 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (97 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.21-0.37 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.83 (9H, s), 0.96-1.08 (1H, m), 2.33 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.7, 3.1 Hz), 6.86-6.92 (1H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 12.08 (1H, brs).
実施例39
3-シクロペンチル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例3の工程AからHと同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.87-1.02 (1H, m), 1.14-1.26 (2H, m), 1.28-1.65 (4H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m), 2.31-2.60 (3H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.20 (2H, m), 7.23-7.33 (3H, m), 11.92 (1H, brs).
実施例40
3-シクロヘキシル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例3の工程AからHと同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.67-0.79 (1H, m), 0.80-0.93 (1H, m), 0.95-1.25 (3H, m), 1.31-1.61 (4H, m), 1.66 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.76 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.31-2.60 (3H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.05-7.20 (3H, m), 7.21-7.33 (3H, m), 11.96 (1H, brs).
実施例41
3-(3-(((2-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
A) 1-(2-ブロモ-5-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ベンジル)シクロペンタンカルボニトリル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (0.36 mL) のTHF (7.0 mL) 溶液に、1.6 M n-ブチルリチウムのヘキサン (1.6 mL) 溶液を0℃で加え、そのまま10分間撹拌した。シクロペンタンカルボニトリル (0.28 mL) を-78℃で加え、そのまま30分間撹拌した。(4-ブロモ-3-(ブロモメチル)フェノキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン (503 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液を加え、-78℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (471 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.20 (6H, s), 0.94 (9H, s), 1.67-1.89 (6H, m), 1.91-2.03 (2H, m), 3.07 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) 1-((4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
窒素雰囲気下、1-(2-ブロモ-5-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ベンジル)シクロペンタンカルボニトリル(471 mg)、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (361 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (23 mg) および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (39 mg) のトルエン (5.0 mL) 溶液に、2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (1.8 mL) を加え、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物を得た。得られた粗生成物はそのまま次工程に用いた。
C) 1-((2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
実施例41の工程Bで得られた1-((4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル (全量) のTHF (5.0 mL) 溶液に、1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (2.3 mL) 溶液を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (331 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.64 (6H, m), 1.67-1.93 (2H, m), 2.62-2.93 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.74-6.79 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 9.73 (1H, brs).
D) エチル3-(3-(((2-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
1-((2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル (128 mg) およびエチル3-シクロプロピル-3-(3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (197 mg)のDMF (5.0 mL) 溶液に、炭酸セシウム (261 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (146 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.19-0.28 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 0.99-1.11 (4H, m), 1.29-1.48 (3H, m), 1.49-1.63 (3H, m), 1.66-1.90 (2H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 2.65-2.97 (4H, m), 3.75 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 5.13 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.92-6.99 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.36 (1H, s).
E) 3-(3-(((2-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
エチル3-(3-(((2-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (143 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液に、2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.26 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (88 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.96-1.07 (1H, m), 1.28-1.48 (3H, m), 1.48-1.64 (3H, m), 1.67-1.88 (2H, m), 2.32 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 2.73-2.98 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.85 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.15-7.22 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.36 (1H, s), 12.07 (1H, brs).
実施例42
3-シクロブチル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例3の工程AからHと同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.46-1.61 (2H, m), 1.61-1.78 (3H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 2.29-2.51 (5H, m), 2.89-3.01 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 12.03 (1H, brs).
実施例43
3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘプタ-6-エン酸
実施例3の工程AからHと同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (9H, s), 1.54-1.66 (1H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.33-2.62 (4H, m), 2.96-3.08 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.89 (1H, s), 4.93 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 5.63-5.82 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 12.14 (1H, brs).
実施例44
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-(3-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
窒素雰囲気下、3-ブロモ-4-フルオロフェノール (1.2 g) のトルエン (62.8 mL) 溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (1.15 mL) とp-トルエンスルホン酸ピリジニウム (0.237 g) を室温で加え、2時間撹拌した。反応混合物を室温にて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.63 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.57-1.77 (3H, m), 1.84 (2H, dt, J = 8.2, 3.3 Hz), 1.89-2.04 (1H, m), 3.61 (1H, dtd, J = 11.3, 4.0, 1.7 Hz), 3.87 (1H, ddd, J = 11.3, 9.5, 3.2 Hz), 5.32 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.89-7.07 (2H, m), 7.25- 7.28 (1H, m).
工程2) 2-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
窒素雰囲気下、2-(3-ブロモ-4-フルオロフェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (5.05 g) のDMF (92 mL) 溶液にビス(ピナコラト)二ほう素 (6.99 g)、酢酸カリウム (5.40 g) および[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(2) (1.34 g) を室温で加え、100℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却後、ろ過した。ろ液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.19 g) の混合物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((5-ネオペンチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (1.04 g) のトルエン (19.1 mL) 溶液に2-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.84 g)、2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.86 mL) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.220 g)を室温で加え、90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却後水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.07 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+590.2
工程4) 3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (84.1 mg) のエタノール (2.85 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム (357 μL) 水溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (52.8 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+562.6
実施例45
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-フェニルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+444.5
実施例46
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+474.5
実施例47
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+458.5
実施例48
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+474.5
実施例49
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+528.5
実施例50
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+474.5
実施例51
3-(5-((3-(2-カルボキシ-1-シクロプロピルエチル)ベンジル)オキシ)-3-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-2-イル)安息香酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+488.5
実施例52
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+512.5
実施例53
3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+504.5
実施例54
3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+504.5
実施例55
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+460.5
実施例56
3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(3,5-ジメトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+504.5
実施例57
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(2,2-ジメチルプロピル)-5'-フルオロ-2'-メトキシ-2,4'-ビピリジン-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+493.3
実施例58
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(5-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+488.6
実施例59
3-(3-(((6-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 509.5
実施例60
3-(3-(((6-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)-5-(2,2-ジメチルプロピル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例44と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+487.5
実施例61
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-ネオペンチル-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸エチル(65.2 mg)のトルエン(1.5 mL)溶液に、(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(24.7 mg)、2 M 炭酸ナトリウム水溶液(720 μL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(13.8 mg) を加え、マイクロウェーブ合成機（アントンパール社、Synthos3000）にて100 ℃で90分間加熱した。反応溶液に水(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層をフェーズ分離フィルターに通し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にエタノール (1 mL)、および2 M 水酸化リチウム水溶液 (180 μL) を加え、60℃で1時間撹拌したのち、1 M 塩酸(360 μL)を加えた。得られた溶液をHPLC (カラム：YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(14.9mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+528.2
実施例62-67
実施例61と同様の方法により、実施例62-67の化合物を製造した。
実施例62
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-((メチルスルホニル)アミノ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 537.3
実施例63
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(2,2-ジメチルプロピル)-5'-メチル-2,3'-ビピリジン-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 459.2
実施例64
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(2,2-ジメチルプロピル)-6'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 475.1
実施例65
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-エトキシピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 490.2
実施例66
3-シクロプロピル-3-(3-(((3-(2,2-ジメチルプロピル)-5'-メトキシ-2,3'-ビピリジン-5-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 475.1
実施例67
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
MS (ESI+): [M+H]+ 593.3
実施例68
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(5-エトキシ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)フェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (984 mg) のメタノール (8.35 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム (126 mg) を室温で加え、50℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却後水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (685 mg) を無色ガム状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+506.5
工程2) エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(5-エトキシ-2-フルオロフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
窒素雰囲気下、エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (50 mg) のDMF (989 μL) 溶液に炭酸セシウム (97 mg) とヨードエタン (12.0 μL) を0℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (49.8 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+534.19
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(5-エトキシ-2-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+506.6
実施例69
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-イソプロポキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例68と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+520.6
実施例70
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例68と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+560.6
実施例71
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-(ペンチルオキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例68と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+548.6
実施例72
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-(3-メトキシプロポキシ)フェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例68と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+550.6
実施例73
3-シクロプロピル-3-(3-(((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)ピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアートから実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+478.5
実施例74
3-(3-(((2-tert-ブトキシ-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1) ((2-(tert-ブトキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)トリイソプロピルシラン
窒素雰囲気下、2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-オール (207 mg) のトルエン (3.55 mL) 溶液にN,N-ジメチルホルムアミジド-tert-ブチルアセタール (636 μL) を室温で加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却後水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (96 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 391.0
工程2) 2-(tert-ブトキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
窒素雰囲気下、((2-(tert-ブトキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)トリイソプロピルシラン (96.2 mg) のTHF (1.44 mL) 溶液に1 MテトラブチルアンモニウムフルオリドTHF溶液 (431 μL) を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (56.1 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 289.1
工程3) エチル 3-(3-(((2-(tert-ブトキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
窒素雰囲気下、2-(tert-ブトキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (96.1 mg) のDMF (3.31 mL) 溶液にエチル 3-(3-(ブロモメチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (124 mg)と炭酸カリウム (91 mg)を室温で加え、3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (142 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 465.0
工程4) 3-(3-(((2-tert-ブトキシ-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 510.6
実施例75
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸エチル
2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸エチル （15.84 g）、4−メトキシベンジルクロリド （17.09 g） および炭酸カリウム （18.85 g） のDMF (110 mL) 溶液を室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (22.3 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 411.2
工程2）2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボヒドラジド
2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸エチル （2.04 g） およびヒドラジン一水和物 （4.82 mL） のエタノール （20 mL） 溶液を95℃で12日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.43 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1
工程3）2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N'-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボヒドラジド
トリフルオロ酢酸無水物 （1.57 mL） を2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボヒドラジド （1.47 g） およびトリエチルアミン （1.55 mL） のTHF (37 mL) 溶液に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.70 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 493.2
工程4）2-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール
2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N'-(2,2,2-トリフルオロアセチル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボヒドラジド （502 mg） およびローソン試薬 （825 mg） のTHF (10 mL) 溶液を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 （299mg） を淡黄色固体として得た。本化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
工程5）2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
トリフルオロ酢酸 （5.0 mL） を2-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール （299 mg） およびアニソール （0.66 mL） に室温で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (200 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0
工程6）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸エチル
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (195 mg)、3-シクロプロピル-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパン酸エチル （157 mg）およびトリブチルホスフィン (213 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液にＡＤＤＰ (226 mg) を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (298 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 601.2
工程7）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44の工程4と同様にして標題化合物 （20 mg） を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.2
実施例76
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
工程1) 5-(1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)ブタ-2-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
窒素雰囲気下1-プロピニルマグネシウム ブロミドのTHF溶液 (0.5 M、12.0 mL) を5-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (1.0 g) のTHF (10 ｍL) 溶液に0℃で加えた後、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2) エチル3-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサ-4-イノアート
5-(1-(3-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル)ブタ-2-イン-1-イル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオンをDMF (8 ｍL)とエタノール (4 mL) に溶かし、120℃で窒素雰囲気下16時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) エチル 3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ヘキサ-4-イノアート
テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (5.0 ｍL) をエチル 3-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサ-4-イノアートのTHF (10 mL) 溶液に加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (181 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78 (3H, d, J= 2.3 Hz), 2.70 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.97-4.10 (3H, m), 4.48 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.17 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.15-7.29 (3H, m), 7.31 (1H, s).
工程4) エチル3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサ-4-イノアート
窒素雰囲気下、エチル 3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ヘキサ-4-イノアート (100 mg) と2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-オール (117 mg) のTHF (5.8 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (164 mg) とトリブチルホスフィン (160 μL) を室温で加え、16時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (172 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78 (3H, d, J = 1.9 Hz), 2.29-2.59 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.98-4.11 (3H, m), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.35 (3H, s), 7.47 (1H, s).
工程5) 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサ-4-イン酸
実施例44の工程4と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.78 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.32-2.59 (2H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 3.98-4.08 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.34 (3H, s), 7.48 (1H, s), 12.33 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 487.3
実施例77
5-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタ-4-イン酸
実施例76と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.57 (2H, m), 0.63 (9H, s), 0.69-0.79 (2H, m), 1.24-1.34 (1H, m), 2.31-2.56 (2H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.97-4.05 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.26-7.39 (3H, m), 7.46 (1H, s), 12.20 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 513.3
実施例78
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
実施例76と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.72-1.87 (1H, m), 2.34-2.53 (2H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.78-2.89 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J= 6.1, 3.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.04-7.20 (3H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 11.90 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 491.3
実施例79
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタ-4-エン酸
実施例76と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 2.32-2.65 (2H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 5.00 (1H, s), 5.04 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.98 (1H, ddd, J = 17.2, 10.3, 7.2 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.27-7.37 (3H, m), 12.14 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 475.3
実施例80
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタン酸
実施例76と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.70 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46-1.60 (1H, m), 1.61-1.73 (1H, m), 2.35-2.53 (3H, m), 2.56-2.63 (1H, m), 2.85-2.97 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 12.02 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 477.3
実施例81
5-エトキシ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタン酸
工程1) エチル 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-ヒドロキシペンタノアート
窒素雰囲気下テトラヒドロフラン-ボランのTHF溶液 (1.1 M、5.2 mL) をエチル 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタ-4-エノアート (1.44 g) のTHF (25 ｍL) 溶液に0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸ナトリウム水溶液 (3.0 M、25 ｍL) と過酸化水素水 (30%、4.4 mL) を0℃で加えた後、室温で14時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を0℃で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (440 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63-1.84 (2H, m), 2.35-2.74 (4H, m), 3.11-3.30 (3H, m), 3.74 (3H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 4.40 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.10 (2H, s), 6.72-6.80 (1H, m), 6.85-6.89 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m).
工程2) エチル 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタノアート
エチル3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-ヒドロキシペンタノアート (330 mg) およびトリエチルアミン (0.89 mL) のDMSO (5 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (410 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (350 mg) を淡橙色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3) 5-エトキシ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタン酸
りん酸二水素ナトリウム (230 mg) 、亜塩素酸ナトリウム (174 mg) と2-メチル-2-ブテン (339 μL) をエチル 3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタノアート、2-メチル-2-プロパノール (4 mL) および水 (1 mL) の混合物に順次加えた後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (269 mg) を無色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32-2.79 (6H, m), 3.40-3.54 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.87-3.97 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.90-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.26-7.34 (2H, m), 7.36 (1H, s), 12.24 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 535.4
実施例82
3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタン二酸
5-エトキシ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタン酸から、実施例44の工程4と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 2.41-2.72 (6H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 5.7, 3.1 Hz), 6.87-7.00 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.21-7.34 (3H, m), 7.38 (1H, s), 12.15 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 507.3
実施例83
5-アミノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタン酸
工程1) エチル 5-アミノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタノアート
窒素雰囲気下、WSC (53.6 mg) を5-エトキシ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタン酸(100 mg) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物-アンモニア錯体 (42.5 mg) とトリエチルアミン (78 μL) のDMF (1 mL) 懸濁液に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (47.1 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32-2.61 (5H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.62-6.82 (2H, m), 6.85-6.99 (3H, m), 7.05-7.38 (7H, m).
工程2) 5-アミノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-5-オキソペンタン酸
実施例44の工程4と同様の方法により表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 2.34-2.70 (6H, m), 3.43-3.56 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.72 (1H, brs), 6.78 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.87-7.00 (3H, m), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.20-7.33 (4H, m), 7.35 (1H, s), 12.02 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+506.3
実施例84
4-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
工程1) 1-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゼン
窒素雰囲気下、クロロメチルメチルエーテル (6.09 mL) を3-ブロモベンジルアルコール (5.00 g) とジイソプロピルエチルアミン (18.9 mL) のTHF (45 ｍL) 溶液に0℃で加えた後、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (6.37 g) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.29-7.38 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (1H, s).
工程2) (E)-エチル3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)アクリラート
窒素雰囲気下、1-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゼン (3.60 g) の粗生成物、トリエチルアミン (6.50 mL) 、酢酸パラジウム (175 mg) 、トリ-o-トリルホスフィン (711 mg) およびアクリル酸エチル (8.4 mL) をDMF (30 mL) 中110℃で1時間攪拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (3.41 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.31 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7.39-7.44 (2H, m), 7.65 (1H, d, J= 16.1 Hz), 7.63-7.73 (2H, m).
工程3) エチル 4-シアノ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)-4-メチルペンタノアート
窒素雰囲気下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、1.50 mL) をジイソプロピルアミン (336 μL) のTHF (2 ｍL) 溶液に-78℃で加えた後、反応混合物にイソブチロニトリル (227 μL) を-78℃で加え、5分間撹拌した。反応混合物に (E)-エチル 3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)アクリラート (250 mg) を-78℃で加えた後、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を室温で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (210 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.99 (1H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.80-3.93 (2H, m), 4.51 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.20-7.36 (4H, m).
工程4) エチル 4-シアノ-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-メチルペンタノアート
濃塩酸 (1.10 mL) をエチル 4-シアノ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)-4-メチルペンタノアート (210 mg) のメタノール (2 mL) 溶液に室温で加えた後、60℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物とそのメチルエステルの混合物 (147 mg) を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程5) エチル 4-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-4-メチルペンタノアート
実施例77の工程4と同様にして表題化合物とそのメチルエステルとの混合物 (237 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.30-2.58 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 3.74 (3H, s), 3.81-3.93 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.86 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.33-7.44 (3H, m).
工程6) 4-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-4-メチルペンタン酸
実施例44の工程4と同様にして表題化合物 (173 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.09 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.30-2.52 (2H, m), 2.75-2.87 (1H, m), 2.88-2.99 (1H, m), 3.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.14 (2H, brs), 6.71-6.81 (1H, m), 6.83-7.00 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.33-7.47 (3H, m), 12.19 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+516.3
実施例85
4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタン酸
工程1) 2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
窒素雰囲気下、ピリジン (7.83 mL) をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.62 g) のTHF (100 mL) 溶液に0℃で加えた後、10分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン (13.5 mL) を0℃で加えた後、室温で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (9.95 g) を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (3H, brs), 3.78 (3H, s).
工程2) 2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-オン
THF (15 mL) 中、1-ブロモ-3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゼン (2.54 g) とマグネシウム (292 mg) からグリニャール反応剤を調製した。窒素雰囲気下、得られたグリニャール反応剤 (全量) を2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド(3.70 g) のTHF (10 mL) 溶液に0℃で加えた後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に室温で1 N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (1.28 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.31 (3H, s), 4.67 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.97-8.06 (2H, m).
工程3) エチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタ-2-エノアート
窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム (481 mg) のTHF (15 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (2.55 mL) を0℃で加え、室温で5分間撹拌した。得られた無色の溶液に2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-オン (1.28 g) を室温で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (1.37 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.95 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.12-7.24 (2H, m), 7.38-7.50 (2H, m).
工程4) エチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタノアート
窒素雰囲気下、塩化銅(I) (73.7 mg) 、ナトリウムt-ブトキシド (71.5 mg)およびBINAP (463 mg) をトルエン (12 mL) 中室温で10分間攪拌した後、反応混合物にポリメチルヒドロシロキサン (1.67 mL) 、エチル 4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタ-2-エノアート (1.37 g) およびt-ブタノール (854 μL) を室温で順次加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、エタノール (5 mL) を室温で加え、セライトで濾過した。濾液に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲル濾過して標題化合物の粗生成物 (366 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.92-3.03 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.86-4.01 (3H, m), 4.53 (2H, s), 4.64 (1H, s), 7.29-7.39 (4H, m).
工程5) エチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ペンタノアート
実施例84の工程4と同様にして標題化合物の粗生成物 (256 mg) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.91-3.02 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.90-4.01 (3H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24 (1H, t, J= 5.6 Hz), 7.22-7.41 (4H, m).
工程6) エチル4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタノアート
実施例76の工程4と同様にして標題化合物 (239 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50 (2H, brs), 2.92-3.05 (1H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.88-4.12 (3H, m), 5.15 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J= 5.6, 2.9 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.34-7.53 (4H, m).
工程7) 4,4,5,5,5-ペンタフルオロ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタン酸
実施例44の工程4と同様にして標題化合物 (204 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 2.32-2.56 (2H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.92-4.01 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.32-7.52 (4H, m), 12.55 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+567.3
実施例86
4,4-ジフルオロ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタン酸
工程1) 1-モルホリノプロパン-1,2-ジオン
窒素雰囲気下、塩化オキサリル (8.75 mL) をピルビン酸 (6.96 mL) とDMF (77 μL) のTHF (200 mL) 溶液に室温で加えた後、室温で20分間攪拌した。窒素雰囲気下、モルホリン (18.4 mL) を反応混合物に0℃で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (11.0 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.59 (4H, dt, J = 12.6, 4.8 Hz).
工程2) 2,2-ジフルオロ-1-モルホリノプロパン-1-オン
窒素雰囲気下、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド
(25.1 mL) とエタノール (1.19 mL) を1-モルホリノプロパン-1,2-ジオン (10.7 g) に0℃で加えた後、80℃で30分間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (40.1 g) の飽和水溶液に0℃で滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (6.59 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.90 (3H, m), 3.43-3.74 (8H, m).
工程3) 2,2-ジフルオロ-1-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパン-1-オン
実施例85の工程2と同様にして標題化合物 (665 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-2.01 (3H, m), 3.31 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.01 (1H, s).
工程4) エチル4,4-ジフルオロ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタ-2-エノアート
実施例85の工程3と同様にして標題化合物 (1.12 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 (3H, t, J = 19.0 Hz), 3.29 (3H, s), 3.91 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.17 (1H, s), 7.32-7.43 (2H, m).
工程5) エチル4,4-ジフルオロ-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタノアート
実施例85の工程4と同様にして標題化合物 (1.30 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 19.3 Hz), 2.74-2.87 (1H, m), 2.92-3.04 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.55-3.73 (1H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.20-7.38 (4H, m).
工程6) エチル 4,4-ジフルオロ-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ペンタノアート
実施例84の工程4と同様にして標題化合物 (744 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.74-2.86 (1H, m), 2.91-3.03 (1H, m), 3.54-3.71 (1H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.19 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.33 (3H, m).
工程7) エチル4,4-ジフルオロ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタノアート
実施例76の工程4と同様にして標題化合物 (180 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (9H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 19.2 Hz), 2.31-2.63 (2H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.86-3.98 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 6.87 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.90-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.34-7.46 (3H, m).
工程8) 4,4-ジフルオロ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ペンタン酸
実施例44の工程4と同様にして標題化合物 (149 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.46 (3H, t, J = 19.1 Hz), 2.31-2.62 (2H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.55-3.72 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J= 5.8, 3.1 Hz), 6.86-6.99 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J= 9.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.38 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, s), 12.23 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+513.3
実施例87
3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) (E)-5-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタ-4-エンニトリル
実施例84の工程2と同様にして標題化合物 (2.08 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 3.30 (3H, s), 4.52 (2H, s), 4.65 (2H, s), 6.23-6.33 (1H, m), 6.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15-7.43 (4H, m).
工程2) 3-(3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)オキシラン-2-イル)プロパンニトリル
メタクロロ過安息香酸 (3.77 g) を (E)-5-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)ペンタ-4-エンニトリル (2.08 g) の酢酸エチル (20 mL) 溶液に室温で加えた後、80℃で1時間攪拌した。反応混合物に室温で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (1.07 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.87-1.98 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.07-3.15 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.86 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.65 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.25 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.32-7.40 (1H, m).
工程2) 2-(ヒドロキシ(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル
窒素雰囲気下、トリメチルアルミニウムのトルエン溶液 (1.8 M、5.29 mL) を3-(3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)オキシラン-2-イル)プロパンニトリル (1.07 g) のTHF (50 mL) 溶液に-78℃で加えた後、-78℃で20分間攪拌した。反応混合物にヘキサメチルジシラザンリチウムのTHF溶液 (1.0 M、6.49 mL) を-78℃で滴下した後、-78℃で30分間攪拌した。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/へキサン) で精製して標題化合物 (457 mg、低極性) を淡黄色油状物として、また標題化合物の立体異性体 (345.5 mg、高極性)を淡黄色油状物として得た。
低極性の異性体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.20 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 3.31 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 5.0 Hz), 4.53 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.37 (1H, s).
高極性の異性体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.31 (2H, m), 1.48-1.67 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m), 3.31 (3H, s), 4.20 (1H, dd, J = 8.3, 4.7 Hz), 4.54 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.31-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, s).
工程3) 2-(3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゾイル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例87の工程2で得られた2-(ヒドロキシ(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル (低極性) (457 mg) およびトリエチルアミン (2.58 mL) のDMSO (15 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (1.17 g) を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (455 mg) を淡橙色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.56 (1H, m), 1.64-1.72 (1H, m), 2.29-2.37 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.63-3.77 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.58 (1H, t, J= 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.02-8.16 (2H, m).
工程4) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)アクリラート
実施例86の工程3で得られた2-(3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゾイル)シクロプロパンカルボニトリル (全量) から、実施例85の工程3と同様にして標題化合物の幾何異性体混合物 (494 mg) を無色油状物として得た。
主生成物のNMR
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-0.96 (1H, m), 1.22-1.27 (1H, m), 1.27 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.65 (2H, tt, J = 14.7, 5.5 Hz), 3.30 (3H, s), 4.13-4.28 (2H, m), 4.55 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.07 (1H, s), 7.05-7.44 (4H, m).
工程5) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
実施例86の工程4で得られたエチル 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)アクリラート (490 mg) の酢酸エチル (8 mL) 溶液に10 %パラジウム-活性炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物の粗生成物 (459 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程6) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート
実施例86の工程5で得られたエチル 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (全量) から、実施例84の工程4と同様にして標題化合物の粗生成物 (368 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程7) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
実施例86の工程6で得られたエチル 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (全量) から、実施例76の工程4と同様にして標題化合物(368 mg、低極性) を淡黄色油状物、標題化合物のジアステレオマー (147 mg、高極性) を無色油状物として得た。またエチル 6-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサノアート (65.3 mg) を無色油状物として得た。
低極性
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.88-0.97 (1H, m), 1.03-1.09 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.70 (1H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.37-2.69 (3H, m), 2.75-2.93 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.92-4.01 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.71-6.79 (1H, m), 6.84-6.89 (1H, m), 6.90-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.23-7.36 (3H, m), 7.39 (1H, s).
高極性
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.99-1.05 (1H, m), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.23-1.33 (1H, m), 1.54-1.65 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m), 2.41-2.65 (3H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89-3.99 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 2.9 Hz), 6.85-6.99 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 7.41 (1H, s).
エチル 6-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサノアート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.50 (2H, m), 1.58-1.80 (2H, m), 2.30-2.64 (3H, m), 2.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.66-2.76 (1H, m), 2.96-3.14 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.86-4.07 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.27-7.37 (3H, m, J = 7.0 Hz).
工程8) 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例87の工程7で得られたエチル 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート(低極性) (232 mg) から、実施例44の工程4と同様にして標題化合物 (190 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.86-0.97 (1H, m), 1.02-1.11 (1H, m), 1.60-1.72 (1H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 2.31-2.63 (3H, m), 2.69-2.87 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.91-7.00 (2H, m), 7.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.23-7.37 (3H, m), 7.39 (1H, s), 12.16 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+514.4
実施例88
3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例87の工程7で得られたエチル 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート(高極性) (147 mg) から、実施例44の工程4と同様にして標題化合物 (134 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 0.99-1.08 (1H, m), 1.23-1.32 (1H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.73-1.87 (1H, m), 2.38-2.61 (3H, m), 2.63-2.79 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.85-7.01 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.27-7.40 (3H, m), 7.43 (1H, s), 12.13 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+514.3
実施例89
6-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサン酸
実施例87の工程7で得られたエチル 6-シアノ-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)ヘキサノアート (65.3 mg) から、実施例77の工程4と同様にして標題化合物 (60.0 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.22-1.35 (1H, m), 1.37-1.50 (1H, m), 1.56-1.82 (2H, m), 2.34-2.77 (4H, m), 2.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.03 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.84-6.98 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.26-7.38 (3H, m), 12.05 (1H, s).
MS (ESI-): [M-H]+516.4
実施例90
3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 2-(3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゾイル)シクロプロパンカルボニトリル
実施例87の工程3で得られた2-(ヒドロキシ(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル (高極性) (346 mg) から、実施例87の工程4と同様にして標題化合物の粗生成物 (400 mg) を淡橙色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (1H, td, J = 8.2, 4.2 Hz), 1.65-1.74 (1H, m), 2.40-2.49 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.40-3.53 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99-8.07 (2H, m).
工程2) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)アクリラート
2-(3-((メトキシメトキシ)メチル)ベンゾイル)シクロプロパンカルボニトリル (全量) から、実施例85の工程3と同様にして標題化合物の幾何異性体混合物 (273 mg) を無色油状物として得た。
主生成物のNMR
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (4H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.45 (1H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30 (3H, brs), 4.15-4.24 (2H, m), 4.57 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.16-7.50 (4H, m).
工程3) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)アクリラート (273 mg) から、実施例86の工程5と同様にして標題化合物の粗生成物 (298 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程4) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート
3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-((メトキシメトキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (全量) から、実施例84の工程4と同様にして標題化合物の粗生成物 (246 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程5) エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)プロパノアート (全量) から、実施例76の工程4と同様にして標題化合物(61.8 mg、低極性) を無色油状物、標題化合物のジアステレオマー (35.9 mg、高極性) を無色油状物として得た。
低極性
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 0.88 (1H, q, J = 5.6 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.04-1.12 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.91-1.98 (1H, m), 2.37-2.71 (3H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.85-3.99 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90-7.02 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.44 (1H, s).
高極性
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 (9H, s), 1.00-1.05 (1H, m), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.22-1.32 (1H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 2.33-2.64 (2H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.76-2.91 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.89-3.99 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6.86-6.90 (1H, m), 6.91-6.99 (2H, m), 7.10 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.48 (1H, s).
工程6) 3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
エチル3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート(低極性) (61.8 mg) から、実施例44の工程4と同様にして標題化合物 (50.5 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 0.84-0.93 (1H, m), 1.02-1.08 (1H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.35-2.68 (3H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 5.7, 3.2 Hz), 6.86-7.01 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.45 (1H, s), 12.08 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+514.3
実施例91
3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
3-(2-シアノシクロプロピル)-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-ネオペンチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート(高極性) (35.9 mg) から、実施例44の工程4と同様にして標題化合物 (29.9 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 1.02-1.07 (1H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.65-1.81 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.65-2.86 (3H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.72-6.81 (1H, m), 6.86-7.00 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.28-7.44 (3H, m), 7.49 (1H, s), 12.17 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]+ 514.3
実施例92
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）tert-ブチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブタ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル カルボナート
窒素雰囲気下、4-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート (408 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(308 mg)、ヨウ化銅 (32 mg) およびトリエチルアミン (10 mL) の混合物にトリメチル((2-メチルブタ-3-イン-2-イル)オキシ)シラン (1.7 mL) を加えた。80℃で15時間撹拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (308 mg) を加えた。80℃で20時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (232 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.02 (9H, s), 1.33 (6H, s), 1.51 (9H, s), 3.76 (3H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 6.97-7.03 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz).
工程2）tert-ブチル 2'-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル カルボナート
tert-ブチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)ブタ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル カルボナート (480 mg) のTHF (3 mL) 溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (1 M、2.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (343 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, s), 1.51 (9H, s), 3.77 (3H, s), 5.31 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.96-7.02 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz).
工程3）tert-ブチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル カルボナート
tert-ブチル 2'-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル カルボナート (314 mg) およびヨードメタン (0.50 mL) のトルエン (5 mL) 溶液に酸化銀(I) (365 mg) を加えた。40℃で20時間撹拌した後、反応混合物に銀(I) (365 mg) を加えた。40℃で70時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (244 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6H, s), 1.51 (9H, s), 3.03 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.97-7.03 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.38-7.47 (2H, m).
工程4）tert-ブチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブチル)ビフェニル-4-イル カルボナート
tert-ブチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブタ-1-イン-1-イル)ビフェニル-4-イル カルボナート (241 mg) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に10%パラジウム-炭素 (48 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (203 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (6H, s), 1.46-1.53 (11H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 6.95-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.16-7.26 (3H, m).
工程5）2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブチル)ビフェニル-4-オール
tert-ブチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブチル)ビフェニル-4-イル カルボナート (199 mg) の酢酸エチル (5 mL) 溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液 (4 M、2 mL) を加えた。室温で20時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (203 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (6H, s), 1.41-1.50 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.88-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 9.50 (1H, brs).
工程6）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(3-メトキシ-3-メチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例75の工程6および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (134 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.15 (1H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.45-0.55 (1H, m), 0.92 (6H, s), 0.96-1.07 (1H, m), 1.44-1.54 (2H, m), 2.27-2.44 (3H, m), 2.59-2.74 (2H, m), 2.85 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.88-6.97 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.26 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.37 (1H, s), 12.10 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-519.3
実施例93
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム (2.58 g) およびTHF (300 mL) の混合物に、エチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルボキシラート (18.6 g) を0℃で加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物 (22.4 g) を加え、ろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (13.2 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.07 (2H, s), 5.14 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.91-7.00 (4H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程2）2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルバルデヒド
(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メタノール (5.03 g) およびトリエチルアミン (5.7 mL) のDMSO (80 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (4.35 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.37 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.94-7.00 (3H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.38-7.46 (4H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 9.79 (1H, d, J = 3.1 Hz).
工程3）1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール
マグネシウム (133 mg) およびジエチルエーテル (10 mL) の混合物に1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン (0.68 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルバルデヒド (1.02 g) のジエチルエーテル (5 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (674 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (9H, s), 1.07-1.23 (1H, m), 1.27-1.50 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.53-4.68 (1H, m), 4.87 (1H, brs), 5.06 (2H, s), 6.66-6.85 (1H, m), 6.86-7.00 (4H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.13-7.28 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程4）2-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-オール
1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(205 mg) およびトリエチルアミン (0.10 mL) のトルエン (3 mL) 溶液に塩化チオニル (68 μL) を加えた。室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール (3 mL) に溶解し、10%パラジウム-炭素 (49 mg) を加えた。水素雰囲気下、室温で20時間撹拌し、反応混合物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (111 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (9H, s), 1.19-1.25 (2H, m), 2.26-2.35 (2H, m), 3.74 (3H, s), 6.61-6.67 (1H, m), 6.67-6.70 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 6.88-6.99 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 9.2 Hz), 9.46 (1H, brs).
工程5）3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(3,3-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例75の工程6および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (156 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.69 (9H, s), 0.95-1.07 (1H, m), 1.19-1.26 (2H, m), 2.28-2.42 (3H, m), 2.57-2.72 (2H, m), 3.74 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.87-6.99 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7.36 (1H, s).
MS (ESI-): [M-H]-503.3
実施例94
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル
1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(220 mg) のトルエン (5 mL) 溶液に4-(tert-ブチル)-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (188 mg) を0℃で加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (180 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (9H, brs), 1.27-1.48 (2H, m), 3.73-3.79 (6H, m), 5.10 (2H, s), 5.32-5.59 (1H, m), 6.71-6.90 (1H, m), 6.94-7.08 (4H, m), 7.10-7.26 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz).
工程2）2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-オール
2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル (120 mg) のメタノール(5 mL) 溶液に10%パラジウム-炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下、70℃で17時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程3）エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-オールを用いて、実施例75の工程6と同様にして、標題化合物(54 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.17 (1H, m), 0.19-0.28 (1H, m), 0.28-0.37 (1H, m), 0.46-0.57 (1H, m), 0.73 (9H, brs), 1.00-1.11 (4H, m), 1.26-1.49 (1H, m), 1.61-1.98 (1H, m), 2.32 (1H, q, J = 8.0 Hz), 2.65-2.82 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 5.09-5.21 (2H, m), 5.34-5.58 (1H, m), 6.69-6.90 (1H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 7.12-7.28 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.38 (1H, s).
工程4）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (46 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.15 (1H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.45-0.54 (1H, m), 0.73 (9H, brs), 0.95-1.06 (1H, m), 1.29-1.49 (1H, m), 1.62-1.87 (1H, m), 2.30-2.38 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.35-5.58 (1H, m), 6.70-6.92 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.13-7.21 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s).
MS (ESI-): [M-H]-521.4
実施例95
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）2-(2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)-4,4-ジメチルペンタンニトリル
1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-1-オール(160 mg) およびトリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン (20 mg) のアセトニトリル (3 mL) 溶液にトリメチルシリルシアニド (81 μL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (97 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58 (9H, s), 3.70-3.79 (3H, m), 4.28-4.63 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.62-6.81 (1H, m), 6.90-7.03 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.13-7.27 (1H, m), 7.28-7.50 (5H, m).
工程2）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例75の工程6および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (45 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.20-0.36 (2H, m), 0.44-0.54 (1H, m), 0.61 (9H, s), 0.94-1.06 (1H, m), 2.27-2.37 (1H, m), 2.57-2.71 (2H, m), 3.75 (3H, brs), 4.19-4.57 (1H, m), 5.04-5.17 (2H, m), 6.70-7.02 (3H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.11-7.26 (3H, m), 7.26-7.38 (3H, m).
MS (ESI-): [M-H]-505.4
実施例96
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート
2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート (2.85 g) およびイミダゾール (800 mg) のDMF (50 mL) 溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン (1.42 g) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.99 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.26 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.77 (3H, s), 6.92-6.97 (1H, m), 7.00-7.06 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz).
工程2）2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-オール
4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート (405 mg)、2,2,6,6-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン (452 mg)、酢酸パラジウム (20 mg)、ジシクロヘキシル(2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル-2-イル)ホスフィン (83 mg)、メタノール (3 mL) およびトルエン (3 mL) の混合物にフッ化カリウム (151 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃で20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (125 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (6H, s), 1.06 (6H, s), 1.95 (2H, s), 3.72 (3H, s), 5.29 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 6.82-6.90 (1H, m), 7.04-7.12 (2H, m), 9.58 (1H, brs).
工程3）2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-オール
2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2,2,6,6-テトラメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-オール (124 mg) のメタノール(3 mL) 溶液に20%水酸化パラジウム (28 mg) を加え、水素雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程4）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(2,2,6,6-テトラメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例75の工程6および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (133 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.16 (1H, m), 0.21-0.36 (2H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.86 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.99-1.08 (4H, m), 1.10 (3H, s), 1.29-1.46 (2H, m), 1.50 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.33 (1H, q, J = 8.2 Hz), 2.59-2.75 (2H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.74 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 6.90-7.03 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 7.38 (1H, s), 12.06 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-559.4
実施例97
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((1-メチルシクロペンチル)メチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）シクロペンチル(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メタノール
塩化亜鉛 (34 mg)、塩化リチウム (117 mg) およびTHF (1 mL) の混合物にトリメチルシリルメチルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液 (1 M、0.49 mL) を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にシクロペンチルマグネシウムブロミドのTHF溶液 (1 M、2.7 mL) を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物に実施例93の工程2で得られた2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルバルデヒド (301 mg) のTHF (2 mL) 溶液を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (40 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.17 (1H, m), 1.18-1.46 (6H, m), 1.46-1.73 (1H, m), 1.81-2.13 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.14-4.27 (1H, m), 4.96-5.04 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.70-7.01 (5H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.12-7.23 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m).
工程2）シクロペンチル(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メタノン
実施例93の工程2と同様にして、標題化合物 (193 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.57 (4H, m), 1.57-1.68 (4H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.94-7.00 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.19-7.25 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, m).
工程3）(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)(1-メチルシクロペンチル)メタノン
シクロペンチル(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メタノン (178 mg) のTHF (5 mL) 溶液にビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのTHF溶液 (1 M、0.82 mL) を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (0.26 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (128 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, s), 1.26-1.34 (2 H, m), 1.39-1.61 (4H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 6.93-6.99 (3H, m), 7.10-7.19 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程4）(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)(1-メチルシクロペンチル)メタノール
実施例93の工程1と同様にして、標題化合物 (105 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 (3H, s), 0.73-0.83 (1H, m), 0.95-1.06 (1H, m), 1.06-1.17 (1H, m), 1.30-1.49 (4H, m), 1.57-1.76 (1H, m), 3.71-3.81 (6H, m), 4.32-4.66 (1H, m), 4.97-5.26 (3H, m), 6.72-7.08 (6H, m), 7.11-7.27 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz).
工程5）2'-フルオロ-2-(ヒドロキシ(1-メチルシクロペンチル)メチル)-5'-メトキシビフェニル-4-オール
実施例96の工程3と同様にして、標題化合物 (72 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (3H, s), 0.75-0.87 (1H, m), 0.99-1.20 (2H, m), 1.30-1.54 (4H, m), 1.59-1.81 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.27-4.66 (1H, m), 4.89-5.23 (1H, m), 6.60-6.97 (4H, m), 7.00-7.23 (2H, m), 9.42 (1H, brs).
工程6）エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(ヒドロキシ(1-メチルシクロペンチル)メチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
実施例74の工程3と同様にして、標題化合物 (102 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.27-0.38 (1H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.59 (3H, s), 0.72-0.83 (1H, m), 0.95-1.14 (6H, m), 1.29-1.47 (4H, m), 1.59-1.75 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 4.31-4.68 (1H, m), 5.00-5.29 (3H, m), 6.70-7.01 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12-7.27 (3H, m), 7.27-7.38 (3H, m).
工程7）エチル 3-(3-(((2-(クロロ(1-メチルシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(ヒドロキシ(1-メチルシクロペンチル)メチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート (99 mg) のTHF (3 mL) 溶液に塩化チオニル (64 μL) を加えた。50℃で15時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (95 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.14 (1H, m), 0.18-0.27 (1H, m), 0.27-0.36 (1H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.76-0.84 (3H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 0.94-1.11 (5H, m), 1.12-1.21 (1H, m), 1.30-1.50 (4H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.89-4.01 (2H, m), 4.78-5.03 (1H, m), 5.06-5.21 (2H, m), 6.66-6.83 (1H, m), 6.95-7.04 (1H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.22-7.39 (5H, m).
工程8）エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((1-メチルシクロペンチル)メチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
エチル 3-(3-(((2-(クロロ(1-メチルシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (92 mg) および2,2-アゾビスブチロニトリル (3 mg) のトルエン (3 mL) 溶液に水素化トリブチルすず (0.13 mL) を加えた。100℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (32 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.15 (1H, m), 0.19-0.27 (1H, m), 0.27-0.36 (1H, m), 0.46-0.56 (1H, m), 0.61 (3H, s), 1.00-1.10 (7H, m), 1.25-1.36 (4H, m), 1.47-1.62 (1H, m), 2.27-2.35 (1H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.88-4.01 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.75-6.80 (1H, m), 6.88-6.98 (3H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.28-7.37 (3H, m).
工程9）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((1-メチルシクロペンチル)メチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (21 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.13 (1H, m), 0.20-0.34 (2H, m), 0.42-0.52 (1H, m), 0.62 (3H, s), 0.78-0.88 (2H, m), 0.91-1.11 (4H, m), 1.35-1.53 (3H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.53-2.67 (4H, m), 3.74 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 6.89-6.98 (3H, m), 7.07-7.24 (3H, m), 7.26-7.36 (3H, m).
MS (ESI-): [M-H]-515.3
実施例98
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
窒素雰囲気下、エチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルボキシラート (524 mg) のTHF (10 mL) 溶液にtert-ブチルリチウムのペンタン溶液 (1.6 M、1.6 mL) を-78℃で加え、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (268 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (9H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 6.1, 3.3 Hz), 6.89-6.99 (4H, m), 7.10-7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程2）2-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オール
窒素雰囲気下、1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン(275 mg) のTHF (5 mL) 溶液にメチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (1.1 M、1.7 mL) を-78℃で加え、徐々に室温まで昇温しながら16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (182 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.82 (9H, m), 1.20-1.48 (3H, m), 3.67-3.73 (3H, m), 3.76 (3H, s), 4.05-4.68 (1H, m), 4.97-5.08 (2H, m), 6.60-7.33 (8H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz).
工程3）2-(3,3-ジメチルブタ-1-エン-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル
2-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)-3,3-ジメチルブタン-2-オール(182 mg) およびトリエチルアミン (0.12 mL) のトルエン (5 mL) 溶液に塩化チオニル (60 μL) を加えた。室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (153 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (9H, s), 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.97 (1H, s), 5.06 (2H, s), 5.26 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 6.93-7.02 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz).
工程4）2-(3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-オール
実施例94の工程2と同様にして、標題化合物 (110 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDDl3) δ 0.67-0.81 (9H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 2.53-2.91 (1H, m), 3.74-3.83 (3H, m), 4.72 (1H, s), 6.59-6.77 (2H, m), 6.78-6.88 (2H, m), 6.94-7.12 (2H, m).
工程5）3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(3,3-ジメチルブタン-2-イル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (156 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.20-0.36 (2H, m), 0.44-0.55 (1H, m), 0.57-0.75 (9H, m), 0.95-1.06 (1H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.27-2.37 (1H, m), 2.54-2.81 (3H, m), 3.69-3.84 (3H, m), 5.03-5.20 (2H, m), 6.61-6.78 (1H, m), 6.87-6.99 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.26 (2H, m), 7.27-7.40 (3H, m), 12.03 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-503.3
実施例99
3-(3-(((2-((1-シアノシクロヘキシル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1）2-(ブロモメチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル
(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メタノール (472 mg) およびトリフェニルホスフィン (675 mg) のトルエン (10 mL) 溶液に四臭化炭素 (635 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (434 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (6H, s), 4.48 (2H, brs), 5.07 (2H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 6.94-7.02 (3H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.15-7.29 (3H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程2）1-((2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メチル)シクロヘキサンカルボニトリル
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン (0.13 mL) のTHF (7 mL) 溶液にブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、0.58 mL) を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、シクロヘキサンカルボニトリル (0.12 mL) を加えた。-78℃で1時間撹拌し、エチル 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルボキシラート(201 mg) のTHF (3 mL) 溶液を加えた。-78℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (168 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.09 (3H, m), 1.18-1.39 (3H, m), 1.47-1.58 (4H, m), 2.67-3.00 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 5.9, 3.0 Hz), 6.92-7.05 (4H, m), 7.10-7.22 (3H, m), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程3）1-((2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロヘキサンカルボニトリル
実施例94の工程2と同様にして、標題化合物 (122 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89-1.10 (3H, m), 1.20-1.39 (3H, m), 1.45-1.62 (4H, m), 2.70-2.96 (2H, m), 3.69-3.78 (3H, m), 6.71-6.84 (2H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 6.97-7.06 (1H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 9.61 (1H, s).
工程4）3-(3-(((2-((1-シアノシクロヘキシル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (138 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.16 (1H, m), 0.20-0.35 (2H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 0.90-1.08 (4H, m), 1.20-1.38 (3H, m), 1.43-1.62 (4H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 2.59-2.78 (3H, m), 2.79-3.01 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.79-6.87 (1H, m), 6.91-6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12-7.22 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.27-7.39 (3H, m), 12.01 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-540.4
実施例100
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-((1-エチルシクロペンチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例97と同様にして、標題化合物 (52 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.14 (1H, m), 0.20-0.35 (2H, m), 0.44-0.59 (4H, m), 0.94-1.13 (5H, m), 1.13-1.23 (4H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 2.27-2.36 (1H, m), 2.52-2.73 (4H, m), 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.26-7.33 (2H, m), 7.34 (1H, s), 12.06 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-529.4
実施例101
3-(3-(((2-((1-シアノシクロペンチル)(フルオロ)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1）1-((2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
実施例99の工程2と同様にして、標題化合物 (242 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.21 (2H, m), 1.33-1.52 (3H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 1.75-1.98 (2H, m), 3.71-3.86 (6H, m), 4.33-4.59 (1H, m), 5.00-5.16 (2H, m), 6.09 (1H, brs), 6.81-6.91 (1H, m), 6.92-7.10 (4H, m), 7.10-7.28 (2H, m), 7.37-7.60 (3H, m).
工程2）1-(フルオロ(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
実施例94の工程1と同様にして、標題化合物 (168 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.22 (2H, m), 1.43-1.62 (3H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.01-5.52 (3H, m), 6.77-6.93 (1H, m), 6.94-7.05 (3H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.36-7.49 (3H, m).
工程3）1-(フルオロ(2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
実施例96の工程3と同様にして、標題化合物 (30 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.27 (2H, m), 1.43-1.62 (3H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.90-1.98 (1H, m), 2.03-2.15 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.05-5.49 (1H, m), 6.72-7.03 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15-7.35 (2H, m), 9.98 (1H, brs).
工程4）3-(3-(((2-((1-シアノシクロペンチル)(フルオロ)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (32 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.17 (1H, m), 0.19-0.39 (2H, m), 0.42-0.58 (1H, m), 0.93-1.09 (1H, m), 1.11-1.24 (2H, m), 1.43-1.62 (3H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.03-2.16 (1H, m), 2.26-2.38 (1H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.07-5.52 (3H, m), 6.76-6.94 (1H, m), 6.95-7.06 (1H, m), 7.16-7.29 (4H, m), 7.30-7.53 (4H, m), 12.03 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-544.4
実施例102
3-(3-(((2-((1-シアノシクロブチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程1）3-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-イル)アクリロニトリル
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム (60%、133 mg) およびTHF (20 mL) の混合液にシアノメチルホスホン酸ジエチル (0.54 mL) を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した。反応混合物に実施例93の工程2で得られた2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ビフェニル-2-カルバルデヒド (1.03 g) を加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程2）3-(2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)プロパンニトリル
実施例94の工程2と同様にして、標題化合物 (518 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.71 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.8 Hz), 9.61 (1H, s).
工程3）3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)プロパンニトリル
実施例96の工程1と同様にして、標題化合物 (343 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.58-2.76 (4H, m), 3.76 (3H, s), 6.79-6.86 (2H, m), 6.93-7.00 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 9.1 Hz).
工程4）1-((4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロブタンカルボニトリル
3-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)プロパンニトリル (165 mg) および1,3-ジブロモプロパン (67 μL) のTHF (4 mL) 溶液にビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのTHF溶液 (1 M、1.1 mL) を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (116 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.23 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.58-1.75 (1H, m), 1.85-2.14 (3H, m), 2.16-2.36 (2H, m), 2.78-3.13 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.80-6.88 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.2 Hz)
工程5）1-((2'-フルオロ-4-ヒドロキシ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロブタンカルボニトリル
1-((4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-2-イル)メチル)シクロブタンカルボニトリル (116 mg) のTHF (5 mL) 溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (1 M、0.54 mL) を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (76 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.75 (1H, m), 1.87-2.11 (3H, m), 2.19-2.36 (2H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 5.9, 3.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 9.62 (1H, s).
工程6）3-(3-(((2-((1-シアノシクロブチル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (73 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.17 (1H, m), 0.20-0.37 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.94-1.06 (1H, m), 1.59-1.74 (1H, m), 1.85-2.14 (3H, m), 2.16-2.28 (2H, m), 2.28-2.37 (1H, m), 2.59-2.75 (2H, m), 2.84-3.07 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.7, 3.1 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.14-7.27 (3H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 12.03 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-512.3
実施例103
3-(3-(((2-((1-シアノシクロプロピル)メチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-3-シクロプロピルプロパン酸
実施例100と同様にして、標題化合物 (122 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.08-0.17 (1H, m), 0.21-0.37 (2H, m), 0.45-0.57 (1H, m), 0.76-0.95 (2H, m), 0.97-1.07 (1H, m), 1.12-1.20 (2H, m), 2.33 (1H, q, J = 8.0 Hz), 2.59-2.75 (4H, m), 3.76 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 6.93-7.00 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.15-7.23 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, s), 12.02 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]-498.3
実施例104
3-シクロプロピル-3-(3-((3-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）1-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
実施例98の工程1と同様にして、標題化合物 (128 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 3.76 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.35-7.44 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.3 Hz).
工程2）1-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール
1-(2-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オン (270 mg) のメタノール (5 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム(50 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (255 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (9H, s), 3.76 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.09-4.58 (1H, m), 4.98-5.15 (2H, m), 5.15-5.35 (1H, m), 6.66-6.90 (1H, m), 6.90-7.04 (3H, m), 7.05-7.13 (1H, m), 7.13-7.22 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.10-8.30 (1H, m).
工程3）4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-3-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)フェノール
実施例94の工程2と同様にして、標題化合物 (157 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (9H, s), 3.86 (3H, s), 4.08-4.57 (1H, m), 5.18 (1H, brs), 6.62-6.87 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, s), 8.18 (1H, brs), 9.59 (1H, s).
工程4）3-(1-クロロ-2,2-ジメチルプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)フェノール
実施例97の工程7と同様にして、標題化合物 (71 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.92 (9H, m), 3.87 (3H, s), 4.53-4.93 (1H, m), 6.54-6.78 (1H, m), 6.79-6.90 (1H, m), 7.02-7.16 (2H, m), 8.14-8.33 (1H, m), 9.88 (1H, s).
工程5）3-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)フェノール
実施例97の工程8と同様にして、標題化合物 (30 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (9H, s), 2.37-2.46 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.65-6.77 (3H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.16 (1H, s), 9.60 (1H, s).
工程6）3-シクロプロピル-3-(3-((3-(2,2-ジメチルプロピル)-4-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)フェノキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様にして、標題化合物 (29 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.07 (1H, m), 0.19-0.29 (2H, m), 0.38-0.46 (1H, m), 0.63 (9H, s), 0.88-0.99 (1H, m), 2.30-2.48 (5H, m), 3.21-3.48 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17-7.29 (3H, m), 7.31 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 1.1 Hz).
MS (ESI-): [M-H]-490.3
実施例105
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール
窒素雰囲気下、塩化亜鉛 (35.9 mg) と塩化リチウム (61.4 mg) のTHF (976 μL) 溶液に1mol/L トリメチルシリルメチルマグネシウム クロリドTHF溶液 (527 μL) を室温で加え、15分間撹拌した。反応混合物に1 mol/L イソプロピルマグネシウムブロミドTHF溶液 (1449 μL) を室温で加え、45分間撹拌した。さらに反応混合物に2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド (160.9 mg)のTHF (1952 μL) 溶液を0℃で滴下し、そのまま1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (112 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 393.0
工程2) 1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
窒素雰囲気下、1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(256.9 mg) のDMSO (4.2 mL) 溶液にトリエチルアミン (523 μL) と三酸化硫黄ピリジン錯体 (299 mg)を室温で加え、24時間撹拌した。反応混合物に0.5 N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (217 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+409.4
工程3) 1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,2-ジメチルペンタン-1-オン
窒素雰囲気下、1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オン(128.6 mg) のTHF (1574 μL) 溶液にビス(トリメチルシリル)アミドリチウムTHF溶液 (409 μL) を0℃で加え、そのまま10分間撹拌した。反応混合物に1-ヨードプロパン (61.4 μL) を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (65.9 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+451.4
工程4) 2-(2,2-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,2-ジメチルペンタン-1-オン(43.3 mg)をTHF (10 mL)と酢酸 (2 mL)の混合溶液に溶解し、20%水酸化パラジウム/炭素のカートリッジ (70 mm) をセットしたH-Cubeで60℃、40気圧、流速1 ml/minで17時間反応を行った。溶媒を減圧下留去し、標題化合物を得た。この化合物は精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+317.0
工程5) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 536.6
実施例106
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例105と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 522.6
実施例107
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-2,2-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,2-ジメチルブタン-1-オール
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム (28.2 mg) のTHF (5.7 mL) 懸濁液に1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,2-ジメチルブタン-1-オン(162.2 mg) のTHF (1.9 mL) 溶液を0℃で滴下し、10分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物を0℃で少しずつ加え、ろ過した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (155 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+), found: 421.2
工程2) 2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-2,2-ジメチルブチル)-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1,1'-ビフェニル
実施例94の工程1と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+K]+479.2
工程3) 2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-2,2-ジメチルブチル)-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例75の工程5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 301.1
工程4) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-フルオロ-2,2-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 540.6
実施例108
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 538.6
実施例109
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-メトキシ-2,2-ジメチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-メトキシ-2,2-ジメチルブチル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1,1'-ビフェニル
窒素雰囲気下、1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-2,2-ジメチルブタン-1-オール(53.8 mg) のDMF (1227 μL) 溶液に60%水酸化ナトリウム (9.8 mg) とヨードメタン (15.3 μL)を0℃で加え、そのまま5時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (42.1 mg) を透明ガム状物として得た。
MS (ESI+), found: 421.0
工程2) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-メトキシ-2,2-ジメチルブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例75の工程5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 301.1
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2,2-ジメチルブチル)-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 552.7
実施例110
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-(1-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルブチル)-1,1'-ビフェニル
実施例109の工程1と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 421.0
工程2) 2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルブチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例75の工程5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 375.2
工程3) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-(1-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルブチル)ビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 596.7
実施例111
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジエチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1) 2,2-ジエチル-1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタン-1-オン
実施例105の工程1から3と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+465.1
工程2) 2,2-ジエチル-1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ブタン-1-オール
実施例107の工程1と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 449.5
工程3) 2-(2,2-ジエチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例105の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 329.2
工程4) 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジエチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例74の工程3および実施例44の工程4と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 550.6
実施例112
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2-エチル-2-メチルブチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例111と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 536.6
実施例113
3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4,4-ジメチルペンタン-1-オール
(3,3-ジメチルブチル)マグネシウム クロリドのTHF (0.50 M, 13.1 mL) 溶液を2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルバルデヒド(800 mg) のTHF (15 mL) 溶液に0℃で加え、0℃で50分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (788 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H-H2O]+435.2
工程2）2-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
1-(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-4,4-ジメチルペンタン-1-オール（394 mg） と10%パラジウム−炭素(168 mg) のメタノール溶液 (8.7 mL) を水素風船雰囲気下、室温で9時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (256 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.74 (9H, s), 0.91-1.03 (2H, m), 1.25-1.36 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.74 (3H, s), 6.65 (1H, dd, J= 8.2, 2.2 Hz), 6.68-6.76 (2H, m), 6.88-6.98 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 9.1 Hz), 9.50 (1H, brs).
工程3）エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((ネオペンチルオキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
実施例75の工程6と同様にして標題化合物 （341 mg） を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.11 (1H, dq, J = 9.1, 4.6 Hz), 0.23 (1H, dq, J= 9.2, 4.6 Hz), 0.32 (1H, tt, J = 8.6, 4.5 Hz), 0.46-0.56 (1H, m), 0.81 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz + 1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 2.95 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.94 (2H, dtt, J = 10.7, 7.1, 3.7 Hz), 4.28 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J= 6.0, 3.1 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.22-7.34 (3H, m), 7.35 (1H, s).
工程4）3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(4,4-ジメチルペンチル)-2'-フルオロ-5'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44の工程4と同様にして標題化合物 （300 mg） を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.3
実施例114
3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((ネオペンチルオキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
工程1）2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-((ネオペンチルオキシ)メチル)-1,1'-ビフェニル
メタンスルホニルクロリド （0.164 mL） を (2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メタノール (390 mg) のTHF (10 mL) 溶液に0℃で加え、0℃で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、(2'-フルオロ-5'-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メチル メタンスルホナートを得た。得られた化合物とTBAI (117 mg) のDMF溶液 (10 mL) に水素化ナトリウム (60%, 85 mg) を0℃で加え、0℃で5分間ついで80℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (326 mg) を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (9H, s), 2.94 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.92-7.02 (4H, m), 7.11-7.21 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程2）2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((ネオペンチルオキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-オール
実施例75の工程5と同様にして標題化合物 （160 mg） を無色油状物として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.83 (9H, s), 2.96 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.23 (2H, s), 6.67-6.83 (2H, m), 6.84-6.99 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 9.59 (1H, brs).
工程3）エチル 3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((ネオペンチルオキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパノアート
実施例75の工程6と同様にして標題化合物 （341 mg） を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.11 (1H, dq, J = 9.1, 4.6 Hz), 0.23 (1H, dq, J= 9.2, 4.6 Hz), 0.32 (1H, tt, J = 8.6, 4.5 Hz), 0.46-0.56 (1H, m), 0.81 (9H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz + 1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.66-2.80 (2H, m), 2.95 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.94 (2H, dtt, J = 10.7, 7.1, 3.7 Hz), 4.28 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 7.12-7.21 (3H, m), 7.22-7.34 (3H, m), 7.35 (1H, s).
工程4）3-シクロプロピル-3-(3-(((2'-フルオロ-5'-メトキシ-2-((ネオペンチルオキシ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸
実施例44の工程4と同様にして標題化合物 （312 mg） を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.07-0.15 (1H, m), 0.21-0.34 (2H, m), 0.46-0.53 (1H, m), 0.81 (9H, s), 0.96-1.04 (1H, m), 2.33 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.59-2.70 (2H, m), 2.95 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 6.1, 3.2 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J= 8.5, 2.3 Hz), 7.14-7.25 (4H, m), 7.27-7.37 (3H, m).
実施例１〜１１４で得られた化合物の構造式を以下の表１〜１６に示す。
試験例１
細胞内Ca2+濃度上昇を指標にしたヒトGPR40アゴニスト活性の評価
ヒトGPR40を安定発現したCHO(dhfr-)細胞を10%透析血清(GEMINI BIO-PRODUCTS)、10 mM HEPES(Invitrogen)、100 U/mLペニシリン・100 μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含むMEMα(日研生物医学研究所)に懸濁後、384ウェルblack/clear細胞培養プレートに10,000 cells/wellで播種した。37℃のCO2インキュベーター内で一晩培養後、培養上清を除去し、ローディングバッファー［Calcium 5 Assay Kit（Molecular Devices）に添付のdyeを0.025% Cremophor EL（同仁化学）を添加したアッセイバッファー（20 mM HEPES、0.2%脂肪酸不含BSA（Sigma-Aldrich）、2.5 mM probenecid（同仁化学）を含むHBSS(Invitrogen)）で溶解］を37.5 μL/wellずつ添加した。37℃のCO2インキュベーター内で1時間インキュベーションし、室温で15分間静置した後、FLIPR Tetra（Molecular Devices）にて、終濃度1 μMの被検化合物を含むアッセイバッファーを12.5 μL/wellずつ添加し、継時的に蛍光量を測定した。1 μMのWO2009/048527に記載の化合物（WO2009/048527実施例99.2）の活性を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の活性を0%として、細胞内Ca2+濃度上昇を指標にヒトGPR40アゴニスト活性を算出した。表１７〜１９に結果を示す。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１２−０２８９４２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員または６員芳香環を；
    環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
    Ｘは、−ＮＲ５Ａ−、−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を；
    Ｙは、−ＮＲ６Ａ−、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−を；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して置換基を；
    Ｒ３およびＲ４は、独立して水素原子または置換基を；
    Ｒ５Ａは、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基を；
    Ｒ５Ｂは、水素原子または置換基を；
    Ｒ５Ｃは、置換基を；
    Ｒ６Ａ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、または置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基を；および、
    ｍおよびｎは、独立して０、１または２を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ａが、さらに１ないし３個のハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシ基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 環Ｂが、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 環Ｃが、ベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｘが、−ＮＨ−、−Ｎ（メチル）−、−Ｎ（トリフルオロエチル）−、−Ｎ（アセチル）−、−ＣＨＦ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ｙが、−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−または−Ｏ−（式中、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基、（２）水素原子、（３）ハロゲン原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、または（５）ハロゲン原子およびＣ３−７シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基を示す）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｒ１が、（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２）Ｃ１−８アルキル基、（３）ヒドロキシ、（４）カルボキシル、（５）Ｃ１−６アルキル−スルホニル−アミノ基、（６）５ないし１０員非芳香族複素環−オキシ基、（７）５ないし１０員非芳香族複素環−スルホニル基、または（８）シアノである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２が、（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ヒドロキシ、(iii)シアノ、(iv)Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および(v)Ｃ３−７シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１３アルキル基、（２）ヒドロキシ、（３）Ｃ１−６アルコキシ基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または（５）シアノおよびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ３およびＲ４が、ともに水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. 3-シクロプロピル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩。
  11. 3-シクロプロピル-3-(3-(((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩。
  12. 3-シクロペンチル-3-(3-(((2-(2,2-ジメチルプロピル)-2'-フルオロ-5'-メトキシビフェニル-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)プロパン酸またはその塩。
  13. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  14. ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である請求項１３記載の医薬。
  15. 糖尿病の予防または治療剤である請求項１３記載の医薬。
  16. 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
  17. 哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能を調節する方法。
  18. 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  19. 糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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