JPWO2012115182A1 - セマフォリン阻害剤を有効成分とする角膜知覚神経障害治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
1)光学的な目的とは、濁った角膜の透明化や視力の回復を意味し、これらの原因となる疾患としては、角膜炎、角膜白斑(角膜ヘルペス、麻疹、梅毒、外傷による)、角膜感染症、角膜変性症、角膜ジストロフィ、角膜実質ジストロフィ、水疱性角膜症、円錐角膜症、角膜内皮代償不全などが挙げられる。2)治療的な目的とは、感染病巣である角膜の切除による感染症の沈静化を意味し、この原因となる疾患としては角膜潰瘍(主には活動期の感染症)が挙げられる。3)整形的な目的とは、角膜穿孔例などに対し眼球の形態を保持することを意味し、この原因としては角膜潰瘍(細菌性、真菌性、ウイルス性、無菌性)や外傷が挙げられる。4)美容的な目的とは、角膜の白濁を伴う角膜白斑を美容上改善するものである。
1)全層角膜移植術とは、角膜上皮から内皮までの全層を交換する手術であり、水疱性角膜性の内皮移植が必要な疾患や潰瘍穿孔例などの角膜実質深層に及ぶ混濁を有する疾患の治療に用いられる。2)表層角膜移植術とは、角膜上皮と実質部の病変のみを切除し同じ大きさに整えた角膜片を移植する手術であり、角膜実質の表層のみが混濁している場合や角膜周辺部が薄くなっている場合および角膜が局所的に薄くなっている場合に用いられる。3)深層表層角膜移植術とは、デメス膜と内皮のみを残して角膜上皮と実質の全てを切除し同じ大きさに整えた角膜上皮と実質のみを移植する手術であり、内皮細胞が健全な症例に用いられる。4)強角膜移植術とは、強膜と共に角膜を切除し強角膜片を移植する手術であり、角膜潰瘍が広範囲である場合などに用いられる。5)強膜移植術とは、菲薄化した強膜を矯正する手術であり、角膜が正常で強膜を補強する場合に用いられる。6)角膜輪部移植術とは、正常角膜上皮の供給のために角膜輪部幹細胞を移植する手術である。7)羊膜移植術とは、異常結膜を除去し羊膜を移植する手術であり、この結果環境が整うことにより正常結膜が再被覆する。
近視矯正手術と総称される手術の具体例としては、現在のところ、放射状角膜切開術(Radial Keratotomy,RK)、ピーアールケー(Photorefractive Keratectomy,PRK)、レーシック(Laser in situ Keratomileusis,LASIK,レーザー角膜屈折矯正手術)が挙げられる。このうちピーアールケーとレーシックがエキシマレーザーを用いる手術である。近視矯正手術として主なものは、10年ほど前までは放射状角膜切開術であったが、最近ではレーシックが最も良く行われている。このように近視矯正手術の主流は近年僅かの間に移行しており、現在最先端とされている手術方法も新しい手術に取って代わられ得るものと言える。レーシックの場合、例えば日本では年間5〜6万件ほどとされており、その症例数は増加傾向にある。これに伴い、レーシックの後遺症としてドライアイなどが最近報告されている。
また近視矯正手術には手術以外の近視矯正法として、ラセック(LASEK)、角膜内リング(ICRS)、角膜内レンズ、有水晶体眼内レンズ、オルソケラトロジーも含まれ、これらの矯正法によっても、同様の角膜知覚神経障害が生じている。
セマフォリン阻害活性を有する物質としては、ペニシリウム・エスピー(Penicillium sp.)SPF−3059株(独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター受託番号:FERM BP−7663)の培養物から得られる一連のキサントン化合物(特許文献1、2)及びキサントン化合物を化学的に修飾した誘導体(特許文献3)が知られている。キサントン化合物は、インビボで神経再生促進作用を有する。更に、キサントン化合物が、虚血性障害が関与する神経細胞死を抑制し虚血性神経障害の治療や予防に有効であることも、報告されている(特許文献4)。
従って、本発明の課題は、セマフォリン3A阻害活性を有するキサントン化合物を有効成分とする、角膜疾患や角膜外科手術による知覚神経障害に対する治療剤または予防剤を提供することにある。更に、セマフォリン3A阻害活性を有するキサントン化合物を有効成分とする、角膜知覚神経の再生促進剤を提供することにある。
〔1〕 式(1):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害の治療剤または予防剤;
〔20〕 点眼剤の形態にある、〔16〕〜〔19〕のいずれかに記載の再生促進剤
に関する。
〔1−1〕 式(1):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害の治療または予防方法;
に関する。
〔1−2〕 角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害の治療または予防剤を製造するための、式(1):
で表される化合物またはその薬学上許容される塩の使用;
〔20−2〕 治療または予防剤が点眼剤の形態にある、〔16−2〕〜〔19−2〕のいずれかに記載の使用
に関する。
更に、本発明で用いるキサントン化合物は、リン酸緩衝液などの水溶液中において化学的に極めて安定である。角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害の治療または予防に、あるいは再生促進剤として使用する際には、点眼投与が最も好ましく、それ故に、本発明で用いるキサントン化合物は、点眼投与により涙液中または角膜中で安定であるため、極めて好ましいことが明らかとなった。
R2およびR4は、各々独立して、水素原子、水酸基またはアシルオキシ基を表し、アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基などの炭素数2〜4のアシルオキシ基が好ましく、中でもアセトキシ基がより好ましい。R2としては、水素原子または水酸基が好ましく、中でも水酸基がより好ましい。R4としては、水素原子または水酸基が好ましく、中でも水酸基がより好ましい。
すなわち、培養としては、大阪府内土壌より分離したペニシリウム属に属するカビSPF−3059株[本菌株は、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に基づき、2001年7月13日に経済産業省独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター(〒305−8566茨城県つくば市東1−1−1中央第6)に受託番号FERM BP−7663として寄託されている。]を培養することにより効果的に得ることができる。具体的には、国際公開第02/09756号パンフレット(前記の特許文献1)または国際公開第03/062243号パンフレット(前記の特許文献2)に記載された方法に従って、式(1)で表される化合物を得ることができる。
全合成としては、特開2008−13530号公報に記載された方法に従って、式(1)で表される化合物を得ることができる。
また、式(1)で表される化合物のうち、R1もしくはR3のうち少なくとも一方がアルコキシカルボニル基を表すか、またはR2もしくはR4のうち少なくとも一方がアシルオキシ基を表す化合物は、当該アルコキシカルボニル基がカルボキシル基である式(1)で表される化合物を原料に用いた公知のエステル化を行うか、および/または、当該アシルオキシ基が水酸基である式(1)で表される化合物を原料に用いた公知のアシル化を行い、化学的に変換することにより合成することが出来る。公知のエステル化またはアシル化としては、例えば、特開2006−335683号公報または国際公開第03/062440号パンフレット(前記の特許文献3)に記載された方法を、参照すればよい。
式(1)で表されるキサントン化合物は、後述する実施例1で明らかにされているように、角膜知覚神経の再生を促進し、従って、角膜知覚神経の再生促進剤としても有効である。角膜知覚神経の再生促進により、角膜疾患もしくは角膜外科手術による角膜知覚神経の傷害により生じる知覚神経障害を治療または予防することができる。より具体的には、角膜疾患もしくは角膜外科手術による角膜知覚神経の傷害により生じる知覚低下、ドライアイの予防や治療に有効である。
投与量は、成人患者一人1回当たり有効成分の量として数百μg〜2g、好ましくは5〜百mg、更に好ましくは数十mg以下を用いることができ、1日1回または数回にわけて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることができ、オスモティックポンプなどで長期間にわたって少量ずつ投与することもできる。非経口投与では、成人患者一人あたり0.1〜100mg/日、さらに好ましくは0.3〜50mg/日の投与量が挙げられ、1日1回または数回に分けて投与することができる。投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
点眼剤として用いる場合には、有効成分の量として、成人患者一人あたり0.01〜10w/v%、好ましくは0.05〜5w/v%を用いることができ、症状に応じて1回量1〜数滴を1日1〜6回投与することが望ましい。後述する実施例2で明らかにされているように、式(1)で表わされるキサントン化合物は、点眼投与した場合の角膜滞留性が優れており、従って、点眼剤が好ましい剤形である。また、眼軟膏剤として用いる場合には、有効成分の量として、0.01〜10w/w%、好ましくは0.1〜5w/w%を用いることができ、症状に応じて1日1〜6回投与することが望ましい。
これらのいずれの投与方法においても、作用部位においてセマフォリンの活性を充分に阻害する濃度になるような投与経路、投与方法を採用することが好ましい。また、本発明の角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害の治療剤または予防剤、並びに、角膜知覚神経の再生促進剤は、動物薬としての利用も可能である。当該動物の中でも、哺乳類が望ましく、ヒトが最も望ましい。
本実験には、角膜において角膜実質細胞、角膜内皮細胞および神経が、蛍光タンパク質である緑色蛍光タンパク質(Green Fluorescent Protein,GFP)を発現する、遺伝子改変マウス(P0−Cre/Floxed−EGFPマウス)を用いた。本マウスでは、一層の角膜内皮細胞を除去することで、角膜内を走行する角膜知覚神経線維を容易に観察することができる。
本マウスに、同系の野生型マウス角膜を移植し、ビナキサントン(リンデロン(1mg/mlリン酸ベタメタゾンナトリウム注射液)にて0.1mg/mLに溶解したもの)50ulを結膜下注射にて手術直後およびその後2日毎に合計11回投与した。対照群には薬剤を含まない溶媒のみを同量投与した。抜糸は術後1週間で行った。術後3週間、角膜知覚を評価した後、安楽死させ、眼球を摘出し、角膜グラフト内への神経線維の再生を比較した。角膜知覚の評価は、Cochet−Bonnet角膜知覚計を用いて、術後1週毎に角膜グラフト中央部における角膜知覚を測定した。角膜グラフト内への神経線維の再生の比較は、β3チューブリン抗体を用いた免疫染色により、β3チューブリンとGFPが二重陽性である角膜グラフト内の線維を再生神経線維とし、コンピューターの画像ソフトによりトレースし、その長さの合計を計測、ビナキサントン投与群と対照群で比較した。
図1の結果から、ビナキサントン投与群では、対照群と比較して、角膜グラフト内への神経線維の再生が、有意に促進された。
また図2の結果から、術後3週では、ビナキサントン投与群は、対照群と比較して、有意に瞬き反射の改善が認められ、角膜知覚が改善したことが判った。このことから、図1で見られた再生神経は主に角膜知覚神経であることが示唆された。
また、角膜への血管新生について、CD31抗体を用いた免疫染色による陽性線維を新生血管とし、コンピューターの画像ソフトによりトレースし、その長さの合計を計測、ビナキサントン投与群と対照群で比較した。
図3の結果から、ビナキサントン投与群では、対照群と比較して、角膜グラフト内への血管の新生は促進されなかった。
これらの結果より、ビナキサントンは、切断された角膜知覚神経の再生を促進し、またその神経機能すなわち角膜知覚の回復も促進する。さらに有害事象である角膜への血管新生は促進しないことが、明らかとなった。
ウサギ(Kbs:JW,健康,オス,体重2.00−2.49kg)に、ビナキサントンのPBS溶液(0.12Mリン酸緩衝液(pH7.4))(0.5,1.5および5.0mg/mL)各50μLを右眼角膜上に点眼投与し、30秒間閉眼させた。投与後0.5、2および6時間後に安楽死させ、摘出した眼球を生理食塩水で洗浄後、眼球から角膜を採取した。角膜をホモジナイズし、ビナキサントンを抽出し、HPLCを用いて、角膜における経時的なビナキサントンの組織内含有量・濃度を調べた。
図4、図5および図6の結果から、ビナキサントンは投与濃度・投与量依存的に角膜組織内へ移行していることが確認された。5.0mg/mL溶液の投与群においては、投与6時間後においても、角膜中に、インビトロ実験(実施例4のSema3Aのコラプス活性に対する阻害活性の実験)より得られているIC50値(75ng/mL=130nM、各図中点線で示した)を超える量で、滞留していることが、認められた。点眼投与によっても、ビナキサントンによる薬効発現に必要と考えられる角膜中濃度が得られることが明らかとなった。
この結果、ビナキサントンの投与法として、点眼投与が現実的であることが示唆された。
本発明の式(1)で表わされるキサントン化合物は、いずれも公知化合物であり、国際公開第02/09756号パンフレット(前記の特許文献1)、国際公開第03/062243号パンフレット(前記の特許文献2)、国際公開第03/062440号パンフレット(前記の特許文献3)、特開2006−335683号公報、および特開2008−13530号公報に開示されており、SPF−3059株の培養、化学的な全合成、または化学的な変換によって、得ることができる。製造方法に加え、物理化学的性質についても、これらの特許文献に記載されている。具体的には、次の通りである。
グルコース2%、ショ糖5%、綿実粉2%、硝酸ナトリウム0.1%、L−ヒスチジン0.1%、リン酸2カリウム0.05%、塩化カリウム0.07%、硫酸マグネシウム7水和物0.0014%を含み、pH7.0に調整した培地10mlを50ml容の三角フラスコに分注しオートクレーブで滅菌した。これに斜面培養したペニシリウム・エスピーSPF−3059株(FERM BP−7663)を1白金耳接種し、27℃、180rpmにて4日間回転振盪培養して前々培養とした。500ml容三角フラスコ5本に上記と同じ組成の培地を125mlずつ分注しオートクレーブで滅菌した後、上記の前々培養液を4mlずつ添加し、27℃、180rpmにて4日間回転振盪培養して前培養とした。50リットル容ジャーファーメンターに、グルコース1.43%、ショ糖3.57%、綿実粉1.43%、硝酸ナトリウム0.07%、L−ヒスチジン0.07%、リン酸2カリウム0.036%、塩化カリウム0.05%、硫酸マグネシウム7水和物0.001%、アデカノールLG−295S(旭電化製消泡剤)0.01%を含み、pH7.0に調整した培地を30リットル分注し、高圧蒸気滅菌(121℃、20分)した後、上記の前培養液を500ml添加し、27℃、400rpm、通気量15リットル/分にて9日間通気攪拌培養した。
培養終了後、培養液を10,000rpmにて10分間遠心分離して上清液と菌体に分離し、上清液画分を20リットルの酢酸エチル−蟻酸(99:1)で2回抽出した。菌体画分は30リットルのアセトンで抽出し、濾過、濃縮後、水溶液となったところで10リットルの酢酸エチル−蟻酸(99:1)で抽出した。両抽出液を混合し、減圧濃縮して粗抽出物224gを得た。粗抽出物100gを500mlのメタノールに溶解し、Sephadex(登録商標)LH−20(GEヘルスケア社)を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出した。活性画分を集め、溶媒を減圧留去し、油状物48.8gを得た。これを400mlのメタノールに溶解し、TSKgel TOYOPERL HW−40F(東ソー)を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノールで溶出した。活性画分を集め、溶媒を減圧留去し、粗精製物21.8gを得た。これを200mgずつ2mlのジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、分取逆相HPLCに付した。分取逆相HPLCの条件は、カラム:Wakopak−Wakosil(登録商標)−II5C18HGprep(φ5×10cmとφ5×25cmを連結、和光純薬工業製)、溶出液A:1%蟻酸水溶液、溶出液B:メタノール、グラジエント:B液割合45%から75%へ2時間の直線的グラジエント、流速:25ml/分、検出:260nmにおける吸光度、とし、溶出液を1分ずつ分取した。
上記分取した画分を分析用HPLCで分析した。分析用HPLCの条件は、カラム:Wakopak−Wakosil(登録商標)−II5C18RS(φ4.6×150mm、和光純薬工業製)、溶出液A:1%蟻酸水溶液、溶出液B:メタノール、グラジエント:B液割合20%から67%へ71.1分間の直線的グラジエント、流速:1.3ml/分、検出:260nmにおける吸光度、とした。この分析用HPLCにおける保持時間を指標に分取用HPLCの溶出画分を集め、減圧下に溶媒を留去した後、再度分取用HPLCに付して上記と同様に精製し、さらにTSKgel TOYOPERL HW−40F(東ソー)を用いるカラムクロマトグラフィーに付して上記と同様に精製し、溶媒を減圧留去、乾燥することにより、目的の化合物の精製品を得た。
具体的に得られた化合物と、その物理化学的性状は、次の通り。
・外観:クリーム色粉末
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:533.0710、計算値:533.0721
・分子式:C27H16O12
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):209(40,600)、236(42,600)、283(28,500)、323(25,400)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm-1:3266、1678、1654、1623、1562、1471、1296
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.53(6H,s)、6.93(1H,s)、6.95(1H,s)、7.47(1H,s)、8.15(1H,s)、8.54(1H,s)、9.38(1H,brs)、9.89(1H,brs)、10.78(1H,brs)、11.37(1H,brs)、12.68(1H,brs)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.1、32.1、102.3、103.1、108.7、112.5、113.5、119.6、119.8、120.9、126.2、132.4、133.6、136.1、141.7、144.5、150.71、150.74、152.49、152.54、152.7、154.4、167.4、172.9、173.4、199.2、201.2
これらから化合物SPF−3059−2の構造式を次式(2)と決定した。
・外観:クリーム色粉末
・分子量:560
・分子式:C28H16O13
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(positive):561(M+H)+
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(negative):559(M−H)−
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:561.0667、計算値:561.0670(C28H17O13)
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):221(35,600)、250(38,100)、276sh(25,800)、323(24,300)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm−1:3412、1665、1619、1563、1465、1427、1263
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.53(3H,s)、2.56(3H,s)、6.84(1H,d,2.1)、6.95(1H,s)、6.96(1H,d,2.1)、8.17(1H,s)、8.52(1H,s)、10.10〜11.40(3H,brs)、12.71(1H,brs)、13.26(1H,brs)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.2、32.1、102.3、103.2、110.1、112.4、112.8、119.6、120.3、120.8、126.3、133.1、133.4、136.7、137.5、141.7、150.8、152.3、152.7、152.8、157.2、163.9、167.4、169.3、172.2、172.9、199.3、201.0
・溶解性:水、ヘキサンに不溶、メタノール、DMSOに可溶
これらからSPF−3059−4の構造式を次式(3)と決定した。
・外観:クリーム色粉末
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:577.0615、計算値:577.0619
・分子式:C28H16O14
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):229(35,800)、284(22,600)、322(21,000)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm−1:3260、1684、1626、1567、1467、1288
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.53(3H,s)、2.55(3H,s)、6.93(1H,s)、6.96(1H,s)、8.17(1H,s)、8.53(1H,s)、9.5〜13.0(6H)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.1、32.1、102.26、102.32、109.9、112.4、119.6、119.8、120.3、120.9、126.3、132.5、133.4、136.2、141.2、141.7、150.4、150.8、152.1、152.68、152.73、154.5、167.4、167.5、172.5、172.9、199.1、201.1
これらから化合物SPF−3059−5(ビナキサントン)の構造式を次式(4)と決定した。
・外観:クリーム色粉末
・分子量:560
・分子式:C28H16O13
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(positive):561(M+H)+
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(negative):559(M−H)−
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:561.0680、計算値:561.0670(C28H17O13)
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):232(37,400)、250sh(34,800)、285(28,000)、308sh(23,200)、360sh(9,000)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm−1:3080、1698、1608、1468、1291
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.54(3H,s)、2.55(3H,s)、6.82(1H,d,2.1)、6.87(1H,s)、6.95(1H,d,2.1)、8.22(1H,s)、8.55(1H,s)、9.50〜13.50(5H,brs)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.1、32.2、102.1、103.0、109.4、112.1、113.5、119.8、120.0、121.7、126.6、132.0、133.3、135.9、136.7、141.7、150.6、152.1、153.0、155.4、157.6、162.4、167.4、167.6、172.2、172.9、199.1、201.1
・溶解性:水、ヘキサンに不溶、メタノール、DMSOに可溶
これらからSPF−3059−12の構造式を次式(5)と決定した。
・外観:クリーム色粉末
・分子量:532
・分子式:C27H16O12
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(positive):533(M+H)+
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(negative):531(M−H)−
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:531.0621、計算値:531.0564(C27H17O12)
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):212(36,900)、229sh(34,500)、283(26,300)、323(21,700)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm−1:3447、1697、1629、1578、1470、1290
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.52(3H,s)、2.54(3H,s)、6.92(1H,s)、6.93(1H,s)、7.28(1H,s)、8.13(1H,s)、8.54(1H,s)、9.50〜13.00(5H,brs)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.1、32.3、102.3、102.9、107.9、110.0、115.8、119.8、120.4、120.7、126.5、133.0、133.3、136.0、141.2、145.0、150.4、151.1、152.2、152.9、153.0、154.3、167.5、172.6、173.6、199.1、201.1
・溶解性:水、ヘキサンに不溶、メタノール、DMSOに可溶
これらからSPF−3059−24の構造式を次式(6)と決定した。
・外観:クリーム色粉末
・分子式:C27H16O11
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(positive):517(M+H)+
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(negative):515(M−H)−
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:517.0778、計算値:517.0771(C27H17O11)
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):215(35,000)、253(35,100)、276sh(25,200)、323(23,400)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm−1:3417、1691、1625、1471、1293
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.54(6H,s)、6.82(1H,brs)、6.92(2H,brs)、7.27(1H,s)、8.14(1H,s)、8.53(1H,s)、9.5〜14.0(4H,brs)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.2、32.3、102.9、103.0、107.8、109.9、113.0、115.7、120.4、120.6、126.4、133.3、133.4、136.4(2c)、145.0、151.2、152.3、152.98、153.01、157.3、164.2、169.4、172.6、173.6、199.2、201.0
・溶解性:水、ヘキサンに不溶、メタノール、DMSOに可溶
これらからSPF−3059−25の構造式を次式(7)と決定した。
・外観:クリーム色粉末
・分子量:488
・分子式:C26H16O10
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(positive):489(M+H)+
・高速電子衝撃質量スペクトル(FAB−MS)m/z(negative):487(M−H)−
・高分解能高速電子衝撃質量スペクトル(HRFAB−MS)m/z(M+H)+:実測値:489.0823、計算値:489.0822(C26H17O10)
・紫外可視吸収スペクトルλmax(メタノール中)nm(ε):212(31,500)、235(30,900)、284(23,900)、324(19,500)
・赤外吸収スペクトルνmax(KBr)cm−1:3454、1694、1625、1517、1471、1293
・1H−NMR(DMSO−d6)δppm:2.53(3H,s)、2.54(3H,s)、6.91(1H,s)、6.92(1H,s)、7.27(1H,s)、7.47(1H,s)、8.11(1H,s)、8.57(1H,s)
・13C−NMR(DMSO−d6)δppm:29.1、32.2、102.9、103.0、107.9、108.5、113.3、115.7、119.8、120.7、126.3、132.7、133.5、135.8、144.6、145.0、150.8、151.1、152.5、152.9(2c)、154.7、173.3、173.6、199.1、201.2
・溶解性:水、ヘキサンに不溶、メタノール、DMSOに可溶
これらからSPF−3059−26の構造式を次式(8)と決定した。
ポリリジンを塗布した96ウェルプレート(住友ベークライト)にさらにラミニン塗布(20μg/mlのラミニン、室温1時間)を行った。各ウェルに100μlの培地(10%の牛胎仔血清、20ng/mlのNGF、100ユニット/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを含むF12培地)を入れ、ここに7日齢ニワトリ胚から摘出した後根神経節を接種し、16〜20時間5%CO2、37℃の条件下で培養する。その後、実施例3の各化合物を種々の濃度で培地に添加し1時間培養後、2ユニット/mlのマウスセマフォリン3A(Sema3A)を添加し、更に1時間培養した。1時間経過後、速やかに最終濃度1%になるようにグルタルアルデヒドを添加し、室温に15分間放置して組織片を固定した後、顕微鏡下で退縮した成長円錐の割合を測定した。またSema3Aを添加しないウェルを対照とした。陰性対照群(化合物、Sema3A共に不添加)の成長円錐退縮割合を(A)%、陽性対照群(化合物不添加、Sema3A添加)の成長円錐退縮割合を(B)%、試験群(各化合物及びSema3A添加)の成長円錐退縮割合を(C)%として、C=(A+B)/2となる各化合物の濃度をIC50値とした。結果を以下に示す。この結果から、実施例3の各化合物は強くセマフォリン3Aを阻害することがわかる。
Sema3A発現COS7細胞塊と7〜8日齢ニワトリ胚後根神経節のコラーゲンゲル共培養(Neuroprotocols 4,116,1994)により、実施例3の各化合物が、Sema3Aに対する持続的阻害作用を示すかどうかを検討した。Sema3A発現COS7細胞塊は以下の方法で作製した。一夜培養したCOS7細胞(100000細胞/35mm培養皿)にFuGENE6トランスフェクション試薬(ロッシュ)を用いて1μgのSema3A発現プラスミドを導入した。トランスフェクション開始2.5時間経過後、トリプシンを用いてCOS7細胞を培養皿から剥離し、遠心分離により集め、200μlの培地に再懸濁した。細胞懸濁液20μlを培養皿の蓋(内側)に載置し、この蓋を反転させ20時間培養した(ハンギングドロップカルチャー)(Cell 78,425,1994)。培養後、凝集したCOS7細胞(塊)を培地に回収し、0.5mm径の大きさにトリミングした。このSema3A発現COS7細胞塊と上記後根神経節を0.5〜1mmの距離を隔てて0.2%のコラーゲンゲル内に並置し、このコラーゲンゲルを、上記化合物を種々の濃度で含む培地内で、2日間5%CO2、37℃の条件下に培養した。その後、速やかに最終濃度が1%になるようにグルタルアルデヒドを添加し、室温に1時間放置して組織片を固定した後、顕微鏡下で神経突起伸長の様子を観察した。
上記コラーゲンゲル内では、Sema3A発現プラスミドを導入したCOS7細胞塊からSema3Aが分泌され濃度勾配が形成される(COS7細胞塊に近い方が高濃度)。被験化合物を含まない培地を用いた場合、神経突起はSema3A濃度が高いCOS7細胞塊が存在する方向には伸長できず、反対方向のみに伸長するが、実施例3の各化合物を培地に添加した場合の、Sema3A発現COS7細胞塊方向への神経突起伸長を観測した。
Sema3A非発現COS7細胞を用いた対照群と同様の、完全に同心円状に神経とっくが伸長している場合を+++(強いSema3A阻害効果)、ほぼ同心円状だがSema3A発現COS7細胞側への伸長がやや抑えられている場合を++、半月状にSema3A発現COS7細胞側への伸長がかなり抑えられている場合を+、Sema3A発現COS7細胞側への伸長が全く無い場合を−(Sema3A阻害効果なし)として、測定結果を次に示した。
100ml中、以下の組成物を滅菌精製水中に懸濁し、涙液と等張となる濃度でpH7.0に調製することにより、点眼剤を調製することができる。
SPF−3059−5 50mg
リン酸二水素カリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
食塩 適量
塩化ベンゼトニウム 10mg
滅菌精製水 適量
100ml中、以下の組成物を滅菌精製水中に懸濁し、涙液と等張となる濃度でpH7.0に調製することにより、点眼剤を調製することができる。
SPF−3059−5 50mg
リン酸二水素カリウム 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
食塩 適量
塩化ベンゼトニウム 10mg
滅菌精製水 適量
眼軟膏剤常法に従い、次の処方で眼軟膏剤を調整することができる。
SPF−3059−5 50mg
流動パラフィン 10g
白色ワセリン 適量
眼軟膏剤常法に従い、次の処方で眼軟膏剤を調整することができる。
SPF−3059−5 50mg
流動パラフィン 10g
白色ワセリン 適量
式(1)に含まれるキサントン化合物であるSPF−3059−2、SPF−3059−5、SPF−3059−24およびSPF−3059−26、並びに、式(1)に含まれないキサントン化合物であるSPF−3059−1、SPF−3059−3、SPF−3059−9およびSPF−3059−30を100μg/mlの濃度となるようにPBS(Dulbecco’s PBS(−)、リン酸濃度10mM)中に溶解した。(化合物SPF−3059−1、SPF−3059−3、SPF−3059−9およびSPF−3059−30の構造式、製造方法および物理化学的性質については、国際公開第02/09756号パンフレット(前記の特許文献1)に記載されている。)これらの溶解液を37℃の条件下で保存し、4週間後のそれぞれの化合物の残存量をHPLCにより定量し残存率を求めることで、37℃、PBS中におけるキサントン化合物の安定性を評価した。HPLCの条件は、カラム:Wakopak−Wakosil(登録商標)−II5C18RS(φ4.6×150mm、和光純薬工業製)、溶出液A:1%蟻酸水溶液、溶出液B:メタノール、グラジエント:B液割合30%から70%へ60分間の直線的グラジエント、流速:1.0ml/分、検出:260nmにおける吸光度、とした。
PBS中におけるキサントン化合物の安定性を評価した結果を、図7に示す。図7の結果から、式(1)に含まれるキサントン化合物は4種類全てが90%以上の残存率を示した。一方、式(1)に含まれないキサントン化合物は4種類全てにおいてほぼ全量が分解した。
ビナキサントン(SPF−3059−5)およびSPF−3059−1を100μg/mlの濃度となるようにPBS(Dulbecco’s PBS(−))中に溶解した。これらの溶解液を37℃の条件下で保存し、保存開始から4週間後までの各時点において溶解液中の薬物残存量をHPLCにより定量することで残存率の経時変化を求めた。HPLCの条件は実施例10と同様とした。
PBS中におけるビナキサントン(SPF−3059−5)およびSPF−3059−1の安定性を評価した結果を、図8に示す。図8の結果から、式(1)に含まれるキサントン化合物であるビナキサントン(SPF−3059−5)は37℃、PBS中において4週間後まで96%以上が残存し、4週間以上安定であることが示された。一方、SPF−3059−1は約1週間でほぼ全量が分解した。
角膜神経傷害に対する治療では、薬剤の点眼投与が最も好ましい。このため、薬剤の点眼投与後の涙液中および/または角膜中の薬剤含量の変化の検討は重要である。この含量変化の検討は、例えば以下の試験方法に従って、行うことができる。
[試験方法]
本発明の式(1)で表される化合物(例えば、SPF−3059−5などが挙げられる。以下、本発明化合物と略す。)、および対象化合物(式(1)に含まれない化合物。例えば、前述のSPF−3059−1などが挙げられる。)について、含量変化を検討する。各化合物を0.1mg/mL〜1mg/mLの濃度となるようにPBS中に溶解する。ラットの片眼に本発明化合物溶液、対象化合物溶解液、またはPBSのみを各々10μLに点眼投与する。投与から30分後、2時間後、10時間後に、ピペットにて涙液1μL〜10μLを採取した後、ラットを安楽死させ眼球を摘出し、角膜を採取する。
涙液中および/または角膜中の各化合物含量は、LC−MSにて測定する。試料に0.1M HClを添加し、涙液に対しては攪拌、角膜に対してはホモジナイズを行なう。酢酸エチルを添加して、十分に攪拌して遠心を行い、上層を集める。下層にさらに酢酸エチルを添加して、上記操作を繰り返し、3回分の上層を集め、窒素ガスで乾燥した試料をLC−MS測定に用いる。
更に、本発明で用いるキサントン化合物は、リン酸緩衝液などの水溶液中において化学的に極めて安定であるため、点眼投与により涙液中または角膜中で安定であり、角膜疾患もしくは角膜外科手術が原因で生じる知覚神経障害の治療剤または予防剤として、また角膜知覚神経の再生促進剤として、極めて好ましい。
Claims (19)
- 式(1)において、R2またはR4のうち少なくとも一方が水酸基を表す、請求項1に記載の治療剤または予防剤。
- 式(1)において、R2が水酸基を表す、請求項2に記載の治療剤または予防剤。
- 式(1)において、R2およびR4が水酸基を表す、請求項2に記載の治療剤または予防剤。
- 式(1)において、R1またはR3のうち少なくとも一方がカルボキシル基を表す、請求項1〜4のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 式(1)において、R3がカルボキシル基を表す、請求項5に記載の治療剤または予防剤。
- 式(1)において、R1およびR3がカルボキシル基を表し、R2およびR4が水酸基を表す、請求項1に記載の治療剤または予防剤。
- 角膜疾患が、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜変性症、角膜ジストロフィ、角膜実質ジストロフィ、水疱性角膜症、円錐角膜症、角膜内皮代償不全、角膜潰瘍、神経麻痺性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化学症、もしくは熱症である、請求項1〜7のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 角膜外科手術が角膜移植である、請求項1〜7のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 角膜外科手術が近視矯正手術である、請求項1〜7のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 角膜外科手術が眼疾患または角膜外傷の治療に必要な角膜を対象とする角膜外科手術である、請求項1〜7のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 角膜疾患もしくは角膜外科手術による角膜知覚神経の傷害により生じる知覚神経障害が知覚低下である、請求項1〜11のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 角膜疾患もしくは角膜外科手術による角膜知覚神経の傷害により生じる知覚神経障害がドライアイである、請求項1〜11のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 点眼剤の形態にある、請求項1〜13のいずれかに記載の治療剤または予防剤。
- 式(1)で表される化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、角膜知覚神経の再生促進剤。
- 角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害を治療または予防するための、請求項15に記載の再生促進剤。
- 角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害が知覚低下である、請求項16に記載の再生促進剤。
- 角膜疾患もしくは角膜外科手術による知覚神経障害がドライアイである、請求項16に記載の再生促進剤。
- 点眼剤の形態にある、請求項15〜18のいずれかに記載の再生促進剤。
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