JPWO2012102357A1 - 二環式化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
二環式の母骨格を有するPG誘導体としては、例えば、一般式(a)
1. 一般式(I)
2. R8がハロゲン原子であり、R9が
3. 一般式(I−1)
4. (1)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(2)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(3)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(4)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(5)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(6)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(7)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(8)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(9)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(10)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(11)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(12)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(13)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−ブテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(14)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(2−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(15)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(3−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(16)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(17)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(18)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(19)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(20)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(21)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(22)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(23)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(24)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(25)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(26)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(27)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(28)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(29)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(30)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3R)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(31)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(32)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−クロロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(33)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2−フルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(34)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−フルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(35)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(36)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(37)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−(4−フェノキシブチル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(38)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(39)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(40)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(41)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(42)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(43)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(44)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−(3,3−ジフルオロ−5−フェニルペンチル)−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(45)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロペンチル−3,3−ジフルオロ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(46)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロヘキシル−3,3−ジフルオロ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(47)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−1−オクテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、およびその異性体からなる群から選択される化合物である前記1記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
5. (1)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−({[(2E)−3−フェニル−2−プロペン−1−イル]オキシ}メチル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(2)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[2−(2−フェニルエトキシ)エチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(3)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(4)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(5)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(6)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(7)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(8)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(9)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(10)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(11)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(12)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、およびその異性体からなる群から選択される化合物である前記2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
6. 前記2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
7. 前記2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、FPアゴニストである前記6記載の医薬組成物、
8. 眼疾患の予防および/または治療剤である前記6記載の医薬組成物、
9. 眼疾患が、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇、または術後の眼圧上昇である前記8記載の医薬組成物、
10. 前記2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患の予防および/または治療方法、
11. 眼疾患の予防および/または治療のための前記2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、
12. 眼疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本発明において、C1〜6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜6アルキル基を意味する。
本発明において、C1〜4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のC1〜4アルキル基を意味する。
本発明において、任意の1個の炭素原子が酸素原子で置き換えられたC2〜4アルキル基とは、−O−CH3、−CH2−OH、−O−C2H5、−CH2−O−CH3、−(CH2)2−OH、−O−(CH2)2−CH3、−CH2−O−C2H5、−(CH2)2−O−CH3、−(CH2)3−OHを意味する。
本発明において、C3〜10の炭素環とは、C3〜10の単環または二環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、パーヒドロインダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
(1)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(2)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(3)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(4)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(5)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(6)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(7)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(8)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(9)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(10)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(11)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(12)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(13)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−ブテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(14)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(2−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(15)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(3−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(16)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(17)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(18)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(19)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(20)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(21)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(22)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(23)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(24)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(25)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(26)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(27)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(28)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(29)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(30)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3R)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(31)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(32)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−クロロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(33)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2−フルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(34)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−フルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(35)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(36)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(37)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−(4−フェノキシブチル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(38)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(39)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(40)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(41)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(42)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(43)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(44)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−(3,3−ジフルオロ−5−フェニルペンチル)−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(45)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロペンチル−3,3−ジフルオロ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(46)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロヘキシル−3,3−ジフルオロ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(47)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−1−オクテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(48)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(49)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(50)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(51)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(52)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(53)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(54)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(55)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(56)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(57)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(58)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(59)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(60)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、または
(61)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが挙げられる。
(1)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−({[(2E)−3−フェニル−2−プロペン−1−イル]オキシ}メチル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(2)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[2−(2−フェニルエトキシ)エチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(3)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(4)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(5)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(6)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(7)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(8)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(9)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(10)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(11)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(12)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(13)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−((3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(14)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−((3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(15)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1R,2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(16)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1S,2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(17)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(18)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(19)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(20)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(21)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(22)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(23)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(24)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(25)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(26)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R,4S)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(27)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S,4R)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(28)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(29)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(30)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(31)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、または
(32)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグも好ましい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E体、Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃で行なわれる。
(1)ハロゲン化アルキルを用いる方法、
(2)酸ハライドを用いる方法、
(3)混合酸無水物を用いる方法、
(4)縮合剤を用いる方法
等が挙げられる。
(2)還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて、有機溶媒中(例えば、メタノール、エタノール等)、添加剤として塩化セリウム等の存在下あるいは非存在下で、−40〜80℃で反応させることによって行われる。
(1)DMSO酸化(例えばスワン酸化(Swern oxidation))を用いる方法、
(2)デス−マーチン試薬(Dess-Martin Reagent)を用いる方法,
(3)TEMPO(2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl)試薬を用いる方法
等が挙げられる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、例えば、眼刺激性(充血、角膜混濁等)、房水タンパク質上昇等がほとんどなく、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、選択的なFPアゴニスト活性を有するため、その眼圧下降作用に基づき、眼疾患、例えば、緑内障(急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、続発性閉塞隅角緑内障、原発性開放隅角緑内障、続発性開放隅角緑内障、先天性緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障等)、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症等による眼圧上昇、ステロイドまたはホルモン剤等の薬物による眼圧上昇、術後の眼圧上昇等の予防および/または治療剤として有用である。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
(3aR,4S,5R,6aS)−4−(ヒドロキシメチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(CAS番号69222−61−3)(50g)のジメチルホルムアミド(以下、DMFと略記することがある。)(100mL)溶液に、氷冷下イミダゾール(29.22g)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(30.87g)を順次加え、室温にて3.5時間撹拌した。反応終了後少量のエタノールを加えた後、氷水中に反応液を注ぎ、酢酸エチル:ヘキサン(2:3)にて抽出した。1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(76.2g)を得た。
TLC:Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例1で製造した化合物(76.2g)の無水トルエン(390mL)溶液を−70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの1mol/Lトルエン溶液(212.4mL)を約1時間かけて滴下後、そのまま30分撹拌した。反応終了後、tert−ブチルメチルエーテル(以下、MTBEと略記することがある。)(400mL)にて希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えた。析出した白色沈殿をセライト(商品名)でろ過後、溶媒を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(80.7g)を得た。
TLC:Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
アルゴン雰囲気下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム(326.6g)の無水トルエン(300mL)懸濁液に、氷冷下にてリチウムヘキサメチルジシラザンの1.6Mテトラヒドロフラン(以下、THFと略記することがある。)溶液(500mL)を滴下後、室温にて1時間撹拌した。再度−70℃まで冷却し、実施例2で製造した化合物(85.2g)の無水トルエン(400mL)溶液を約1.5時間かけて滴下した後、室温にて2時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size 5L×4、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→85:15→75:25)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (41.87g)を得た。
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
アルゴン雰囲気下、2,3−ジブロモプロペン(8.4mL、81.0mmol)をフラスコに入れ、氷水を用いて内温5℃に冷却した。水素化ナトリウム(2.16g、54.1mmol)を投入し5分間撹拌した。実施例3で製造した化合物(10g、27mmol)を50分間かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注意深く注ぎ、MTBEで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→80:20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(10.9g)を得た。
TLC:Rf 0.72 (ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例4で製造した化合物(10.9g、22.2mmol)をトルエン(100mL)に溶解し、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイド(0.5mol/LのTHF溶液、133mL、66.7mmol)を室温で加えた。ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(567mg、1.11mmol)を加えて80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濃縮した。得られた残渣をMTBEで溶解しセライト(商品名)を用いてろ過した。ろ液を塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(9.73g)を得た。
TLC:Rf 0.65 (ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例5で製造した化合物(400mg、0.762mmol)をトルエン(76mL)に溶解した。シュロック触媒(Schrock’s catalyst:2,6−ジイソプロピルフェニルイミドネオフィリデンモルビデニウム(VI)ビス(ヘキサフルオロtert−ブトキシド))(785mg、0.925mmol)を加えて85℃で18時間反応させた。放冷後、濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.8mg)を得た。
TLC:Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例6で製造した化合物(7.63g、15.4mmol)をエタノール(60mL)に溶解し、2.0mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加えて室温で2時間撹拌した。濃縮し酢酸エチルと2mol/L塩酸を加えて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた標題化合物は精製することなく次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.48 (クロロホルム:メタノール=9:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例7で製造した化合物(15.4mmol)をDMFに溶解し炭酸カリウム(5.31g、38.5mmol)、ヨウ化イソプロピル(2.31mL、23.1mmol)を加えて60℃で3時間撹拌した。冷却後、MTBEと水を加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(7.25g)を得た。
TLC:Rf 0.90 (酢酸エチル)。
アルゴン雰囲気下、実施例8で製造した化合物(4.85g、9.45mmol)のジクロロメタン溶液(62mL)を、超音波を用いて脱気、アルゴン置換した。クラブツリー触媒(Crabtree’s catalyst:(トリシクロヘキシルホスフィン)(1,5−シクロオクタジエン)(ピリジン)イリジウム(I) ヘキサフルオロホスファート)(760mg、0.945mmol)を加え、水素雰囲気下で室温において3時間50分撹拌した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size 2L、ヘキサン→酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.05g)を得た。
TLC:Rf 0.72(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
実施例10(2):2−プロパニル 4−[(3R,5aR,6S,7R,8aS)−6−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタノアート
アルゴン雰囲気下、実施例9で製造した化合物(3.02g、5.89mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)を−20℃に冷却した。ジメチルアルミニウムクロライド溶液(1.0Mのヘキサン溶液)を加え、室温に昇温しながら3時間40分撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、ロッシェル塩を加え40分撹拌した。水層を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置 (Hiflash−SI、Size 5L、トルエン:アセトン=10:1)で1回、(Hiflash−SI、Size 2L+YAMAZEN ULTRA PACK SI−C、Size 37×300、トルエン:アセトン=10:1)で2回精製し、以下の物性値を有する実施例10(1)の化合物(1.60g)および実施例10(2)の化合物(810mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(トルエン:アセトン=9:1)(実施例10(1)の化合物);
TLC:Rf 0.31(トルエン:アセトン=9:1)(実施例10(2)の化合物)。
アルゴン雰囲気下、実施例10(1)で製造した化合物(1.58g、3.69mmol)のトルエン溶液(1.85mL)に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(403μL、4.42mmol)、トシル酸一水和物(10mg、0.111mmol)を加え、室温で15分撹拌した。トシル酸一水和物(10mg、0.111mmol)を加え45分撹拌し、トリエチルアミン(100μL)を加え、反応溶液を減圧濃縮した。山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size 2L、ヘキサン→酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.82g)を得た。
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例11で製造した化合物(1.81g、3.53mmol)のTHF溶液(3.6mL)に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(7mL、1.0MのTHF溶液)を加え、室温で70分撹拌した。テトラブチルアンモニウムフルオライド(3.5mL、1.0mol/LのTHF溶液)を加え、45℃でさらに100分撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size L、酢酸エチル:ヘキサン=2:8→酢酸エチル:ヘキサン=8:2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.21g)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
アルゴン雰囲気下、実施例12で製造した化合物(623mg、1.76mmol)の酢酸エチル溶液(4mL)に、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略記することがある。)(1.8mL)、ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.56mmol)を加え、0℃に冷却した。ピリジン−三酸化硫黄コンプレックス(840mg、5.28mmol)を加え、0℃で40分撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、氷冷した塩酸水溶液(0.5N)に注ぎ込んだ。水層を酢酸エチルで1回抽出し、集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物(634mg)を得た。
TLC:Rf 0.73 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例13で製造した化合物(634mg、1.60mmol)のTHF溶液(16mL)にジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナート(826mg、3.20mmol)、リン酸カリウム(679mg、3.20mmol)を加え室温で一日撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、水層を酢酸エチルで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size L、ヘキサン→酢酸エチル:ヘキサン=4:6)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(426mg)を得た。
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例14で製造した化合物(137mg、0.259mmol)のTHF溶液(16mL)に、(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(65μL、1mol/Lのトルエン溶液、0.065mmol)を加えた。ボランジメチルスルフィド錯体(155μL、1mol/Lのトルエン溶液、0.155mmol)を滴下した。室温で45分撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎこんだ。水層を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物の粗生成物(151mg)を得た。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.19, 1.22, 1.36-1.83, 1.84-1.96, 2.03-2.18, 2.23, 2.41-2.53, 2.57, 2.84-2.97, 3.64-3.80, 3.83-3.91, 3.92-4.09, 4.44-4.59, 4.88-5.09, 5.53-5.77, 6.83-7.04, 7.14-7.35。
(3aR,4S,5R,6aS)−4−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンを用い、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8→実施例9→実施例10(1)または実施例10(2)→実施例11→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.41 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.19, 1.22, 1.34-1.98, 2.00-2.14, 2.23, 2.39-2.54, 2.59-2.80, 2.84-2.97, 3.59-3.78, 3.88-4.23, 4.90-5.09, 5.37-5.51, 5.53-5.65, 7.10-7.24, 7.23-7.38。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88-1.19, 1.22, 1.35-1.96, 2.02-2.16, 2.23, 2.41-2.55, 2.56-2.69, 2.82-3.00, 3.62-3.79, 3.81-4.12, 4.42-4.55, 4.89-5.08, 5.54-5.72, 6.77-6.84, 6.91-6.98, 7.20。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.29, 1.35-1.97, 2.01-2.17, 2.23, 2.28-2.40, 2.42-2.54, 2.66-2.83, 2.83-2.97, 3.62-3.78, 3.78-4.12, 4.40-4.56, 4.89-5.08, 5.54-5.73, 6.64-6.75, 6.78, 7.16。
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.32-1.43, 1.50-1.81, 1.80-2.11, 2.11-2.28, 2.41-2.60, 2.99, 3.28, 3.71-3.85, 3.84-3.94, 4.01, 4.05-4.18, 4.35, 4.48-4.62, 5.60-5.80, 6.85-7.03, 7.16-7.36, 7.90-8.02。
TLC:Rf 0.22 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.33-1.43, 1.46-1.96, 1.96-2.10, 2.11-2.43, 2.43-2.58, 2.58-2.78, 2.93-3.13, 3.66-4.18, 4.25, 4.30-4.42, 4.49, 5.54-5.77, 6.83-7.02, 7.17-7.33, 7.41-7.50, 7.92-8.01。
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.39, 1.53-2.32, 2.43-2.66, 2.91-3.11, 3.30, 3.69-3.84, 3.85-3.95, 3.97-4.05, 4.05-4.18, 4.37, 4.48-4.60, 5.60-5.79, 6.84-7.04, 7.19-7.43, 7.80-7.93。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.34-1.43, 1.47-1.95, 1.95-2.12, 2.15-2.33, 2.40-2.58, 2.66-3.19, 3.64-3.99, 4.02-4.14, 4.22, 4.30-4.42, 4.43-4.54, 5.53-5.72, 6.81-7.00, 7.19-7.30, 7.32-7.42, 7.60-7.69, 7.84-7.92, 7.94-8.01。
TLC:Rf 0.44 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.19, 1.22, 1.32-1.97, 2.01-2.17, 2.23, 2.40-2.56, 2.70-2.99, 2.99-3.24, 3.59-3.77, 3.80-4.11, 4.38-4.56, 4.88-5.08, 5.52-5.70, 6.75-6.91, 7.18-7.25。
TLC:Rf 0.49 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.18, 1.22, 1.37-1.83, 1.83-1.95, 2.01, 2.05-2.17, 2.23, 2.29, 2.40-2.56, 2.84-2.97, 3.66-3.79, 3.84, 3.90-4.09, 4.50, 4.91-5.07, 5.57-5.73, 6.76-6.85, 7.03-7.12。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.19, 1.21, 1.36-1.96, 2.06-2.29, 2.41-2.68, 2.91, 3.66-3.79, 3.88-4.10, 4.48-4.60, 4.90-5.08, 5.57-5.76, 6.97, 7.54。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.85-1.19, 1.22, 1.34-1.96, 2.03-2.18, 2.18-2.29, 2.39-2.57, 2.71-2.84, 2.84-2.99, 3.63-3.80, 3.85-4.13, 4.47-4.61, 4.88-5.09, 5.55-5.77, 6.84-7.15。
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.19, 1.22, 1.34-1.97, 1.99-2.20, 2.23, 2.37-2.60, 2.91, 3.65-3.79, 3.81-4.12, 4.45-4.60, 4.91-5.10, 5.56-5.75, 6.59-6.74, 7.11-7.32。
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.18, 1.22, 1.36-1.98, 1.99-2.18, 2.23, 2.40-2.68, 2.84-2.97, 3.64-3.79, 3.79-3.89, 3.89-4.14, 4.44-4.57, 4.89-5.11, 5.56-5.75, 6.80-6.91, 6.91-7.03。
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.19, 1.19-1.25, 1.36-1.97, 2.00-2.19, 2.23, 2.41-2.56, 2.85-2.98, 3.67-3.80, 3.88-4.09, 4.48-4.60, 4.91-5.08, 5.59-5.76, 7.09, 7.12-7.17, 7.21-7.25, 7.40。
TLC:Rf 0.43(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.18, 1.18-1.26, 1.35-1.97, 2.02-2.19, 2.23, 2.40-2.60, 2.83-2.98, 3.63-4.10, 4.45-4.58, 4.89-5.08, 5.56-5.74, 6.43-6.58, 7.17。
TLC:Rf 0.44 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.18, 1.23, 1.35-1.96, 2.04-2.29, 2.40-2.55, 2.61, 2.84-2.97, 3.64-3.87, 3.89-4.09, 4.43-4.55, 4.91-5.06, 5.56-5.73, 6.75-6.92。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.85-1.19, 1.19-1.26, 1.33-1.97, 1.98-2.18, 2.18-2.30, 2.38-2.59, 2.82-3.00, 3.62-3.81, 3.83-4.14, 4.46-4.64, 4.88-5.09, 5.56-5.78, 6.77-6.84, 6.84-6.94, 7.05-7.21。
TLC:Rf 0.48 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.18, 1.22, 1.35-1.95, 1.99-2.18, 2.23, 2.40-2.54, 2.62-2.74, 2.91, 3.65-3.80, 3.88-3.99, 3.99-4.11, 4.49-4.65, 4.89-5.08, 5.57-5.76, 6.86-6.98, 7.15-7.24, 7.30-7.40。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88-1.17, 1.18-1.37, 1.40-1.94, 1.98-2.19, 2.20-2.30, 2.36-2.56, 2.89, 3.66-4.10, 4.46-4.59, 4.91-5.07, 5.57-5.75, 6.87-7.01, 7.24-7.33。
TLC:Rf 0.57 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.19, 1.17-1.25, 1.33-1.83, 1.82-1.98, 2.00-2.19, 2.23, 2.38-2.59, 2.82-2.97, 3.63-3.79, 3.80-4.16, 4.40-4.61, 4.88-5.10, 5.52-5.75, 6.81, 6.97。
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.17, 1.18-1.25, 1.34-1.83, 1.83-1.97, 2.04-2.18, 2.23, 2.40-2.55, 2.84-2.97, 3.64-3.79, 3.82-3.90, 3.91-3.99, 3.99-4.13, 4.41-4.59, 4.90-5.09, 5.53-5.74, 6.48-6.59, 6.65-6.79。
TLC:Rf 0.51 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88-1.18, 1.18-1.26, 1.34-1.81, 1.82-1.99, 2.04-2.16, 2.18-2.28, 2.37-2.56, 2.73, 2.91, 3.63-3.80, 3.87-4.15, 4.46-4.65, 4.86-5.07, 5.53-5.77, 6.67-6.85, 6.89-7.07。
TLC:Rf 0.54 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.18, 1.18-1.25, 1.36-1.84, 1.82-1.97, 2.03-2.19, 2.23, 2.40-2.58, 2.83-2.99, 3.65-3.80, 3.81-3.90, 3.90-4.12, 4.41-4.59, 4.87-5.11, 5.52-5.79, 6.32-6.54。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.18, 1.21, 1.34-1.82, 1.82-1.96, 2.03-2.18, 2.23, 2.28, 2.41-2.54, 2.78, 2.84-2.98, 3.62-3.80, 3.86-4.11, 4.47-4.61, 4.89-5.07, 5.54-5.76, 6.54-6.66, 6.66-6.76, 6.93-7.05。
TLC:Rf 0.69 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.19, 1.22, 1.37-1.96, 2.03-2.29, 2.41-2.54, 2.68, 2.91, 3.65-3.80, 3.86-4.11, 4.48-4.60, 4.91-5.08, 5.55-5.75, 6.86-6.94, 6.94-7.06。
TLC:Rf 0.58 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.19, 1.21, 1.37-1.97, 2.02-2.19, 2.23, 2.41-2.54, 2.91, 3.66-3.80, 3.80-3.89, 3.89-4.10, 4.45-4.56, 4.99, 5.55-5.75, 6.73-6.81, 6.95, 7.00-7.10。
TLC:Rf 0.72 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88-1.19, 1.22, 1.36-1.81, 1.81-1.97, 2.15-2.29, 2.42, 2.46-2.59, 2.91, 3.25-3.47, 3.81-4.09, 4.46-4.59, 4.89-5.10, 5.56-5.67, 5.69-5.82, 6.87-7.02, 7.23-7.35。
TLC:Rf 0.37 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.84-1.18, 1.19-1.27, 1.34-1.97, 2.02-2.19, 2.23, 2.39-2.54, 2.66, 2.81-2.99, 3.61-3.82, 3.86-4.12, 4.45-4.63, 4.88-5.09, 5.55-5.76, 6.82-6.91, 6.93-7.07。
TLC:Rf 0.43 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.02-1.19, 1.22, 1.42-1.59, 1.63-1.96, 2.02-2.28, 2.41-2.55, 2.60, 2.92-3.04, 3.65-3.79, 3.82-3.92, 3.92-4.12, 4.44-4.58, 4.89-5.08, 5.55-5.75, 6.80, 6.91, 6.95, 7.19。
TLC:Rf 0.63 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.18, 1.18-1.25, 1.35-1.82, 1.82-1.94, 2.03-2.16, 2.23, 2.40-2.56, 2.84-2.95, 2.97, 3.70, 3.85-4.08, 4.46-4.55, 4.92-5.06, 5.55-5.71, 6.73-6.98。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.18, 1.22, 1.36-1.83, 1.83-1.96, 2.05-2.18, 2.23, 2.48, 2.53-2.59, 2.85-2.96, 3.65-3.78, 3.79-3.87, 3.89-4.09, 4.44-4.55, 4.91-5.07, 5.56-5.73, 6.57-6.64, 6.73, 6.99-7.12。
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.22, 1.34-1.98, 2.07-2.19, 2.21-2.33, 2.40, 2.77, 3.02, 3.40, 3.65-3.77, 3.78-4.03, 4.44-4.56, 4.92-5.08, 5.57-5.71, 6.87-7.01, 7.24-7.34。
実施例16(34):エチル 4−{(3R,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアート
TLC:Rf 0.25 (ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.25, 1.35-1.88, 2.08-2.23, 2.22-2.49, 2.67, 3.41, 3.64-4.06, 4.12, 4.46-4.59, 5.58-5.78, 6.85-7.06, 7.22-7.37。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.20, 1.25, 1.35-1.99, 2.03-2.19, 2.26, 2.41-2.54, 2.58, 2.91, 3.65-3.81, 3.83-4.08, 4.12, 4.46-4.61, 5.58-5.75, 6.84-7.05, 7.22-7.37。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.23, 1.34-1.89, 2.07-2.22, 2.27, 2.34-2.46, 2.47-2.67, 3.41, 3.67-4.06, 4.43-4.60, 4.91-5.10, 5.54-5.77, 6.78-6.84, 6.92, 6.93-6.99, 7.20。
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.23, 1.33-1.87, 1.86-1.96, 2.10-2.23, 2.23-2.50, 3.42, 3.68-3.90, 3.93-4.07, 4.44-4.63, 4.91-5.10, 5.56-5.79, 6.77-6.85, 6.92, 6.93-7.00, 7.20。
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.66-2.01, 2.04-2.18, 2.23, 2.29-2.57, 2.91, 3.73, 3.85, 3.90-4.13, 4.45-4.59, 4.90-5.07, 5.53-5.78, 6.75-6.84, 6.91, 6.92-6.98, 7.19。
TLC:Rf 0.39 (イソプロピルアルコール:ヘキサン=1:5);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.18, 1.18-1.26, 1.36-1.83, 1.83-1.97, 2.05-2.19, 2.23, 2.39-2.56, 2.91, 3.63-3.81, 3.82-4.11, 4.48-4.64, 4.88-5.08, 5.54-5.77, 6.53-6.65, 6.66-6.79, 6.93-7.09。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.02-1.18, 1.19-1.26, 2.10-2.39, 2.50, 2.76-2.89, 3.00, 3.67-3.80, 3.88-4.13, 4.50-4.61, 5.00, 5.58-5.75, 6.62, 6.72, 7.03。
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.15-1.34, 1.35-1.87, 2.11-2.25, 2.29, 2.42, 2.69, 3.43, 3.70-4.09, 4.51-4.62,4.95-5.09, 5.58-5.76, 6.62, 6.73, 7.03。
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.35, 1.42-1.76, 1.85-1.93, 2.04-2.12, 2.22-2.27, 2.42-2.51, 2.67, 2.87-2.95, 3.26-3.32, 3.50-3.55, 3.66-3.75, 3.93-4.07, 4.24-4.29, 4.96-5.05, 5.50-5.64。
TLC:Rf 0.56 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.78-1.24, 1.24-2.08, 2.25, 2.36-2.49, 2.91-3.02, 3.59-3.73, 3.86-4.07, 4.38-4.49, 5.54-5.71, 6.75-6.86, 6.86-6.94, 6.98-7.10。
実施例16(1)〜実施例16(22)および実施例16(24)〜実施例16(33)で製造した化合物を、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.23, 1.32-1.97, 2.00-2.13, 2.32, 2.40-2.54, 2.57-2.78, 2.91, 3.61-3.75, 3.85-4.20, 5.36-5.48, 5.52-5.66, 7.11-7.33。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83-1.27, 1.35-1.97, 2.02-2.20, 2.33, 2.41-2.55, 2.84-2.99, 3.67-3.78, 3.80-4.11, 4.45-4.58, 5.54-5.74, 6.76-6.84, 6.91-6.98, 7.20。
TLC:Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.80-1.21, 1.35-1.97, 2.00-2.19, 2.24-2.38, 2.40-2.55, 2.91, 3.65-3.78, 3.82-3.90, 3.90-4.08, 4.45-4.57, 5.54-5.73, 6.65-6.75, 6.78, 7.16。
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.46-2.17, 2.40-2.56, 2.87-3.03, 3.33-3.45, 3.63-3.77, 3.83-4.23, 4.35-4.49, 5.58-5.76, 6.82-6.99, 7.16-7.37, 7.92。
TLC:Rf 0.34 (クロロホルム:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.47-1.96, 1.95-2.12, 2.16-2.36, 2.44-2.61, 2.97-3.15, 3.67-4.18, 4.28, 4.45-4.61, 5.56-5.75, 6.85-7.02, 7.22-7.34, 7.46-7.54, 7.99-8.07。
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.49-2.20, 2.41-2.56, 2.86-3.03, 3.32-3.44, 3.63-3.78, 3.85-4.22, 4.37-4.49, 5.58-5.75, 6.84-6.98, 7.17-7.30, 7.33-7.48, 7.79-7.89。
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.48-1.72, 1.73-1.94, 1.95-2.13, 2.21-2.37, 2.43-2.59, 3.00-3.15, 3.66-4.00, 4.03-4.14, 4.25, 4.44-4.56, 5.56-5.74, 6.82-6.99, 7.19-7.30, 7.39, 7.65, 7.94, 8.11。
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.93-1.26, 1.26-1.82, 1.82-2.07, 2.25, 2.36-2.50, 2.90-3.03, 3.59-3.71, 3.83-4.05, 4.35-4.45, 5.55-5.70, 6.87-6.95, 7.19-7.28。
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.90-2.08, 2.18-2.33, 2.34-2.51, 2.97, 3.58-3.73, 3.79-4.07, 4.31-4.47, 5.54-5.71, 6.73-6.86, 7.04。
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.92-1.94, 1.94-2.08, 2.25, 2.36-2.50, 2.91-3.03, 3.59-3.73, 3.91-4.07, 4.40-4.49, 5.57-5.72, 7.01-7.13, 7.49-7.61。
TLC:Rf 0.39 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.78-2.10, 2.25, 2.35-2.49, 2.89-3.02, 3.58-3.74, 3.90-4.06, 4.34-4.51, 5.53-5.72, 6.83-6.96, 7.01-7.15。
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.80-1.22, 1.34-1.97, 2.05-2.18, 2.32, 2.40-2.56, 2.84-2.98, 3.66-3.78, 3.80-4.10, 4.46-4.57, 5.55-5.74, 6.55-6.75, 7.14-7.28。
TLC:Rf 0.40 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83-1.21, 1.34-1.98, 2.05-2.18, 2.32, 2.39-2.57, 2.85-3.00, 3.66-3.79, 3.79-3.88, 3.89-4.09, 4.41-4.60, 5.54-5.76, 6.79-6.91, 6.90-7.03。
TLC:Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.92-2.09, 2.25, 2.37-2.50, 2.88-3.04, 3.57-3.74, 3.89-4.07, 4.37-4.49, 5.54-5.74, 7.13-7.27, 7.38-7.51。
TLC:Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.91-1.21, 1.27-1.83, 1.82-2.08, 2.25, 2.36-2.50, 2.90-3.03, 3.59-3.72, 3.75, 3.80-4.05, 4.34-4.45, 5.55-5.70, 6.44-6.55, 7.08-7.18。
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.93-1.24, 1.30-1.47, 1.47-1.82, 1.82-2.09, 2.25, 2.36-2.50, 2.90-3.03, 3.59-3.71, 3.73, 3.78-3.92, 3.93-4.05, 4.32-4.42, 5.54-5.70, 6.74-6.92。
TLC:Rf 0.61 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.87-1.23, 1.24-1.93, 1.94-2.09, 2.15-2.32, 2.35-2.50, 2.89-3.03, 3.58-3.72, 3.85-4.07, 4.37-4.47, 5.56-5.71, 6.74-6.88, 7.03-7.15。
TLC:Rf 0.50 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.84-1.21, 1.22-1.93, 1.93-2.10, 2.25, 2.35-2.49, 2.96, 3.57-3.72, 3.89-4.06, 4.39-4.49, 5.57-5.71, 6.90, 7.05, 7.19-7.27, 7.33。
TLC:Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.90-1.20, 1.22-1.47, 1.46-1.67, 1.66-1.93, 1.93-2.08, 2.21-2.32, 2.36-2.49, 2.95, 3.59-3.72, 3.83-4.07, 4.35-4.47, 5.55-5.71, 6.86-6.95, 7.19-7.30。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.90-1.22, 1.25-2.09, 2.25, 2.35-2.51, 2.97, 3.58-3.72, 3.83-4.08, 4.31-4.48, 5.50-5.73, 6.93, 6.98。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.90-1.22, 1.27-2.10, 2.26, 2.37-2.51, 2.97, 3.58-3.73, 3.85-4.06, 4.35-4.47, 5.54-5.72, 6.69, 6.75, 6.79-6.85。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.30, 1.37-1.81, 1.82-1.96, 2.04-2.19, 2.32, 2.41-2.54, 2.85-2.98, 3.65-3.79, 3.84-4.10, 4.47-4.58, 5.57-5.74, 6.86-7.03, 7.23-7.35。
TLC:Rf 0.59 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.91-1.24, 1.24-2.11, 2.25, 2.35-2.51, 2.97, 3.57-3.75, 3.80-4.11, 4.29-4.50, 5.50-5.77, 6.38-6.68。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.89-1.23, 1.25-1.94, 1.95-2.10, 2.25, 2.35-2.51, 2.92-3.03, 3.58-3.73, 3.87-4.09, 4.35-4.50, 5.55-5.75, 6.58-6.71, 6.84-6.97, 6.99-7.14。
TLC:Rf 0.59 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.92-1.20, 1.29-1.46, 1.46-2.08, 2.25, 2.36-2.49, 2.91-3.02, 3.59-3.71, 3.92-4.05, 4.38-4.47, 5.55-5.71, 6.88-6.94, 7.07, 7.13。
TLC:Rf 0.58 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.92-1.22, 1.30-1.47, 1.47-1.83, 1.82-2.07, 2.25, 2.36-2.49, 2.90-3.03, 3.59-3.72, 3.82-4.05, 4.35-4.44, 5.54-5.70, 6.84-6.92, 7.04, 7.13。
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.22, 1.35-1.81, 1.81-1.97, 2.15-2.28, 2.32, 2.46-2.59, 2.92, 3.26-3.46, 3.82-4.09, 4.48-4.58, 5.55-5.67, 5.69-5.82, 6.87-7.02, 7.24-7.34。
TLC:Rf 0.26 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.89-1.23, 1.25-2.06, 2.25, 2.31-2.51, 2.87-3.03, 3.57-3.75, 3.87-4.09, 4.35-4.50, 5.52-5.73, 6.89-7.15。
TLC:Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.04-1.20, 1.35-1.63, 1.65-2.19, 2.37-2.50, 2.97-3.09, 3.25-3.38, 3.59-3.72, 3.85-4.07, 4.35-4.46, 5.55-5.70, 6.86, 6.89-6.97, 7.22。
TLC:Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.87-1.26, 1.26-1.82, 1.81-1.94, 1.94-2.07, 2.25, 2.43, 2.97, 3.65, 3.91-4.06, 4.36-4.47, 5.54-5.71, 6.79-6.89, 6.95, 7.09。
TLC:Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.93-1.24, 1.27-1.83, 1.82-1.94, 1.94-2.07, 2.25, 2.43, 2.97, 3.65, 3.81-4.06, 4.35-4.44, 5.54-5.71, 6.67-6.76, 6.86, 7.13。
TLC:Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.12-1.91, 2.07-2.91, 3.34-3.50, 3.65-4.06, 4.46-4.58, 5.56-5.73, 6.84-7.05, 7.22-7.35。
(3aR,4S,5R,6aS)−4−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンを用い、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイドを用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートの代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例1→実施例2→実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8→実施例9→実施例10→実施例11→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)→実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル:メタノール=8:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.77-1.21, 1.22-1.82, 1.82-2.05, 2.25, 2.35-2.48, 2.91-3.02, 3.56-3.69, 3.88-4.07, 5.34-5.56。
実施例16(36)〜実施例16(42)で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.64 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.36-1.86, 1.97-2.12, 2.29, 2.33-2.45, 3.45, 3.61-3.73, 3.77-3.85, 3.85-4.05, 4.34-4.47, 5.55-5.71, 6.83-6.89, 6.89-6.94, 6.94-6.97, 7.22。
TLC:Rf 0.63 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.37-1.88, 1.94-2.13, 2.29, 2.33-2.46, 3.45, 3.60-3.74, 3.76-3.93, 3.94-4.06, 4.36-4.47, 5.57-5.72, 6.84-6.89, 6.89-6.94, 6.96, 7.22。
TLC:Rf 0.58 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.76-2.13, 2.25, 2.35-2.50, 2.90-3.03, 3.60-3.73, 3.82-3.92, 3.92-4.06, 4.35-4.49, 5.55-5.73, 6.83-6.89, 6.89-6.94, 6.96, 7.22。
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.90-1.71, 1.71-1.86, 1.84-2.11, 2.25, 2.34-2.52, 2.90-3.03, 3.56-3.75, 3.85-4.14, 4.37-4.56, 5.51-5.78, 6.49-6.73, 6.82-7.00, 7.00-7.18。
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.01-1.21, 1.33-1.62, 1.66-1.95, 1.95-2.18, 2.44, 2.94-3.12, 3.66, 3.94-4.08, 4.40-4.48, 5.57-5.72, 6.63, 6.92,7.07。
TLC:Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノール=7:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.38-1.86, 1.98-2.13, 2.29, 2.38, 3.46, 3.68, 3.76-3.87, 3.95-4.06, 4.40-4.49,5.57-5.72, 6.63, 6.93, 7.08。
TLC:Rf 0.81 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.90, 2.05-2.15, 2.32-2.37, 2.43-2.52, 2.89-2.97, 3.27-3.33, 3.51-3.55, 3.66-3.75, 3.93-4.08, 4.25-4.31, 5.50-5.64。
(3aR,4S,5R,6aS)−4−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンを用い、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例16(2)〜実施例16(42)の項に記載の方法を用いて製造した化合物を、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.97, 7.52-7.39, 7.31, 5.55, 5.48, 5.16, 4.60, 4.30, 4.04-4.00, 3.90-3.81, 3.48, 2.83, 2.27, 2.15, 1.89-1.70, 1.66-1.18, 1.11-0.83。
TLC:Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.97, 7.12-7.07, 5.54, 5.47, 5.07, 4.60, 4.23, 3.97-3.82, 3.48, 2.83, 2.27, 2.15, 1.88-1.72, 1.65-1.20, 1.07-0.85。
TLC:Rf 0.36 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.96, 7.39, 6.99-6.88, 5.55, 5.48, 5.11, 4.60, 4.28, 3.90-3.83, 3.50, 2.83, 2.27, 2.15, 1.90-1.73, 1.67-1.20, 1.12-0.85。
TLC:Rf 0.32 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.96, 7.53, 7.33-7.23, 5.55, 5.47, 5.18, 4.61, 4.31, 4.03-3.95, 3.89-3.81, 3.50, 2.83, 2.27, 2.15, 1.90-1.69, 1.65-1.17, 1.11-0.82。
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.19, 1.22, 1.35-1.99, 2.15-2.29, 2.33-2.59, 2.81-3.01, 3.58-4.18, 4.81-5.16, 6.78-7.11, 7.15-7.46。
実施例16(2)、実施例16(3)または実施例16(25)で製造した化合物を用いて、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例18(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例18(2):2−プロパニル 4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアート
TLC:Rf 0.82 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.18, 1.22, 1.31-1.97, 2.12-2.30, 2.59-2.73, 2.73-2.85, 2.85-2.95, 3.53-3.76, 3.86-4.08, 4.85-5.08, 7.05-7.37。
TLC:Rf 0.58 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.70-1.99, 2.16-2.29, 2.30-2.64, 2.92, 3.66-3.78, 3.78-3.87, 3.90-4.10, 4.89-5.09, 6.80, 6.91, 6.95, 7.20。
TLC:Rf 0.42 (イソプロピルアルコール:ヘキサン=1:5);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.19, 1.19-1.25, 1.33-1.97, 2.13-2.73, 2.91, 3.66-3.80, 3.81-4.16, 4.90-5.10, 6.52-6.65, 6.65-6.76,6.93-7.09。
実施例18(1)〜実施例18(4)で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例19(1):4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.23, 1.36-1.98, 2.15-2.29, 2.33, 2.84-2.99, 3.67-3.78, 3.79-3.87, 3.88-4.07, 6.81-7.04, 7.15-7.41。
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.18, 1.22, 1.31-1.97, 2.12-2.30, 2.59-2.73, 2.73-2.85, 2.85-2.95, 3.53-3.76, 3.86-4.08, 4.85-5.08, 7.05-7.37。
TLC:Rf 0.58 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.80-1.85, 1.85-2.06, 2.17-2.43, 2.91-3.04, 3.53-3.68, 3.82-4.04, 6.83-6.89, 6.89-6.94, 6.95, 7.22。
TLC:Rf 0.41 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.93-1.24, 1.37-1.84, 1.84-2.01, 2.16-2.38, 2.90-3.04, 3.50-3.70, 3.83-4.08, 6.53-6.71, 6.82-7.00, 6.99-7.15。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(631mg)の無水DMF(20mL)溶液に氷冷下、実施例3で製造した化合物(3.9g)の無水DMF(17mL)溶液を加えて室温にて1時間撹拌した。続けて2−(ブロモメチル)アクリル酸エチル(2.91mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン:酢酸エチル(2:1)にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size 3L、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→93:7→86:14)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(4.32g)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例20で製造した化合物(200mg、0.190mmol)をトルエン(40mL)に溶解した。シュロック触媒(48mg、0.062mmol)を加えて60℃で18時間反応させた。放冷後,濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:10→50:50)で精製し以下の物性値を有する標題化合物(3.2mg)を得た。TLC:Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例22(1):エチル (3S,5aR,6S,7R,8aS)−6−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、実施例21で製造した化合物(1.6g)に5%ロジウム−アルミナ粉末(160mg)、続けてエタノール(40mL)を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)にてろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size 3L、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→8:2)にて精製し、以下の物性値を有する実施例22(1)の化合物(270mg)とそのジアステレオマー体(実施例22(2))(1.2g)を得た。
TLC:Rf 0.58(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)(実施例22(1)の化合物);
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)(実施例22(2)の化合物)。
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム(87mg)のTHF(4mL)溶液に氷冷下、実施例22(1)で製造した化合物(945mg)のTHF(6.4mL)溶液を加え、室温にて20分撹拌した。MTBEにて希釈後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライト(商品名)にてろ過し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(884mg)を得た。
TLC:Rf 0.16 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例23で製造した化合物(300mg)のベンゼン(1.8mL)溶液に、別途調製した50%水酸化ナトリウム水溶液(0.6mL)を氷冷下にて加えた。続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム塩(61mg)、ブロモ酢酸tert−ブチル(282mg)を加え、室温にて一晩撹拌した。MTBEにて希釈後、水を加えMTBEにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置(SMB Silica Column、10μm、Size 60、ヘキサン:酢酸エチル=95:5→90:10→80:20→50:50)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(371mg)を得た。
TLC:Rf 0.54 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例24で製造した化合物(371mg)のメタノール(5.25mL)溶液に、室温にて2N水酸化ナトリウム水溶液(1.75mL)を加え50℃で3.5時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮にて留去した後、MTBEにて希釈、氷冷した2N塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(371mg)を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.24 (酢酸エチル)。
アルゴン雰囲気下、実施例25で製造した化合物をDMF(2.8mL)に溶解させ、室温にて炭酸カリウム(242mg)、2−ヨードプロパン(0.105mL)を順次加え50℃にて一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、水を加え酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(371mg)を得た。得られた標題化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
TLC:Rf 0.81 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例26で製造した化合物に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオライドの1MTHF溶液(1.4mL)を加え、6時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製カラム装置(Hiflash−SI、Size M、ヘキサン:酢酸エチル=90:10→50:50→20:80)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(240mg)を得た。
TLC:Rf 0.21(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.31, 1.40-1.57, 1.58-2.19, 2.19-2.29, 2.41-2.55, 2.61-2.73, 3.24-3.41, 3.63-3.81, 3.83-4.07, 4.14-4.25, 4.42-4.60, 4.98-5.16, 5.58-5.73, 6.86-7.03, 7.23-7.34。
(3aR,4S,5R,6aS)−4−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オンを用い、2−(ブロモメチル)アクリル酸エチルを用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例20→実施例21実施例22(1)または実施例22(2)→実施例23→実施例24→実施例25→実施例26→実施例27→実施例28と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.32, 1.40-1.60, 1.61-2.21, 2.40-2.56, 3.05-3.18, 3.25-3.41, 3.67-3.82, 3.82-3.92, 3.92-4.06, 4.15-4.25, 4.45-4.58, 4.99-5.17, 5.56-5.76, 6.75-6.84, 6.87-6.99, 7.15-7.24。
TLC:Rf 0.49 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.35, 1.39-2.24, 2.40-2.57, 2.62-2.78, 3.10, 3.24-3.41, 3.64-3.80, 3.85-4.10, 4.14-4.26, 4.48-4.60, 4.98-5.15, 5.55-5.77, 6.82-7.14。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.07-1.34, 1.39-2.22, 2.37-2.58, 3.04-3.17, 3.24-3.40, 3.64-3.80, 3.83-3.91, 3.91-4.07, 4.11-4.28, 4.45-4.59, 4.95-5.17, 5.54-5.77, 6.53-6.74, 7.10-7.32。
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.34, 1.38-2.22, 2.39-2.57, 3.05-3.17, 3.25-3.40, 3.65-3.79, 3.80-3.88, 3.88-4.09, 4.10-4.26, 4.43-4.58, 4.97-5.15, 5.54-5.74, 6.77-6.91, 6.90-7.04。
TLC:Rf 0.57 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.30, 1.40-1.58, 1.61-2.22, 2.40-2.56, 3.11, 3.25-3.41, 3.65-3.80, 3.80-3.90, 3.90-4.06, 4.13-4.25, 4.44-4.59, 4.98-5.16, 5.55-5.75, 6.76-6.91, 7.16-7.30。
TLC:Rf 0.60 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.31, 1.41-1.60, 1.61-2.22, 2.33, 2.41-2.57, 3.05-3.17, 3.25-3.41, 3.66-3.81, 3.81-3.91, 3.92-4.06, 4.14-4.26, 4.45-4.58, 4.99-5.16, 5.57-5.74, 6.66-6.83, 7.16。
TLC:Rf 0.57 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.35, 1.40-1.59, 1.61-2.20, 2.29, 2.39-2.60, 3.03-3.18, 3.25-3.41, 3.65-3.79, 3.79-3.89, 3.89-4.07, 4.13-4.26, 4.44-4.56, 4.98-5.16, 5.56-5.74, 6.74-6.86, 7.07。
TLC:Rf 0.33 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.30, 1.40-1.57, 1.61-2.21, 2.40-2.56, 2.71, 3.04-3.18, 3.25-3.41, 3.65-3.81, 3.88-4.04, 4.08, 4.15-4.24, 4.52-4.62, 5.00-5.16, 5.59-5.76, 6.88-6.98, 7.17-7.28, 7.33-7.41。
TLC:Rf 0.37 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.29, 1.41-1.57, 1.61-2.20, 2.24, 2.41-2.55, 3.11, 3.25-3.40, 3.66-3.81, 3.86-3.94, 3.94-4.05, 4.20, 4.48-4.60, 5.00-5.17, 5.60-5.76, 6.82, 6.85-6.93, 7.10-7.20。
TLC:Rf 0.37 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.05-1.33, 1.38-2.25, 2.38-2.56, 2.65-2.74, 2.96-3.19, 3.24-3.41, 3.73, 3.87-4.10, 4.14-4.26, 4.46-4.61, 4.98-5.15, 5.56-5.75, 6.83-6.92, 6.93-7.05。
TLC:Rf 0.51 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.32, 1.38-2.24, 2.32-2.43, 2.43-2.57, 3.05-3.19, 3.25-3.42, 3.65-3.82, 3.82-3.91, 3.92-4.06, 4.14-4.27, 4.44-4.62, 4.99-5.18, 5.52-5.77, 6.82, 6.98。
TLC:Rf 0.73 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.37, 1.37-2.24, 2.39-2.59, 3.04-3.18, 3.24-3.41, 3.65-3.80, 3.81-3.91, 3.91-4.05, 4.13-4.27, 4.43-4.58, 4.99-5.16, 5.55-5.75, 6.48-6.59, 6.64-6.78。
TLC:Rf 0.79 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.07-1.32, 1.37-2.22, 2.39-2.58, 3.04-3.18, 3.24-3.41, 3.64-3.79, 3.81-3.90, 3.90-4.06, 4.12-4.27, 4.43-4.58, 4.97-5.15, 5.55-5.74, 6.35-6.54。
TLC:Rf 0.77 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.08-1.35, 1.36-2.32, 2.38-2.57, 2.63-2.84, 3.03-3.19, 3.22-3.44, 3.62-3.82, 3.87-4.10, 4.13-4.28, 4.46-4.63, 4.98-5.20, 5.54-5.77, 6.66-6.87, 6.90-7.05。
TLC:Rf 0.77 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.07-1.32, 1.36-2.21, 2.27, 2.40-2.56, 2.77, 3.04-3.20, 3.23-3.41, 3.64-3.80, 3.84-4.08, 4.13-4.27, 4.48-4.61, 4.98-5.16, 5.54-5.74, 6.53-6.65, 6.65-6.76, 6.94-7.08。
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.10-1.30, 1.40-1.57, 1.61-2.21, 2.42-2.55, 2.60, 3.05-3.17, 3.25-3.40, 3.66-3.82, 3.87-4.08, 4.15-4.25, 4.49-4.61, 4.99-5.16, 5.55-5.75, 6.85-6.93, 6.93-7.06。
TLC:Rf 0.40 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.11-1.30, 1.40-1.60, 1.62-2.21, 2.41-2.55, 3.05-3.17, 3.26-3.40, 3.66-3.79, 3.79-3.89, 3.89-4.06, 4.15-4.25, 4.45-4.56, 4.99-5.15, 5.56-5.73, 6.73-6.80, 6.94, 7.00-7.09。
TLC:Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.08-1.23, 1.39-1.57, 1.59-1.95, 1.95-2.20, 2.42-2.55, 3.03-3.16, 3.27-3.42, 3.66-3.78, 3.84-4.03, 4.05, 4.15-4.25, 4.46-4.57, 5.56-5.74, 6.86-7.02, 7.23-7.33。
実施例28(1)〜実施例28(17)で製造した化合物を、それぞれ、実施例29と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:酢酸=20:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.31, 1.40-2.26, 2.42-2.57, 3.03-3.17, 3.29-3.46, 3.68-3.81, 3.82-3.91, 3.93-4.09, 4.14-4.23, 4.46-4.58, 5.57-5.75, 6.75-6.84, 6.87-6.99, 7.14-7.24。
TLC:Rf 0.23 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.07-1.24, 1.32-1.48, 1.49-1.63, 1.67-2.13, 2.35-2.51, 3.06-3.18, 3.20-3.42, 3.59-3.74, 3.90-4.08, 4.11-4.23, 4.38-4.49, 5.57-5.70, 6.83-6.95, 6.99-7.16。
TLC:Rf 0.26 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.09-1.24, 1.35-1.49, 1.49-1.61, 1.67-2.12, 2.37-2.50, 3.07-3.18, 3.21-3.40, 3.60-3.72, 3.83-4.05, 4.13-4.23, 4.34-4.47, 5.56-5.73, 6.56-6.83, 7.16-7.32。
TLC:Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.09-1.24, 1.34-1.49, 1.49-1.61, 1.68-2.11, 2.35-2.51, 3.08-3.19, 3.20-3.42, 3.60-3.73, 3.80-4.07, 4.12-4.24, 4.34-4.46, 5.56-5.71, 6.83-7.06。
TLC:Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.06-1.28, 1.32-1.63, 1.64-2.12, 2.35-2.51, 3.06-3.19, 3.20-3.43, 3.57-3.74, 3.81-4.10, 4.10-4.24, 4.33-4.47, 5.52-5.73, 6.84-6.97, 7.16-7.29。
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.07-1.26, 1.33-1.64, 1.66-2.13, 2.29, 2.37-2.51, 3.05-3.19, 3.20-3.44, 3.57-3.75, 3.82-4.08, 4.10-4.24, 4.32-4.47, 5.54-5.72, 6.62-6.80, 7.04-7.17。
TLC:Rf 0.45 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.06-1.27, 1.31-1.64, 1.65-2.11, 2.25, 2.35-2.52, 3.04-3.20, 3.19-3.43, 3.58-3.74, 3.77-4.10, 4.10-4.24, 4.31-4.46, 5.52-5.72, 6.79, 7.04。
TLC:Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.09-1.23, 1.32-1.46, 1.48-1.62, 1.68-2.11, 2.36-2.51, 3.11, 3.22-3.40, 3.60-3.73, 3.86-4.06, 4.12-4.22, 4.40-4.50, 5.58-5.73, 6.90, 7.05, 7.23, 7.33。
TLC:Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.08-1.22, 1.34-1.49, 1.55, 1.68-2.10, 2.20, 2.43, 3.07-3.17, 3.25-3.39, 3.66, 3.86-4.07, 4.17, 4.38-4.47, 5.57-5.73, 6.76-6.89, 7.04-7.14。
TLC:Rf 0.29 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.05-1.62, 1.63-2.09, 2.35-2.52, 3.06-3.19, 3.19-3.42, 3.58-3.73, 3.93-4.06, 4.12-4.22, 4.37-4.52, 5.52-5.74, 6.89-7.18。
TLC:Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.06-1.62, 1.65-2.13, 2.37-2.52, 3.07-3.18, 3.20-3.45, 3.60-3.74, 3.82-4.07, 4.12-4.23, 4.33-4.47, 5.53-5.73, 6.93, 6.98。
TLC:Rf 0.46 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=3:1:0.2);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.07-1.33, 1.32-1.63, 1.63-2.13, 2.36-2.50, 3.06-3.18, 3.20-3.41, 3.60-3.73, 3.84-4.07, 4.12-4.23, 4.35-4.46, 5.53-5.72, 6.68, 6.75, 6.79-6.85。
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=3:1:0.2);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.08-1.30, 1.32-1.63, 1.68-2.12, 2.36-2.51, 3.06-3.18, 3.21-3.41, 3.59-3.74, 3.82-4.06, 4.12-4.24, 4.35-4.48, 5.54-5.73, 6.39-6.64。
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=3:1:0.2);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.08-1.28, 1.33-1.61, 1.65-2.12, 2.36-2.52, 3.12, 3.20-3.42, 3.58-3.73, 3.90-4.07, 4.11-4.22, 4.38-4.49, 5.53-5.73, 6.75-6.86, 6.86-6.95, 6.97-7.11。
TLC:Rf 0.48 (ジクロロメタン:メタノール:酢酸=3:1:0.2);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.06-1.24, 1.32-1.65, 1.66-2.13, 2.35-2.52, 3.05-3.18, 3.22-3.42, 3.58-3.73, 3.88-4.07, 4.11-4.24, 4.37-4.51, 5.53-5.74, 6.54-6.69, 6.84-6.96, 6.99-7.14。
TLC:Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.07-1.24, 1.33-1.49, 1.49-1.62, 1.67-2.10, 2.36-2.51, 3.07-3.19, 3.19-3.42, 3.60-3.72, 3.93-4.07, 4.11-4.23, 4.38-4.48, 5.55-5.72, 6.90, 7.07, 7.13。
TLC:Rf 0.11 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.08-1.25, 1.34-1.63, 1.67-2.09, 2.37-2.51, 3.07-3.18, 3.20-3.42, 3.59-3.73, 3.82-4.07, 4.12-4.23, 4.35-4.44, 5.54-5.72, 6.87, 7.04, 7.12。
アルゴン雰囲気下、実施例14で製造した化合物(280mg、0.53mmol)を(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオライド(977μL、5.30mmol)に溶かし、室温で4日と7時間撹拌した。反応溶液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ込み、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。山善社製カラム装置(Hiflash−SI、size M、ヘキサン→酢酸エチル:ヘキサン=3:7)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(171mg)を得た。
TLC:Rf 0.54 (ヘキサン:酢酸エチル=3:7)。
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-1.19, 1.18-1.26, 1.35-1.96, 2.11-2.30, 2.35-2.56, 2.84-2.97, 3.67-3.84, 3.90-4.11, 4.19, 4.89-5.08, 5.68-5.87, 5.95-6.11, 6.85-6.95, 6.95-7.05, 7.21-7.35。
TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.23, 1.36-1.96, 2.12-2.27, 2.33, 2.40-2.53, 2.84-2.98, 3.71-3.83, 3.90-4.10, 4.19, 5.69-5.88, 5.95-6.10, 6.86-6.94, 6.95-7.05, 7.21-7.35。
実施例13で製造した化合物を用いて、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートの代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例14→実施例30→実施例31→実施例32と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル);
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6):δ 11.98, 7.28-7.19, 7.13, 6.99, 6.06, 5.75, 4.79, 4.43, 3.90-3.84, 3.57, 2.84, 2.30, 2.15, 1.97, 1.80-1.64, 1.61-1.21, 1.11-0.86。
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.98, 7.33, 6.94-6.78, 6.05, 5.75, 4.81, 4.39, 3.91-3.85, 3.58, 2.85, 2.31, 2.16, 1.98, 1.81-1.67, 1.60-1.22, 1.12-0.87。
TLC:Rf 0.55 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.98, 7.32, 7.11, 7.04, 6.98, 6.05, 5.74, 4.80, 4.40, 3.91-3.84, 3.58, 2.84, 2.31, 2.16, 1.97, 1.81-1.64, 1.59-1.21, 1.10-0.86。
TLC:Rf 0.68 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.98, 7.55, 7.35-7.32, 6.06, 5.76, 4.80, 4.48, 3.91-3.84, 3.58, 2.84, 2.31, 2.16, 1.98, 1.81-1.64, 1.59-1.21, 1.10-0.86。
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.98, 7.33-7.23, 6.82, 6.07, 5.74, 4.80, 4.48, 3.91-3.84, 3.58, 2.85, 2.31, 2.16, 1.97, 1.81-1.64, 1.60-1.21, 1.10-0.86。
実施例23で製造した化合物(884mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、室温にてピリジン(0.335mL)、無水酢酸(0.294mL)、N−ジメチルアミノピリジン(少量)を順次加え、3時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にTHF(0.5mL)を加え、アルゴン雰囲気下かつ氷冷下にてN−テトラブチルアンモニウムフルオライドの1M THF溶液(5mL)を加え、5時間撹拌した。氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中に反応液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(Hiflash−SI、Size L、ヘキサン:酢酸エチル=8:2→1:1→0:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(616mg)を得た。
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例33で製造した化合物(616mg)を、実施例13→実施例14と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(568mg)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例34で製造した化合物を、実施例15→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(568mg)を得た。
TLC:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例35で合成した化合物(150mg)のDMSO(0.5mL)−酢酸エチル(1.0mL)溶液に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン(0.3mL)を加え、続けてピリジン−サルファートリオキシド(139mg)を加え、約30分撹拌した。酢酸エチルにて希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(1.5mL)に溶解させ、氷冷下トリエチルアミン(0.061mL)、L−システインエチルエステル塩酸塩(81mg)を順次加え、室温にて一晩撹拌した。酢酸エチルにて希釈後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン(5.8mL)に溶解させ、二酸化マンガン(756mg)を加えて60℃にて一晩撹拌した。セライト(商品名)にてろ過、酢酸エチルにて洗浄を複数回行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(SMB Silica Column、10μm、Size 20、ヘキサン:酢酸エチル=9:1→75:25→6:4→3:7)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(65mg)を得た。
TLC:Rf 0.42, 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)。
TLC:Rf 0.65 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.39, 1.59-1.97, 2.04, 2.10-2.35, 2.45-2.60, 3.39-3.56, 3.69-3.83, 3.89, 3.97-4.05, 4.10, 4.31-4.47, 4.49-4.60, 5.61-5.76, 6.86-7.01, 7.24-7.34, 8.04。
TLC:Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.56-2.01, 2.10-2.39, 2.47-2.61, 3.35-3.55, 3.78, 3.85-3.94, 3.97-4.06, 4.11, 4.38, ,4.51-4.60, 5.63-5.77, 6.87-7.02, 7.23-7.35, 8.15。
実施例35で製造した化合物(90mg)の無水THF(1.7mL)溶液に、氷冷下でトリエチルアミン(0.039mL)、メタンスルホン酸クロライド(0.020mL)を続けて加え、1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し水を加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し残渣(109mg)を得た。得られた残渣を無水THF(1.7mL)溶液に溶解し、チオグリコール酸エチル(0.029mL)を加えた。続けて60%水素化ナトリウム(11mg)を室温で加え、50℃で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し水を加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(Hiflash−SI、Size S、ヘキサン:酢酸エチル=75:25→0:100)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(61mg)を得た。
TLC:Rf 0.81 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
TLC:Rf 0.16 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.00-1.18, 1.24-1.33, 1.38-1.56, 1.56-1.85, 1.84-2.19, 2.25, 2.39-2.55, 2.68, 2.98, 3.13-3.22, 3.64-3.79, 3.83-3.92, 3.92-4.03, 4.09-4.26, 4.45-4.58, 5.57-5.72, 6.85-7.02, 7.22-7.34。
TLC:Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.01-1.17, 1.38-1.55, 1.60-1.86, 1.86-2.20, 2.41-2.55, 2.93-3.05, 3.22, 3.67-3.79, 3.84-3.93, 3.93-4.04, 4.14-4.24, 4.48-4.57, 5.59-5.74, 6.87-7.03, 7.24-7.34。
実施例4で製造した化合物を用い、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイドの代わりに相当する有機亜鉛試薬を用いて、実施例5→実施例6→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.35-1.44, 1.71-1.86, 2.04, 2.11-2.32, 2.43-2.64, 2.64-2.86, 3.73-3.94, 4.02, 4.07-4.21, 4.31-4.50, 4.50-4.61, 4.81-4.95, 5.61-5.81, 5.96-6.10, 6.86-7.03, 7.21-7.46, 7.84-7.98。
TLC:Rf 0.33 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.40, 1.72-1.86, 2.08-2.32, 2.44-2.58, 2.61, 2.75, 3.74-3.86, 3.85-3.96, 3.98-4.07, 4.15, 4.33-4.51, 4.55, 4.83-4.95, 5.62-5.80, 5.97-6.08, 6.88-7.03, 7.23-7.46, 7.88-7.96。
実施例4で製造した化合物を用い、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例5→実施例6→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)→実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例43(1):3−{(5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}安息香酸(低極性体)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.58-1.74, 2.07-2.32, 2.40-2.55, 2.60-2.78, 3.66-3.80, 3.84-3.95, 3.95-4.04, 4.10-4.22, 4.38-4.56, 4.77-4.99, 5.62-5.79, 6.04, 6.85-6.99, 7.19-7.29, 7.39, 7.45-7.54, 7.83-7.94。
TLC:Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.58-1.74, 2.04-2.31, 2.40-2.55, 2.66, 3.66-3.81, 3.86-4.02, 4.15, 4.37-4.54, 4.73-5.00, 5.59-5.76, 6.01, 6.85-6.98, 7.19-7.30, 7.39, 7.45-7.53, 7.84-7.94。
TLC:Rf 0.56 (ジクロロメタン:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.61-1.79, 1.84-2.29, 2.36-2.60, 3.67-3.83, 3.86-4.16, 4.38, 4.48-4.67, 5.41-5.57, 5.57-5.87, 6.78-7.08, 7.19-7.36。
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.62-1.79, 1.81-2.26, 2.26-2.64, 3.69-3.81, 3.82-3.91, 3.92-4.07, 4.39, 4.49-4.59, 5.42-5.53, 5.55-5.79, 6.75-7.12, 7.19-7.41。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.68-1.01, 1.06-2.93, 3.58-3.87, 3.88-4.24, 4.38, 5.25-5.81。
実施例4で製造した化合物を用い、4−エトキシ−4−オキソブチルジンクブロマイドまたはその代わりに相当する有機亜鉛試薬を用いて、実施例5→実施例6→実施例7→実施例8→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.22, 1.31-1.44, 1.51-1.78, 1.77-1.98, 2.01-2.31, 2.37-2.61, 3.49, 3.68-3.82, 3.83-3.93, 3.93-4.06, 4.39, 4.47-4.59, 4.92-5.06, 5.37-5.49, 5.57-5.75, 6.86-7.02, 7.22-7.35。
TLC:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=2:3);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.22, 1.31-1.46, 1.52-1.65, 1.65-1.77, 1.77-1.97, 2.01-2.32, 2.37-2.65, 3.68-3.82, 3.82-3.92, 3.92-4.05, 4.39, 4.51, 4.91-5.08, 5.39-5.50, 5.57-5.75, 6.77-6.84, 6.89-6.99, 7.20。
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.20-1.25, 1.31-1.45, 1.51-1.65, 1.65-1.77, 1.77-1.98, 2.00-2.21, 2.21-2.30, 2.30-2.36, 2.38-2.61, 3.68-3.80, 3.81-3.91, 3.91-4.06, 4.32-4.45, 4.51, 4.92-5.07, 5.38-5.49, 5.57-5.74, 6.66-6.83, 7.16。
TLC:Rf 0.15 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.18-1.46, 1.52-1.99, 2.00-2.30, 2.30-2.62, 2.77, 3.65-3.81, 3.81-4.08, 4.39, 4.46-4.59, 4.90-5.09, 5.42, 5.55-5.75, 6.85-7.03, 7.22-7.35。
実施例44(1)〜実施例44(4)で製造した化合物を、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
実施例45(1):5−{(5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ペンタン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.31-1.48, 1.52-1.77, 1.77-1.98, 2.00-2.25, 2.34, 2.38-2.59, 3.67-3.81, 3.84-4.06, 4.38, 4.46-4.58, 5.43, 5.57-5.73 6.85-7.02, 7.21-7.35。
TLC:Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.22-1.49, 1.53-1.76, 1.78-1.98, 1.98-2.28, 2.34, 2.38-2.57, 3.67-3.80, 3.84-3.93, 3.93-4.05, 4.32-4.44, 4.45-4.55, 5.44, 5.56-5.73, 6.77-6.84, 6.89-6.98, 7.20。
TLC:Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.32-1.47, 1.49-1.65, 1.79-1.94, 2.01-2.13, 2.21-2.34, 2.34-2.54, 3.62-3.75, 3.83-4.08, 4.32-4.45, 5.44, 5.54-5.72, 6.66-6.78, 7.06-7.17。
TLC:Rf 0.57 (クロロホルム:メタノール:酢酸=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.22-1.46, 1.50-1.67, 1.77-1.94, 1.98-2.13, 2.27, 2.36-2.55, 3.60-3.76, 3.85-4.08, 4.31-4.47, 5.38-5.48, 5.56-5.72, 6.86-6.97, 7.20-7.30。
実施例6で製造した化合物を用いて、実施例9→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール=20:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.21-1.34, 1.37-1.89, 2.09-2.53, 2.57-2.67, 3.41, 3.66-4.06, 4.07-4.23, 4.45-4.56, 5.57-5.73, 6.87-7.05, 7.20-7.36。
実施例46で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.09-1.88, 2.08-2.23, 2.26-2.59, 2.85-3.55, 3.60-4.17, 4.45-4.60, 5.52-5.84, 6.84-7.03, 7.13-7.43。
実施例3で製造した化合物を用いて、2,3−ジブロモプロペンの代わりに相当するアルキルハライドを用いて、実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8→実施例9→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
実施例48(1):2−プロパニル 3−{(5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}プロパノアート(ジアステレオマー混合物)
TLC:Rf 0.47 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.23, 1.33-1.94, 2.01-2.60, 2.86-3.46, 3.66-4.09, 4.47-4.59, 4.92-5.07, 5.58-5.75, 6.86-7.02, 7.24-7.35。
TLC:Rf 0.19 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.87-2.03, 2.03-2.33, 2.33-2.57, 2.89, 3.65-4.10, 4.46-4.59, 4.91-5.07, 5.57-5.74, 6.86-7.02, 7.19-7.34。
実施例48(1)〜実施例48(2)で製造した化合物を、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
実施例49(1):3−{(5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}プロパン酸(ジアステレオマー混合物)
TLC:Rf 0.51 (クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.30-1.96, 2.06-2.55, 2.85-3.47, 3.57-4.10, 4.41-4.61, 5.55-5.74, 6.86-7.02, 7.22-7.37。
TLC:Rf 0.53 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88-1.19, 1.20-1.52, 1.52-1.93, 2.05-2.19, 2.27-2.39, 2.40-2.54, 2.89, 3.64-3.77, 3.77-4.08, 4.44-4.57, 5.55-5.72, 6.85-7.03, 7.21-7.36。
アルゴン雰囲気下、実施例3で製造した化合物(74.1mg)のトルエン溶液(1mL)に、カルボニルクロロヒドリドトリス(トリフェニルホスフィン)ルテニウム(9.5mg)を加え、反応混合物を80℃で3時間半撹拌した。その後反応混合物を少量とって濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=75:25)。
アルゴン雰囲気下、実施例50で製造した化合物(3.70g)をDMF(20mL)に溶解した。ブロモ酢酸t−ブチル(7.4mL)を加えた後、水素化ナトリウム(400mg、60% in oil)を30分から60分毎に4回(合計1600mg)加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.5g)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=80:20)。
実施例51で製造した化合物(3.37g)をTHF(10mL)に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、メタノール(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、カルボン酸(3.02g)を得た。カルボン酸(3.02g)をDMF(15mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.60g)、アリルブロマイド(1.0mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→80:20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.93g)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=80:20)。
実施例53(2):メチル (2S)−2−{[(1S,2R,3S,4R)−3−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−2−(1−プロペン−1−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)シクロペンチル]オキシ}−4−ペンテノアート
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.0mL)をTHF(16mL)に溶解し、0℃に冷却した。1.66M n−ブチルリチウムヘキサン溶液(8.0mL)を滴下した後、同温度で30分撹拌した。−78℃に冷却し、トリメチルクロロシラン(2.0mL)を滴下した後、実施例52で製造した化合物(3.28g)のTHF(7mL)溶液を滴下した。−78℃で30分撹拌した後、室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合液に水を加えて1時間撹拌した後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し、メタノール(4mL)、2.0M トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液(7mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→80:20)で精製し、以下の物性値を有する実施例化合物53(1)(1.26g)および実施例化合物53(2)(1.16g)を得た。
TLC:Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=86:14)(実施例53(1)の化合物);
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=86:14)(実施例53(2)の化合物)。
実施例53(1)で製造した化合物(1.26g)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、シュロック触媒(0.44g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(0.95g)を得た。
TLC:Rf 0.48 (ヘキサン:酢酸エチル=75:25)。
水素化リチウムアルミニウム(84mg)をTHF(2mL)に懸濁し、0℃に冷却した後、実施例54で製造した化合物(0.95g)のTHF(3mL)溶液を滴下し、0℃で15分撹拌した。反応混合液に水を加えた後、酢酸エチル、1N塩酸を加えて抽出した抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=60:40→40:60)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(793mg)を得た。
TLC:Rf 0.43 (ヘキサン:酢酸エチル=50:50)。
実施例55で製造した化合物(165mg)をDMSO(2mL)に溶解し、ウィティッヒ(Wittig)試薬(カルボイソプロポキシメチレントリフェニルホスホラン、218mg)、1−ヒドロキシ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン 1−オキサイド(IBX;1-hydroxy-1,2-benziodoxol-3(1H)-one 1-oxide、168mg)を加え、50℃で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→80:20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(174mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=80:20)。
実施例56で製造した化合物(174mg)を2−プロパノール(2mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(20mg)、10%パラジウム−炭素(20mg)を加え,水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過したろ液を、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→80:20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(150mg)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=80:20)。
実施例57で製造した化合物(143mg)に1mol/Lのテトラブチルアンモニウムフルオライド(THF溶液)を1mL加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=60:40→20:80)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(98mg)を得た。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=50:50)。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.27-7.31, 6.89-6.99, 5.59-5.72, 4.93-5.05, 4.49-4.55, 4.21, 3.99, 3.88, 3.69-3.83, 2.55, 2.19-2.44, 1.45-1.88, 1.23。
実施例53(2)で製造した化合物を用いて、実施例54→実施例55と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=50:50)。
実施例61:2−プロパニル 3−{(2S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−2−イル}プロパノアート
TLC:Rf 0.34 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.27-7.32, 6.90-7.00, 5.59-5.72, 4.94-5.06, 4.49-4.55, 3.93-4.01, 3.88, 3.69-3.79, 3.17-3.25, 2.52, 2.27-2.46, 2.06-2.19, 1.65-1.84, 1.26-1.49, 1.23。
アルゴン雰囲気下、実施例55で製造した化合物(207mg)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.14mL)、メタンスルホニルクロライド(0.040mL)を加え、0℃で15分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物(273mg)を得た。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=67:33)。
実施例63:[(2R,5aR,6S,7R,8aS)−6−({[ジメチル(2−メチル−2−プロパニル)シリル]オキシ}メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−3,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−2−イル]アセトニトリル
実施例62で製造した化合物(273mg)をDMSO(1mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(55mg)を加え、80℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→70:30)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(205mg)を得た。
TLC:Rf 0.55 (ヘキサン:酢酸エチル=75:25)。
実施例63で製造した化合物(195mg)をトルエン(4mL)に溶解し、−15℃に冷却した。1M 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(0.8mL)を加え、同温度で1時間30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(2mL)に溶解し、ホスホラン(250mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(39mg)を得た。
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=80:20)。
TLC:Rf 0.36 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.26-7.31, 6.89-6.99, 5.60-5.72, 4.93-5.06, 4.50-4.55, 4.17-4.24, 3.99, 3.88, 3.70-3.82, 2.56-2.61, 2.21-2.34, 1.51-1.78, 1.26-1.37, 1.23。
TLC:Rf 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.26-7.31, 6.89-6.99, 5.58-5.72, 4.93-5.05, 4.48-4.55, 3.97-4.03, 3.87, 3.69-3.77, 3.13-3.22, 2.52-2.59, 2.38-2.47, 2.23-2.29, 2.11-2.19, 1.28-1.84, 1.22。
実施例59、実施例61、実施例65および実施例66で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下に示す実施例化合物を得た。
実施例67(1):3−{(2R,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−2−イル}プロパン酸
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.24-7.30, 6.89-6.98, 5.54-5.70, 4.48, 4.19, 3.95, 3.69-3.85, 2.19-2.54, 1.47-1.93。
TLC:Rf 0.39 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.24-7.30, 6.88-6.98, 5.56-5.67, 4.45-4.52, 3.86-4.02, 3.67-3.76, 3.20-3.29, 2.33-2.52, 2.09-2.18, 1.63-1.86, 1.22-1.48。
TLC:Rf 0.37 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 7.21-7.26, 6.87-6.93, 5.56-5.69, 4.38-4.44, 4.21-4.29, 3.84-4.00, 3.65-3.77, 2.27-2.36, 2.07-2.17, 1.50-1.84, 1.28-1.40。
TLC:Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール=5:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.25-7.30, 6.88-6.98, 5.56-5.69, 4.46-4.53, 3.86-4.02, 3.67-3.75, 3.14-3.23, 2.40-2.49, 2.35, 2.09-2.18, 1.24-1.84。
TLC:Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール=19:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.96-1.22, 1.36-1.51, 1.51-1.72, 1.84-2.00, 2.15-2.31, 2.43-2.55, 2.99, 3.81, 3.96-4.10, 4.93, 6.37, 6.81-7.00, 7.19-7.29。
実施例17(25)で製造した化合物を用いて、実施例68と同様の目的の操作に付すことにより下記の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール=10:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 0.96-1.25, 1.36-1.75, 1.84-2.03, 2.15-2.33, 2.50, 2.99, 3.81, 3.96-4.11, 5.00, 6.37, 6.67, 6.79,6.91,7.11。
実施例10で製造した化合物(500mg)の塩化メチレン(2.3mL)溶液に、氷冷かつアルゴン雰囲気下にてトリエチルアミン(0.246mL)、4−フェニルベンゾイルクロリド(303mg)、ジメチルアミノピリジン(2mg)を加え室温にて6時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン(0.123mL)、4−フェニルベンゾイルクロリド(151mg)を追加し、室温にて終夜撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、析出した結晶をMTBEにて除去後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(Hiflash−SI、Size L、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→9:1→4:1→3:2)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(641mg)を得た。
TLC:Rf 0.64(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例69で製造した化合物(640mg)のTHF(0.5mL)溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムフルオリドの1M THF溶液(2.1mL)を加えて、2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルにて希釈、氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(Hiflash−SI、Size L、ヘキサン:酢酸エチル=85:15→7:3→1:1→3:7)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(214mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例70で製造した化合物を用いて、実施例13→実施例14→実施例15→実施例11と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例71で製造した化合物(950mg)の2−プロパノール(5mL)溶液に、リチウムイソプロポキシド(2.0M THF溶液、2.3mL)を加え、反応混合物を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、同じく0℃に冷却した水−酢酸エチル混合液に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチルのみ)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(530mg)を得た。
TLC:Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例72で製造した化合物(29mg)のTHF(0.3mL)溶液に、−15℃でトリフェニルホスフィン(27mg)、ギ酸(4μL)およびアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(47μL、2.2mol/L)を加え、反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。さらに0℃でトリフェニルホスフィン(27mg)、ギ酸(4μL)およびアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(47μL、2.2mol/L)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:2→5:5)にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(10mg)を得た。
TLC:Rf 0.32(ヘキサン:酢酸エチル=2:3)。
実施例73で製造した化合物(10mg)の2−プロパノール(0.35mL)溶液に、0℃で炭酸カリウム(3mg)を加え、反応混合物を40℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(8mg)を得た。
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例74で製造した化合物を用いて、実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.00,6.71,6.60,5.90,5.63,4.99,4.56,4.28,4.18,4.08-3.88,2.97,2.78,2.15-2.00,1.95-0.95。
実施例75で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.08-6.90, 6.78-6.52, 5.90, 5.63, 4.57, 4.29,4.22-3.85, 2.97, 2.40-2.20, 2.13, 1.98-1.80, 1.80-1.50, 1.45-0.95。
実施例3で製造した化合物を用いて、実施例73と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.59 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。+
実施例77で製造した化合物を用いて、実施例4→実施例5→実施例6→実施例7→実施例8と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.39 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例78で製造した化合物を用いて、実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.19-1.33, 1.43-1.58, 1.65-1.79, 1.86-2.16, 2.16-2.34, 2.59, 3.77, 3.92, 3.97-4.19, 4.51-4.62, 5.01, 5.58-5.82,6.89-7.04, 7.25-7.36。
実施例79で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.64 (ジクロロメタン:メタノール=7:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.25-1.49, 1.57-1.76, 1.87-2.12, 2.18-2.34, 3.77, 3.89-4.19, 4.44, 5.57-5.77, 6.84-7.01, 7.21-7.33。
実施例78で製造した化合物を用いて、実施例9→実施例10→実施例11→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.97-2.14, 2.18-2.34, 2.53-2.63, 3.23, 3.44, 3.71-4.18, 4.49-4.61, 4.93-5.09, 5.58-5.82, 6.88-7.04, 7.24-7.36。
実施例78で製造した化合物を用いて、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用いて、実施例81と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.00-1.91, 1.91-2.13, 2.22-2.33, 2.59-2.68, 3.23, 3.44, 3.73-4.19, 4.52-4.63, 4.95-5.07,5.56-5.83, 6.57-6.68, 6.68-6.78, 6.97-7.10。
実施例81または実施例81(1)で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール=7:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.99-2.04, 2.21-2.33, 3.20-3.46, 3.73-4.03, 4.43, 5.56-5.77, 6.86-5.77, 6.86-6.95, 7.20-7.30。
TLC:Rf 0.47 (ジクロロメタン:メタノール=7:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 1.00-2.06, 2.22-2.33, 3.20-3.47, 3.74-3.86, 3.88-4.02, 4.45, 5.54-5.79, 6.57-6.68, 6.86-6.96,7.01-7.13。
実施例30で製造した化合物を用いて、実施例18→実施例19と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.51 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.35-7.29, 7.02, 6.95-6.91, 4.13, 4.04, 3.97, 3.74, 2.93, 2.34, 2.28-2.03, 1.95-1.51, 1.22-1.00。
実施例23で製造した化合物(40.7g)の塩化メチレン(300mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(27.36mL)、メシル酸クロリド(7.98mL)を順に加え1時間撹拌した。氷水(300mL)中に反応液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。水(100mL)、飽和食塩水(100mL)にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(50.2g)を得た。
TLC:Rf 0.71, 0.63(塩化メチレン:酢酸エチル=2:1)。
実施例84で製造した化合物(50.2g)のDMSO(250mL)溶液に、室温にてシアン化ナトリウム(8.18g)を加えて70℃にて終夜撹拌した。氷水(750mL)中に反応液を注ぎ酢酸エチルにて抽出した。有機層を水(200mL)、飽和食塩水(200mL)にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(Hiflash−SI、Size 5Lx2、ヘキサン:酢酸エチル=90:10→2:1→1:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(36.4g)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
アルゴン雰囲気下、実施例85で製造した化合物(29.4g)のトルエン(350mL)溶液を−18℃に冷却し、DIBALの1Mトルエン溶液(103mL)を40分かけて滴下した。反応液をMTBE(300mL)にて希釈し、氷冷下にて飽和酒石酸ナトリウム水溶液(50mL)を加えてしばらく撹拌した後、氷冷した塩酸(1N、300mL)を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(31.3g)を得た。
TLC:Rf 0.45(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例86で製造した化合物(38.0g)の塩化メチレン(422mL)溶液に、室温にてイソプロピル(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(45.93g)を加えて室温にて終夜撹拌した。反応終了後、溶液を減圧濃縮した後、ジエチルエーテル−ヘキサン(1:1、200mL)を加えた。グラスフィルターにて析出物を除去、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善社製分取クロマトグラフ(Hiflash−SI、Size 5Lx2、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→4:1→7:3)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(36.0g)を得た。
TLC:Rf 0.56, 0.49(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
実施例87で製造した化合物を用いて、実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.46 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.12, 1.25-1.33, 1.41-1.54, 1.63-2.18, 2.45-2.54, 2.69, 2.92-2.30, 3.69-3.78, 3.87-4.23, 4.52-4.55, 5.61-5.74, 5.77-5.83, 6.84-7.01, 7.24-7.33。
実施例88で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.00-1.51, 1.68-2.14, 2.45-2.54, 2.93-3.00, 3.69-3.77, 3.87-4.07, 4.52-4.54, 5.65-5.67, 5.79-5.84, 6.91-7.04, 7.27-7.32。
実施例72で製造した化合物(100mg)を用いて、実施例30→実施例31→実施例32と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物(4mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.85-2.62, 2.96-3.04, 3.92-4.09, 4.24-4.31, 4.55-4.61, 4.84-4.86, 5.02-5.04, 5.60-5.67, 5.85-5.93, 6.58-6.66, 6.70-6.76, 6.99-7.08。
実施例17(25)で製造した化合物(50mg)のDMF(0.3mL)溶液に、ヨウ化エチル(21mg)および炭酸カリウム(19mg)を加え、反応混合物を50℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。一方で水層を1N塩酸で酸性にし(pH=4)、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することで,未反応原料(15mg)を回収した。回収した原料に対し、上記試薬により再度反応を試み(ヨウ化エチル12mg、炭酸カリウム6mg)、50℃で1時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、MTBEで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:100)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(21mg)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.30, 1.40-1.95, 2.09-2.31, 2.45-2.54, 2.71-2.73, 2.89-2.97, 3.70-3.79, 3.90-4.17, 4.53-4.60, 5.59-5.74, 6.58-6.66, 6.69-6.76, 6.99-7.08。
実施例17(25)で製造した化合物を用いて、ヨウ化エチルの代わりに3−ブロモ−1−プロパノールを用いて、実施例91と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.38 (ジクロロメタン:アセトン=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.20, 1.40-1.94, 2.08-2.17, 2.28-2.33, 2.45-2.54, 2.89-2.96, 3.67-3.80, 3.91-4.07, 4.22-4.26, 4.52-4.58, 5.59-5.74, 6.58-6.66, 6.69-6.75, 6.99-7.07。
実施例91で製造した化合物(25mg)のTHF(1.4mL)溶液に、0℃にて水素化アルミニウムリチウム(6mg)を加え、反応混合物をそのまま1時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をセライト(商品名)ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→ジクロロメタン:メタノール=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(22mg)を得た。
TLC:Rf 0.24 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.95, 2.01-2.18, 2.45-2.54, 2.62-2.64, 2.89-2.97, 3.62-3.80, 3.90-4.09, 4.54-4.61, 5.60-5.75, 6.58-6.66, 6.69-6.76, 6.99-7.08。
実施例17(25)で製造した化合物(10mg)のTHF(0.2mL)溶液に、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(7mg)、及びエチルアミン水溶液(12M、19μL)を加え,反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し,残渣を得た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(10mg)を得た。
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CD3OD):δ 0.85-1.20, 1.30-1.92, 1.97-2.06, 2.11-2.16, 2.39-2.48, 2.92-3.01, 3.14-3.23, 3.62-3.71, 3.96-4.03, 4.41-4.47, 5.58-5.71, 6.59-6.67, 6.88-6.95, 7.03-7.12, 7.94。
3−(3−ピリジル)プロパノール(1.5g)の酢酸エチル(30mL)溶液にジメチルスルホキシド(15mL)、トリエチルアミン(9mL)を加え、0℃にて撹拌しながら、ピリジンサルファートリオキシドコンプレックス(5.2g)を加えてそのまま2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:70→0:100)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(1.1g)を得た。
TLC:Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
実施例70で製造した化合物(0.85g)のTHF(10mL)溶液に、塩化クロム(1.7g)を加え0℃にて撹拌しながら、ヨードホルム(1.4g)のTHF(7mL)溶液を加え、そのまま4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
TLC:Rf 0.47 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実地例95で製造した化合物(590mg)および実施例94で製造した化合物(258mg)のTHF(10mL)溶液に、塩化クロム(470mg)、塩化ニッケル(2.5mg)を加え室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層、有機層ともにそれぞれ飽和重曹水を加えて撹拌し、両者を合わせてセライト(商品名)ろ過したのち再度分液し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:70→0:100)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(210mg)を得た。
TLC:Rf 0.38 (酢酸エチル)。
実地例96で製造した化合物(210mg)の2−プロパノール(0.4mL)溶液に、リチウムイソプロポキシド(2.0M THF溶液、0.33mL)を加え、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、同じく0℃に冷却した水−酢酸エチル混合液に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0→90:10)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(108mg)を得た。
TLC:Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.93-1.29, 1.39-1.93, 2.04-2.14, 2.22-2.27, 2.42-2.52, 2.63-2.82, 2.88-2.96, 3.65-3.75, 3.92-4.14, 4.94-5.06, 5.42-5.67, 7.20-7.24, 7.52-7.54, 8.44-8.46。
実施例97で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.64 (ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR(300 MHz, CD3OD):δ 0.97-2.04, 2.24-2.29, 2.37-2.47, 2.70-2.77, 2.94-3.02, 3.58-3.68, 3.96-4.05, 5.42-5.60, 7.33-7.38, 7.71-7.74, 8.33-8.40。
3−フェノキシプロピルブロミド(1.53g)をアセトン(9mL)に溶解し、1−フェニル−5−メルカプト−1H−テトラゾール(1.27g)、炭酸カリウム(985mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(2.23g)を得た。
TLC:Rf 0.62 (ヘキサン:酢酸エチル=67:33)。
実施例99で製造した化合物(2.23g)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(4.5g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液に5%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を飽和重曹水、水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=85:15→65:35)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(1.78g)を得た。
TLC:Rf 0.59 (ヘキサン:酢酸エチル=67:33)。
アルゴン雰囲気下、実施例100で製造した化合物(165mg)を、DME(2mL)に溶解し、−78℃に冷却した後、0.5Mカリウムヘキサメチルジシラザン/トルエン溶液(0.90mL)を加えた。−78℃で20分攪拌した後、実施例13で製造した化合物のDME(1.5mL)溶液を滴加し、同温度で10分攪拌した。反応溶液を0℃に昇温した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10→65:35)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物(177mg)を得た。
TLC:Rf 0.58 (ヘキサン:酢酸エチル=67:33)。
実施例101で製造した化合物を用いて、実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=33:67);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.32-7.25, 6.97-6.88, 5.62, 5.37, 5.01, 4.08-3.93, 3.68, 2.92, 2.57-2.43, 2.25, 2.06, 1.91, 1.82-1.40, 1.24, 1.18-0.93。
実施例102で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.69 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 11.98, 7.27, 6.93-6.88, 5.51-5.32, 4.61, 3.99-3.93, 3.90-3.81, 3.47, 2.84, 2.42, 2.26, 2.15, 1.87-1.74, 1.65-1.20, 1.10-0.86。
内温−8℃に冷却した酢酸(25mL)に、内温0℃以下を維持しながら、発煙硝酸(1.5mL)を滴加した。混合液を10分撹拌した後、内温0℃以下を維持しながら、4−アミノ−1−ブタノール(3.1mL)を滴加した。10分撹拌した後に、水浴にて室温に昇温した。10分撹拌した後に、ジエチルエーテル(100mL)を加え、減圧濃縮した。得られた濃縮物にジエチルエーテル(100mL)を加え、撹拌した後、上清を除去した。得られた残渣を、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(6.31g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.44-1,82, 2.68-2.93, 4.53, 7.20-8.15。
実施例104で製造した化合物(68mg)のDMF溶液(1mL)に、実施例17(25)で製造した化合物(50mg)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(87mg)とトリエチルアミン(95μL)を室温で順次加えた。終夜撹拌した後に、溶液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸水溶液で2回、水で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗精製物を、カラム装置(Hi-Flash M、酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=7:3)で精製した。さらにプレパラティブTLC(トルエン:アセトン=1:1)およびプレパラティブTLC(酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(7.5mg)を得た。
TLC:Rf 0.72 (酢酸エチル:メタノール=7:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83-1.54, 1.54-1.97, 1.97-2.43, 2.49, 2.71-3.01, 3.30, 3.74, 3.89-4.10, 4.48,4.52-4.60,5.42-5.55, 5.58-5.75, 6.62,6.72, 7.03。
実施例7で製造した化合物を用い、ヨウ化イソプロピルまたはその代わりにヨウ化メチルを用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートまたはその代わりに相当するホスホン酸塩を用い、(S)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンまたはその代わりに(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジンを用いて、実施例8→実施例9→実施例10(1)→実施例11→実施例12→実施例13→実施例14→実施例15→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.22, 1.40-1.95, 2.12, 2.23, 2.45, 2.60, 2.91, 3.72, 3.86, 3.90-4.10, 4.55, 4.99, 5.58-5.75, 6.90, 6.96, 7.28。
TLC:Rf 0.53(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.21, 1.40-1.93, 2.09, 2.29, 2.47, 2.64-2.81, 2.92, 3.67, 3.70, 3.96, 4.05, 4.14, 5.48, 5.63, 7.17-7.22, 7.28-7.32。
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:ヘキサン=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.37-1.95, 2.05, 2.28, 2.45, 2.61-2.80, 2.90, 3.66, 3.69, 3.90-4.18, 5.46, 5.61, 6.81-7.00, 7.22。
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:ヘキサン=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.39-1.95, 2.07, 2.28, 2.46, 2.60-2.80, 2.90, 3.66, 3.69, 3.90-4.15, 5.44, 5.58, 6.81-7.00, 7.22。
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:ヘキサン=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.20, 1.39-1.95, 2.07, 2.28, 2.46, 2.60-2.80, 2.90, 3.66, 3.69, 3.90-4.15, 5.46, 5.61, 6.91-7.00, 7.10-7.18。
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:ヘキサン=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.20, 1.39-1.95, 2.07, 2.28, 2.46, 2.58-2.78, 2.90, 3.66, 3.69, 3.90-4.15, 5.44, 5.60, 6.91-7.00, 7.10-7.18。
TLC:Rf 0.57(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.17, 1.39-1.92, 2.03-2.12, 2.26-2.30, 2.41-2.50, 2.65-2.81, 2.87-2.95, 3.66-3.71, 3.92-4.15, 5.44-5.52, 5.59-5.66, 6.97-7.07, 7.14-7.24。
TLC:Rf 0.42(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.19, 1.38-1.92, 2.04-2.12, 2.25-2.30, 2.42-2.51, 2.64-2.80, 2.87-2.95, 3.66-3.74, 3.92-4.14, 5.43-5.51, 5.58-5.65, 6.97-7.08, 7.14-7.24。
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:ヘキサン=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.20, 1.39-1.95, 2.07, 2.28, 2.46, 2.60-2.80, 2.90, 3.66, 3.69, 3.90-4.15, 5.46, 5.61, 7.05, 7.11-7.22。
TLC:Rf 0.32(酢酸エチル:ヘキサン=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.20, 1.39-1.95, 2.07, 2.28, 2.46, 2.58-2.78, 2.90, 3.66, 3.69, 3.90-4.15, 5.44, 5.60, 7.05, 7.11-7.22。
TLC:Rf 0.54(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.18, 1.39-1.89, 2.05-2.13, 2.26-2.31, 2.42-2.51, 2.69-2.95, 3.66-3.72, 3.90-4.12, 5.44-5.52, 5.59-5.66, 7.37-7.45。
TLC:Rf 0.41 (酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.93-1.20, 1.43-1.96, 2.05-2.13, 2.25-2.30, 2.43-2.51, 2.68-2.95, 3.66-3.74, 3.90-4.10, 5.42-5.50, 5.58-5.65, 7.38-7.45。
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.22, 1.40-1.95, 2.16, 2.24, 2.36, 2.49, 2.91, 3.72, 3.80-4.10, 4.55, 4.99, 5.60-5.78, 7.08, 7.14, 7.22, 7.39。
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.22, 1.40-1.95, 2.16, 2.24, 2.40-2.53, 2.91, 3.72, 3.80-4.10, 4.55, 4.99, 5.58-5.75, 6.88-7.12。
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.22, 1.40-1.95, 2.16, 2.24, 2.45, 2.91, 3.72, 3.85, 3.90-4.10, 4.55, 4.99, 5.58-5.75, 6.60-6.72, 7.21。
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル:ヘキサン=2:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.22, 1.40-1.95, 2.16, 2.24, 2.45, 2.49, 2.91, 3.72, 3.82, 3.90-4.10, 4.55, 4.99, 5.58-5.75, 6.80-6.88, 6.97。
TLC:Rf 0.37(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.85-1.30, 1.38-1.78, 1.86-1.93, 2.02-2.14, 2.26-2.31, 2.42-2.51, 2.87-2.95, 3.66-3.73, 3.90-4.07, 5.38-5.46, 5.53-5.60。
実施例106(1)〜実施例106(17)で製造した化合物を、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
実施例107(1):4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル:ヘキサン=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.98, 2.16, 2.33, 2.46, 2.92, 3.74, 3.86, 3.90-4.08, 4.55, 5.58-5.75, 6.90, 6.93, 7.28。
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:酢酸=100:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.89-1.22, 1.39-1.93, 2.08, 2.32, 2.47, 2.63-2.81, 2.92, 3.70, 3.96, 4.05, 4.14, 5.48, 5.63, 7.17-7.22, 7.28-7.32。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.95, 2.16, 2.32, 2.48, 2.61-2.80, 2.91, 3.71, 3.95, 4.00-4.17, 5.47, 5.62, 6.83-7.00, 7.21。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.38-1.95, 2.16, 2.32, 2.48, 2.60-2.80, 2.91, 3.71, 3.95, 4.00-4.17, 5.43, 5.58, 6.83-7.00, 7.21。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.95, 2.16, 2.32, 2.48, 2.60-2.80, 2.91, 3.71, 3.95, 4.00-4.17, 5.46, 5.62, 6.90-7.00, 7.10-7.20。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.38-1.95, 2.16, 2.32, 2.48, 2.60-2.80, 2.91, 3.71, 3.95, 4.00-4.17, 5.42, 5.58, 6.90-7.00, 7.10-7.20。
TLC:Rf 0.23(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.20, 1.39-1.92, 2.04-2.13, 2.30-2.35, 2.41-2.50, 2.64-2.82, 2.87-2.95, 3.65-3.73, 3.92-4.08, 5.43-5.52, 5.59-5.66, 6.97-7.07, 7.13-7.23。
TLC:Rf 0.25(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.20, 1.40-1.92, 2.04-2.12, 2.25-2.30, 2.42-2.51, 2.63-2.80, 2.87-2.95, 3.66-3.74, 3.92-4.14, 5.42-5.50, 5.57-5.64, 6.97-7.07, 7.13-7.24。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.20, 1.38-1.95, 2.08, 2.33, 2.46, 2.60-2.80, 2.91, 3.69, 3.92-4.18, 5.47, 5.62, 7.07, 7.11-7.22。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.20, 1.38-1.98, 2.06, 2.32, 2.47, 2.58-2.78, 2.91, 3.68, 3.92-4.18, 5.43, 5.58, 7.07, 7.11-7.22。
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.21, 1.39-1.92, 2.04-2.14, 2.30-2.35, 2.42-2.51, 2.69-2.95, 3.66-3.74, 3.92-4.12, 5.44-5.52, 5.59-5.66, 7.37-7.44。
TLC:Rf 0.21(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.20, 1.39-1.91, 2.04-2.13, 2.30-2.35, 2.43-2.51, 2.67-2.85, 2.87-2.95, 3.66-3.74, 3.92-4.12, 5.41-5.49, 5.57-5.64, 7.37-7.44。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール:水=60:10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.98, 2.16, 2.33, 2.46, 2.92, 3.75, 3.88-4.10, 4.55, 5.60-5.78, 7.08, 7.14, 7.22, 7.39。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール:水=60:10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.98, 2.16, 2.32, 2.46, 2.91, 3.72, 3.88-4.10, 4.54, 5.60-5.78, 6.88-7.10。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール:水=60:10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.98, 2.11, 2.33, 2.46, 2.92, 3.72, 3.85, 3.90-4.10, 4.52, 5.58-5.78, 6.58-6.70, 7.20。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール:水=60:10:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.40-1.98, 2.12, 2.33, 2.46, 2.92, 3.72, 3.82, 3.90-4.10, 4.52, 5.58-5.78, 6.80-6.88, 6.97。
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.85-1.30, 1.38-1.77, 1.86-1.93, 2.02-2.11, 2.30-2.35, 2.42-2.51, 2.87-2.95, 3.65-3.73, 3.91-4.06, 5.38-5.46, 5.52-5.59。
実施例107(1)〜実施例107(12)または実施例17(15)で製造した化合物を、実施例18(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:酢酸=100:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.00-1.22, 1.45-1.94, 2.22-2.37, 2.94, 3.75, 3.85, 3.94-4.07, 6.90-7.00, 7.30-7.32。
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:酢酸=100:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.22, 1.30-1.94, 2.24, 2.34, 2.63-2.85, 2.93, 3.64, 3.72, 3.95, 4.03, 7.17-7.22, 7.28-7.32。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.35-1.95, 2.21, 2.31, 2.68, 2.77, 2.90, 3.62, 3.70, 3.92, 4.00, 6.82-7.00, 7.24。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.35-1.95, 2.21, 2.31, 2.68, 2.77, 2.91, 3.62, 3.70, 3.92, 4.00, 6.82-7.00, 7.24。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.30-1.95, 2.21, 2.32, 2.68, 2.77, 2.91, 3.62, 3.70, 3.92, 4.00, 6.90-7.00, 7.10-7.18。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.30-1.95, 2.21, 2.32, 2.68, 2.77, 2.91, 3.61, 3.70, 3.93, 4.00, 6.90-7.00, 7.10-7.18。
TLC:Rf 0.45(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.96-1.20, 1.37-1.92, 2.18-2.26, 2.30-2.35, 2.66-2.85, 2.87-2.95, 3.57-3.62, 3.67-3.73, 3.90-4.04, 6.97-7.07, 7.13-7.21。
TLC:Rf 0.32(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.97-1.20, 1.25-1.92, 2.16-2.25, 2.30-2.35, 2.66-2.86, 2.87-2.95, 3.57-3.65, 3.68-3.73, 3.90-4.04, 6.97-7.07, 7.13-7.21。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.32-1.95, 2.22, 2.33, 2.67, 2.78, 2.91, 3.61, 3.69, 3.93, 4.00, 7.07, 7.11-7.22。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール=6:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.32-1.95, 2.22, 2.33, 2.67, 2.78, 2.91, 3.61, 3.70, 3.93, 4.00, 7.07, 7.11-7.22。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.16, 1.37-1.92, 2.20-2.33, 2.66-2.76, 2.81-2.94, 3.58-3.73, 3.89-4.03, 7.35-7.44。
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.97-1.20, 1.32-1.92, 2.17-2.25, 2.30-2.35, 2.67-2.77, 2.81-2.95, 3.58-3.73, 3.90-4.03, 7.36-7.44。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.00-1.20, 1.45-1.95, 2.25, 2.34, 2.93, 3.76, 3.86-4.08, 7.09, 7.15, 7.24, 7.41。
実施例12で製造した化合物(150mg)およびシンナミルブロミド(220mg)のDMF(1.5mL)溶液に、0℃にて水素化ナトリウム(17mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、MTBEで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→34:66)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(39mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-1.16, 1.21-1.29, 1.51-1.76, 1.82-1.91, 2.20-2.25, 2.32-2.41, 2.86-2.94, 3.36-3.42, 3.61-3.66, 3.82-3.90, 3.92-4.02, 4.13-4.16, 4.94-5.03, 6.20-6.30, 6.55-6.60, 7.21-7.39。
TLC:Rf 0.53(ジクロロメタン:メタノール=9:1)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.17, 1.51-1.76, 1.82-1.92, 2.26-2.42, 2.87-2.94, 3.36-3.42, 3.61-3.65, 3.82-4.04, 4.09-4.18, 6.20-6.30, 6.55-6.60, 7.21-7.39。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.60g)をTHF(10mL)に懸濁し、0℃に冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラザン(7.0mL、1mol/LのTHF溶液)を加え、同温度で30分攪拌した。実施例13で製造した化合物(1.0g)のTHF(1mL)溶液を滴加し、同温度で1時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却した1N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した抽出液を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、以下の物性値を有する標題化合物(967mg)を得た。
TLC:Rf 0.67(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
−30℃以下に冷却したボランテトラヒドロフラン錯体(0.44mL)に、2−メチル−2−ブテン(110μL)を加え0℃にて2時間半撹拌した。実施例111で製造した化合物(170mg)のTHF溶液(1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。再び0℃に冷却し、5N水酸化ナトリウム水溶液(260μL)及び30%過酸化水素水(260μL)を加えて1時間撹拌した。反応混合物を、MTBEにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→35:65)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(58mg)を得た。
TLC:Rf 0.61(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)。
実施例112で製造した化合物(29mg)及び2−ジアゾアセトフェノン(14mg)のトルエン(0.5mL)溶液に、室温下インジウムトリフラート(4mg)を加え5時間撹拌した。飽和重層水を加えて反応を停止し、反応液をMTBEで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過、減圧濃縮した。残渣をメタノール(1mL)に溶解させ、トシル酸水和物を加え室温下撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→35:65)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3mg)を得た。
TLC:Rf 0.27(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例113で製造した化合物(2.5mg)の酢酸エチル(0.25mL)溶液に、5%パラジウム炭素(1.0mg)を加え、水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)ろ過した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1mg)を得た。
TLC:Rf 0.48(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.86-1.28, 1.40-1.72, 1.87-1.91, 2.20-2.26, 2.36-2.44, 2.87-2.94, 3.48-3.70, 3.90-4.03, 4.37, 4.95-5.03, 7.18-7.32。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83-1.72, 1.88-1.95, 2.30-2.45, 2.87-2.94, 3.48-3.70, 3.90-4.03, 4.40, 7.18-7.28。
実施例13で製造した化合物(180mg)のメタノール溶液(2.3mL)に、炭酸カリウム(94mg)及びベストマン試薬(Bestmann Reagent:ジメチル−1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスフォネート、105mg)を加え、室温にて6時間半撹拌した。更に炭酸カリウム(47mg)及びベストマン試薬(53mg)を追加し室温にて終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した後、水を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過,減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→65:35)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(47mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例116で製造した化合物(52mg)のTHF溶液(0.5mL)を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウムヘキサン溶液(1.67M、0.7mL)を加え30分撹拌した。3−フェニルプロピオンアルデヒド(28mg)を加え、そのまま終夜撹拌し室温まで自然昇温させた。反応混合物をMTBEにて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え分液し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→50:50)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(5mg)を得た。
TLC:Rf 0.68(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)。
実施例117で製造した化合物を用いて、実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.20(ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83-1.37, 1.51-1.76, 1.88-2.09, 2.25-2.31, 2.37-2.46, 2.75-2.80, 2.86-2.94, 3.66, 3.90-4.06, 4.37, 7.17-7.31。
(4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−((3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸と4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−((3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.28(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.83-0.90, 0.98-1.28, 1.42-1.75, 1.90-2.06, 2.31-2.46, 2.75-2.80, 2.87-2.94, 3.89-4.08, 4.35-4.40, 7.16-7.31。
実施例14で製造した化合物(260mg)のメタノール溶液(2.5mL)に氷冷撹拌下、塩化セリウム・7水和物(220mg)、水素化ホウ素ナトリウム(22mg)を順次加え、20分撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70→50:50)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(280 mg)を得た。
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)。
実施例121(2):2−プロパニル 4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアート
実施例120で製造した化合物(280mg)のジクロロメタン溶液(2.5mL)に−78度撹拌下、ジエチルスルファートリフルオライド(98μL)を加えた。4時間かけてゆっくり0度まで昇温した。飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=15:85→30:70)で精製し、位置異性体混合物(241mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)。
実施例121(1)の化合物
TLC:Rf 0.20(酢酸エチル:ヘキサン=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.90-1.20, 1.22, 1.40-2.00, 2.23, 2.53, 2.92, 3.45, 3.60-4.20, 4.60, 4.99, 5.02-5.32, 5.60-5.90, 6.89, 6.94, 7.27。
実施例121(2)の化合物
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:ヘキサン=1:2);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.20, 1.22, 1.45-2.20, 2.32, 2.92, 3.92-4.10, 4.55-4.61, 4.75-5.15, 5.80-6.08, 6.89, 6.94, 7.27。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:ヘキサン=3:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.28, 1.40-1.98, 2.16, 2.33, 2.46, 2.92, 3.75, 3.92-4.20, 5.12-5.35, 5.63-5.82, 6.90, 6.93, 7.28。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1R,2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1S,2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.21(酢酸エチル:ヘキサン=3:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.28, 1.45-2.20, 2.32, 2.92, 3.60-3.82, 3.92-4.20, 4.50-4.62, 4.75-5.15, 5.80-6.08, 6.89, 6.94, 7.27)。
実施例13で製造した化合物を用い、実施例100で製造した化合物の代わりに相当するスルホンを用いて、実施例101→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=50:50);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.95-1.16, 1.24, 1.40-1.80, 1.91, 2.06, 2.25, 2.44-2.56, 2.92, 3.69, 3.93-4.08, 5.01, 5.37, 5.60, 6.78, 6.89-6.94, 7.20。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=50:50);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.16, 1.24, 1.42-1.83, 1.90, 2.06, 2.25, 2.48, 2.57, 2.92, 3.69, 3.93-4.10, 5.01, 5.38, 5.61, 6.86-7.11。
TLC:Rf 0.42(ヘキサン:酢酸エチル=50:50);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.16, 1.24, 1.42-1.80, 1.90, 2.06, 2.25, 2.43-2.56, 2.92, 3.69, 3.93-4.08, 5.01, 5.37, 5.60, 6.58-6.69, 7.22。
TLC:Rf 0.44(ヘキサン:酢酸エチル=50:50);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.93-1.16, 1.24, 1.38-1.82, 1.90, 2.06, 2.25, 2.43-2.60, 2.92, 3.69, 3.92-4.08, 5.01, 5.38, 5.60, 6.58, 6.69, 7.01。
実施例7で製造した化合物を用い、ヨウ化イソプロピルの代わりにヨウ化メチルを用い、実施例100で製造した化合物の代わりに相当するスルホンを用いて、実施例8→実施例9→実施例10→実施例11→実施例12→実施例13→実施例101→実施例16(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.24(ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR(CDCl3):δ 0.91-1.19, 1.36-1.50, 1.52-1.91, 2.00-2.19, 2.25-2.33, 2.41-2.50, 2.62-2.94, 3.58-3.70, 3.89-4.04, 5.25-5.35, 5.44-5.59, 7.15-7.30。
実施例124(1)〜(5)で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例125(1):4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−クロロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸
TLC:Rf 0.49(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.21, 1.37-1.79, 1.90, 2.06, 2.33, 2.43-2.60, 2.92, 3.68, 3.93-4.08, 5.37, 5.60, 6.78, 6.88-6.94, 7.19。
TLC:Rf 0.51(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.23, 1.38-1.79, 1.90, 2.06, 2.33, 2.43-2.60, 2.92, 3.68, 3.93-4.09, 5.38, 5.60, 6.86-7.11。
TLC:Rf 0.49(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.24, 1.39-1.79, 1.90, 2.06, 2.34, 2.43-2.56, 2.92, 3.68, 3.93-4.08, 5.37, 5.60, 6.58-6.69, 7.22。
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.23, 1.38-1.79, 1.90, 2.06, 2.34, 2.43-2.60, 2.92, 3.69, 3.93-4.08, 5.38, 5.60, 6.58, 6.69, 7.01。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,4R)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,4S)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.92-1.20, 1.37-1.50, 1.54-1.90, 2.00-2.19, 2.24-2.35, 2.42-2.50, 2.62-2.95, 3.60-3.70, 3.90-4.05, 5.27-5.36, 5.45-5.58, 7.15-7.31。
実施例103で製造した化合物を用いて、実施例18(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.57(酢酸エチル:酢酸=100:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.00-1.24, 1.30-1.93, 2.20, 2.34, 2.93, 3.74, 3.97, 4.04, 6.88-6.97, 7.25-7.31。
実施例70で製造した化合物を用いて、実施例13と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)。
実施例127で製造した化合物(0.85g)のTHF(10mL)溶液に、塩化クロム(1.7g)を加え0℃にて撹拌しながら、ヨードホルム(1.4g)のTHF(7mL)溶液を加え、そのまま4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→75:25)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(600mg)を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例128で製造した化合物(9.0g)のTHF(30mL)溶液に、メタノール(70mL)及び炭酸カリウム(2.2g)を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)ろ過し濃縮した。MTBEおよび水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→45:55)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(5.0g)を得た。
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例129で製造した化合物(5.0g)のピリジン(25mL)溶液に、無水酢酸(2.3mL)を加え、反応混合物を室温下終夜撹拌した。水を加えて反応を停止し、反応混合物を氷冷した1N塩酸に注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸、飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5→70:30)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(5.2g)を得た。
TLC:Rf 0.53(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
実施例130で製造した化合物(400mg)および6−メチルヘプト−5−エナール(220 mg)のジメチルスルホキシド(4mL)溶液に、塩化クロム(440mg)、塩化ニッケル(2.0mg)を加え室温にて3時間半撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=97:3→55:45)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(380mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
実施例131で製造した化合物(110mg)のメタノール溶液(3mL)に2N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。水を加え、2N塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(95mg)を得た。
TLC:Rf 0.36(ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.93-1.20, 1.31-1.80, 1.85-2.11, 2.29-2.34, 2.41-2.51, 2.87-2.95, 3.61-3.72, 3.90-4.10, 5.07-5.12, 5.35-5.62。
実施例130で製造した化合物を用いて、6−メチルヘプト−5−エナールの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例131→実施例132(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
実施例132(2):4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
低極性体
TLC:Rf 0.59(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 0.85, 0.88-1.09, 1.20-1.53, 1.57-1.66, 1.77-1.84, 2.15, 2.26, 2.84, 3.46, 3.82-3.88, 4.47, 4.54, 5.28-5.39。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.46(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.40(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.85-1.10, 1.25-1.32, 1.35-1.52, 1.55-1.65, 1.75-1.85, 2.15, 2.26, 2.84, 3.47, 3.83-3.89, 4.11, 4.48-4.50, 4.58, 4.81, 5.39-5.51, 7.13-7.35。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
低極性体
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.88-1.09, 1.24-1.52, 1.57-1.66, 1.77-1.83, 1.98-2.02, 2.15, 2.26, 2.84, 3.46, 3.83-3.89, 4.51, 4.56, 4.92-5.01, 5.30-5.39, 5.78。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
低極性体
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.49(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.89-1.09, 1.25-1.53, 1.58-1.66, 1.77-1.85, 2.15, 2.19, 2.27, 2.50-2.60, 2.84, 3.47, 3.84-3.91, 4.57, 4.67, 5.34-5.42, 5.88-5.91。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
低極性体
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.89-1.09, 1.23-1.54, 1.56-1.66, 1.76-1.85, 1.96-2.04, 2.15, 2.26, 2.84, 3.46, 3.83-3.89, 4.55, 5.28-5.41。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.38(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.89-1.09, 1.20-1.72, 1.77-1.84, 2.15, 2.26, 2.84, 3.46, 3.81-3.88, 4.47, 4.54, 5.29-5.40。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R,4S)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S,4R)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、および4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
低極性体
TLC:Rf 0.54(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.41(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.78-0.81, 0.89-1.09, 1.25-1.53, 1.56, 1.57-1.62, 1.64, 1.77-2.00, 2.15, 2.26, 2.84, 3.46, 3.71-3.79, 3.83-3.89, 4.42-4.53, 5.07, 5.32-5.36。
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
低極性体
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
高極性体
TLC:Rf 0.39(酢酸エチル:酢酸=100:1)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d6):δ 0.89-1.08, 1.26-1.53, 1.59-1.70, 1.75-1.83, 1.92, 2.15, 2.27, 2.85, 3.52, 3.85-3.90, 4.65, 5.17, 5.62-5.74, 6.67, 7.20, 7.25, 7.52, 7.59
(4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.65(ジクロロメタン:メタノール=4:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.88-2.02, 2.23-2.27, 2.37-2.46, 2.57-2.62, 2.93-3.01, 3.58-3.67, 3.98-4.02, 5.41-5.58, 6.55-6.66, 7.01-7.07。
実施例70で製造した化合物(2.9g)のジクロロメタン溶液(30mL)に室温撹拌下、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(803μL)、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム(150mg)を加え、室温で5時間撹拌した。飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95→25:75)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.84g)を得た。
TLC:Rf 0.44(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)。
実施例133で製造した化合物(3.84g)のイソプロパノール溶液(30mL)にリチウムイソプロポキシド(2.0Mテトラヒドロフラン溶液、5.9mL)を加え45度で1.5時間撹拌した。氷冷し、1N塩酸(12mL)と水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=35:65→70:30)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.23g)を得た。
TLC:Rf 0.34(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)。
実施例134で製造した化合物(2.23g)のジクロロメタン溶液(18mL)に氷冷撹拌下、ジメチルスルホキシド(9mL)、ジイソプロピルエチルアミン(5.8mL)を加え、三酸化硫黄・ピリジン錯体(2.67g)を少しずつ加えた。0度で1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=15:85→35:65)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.21g)を得た。
TLC:Rf 0.71(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)。
実施例135で製造した化合物(1.3g)のジクロロエタン溶液(8mL)にモルホリルスルファートリフルオリド(1.2mL)を加え45度で50時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のメタノール溶液(6mL)にパラトルエンスルホン酸ピリジニウム(30mg)を加え、室温で8時間撹拌した。飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=30:70→45:55)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(329mg)を得た。
TLC:Rf 0.30(酢酸エチル:ヘキサン=1:2)。
実施例136で製造した化合物(245mg)のジクロロメタン溶液(3.5mL)に氷冷撹拌下、デスマーチンペリオジナン(372mg)を加え1時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重層水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン溶液(7mL)溶液に氷冷撹拌下、無水塩化クロム(720mg)、ヨードホルム(577mg)を順次加え、室温で1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=5:95)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(206mg)を得た。
TLC:Rf 0.50(酢酸エチル:ヘキサン=1:4)。
実施例137で製造した化合物を用いて、6−メチルヘプト−5−エナールの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例131と同様の目的の操作に付すことにより、以下に示す実施例化合物を得た。
実施例138(1):2−プロパニル 4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタノアート
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:ヘキサン=1:4);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.80-0.96, 0.98-2.22, 2.23, 2.42-2.70, 2.93, 4.00-4.18, 4.99, 5.52, 5.64。
TLC:Rf 0.28(酢酸エチル:ヘキサン=1:4);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.22, 1.40-2.20, 2.24, 2.45-2.80, 2.94, 4.02-4.20, 4.99, 5.42-5.62, 5.67, 7.15-7.32。
実施例138(1)または実施例138(2)で製造した化合物を用いて、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下に示す実施例化合物を得た。
実施例139(1):4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸
(4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
TLC:Rf 0.27(酢酸エチル:ヘキサン=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.80-0.96, 0.98-2.22, 2.33, 2.42-2.70, 2.95, 4.02-4.18, 5.53, 5.64。
(4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸と4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸の混合物)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.98-1.20, 1.41, 1.55-2.24, 2.33, 2.44-2.80, 2.94, 4.02-4.18, 5.53, 5.67, 7.18-7.32。
実施例127で製造した化合物を用い、ジメチル−(3−フェノキシ−2−オキソプロピル)−ホスホナートの代わりに相当するホスホン酸塩を用い、実施例14→実施例30→実施例129と同様の目的の操作に付すことにより、以下の実施例化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.93-1.20, 1.40-1.92, 2.10-2.30, 2.41-2.50, 2.76-2.81, 2.87-2.95, 3.66, 3.70-3.79, 3.92-4.05, 5.60-5.72, 5.85-5.93, 7.16-7.22, 7.25-7.31。
TLC:Rf 0.44 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ0.94-1.18, 1.41-1.98, 2.11-2.31, 2.42-2.51, 2.88-2.95, 3.66, 3.72-3.81, 3.94-4.06, 5.57-5.69, 5.81-5.89。
TLC:Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):δ0.82-1.36, 1.41-1.97, 2.11-2.20, 2.26-2.31, 2.42-2.51, 2.88-2.95, 3.66, 3.71-3.81, 3.94-4.06, 5.56-5.69, 5.81-5.89。
TLC:Rf 0.46 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR(CDCl3):0.87-0.92, 0.94-1.16, 1.25-1.96, 2.11-2.20, 2.26-2.31, 2.42-2.51, 2.88-2.95, 3.66, 3.72-3.81, 3.94-4.07, 5.57-5.69, 5.81-5.89。
実施例140(1)〜実施例140(4)で製造した化合物を、実施例17(1)と同様の目的の操作に付すことにより、下記に示す実施例化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.94-1.28, 1.40-1.93, 2.11-2.35, 2.42-2.51, 2.76-2.82, 2.88-2.96, 3.72-3.80, 3.93-4.08, 5.60-5.73, 5.86-5.94, 7.17-7.23, 7.26-7.32。
TLC:Rf 0.50 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):0.95-1.20, 1.40-1.97, 2.11-2.20, 2.30-2.35, 2.42-2.51, 2.88-2.96, 3.72-3.80, 3.94-4.07, 5.56-5.68, 5.80-5.88。
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):0.82-1.36, 1.40-1.96, 2.11-2.20, 2.30-2.35, 2.42-2.51, 2.88-2.96, 3.72-3.80, 3.93-4.07, 5.56-5.68, 5.80-5.88。
TLC:Rf 0.45 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):0.87-0.92, 0.95-1.19, 1.25-1.95, 2.11-2.20, 2.30-2.35, 2.42-2.51, 2.88-2.96, 3.72-3.80, 3.94-4.07, 5.56-5.69, 5.80-5.88。
実施例141(5):4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸
TLC:Rf 0.34 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR(CDCl3):0.95-1.38, 1.40-2.04, 2.11-2.20, 2.30-2.35, 2.42-2.51, 2.88-2.96, 3.72-3.80, 3.93-4.07, 5.05-5.09, 5.56-5.68, 5.80-5.88。
実施例141(1)で製造した化合物を用いて、実施例18(1)と同様の目的の操作に付すことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.25(酢酸エチル);
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ 0.91-0.96, 0.98-1.28, 1.49-2.25, 2.30-2.35, 2.77-2.83, 2.87-2.95, 3.66-3.71, 3.91-4.05, 7.17-7.31。
(1)インビトロ(in vitro)試験
(1−1)各種マウスプロスタノイド受容体に対するアゴニスト活性の測定
各種マウスプロスタノイド受容体をそれぞれ強制発現させたCHO細胞(それぞれFP−CHO、EP1−CHOおよびIP−CHO)を用いて、FPおよびEP1については細胞内カルシウム濃度、IPについては細胞内サイクリックAMP(以下、cAMPと略記する。)産生量を指標に、各種プロスタノイド受容体に対する被験化合物のアゴニスト活性を検討した。
被験化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)にて溶解し、10mmol/L溶液を調製した。調製した10mmol/L溶液は、使用時に10mmol/L溶液を解凍し、DMSOを用いて段階希釈を行い、測定用緩衝溶液もしくは測定用緩衝溶液2にて希釈して実験に供した。
各種マウスプロスタノイド受容体強制発現細胞は、非働化(56℃、30分)した9.8vol% 透析FBS(dialysed-FBS)(Invitrogen社)およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(penicillin-streptomycin-glutamine)(GIBCO-BRL社)を含むα−MEM培地(Sigma社)(FP−CHOおよびEP1−CHO培養用)、もしくは非働化(56℃、30分)した9.8vol% dialysed-FBS(Invitrogen社)およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(penicillin-streptomycin-glutamine)(Invitrogen社)を含む核酸含有α−MEM(Sigma社)(IP−CHO培養用)を用いて、5%CO2存在下、37℃で静置培養した。継代培養は以下の方法で行なった。
FP−CHOおよびEP1−CHOは、継代培養と同様の方法にて細胞を剥離および懸濁し、測定の2日前に、96穴UVプレートに、1ウェルあたり1.0×104個の細胞数となるよう播種し、5%CO2存在下、37℃で静置培養した。測定日に、96穴UVプレートの各ウェルから培地を除去した後、各ウェルをCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。各ウェルに5μmol/L fura 2−AM(DOJINDO社)、2.5mmol/L プロベネシド(Sigma社)、20μmol/L インドメタシン(Sigma社)および10mmol/L HEPES(Invitrogen社)を含む培地を100μL加え、CO2インキュベーター内で約60分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、培地を除去し、測定用緩衝溶液(0.1もしくは1w/v% ウシ血清アルブミン、2μmol/L インドメタシン、2.5mmol/L プロベネシドおよび10mmol/L HEPES−NaOH(pH7.4)を含有したハンクス液(Hank’s balanced salt solution)(日水製薬社、本品9.8gを蒸留水1Lで溶解))にて2回洗浄した。各ウェルに測定用緩衝溶液を120μL添加し、CO2インキュベーター内で30分静置し安定化させ、実験に供した。
IP−CHOは、測定日に、培地を除去し、2mmol/L EDTAを含有するCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水で1回洗浄した。適量の2mmol/L EDTAを含有するCa2+およびMg2+を含まないリン酸緩衝生理食塩水を加え、37℃で約10分間インキュベーションし、細胞を剥離後、遠心管に細胞を回収し500g、3分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。適量の測定用緩衝溶液1(0.1w/v% ウシ血清アルブミン(Sigma社)および2μmol/L ジクロフェナク(Sigma社)を含有したMEM培地(Invitrogen社))にて懸濁し、500g、3分間室温で遠心分離した後、上清を除去した。測定用緩衝溶液2(0.1w/v% ウシ血清アルブミン(Sigma社)、2μmol/L ジクロフェナク(Sigma社)および1mmol/L 3−イソブチル−1−メチルキサンチンを含有したMEM培地(Invitrogen社))にて懸濁し、96穴1/2エリアプレートに1ウェル当たり5.0×104個の細胞数となるように25μLずつ分注した。種々の濃度のアゴニストを含む測定用緩衝溶液2を25μL添加し、室温で30分間反応させた。cAMP濃度の測定は、cAMP HTRF HiRangeキット(CIS bio International社)を用いて行った。キット説明書のTwo step protocolに従い、ライシス緩衝液(Lysis Buffer)にて希釈したcAMP−D2およびクリプターゼ(Cryptase)を25μLずつ添加し、1時間室温にてインキュベーションした。1時間のインキュベーション後に、Analyst GT(Molecular Device社)を用いて340nmにて励起した時の620nmおよび660nmにおける時間分解蛍光を測定し、その比(TRF ratio)を求めることで、検量線よりcAMP濃度を算出した。
以上の方法から得られた測定値を用いて、本発明化合物のマウスFP、マウスEP1およびマウスIP受容体に対するアゴニスト活性の指標としてEC50値を算出した。
例えば、実施例108(13)記載の化合物、実施例110記載の化合物、実施例115記載の化合物、実施例119記載の化合物、実施例122記載の化合物、実施例123記載の化合物、実施例132(3)記載の化合物、実施例132(7)記載の化合物、実施例139(2)、実施例141(1)記載の化合物、実施例141(5)記載の化合物および比較化合物として下記の構造式で示される特許文献2記載の実施例12の化合物(以下、比較化合物Aと略記することがある。)の結果を表1に示す。
インビボ(in vivo)試験においては、当業者には容易に理解できることではあるが、いずれの被験化合物についても、活性本体であるカルボン酸は角膜透過性が悪いことから、メチルエステル体、エチルエステル体、イソプロピルエステル体等のエステル体に変換した化合物を点眼投与することによって、活性本体の薬理作用を評価した。なお、本願化合物群において、エステル体は、下記で薬理作用を確認する実験動物(ウサギ、イヌ等)において、点眼投与した後、房水中におけるカルボン酸の薬物濃度を測定することによって、当該エステル体が速やかに相当するカルボン酸に変換されることを確認した。
予め十分に馴化を行った雄性イヌ(TOYO Beagle)に、基剤(クエン酸緩衝液pH6.5、0.5%ポリソルベート80、1%プロピレングリコール、0.01%塩化ベンザルコニウム含)で0.01%(w/v)または0.001%(w/v)に調製した各被験化合物(実施例16(35)、実施例16(3)および実施例16(25)の化合物)を、それぞれ片眼に30μL点眼した。対眼は無処置とした。陽性対照化合物として、公知化合物であるラタノプロストを用いた。
雄性ウサギ(NewZealandWhite、2.0〜3.0kg)に、基剤(クエン酸緩衝液pH6.5、0.5%ポリソルベート80、1%プロピレングリコール、0.01%塩化ベンザルコニウム含)で0.1%(w/v)に調製した実施例16(35)、実施例16(3)および実施例16(25)の化合物を、それぞれ片眼に30μL点眼した。その後、点眼0、1、2、4、6および8時間後の前房中の眼房水を採取し、房水中のタンパク質濃度を測定した。比較化合物として、上記した特許文献2記載の実施例12の化合物のメチルエステル体(すなわち、特許文献2記載の実施例10の化合物)(以下、比較化合物Bと略記することがある。)を用いた。
覚醒下の雄性サル(カニクイザル)の左眼に、被験物質を上記と同様の基剤を用いて調製した溶液と、右眼には対照として基剤のみの溶液をそれぞれ30μL点眼投与した。投与後の眼圧を経時的に投与開始から24時間後まで測定した。眼圧測定の際には、カニクイザルをモンキーチェアーに保定後、眼科用表面麻酔剤(ベノキシール点眼液0.4%、参天製薬株式会社)を点眼投与して麻酔した。開瞼器(株式会社はんだや)を装着後、空圧圧平式眼圧計(モデル30クラシック、ライカート社)を用いて、両眼の眼圧を測定した(各群5〜8例)。対照眼と被験物質を投与した眼との眼圧値の差を、以下の式を用いて眼圧下降率として算出し、測定中の最大眼圧下降率と24時間後の眼圧下降率を用いて、眼圧下降作用の持続性を評価した。被験物質としては、比較化合物B、実施例16(3)、実施例16(25)および実施例16(35)の化合物を用い、投与用量はいずれも10μg/mLとした。
本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
製剤例1:点眼剤
以下の処方の点眼剤を汎用される方法を用いて調製した。
滅菌精製水にグリセリン(2.5g)およびポリソルベート80(500mg)を加えた後、実施例16(35)の化合物(1mg)を加え溶解し、滅菌精製水で全量100mLとし、メンブランフィルターで滅菌濾過した後、所定の容器に充填し、点眼液を得た。
上記と同様にして、実施例140(1)の化合物を100mL中に0.1mgおよび0.5mg含有する点眼剤等を調製することができる。また、実施例140(1)の化合物に代えて、他の本発明化合物を用いることができる。
以下の処方の眼軟膏を汎用される方法を用いて調製した。
流動パラフィンと白色ワセリンをあらかじめ加熱滅菌した。実施例140(1)の化合物(1mg)を流動パラフィン(10g)と十分研和後、白色ワセリンを加えて全量100gとし、十分練り合わせ、眼軟膏を得た。
Claims (12)
- 一般式(I)
- (1)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(2)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(3)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(4)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(5)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(6)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(7)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(8)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(9)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3R)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(10)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(11)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(12)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(13)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(1E,3S)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1−ブテン−1−イル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(14)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(2−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(15)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(3−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(16)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−4−(4−フルオロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(17)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E,3S)−5−シクロヘキシル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(18)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−4−フェノキシブチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(19)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−5−フェニルペンチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(20)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(21)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(22)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(23)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(24)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(25)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(26)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3S)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(27)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(3R)−5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシペンチル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(28)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3S)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(29)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3R)−3−ヒドロキシ−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(30)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−{(3R)−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブチル}オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(31)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3−フルオロ−4−フェノキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(32)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−クロロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(33)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2−フルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(34)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(3−フルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(35)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(2,5−ジフルオロフェノキシ)−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(36)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−4−ヒドロキシ−6−フェニル−1−ヘキセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(37)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−(4−フェノキシブチル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(38)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−デセン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(39)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−(5−メチル−2−フリル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(40)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロペンチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(41)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシ−1−プロペン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(42)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−(3−ヒドロキシフェニル)−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(43)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(44)4−[(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−(3,3−ジフルオロ−5−フェニルペンチル)−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(45)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロペンチル−3,3−ジフルオロ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(46)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−5−シクロヘキシル−3,3−ジフルオロ−1−ペンテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(47)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−1−オクテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、およびその異性体からなる群から選択される化合物である請求項1記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - (1)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−({[(2E)−3−フェニル−2−プロペン−1−イル]オキシ}メチル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(2)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[2−(2−フェニルエトキシ)エチル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(3)4−[(3S,5aR,6S,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンチン−1−イル)オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル]ブタン酸、
(4)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(2E)−1−フルオロ−4−フェノキシ−2−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(5)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(6)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブテン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(7)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1,7−オクタジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(8)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E,6Z)−3−ヒドロキシ−1,6−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(9)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−7−ヒドロキシ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−1,7−ノナジエン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(10)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−1−オクテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(11)4−{(3S,5aR,6R,8aS)−7,7−ジフルオロ−6−[(1E)−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテン−1−イル]オクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、
(12)4−{(3S,5aR,6R,7R,8aS)−6−[(1E)−3,3−ジフルオロ−8−メチル−1,7−ノナジエン−1−イル]−7−ヒドロキシオクタヒドロ−2H−シクロペンタ[b]オキセピン−3−イル}ブタン酸、およびその異性体からなる群から選択される化合物である請求項2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - 請求項2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- 請求項2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグが、FPアゴニストである請求項6記載の医薬組成物。
- 眼疾患の予防および/または治療剤である請求項6記載の医薬組成物。
- 眼疾患が、緑内障、高眼圧症、黄斑浮腫、黄斑変性、網膜および視神経張力上昇、近視、遠視、乱視、ドライアイ、網膜剥離、白内障、外傷または炎症による眼圧上昇、薬剤による眼圧上昇、または術後の眼圧上昇である請求項8記載の医薬組成物。
- 請求項2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、眼疾患の予防および/または治療方法。
- 眼疾患の予防および/または治療のための請求項2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。
- 眼疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項2記載の化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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