JPWO2012050184A1 - 徐放性医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
1. 薬物、コラーゲン、ならびに、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖を含む、徐放性医薬組成物。
2. 体内への投与前における糖の濃度が、コラーゲンのゲル化を阻害し得るものである、前項1に記載の徐放性医薬組成物。
3. 糖が、二糖類および三糖類から選択される1種以上の糖である、前項1または2に記載の徐放性医薬組成物。
4. コラーゲンの濃度が0.01〜30重量%であり、糖の濃度が0.01M〜3Mである、前項1〜3に記載の徐放性医薬組成物。
5. コラーゲンが、分子量1kDa〜2000kDaのコラーゲンである、前項1〜4のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
6. コラーゲンが、アテロコラーゲンである、前項1〜5のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
7. 徐放性医薬組成物が、体内への投与前は液状であり、投与後はゲル化する性質を有する、前項1〜6のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
8. 徐放性医薬組成物が、薬物の放出速度を制御しうる、前項1〜7のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
9. 薬物がタンパク質である、前項1〜8のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
10. 徐放性医薬組成物が、血管新生調節剤である、前項1〜9のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
11. 薬物がbFGFである、前項1〜10のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
12. 徐放性医薬組成物が、液剤の形態である、前項1〜11のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
13. 徐放性医薬組成物が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、体腔内投与、臓器への直接投与、および組織への直接投与からなる群から選ばれる投与経路で投与される、前項1〜12のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
14. 徐放性医薬組成物が、血管閉塞性疾患および/または虚血性疾患の治療に用いられる、前項1〜13のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
15. 薬物、コラーゲン、ならびに、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖を混合することを含む、徐放性医薬組成物を製造する方法。
16. 糖の濃度が、コラーゲンのゲル化を阻害し得るものである、前項15に記載の徐放性医薬組成物を製造する方法。
17. コラーゲン、ならびに、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖を含む、徐放性基剤。
18. 徐放性基剤が、液状である、前項17に記載の徐放性基剤。
19. 徐放性基剤が、徐放性医薬組成物の製造のために用いられる、前項17または18に記載の徐放性基剤。
20. 徐放性医薬組成物において、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖をコラーゲンと配合することを特徴とする、徐放性医薬組成物からの薬物放出速度を制御する方法。
また一般的にコラーゲンが添加された医薬組成物を調剤する際、コラーゲンがゲル化しないように温度を管理する必要があるが、本発明の徐放性医薬組成物においては、糖がコラーゲンに添加されているためゲル化が阻害され、室温での調剤操作を容易にすることが可能である。
(1)薬物と糖を含む混合物に、コラーゲンを添加する。
(2)薬物とコラーゲンを含む混合物に、糖を添加する。
(3)糖とコラーゲンを含む混合物に、薬物を添加する。
また、濃度、配合比、配合の順番を適宜調整することにより、薬物放出速度をより自在に制御することが可能になると考えられる。
具体的には、コラーゲン溶液(pH7.4、終濃度3%[w/v])(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント)に、終濃度が0、0.01または0.25Mとなるようスクロース溶液を加えて混合し、37℃で加温しながら400nmにおける吸光度の経時的変化を分光光度計で測定した。
薬物としてリゾチーム(終濃度2mg/mL)(SIGMA社)を用い、コラーゲンからの薬物放出に与える糖の影響を確認した。
リゾチームを、スクロース(終濃度0.05M)を含む生理的緩衝液(PBS、pH7.4)、またはスクロースを含まない生理的緩衝液に溶解した後、アテロコラーゲン溶液(終濃度3%[w/v])(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント)と混合し、製剤化した。得られた製剤を、試験管中にてPBSを外液とする溶液に静かに添加して37℃で加温し、経時的に外液中に放出されたリゾチーム量をHPLC(システムインテグレーターC-R7A[島津製作所]、システムコントローラーSCL-6B[島津製作所]、ポンプLC-9A[島津製作所]、デガッサーERC-3522[Elma]、検出器SPC-6AV[島津製作所]、カラム;Cosmosil C18-AR[ナカライテスク])にて測定した。
測定条件は以下の通りとした。
溶出開始液:0.1%トリエチルアミン(TEA)を含む30%アセトニトリル溶液
最終溶出液:0.1% TEAを含む45%アセトニトリル溶液の濃度勾配溶出
速度 1mL/min
溶出時間:30分間
検出波長:220nm
リゾチーム(MW:14kDa)(終濃度2mg/mL)、スクロース(終濃度0.25M)およびアテロコラーゲン(終濃度3%[w/v])(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント)の3種類の成分を、下記のa)〜c)に示すように順番を変えて混合し、製剤化した。
a)(P+S)+AC製剤:はじめにリゾチームとスクロースを混合し、次いでアテロコラーゲンを添加して、製剤化した。
b)(P+AC)+S製剤:はじめにリゾチームとアテロコラーゲンを混合し、次いでスクロースを添加して、製剤化した。
c)(S+AC)+P製剤:はじめにスクロースとアテロコラーゲンを混合し、次いでリゾチームを添加して、製剤化した。
アテロコラーゲンのみからなるAC製剤を、対照製剤として用いた。
上記a)〜c)の各製剤100μLを、マウス(DDY、雌、20週齢)の背部皮下に投与した。マウス投与24時間後に、アテロコラーゲンが生体内でゲル化されているかを確認した。
リゾチーム(MW:14kDa)、スクロースおよびアテロコラーゲン(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント)の3種類の成分を、下記のa)〜d)に示すように順番を変えて混合し、製剤化した。各々の製剤をマウス背部皮下に投与し、1時間後に、放出されたリゾチームの量を測定した。
a)(P+S)+AC製剤:はじめにリゾチームとスクロースを混合し、次いでアテロコラーゲンを添加して、製剤化した。
b)(P+AC)+S製剤:はじめにリゾチームとアテロコラーゲンを混合し、次いでスクロースを添加して、製剤化した。
c)(S+AC)+P製剤:はじめにスクロースとアテロコラーゲンを混合し、次いでリゾチームを添加して、製剤化した。
d)AC+P製剤:アテロコラーゲンとリゾチームを混合し、製剤化した。
いずれの製剤も、リゾチーム、スクロースおよびアテロコラーゲンの最終濃度が、それぞれ5mg/mL、0.25Mおよび3%[w/v]となるように調製した。
マウス背部皮下にa)〜d)の各製剤を100μL投与し、1時間後、体温でゲル化した製剤を取り出し、ゲル内に残ったリゾチーム量をHPLCにて測定し、放出されたリゾチーム量を算出した。
以下の表1に記載の各種タンパク質(終濃度10mg/mL)である薬物、スクロース(終濃度0.25M)およびアテロコラーゲン(終濃度3%[w/v])(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント)の3種類の成分を、製剤化した。製剤化は実施例2c)の手法と同様にして、スクロースを生理的緩衝液に溶解した後、アテロコラーゲン溶液と混合し、次いで生理的緩衝液に溶解したタンパク質を添加して行った。
薬物としてbFGF(MW:17kDa)(終濃度2mg/mL)を用い、スクロース(終濃度0.25M)およびアテロコラーゲン(終濃度3%[w/v])(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント)の3種類の成分を順に混合し、混合した製剤20μLをマウス(C57BL/6[SLC]、雌、7週齢)の背部皮下に投与した。3週間後の投与部位における組織の様子を肉眼的に確認した。
1)製剤の調製
白糖を含むbFGFの溶液(製品名:フィブラストスプレー(科研製薬株式会社))に、コラーゲン溶液(終濃度3%[w/v])(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント(株式会社高研))を添加し、bFGF 1.0mg/mLの製剤とした。
34週齢のマウス(C3H/He、雄、日本SLC株式会社)を2群(n=10)に分け、室温19.5〜26.4℃、湿度34.5〜75.4%、12時間の明暗周期、食餌は自由摂取の環境下で訓化した。
マウスをイソフルラン0.5〜4%麻酔下で、背位に固定し、右下肢大腿部を切開し、大腿動脈の中枢側及び末梢側並びに伏在動脈の末梢側を糸で結さつし、血行を遮断した。ペニシリンGカリウム溶液を滴下し、切開部を縫合した。
下肢虚血モデルマウス作製後、製剤の投与量がbFGF 100μg/動物となるよう、右虚血下肢筋肉内1箇所あたり20μLを5箇所、注射器にて投与した。
薬剤投与4週間後に、下肢虚血部位における血流の回復を、レーザードップラ血流画像装置(OZ-1、オメガウェーブ(株))を用いて評価した。
マウスをイソフルラン0.5〜4%麻酔下で、背位に固定し、右後肢(虚血肢)及び左後肢(正常肢)の血流量を測定し、虚血肢/正常肢の血流量を算出した。
結果は平均値±標準偏差(S.E.)で示し、Studentのt検定により有意差(p<0.05)を評価した。
本発明の製剤の効果確認として、第I - II相臨床試験を以下の通り行った。
1)対象
Fontaine III、IV度に属し、安静時疼痛または虚血性潰瘍・壊死を有する下肢末梢性血管疾患で、あらゆる内科的、外科的治療を施行した後も、臨床症状の改善が得られない患者の内、インフォームドコンセントを得た後に、bFGF含有アテロコラーゲン(AC)に対する皮内反応陰性の症例を対象とした。年齢制限は設けないこととした。
適応除外患者は、下肢血行再建術(外科的バイパス術、PTA)後3ヶ月以内、狭心症・心筋梗塞・うっ血性心不全など重篤な心機能障害を有する患者、膠原病・悪性新生物・感染症・糖尿病性網膜症の患者、妊婦、アテロコラーゲン溶液皮内反応陽性の患者とした。
本実施例の対象とした患者を以下の表2に示す。
腰椎硬膜外麻酔下に、白糖を含むbFGF(製品名:フィブラストスプレー(科研製薬株式会社))200μg含有3%[w/v]アテロコラーゲン(AC)(製品名:コーケンアテロコラーゲンインプラント(株式会社高研))を虚血下肢の腓腹筋に注射した(100μl x 40箇所)。プラセボあるいは無治療群は設定しなかった。
4週間および6ヶ月目に、bFGF 200μg含有アテロコラーゲン溶液の安全性および治療効果を評価した。
一次エンドポイント: 一次エンドポイントは安全性の確認とした。
二次エンドポイント: 二次エンドポイントは主項目判定と副項目判定の2つの観点から評価した。
副項目判定(経皮的酸素分圧[transcutaneous oxygen pressure, TcO2]、皮膚灌流圧 [skin perfusion pressure, SPP])
主項目
(i)安静時疼痛の評価
ビジュアルアナログスケール(Visual analogue scale、VAS)法を用い、最大の痛みを10とし、痛みなしを0として、測定時の痛みを評価した。
(ii)6分間歩行距離
6分間に歩行可能な距離(途中休憩を含む。休憩はいすなどを使わないものとする。)を病棟廊下で測定した。
(iii)ABI: Ankle-brachial blood pressure index; 上肢−下肢血圧比
上腕血圧と足関節血圧の比(上腕血圧/足関節血圧)から算出した。
(i)経皮的酸素分圧測定 (Transcutaneous oxygen pressure: TcO2)
皮膚はあらかじめ43.5度に温め、脛骨粗面より約10cm末梢側前面皮膚にプローブを当て測定した。
結果を図8に示す。表2に示した両患者は4日間の入院期間中、全身症状、血液、尿検査に変化はなく、予定通り退院した。製剤投与による有害事象は認められなかった。安静時疼痛はいずれの患者も治療前に比べ、製剤投与後、経時的に改善した。ABIは、低値を示したバージャー病患者で改善効果が認められた。6分間歩行距離はいずれの患者も治療前に比べ、改善効果が認められた。TcO2、SPPはいずれも製剤の投与により改善効果が認められた。
各種コラーゲン溶液のゲル化能(線維形成能)に対する糖の影響を調べた。
まず、各種コラーゲンを1mM HClにて0.2%[w/v]に希釈した。用いた各種コラーゲンは以下のとおりである。
・Type1アテロコラーゲン(3.5% KAI:ウシ,Lot.I-107,pH 7)
・Type1アテロコラーゲン(3% KAI:ブタ,研究所在庫,pH 7)
・Type2アテロコラーゲン(CL-22,Lot.622052,pH 3)
・Type3アテロコラーゲン(NIP,0.3% PSC-3-100-20,Lot.BSP310G001,5 mM 酢酸)
・Type1 Nativeコラーゲン(1% I-AC,Lot.6002173,pH 3)
・サメアテロコラーゲン(研究所にて作製したもの。粉末。-30℃保存)
調製したサンプルを96wellマイクロプレートに100 μlずつ添加し,37℃で加温しながら400 nmにおける吸光度の経時的変化(測定間隔30秒,測定時間3時間)を吸光マイクロプレートリーダー(TECAN,サンライズサーモRC-R)で測定した。各時間における測定値の平均(n=3)を算出した。
(1)添加する糖の種類および濃度を変え、繊維形成時間を測定することにより、糖によるコラーゲンン溶液のゲル化抑制能を確認した。
コラーゲンは終濃度3%[w/v]となるように調製した。コラーゲンはKAI(pH 7、PB buffer)を使用した。用いた糖の種類および終濃度は以下の通りである。
(i)単糖:グルコース、またはフルクトース
0.05、0.125、0.25、0.5 M
(ii)二糖:スクロース、またはマルトース
0.05、0.125、0.25 M
(iii)三糖:ラフィノース
0.05 M
(iv)四糖:スタキオース
0.05、0.125 M
なお本参考例では、脱気操作を行わずに測定した。
添加する糖の種類および濃度を変え、繊維形成時間を測定することにより、糖によるコラーゲンン溶液のゲル化抑制能を確認した。
コラーゲンは終濃度3%[w/v]となるように調製した。コラーゲンはKAI(pH 7、PB buffer)を使用した。用いた糖の種類および終濃度は以下の通りである。
(i)四糖:マルトテトラオース
0.05、0.125 M
(ii)五糖:マルトペンタノース
0.05、0.125 M
コラーゲンと糖の濃度比による影響を確認した。コラーゲンの終濃度が3%[w/v]もしくは0.4%[w/v]となるように調製した。調製方法は終濃度3%[w/v]の場合は参考例3(1)、終濃度0.4%[w/v]の場合は参考例3(2)と同様の方法で作製した。用いた糖の種類はグルコース、スクロース、ラフィノース、スタキオース(参考例2〜3と同様のもの)であり、終濃度0.05Mである。調製した各溶液を37℃で加温しながら400nmにおける吸光度の経時的変化を分光光度計で測定した。
添加する糖として、グルコースのみから構成される単糖〜五糖までの糖を使用し、線維形成時間を測定することにより、糖によるコラーゲン溶液のゲル化抑制能を確認した。
コラーゲンは終濃度2%[w/v]となるように調製した。コラーゲンはコーケンアテロコラーゲンインプラント[株式会社高研]を使用した。用いた糖は、グルコース[東京化成株式会社]、マルトース[和光純薬工業株式会社]、マルトトリオース[和光純薬工業株式会社]、マルトテトラオース[東京化成株式会社]、マルトペンタノース[和光純薬工業株式会社]である。各種糖を生理食塩水[大塚製薬株式会社]に溶解し、1.25 M糖溶液を調製した。
コラーゲン(終濃度2%[w/v])と各種糖(終濃度0.3 M)をシリンジに充填し、コネクタを介し直列につなぎ、氷上にて50回往復することにより十分に混合した。1.5 mLサンプリングチューブに移し、遠心脱泡(13000 rpm、4℃)した後、恒温槽(37℃)で加温し、0分、10分、30分、60分、12時間、24時間、3日後でゲル化の様子を観察した。
スクロース(終濃度0.25M)[和光純薬工業株式会社]、リゾチーム(終濃度10mg/mL)[東京化成株式会社]およびアテロコラーゲン(終濃度0.05、0.1、0.5、1%[w/v])(コーケンアテロコラーゲンインプラント[株式会社高研])の3種類の成分を製剤化した。製剤化は実施例2c)の手法と同様にして、スクロースをアテロコラーゲン溶液と混合し、次いでリゾチームを添加して行った。マウス(ICR、雌、8週齢)の背部皮下の一箇所につき、0.05%[w/v]および0.1%[w/v]コラーゲンを含有する製剤は1 mLずつ、0.5%[w/v]および1%[w/v]コラーゲンを含有する製剤は50 μLずつ投与し、投与24時間後にコラーゲン溶液の状態を観察した。
本発明の製剤において、混合する糖の種類を変えた場合の、マウス皮下24時間後のゲル化状態を観察した。
糖の種類および濃度は以下の表3に記載の通りである。
本発明の製剤において、コラーゲンの濃度およびマウス皮下埋入時間を変えた場合のゲル化状態を観察した。
スクロース(終濃度0.25M)[和光純薬工業株式会社]、リゾチーム(終濃度10mg/mL)[東京化成株式会社]およびアテロコラーゲン(終濃度0.05, 0.1, 0.5, 1%[w/v])(コーケンアテロコラーゲンインプラント[株式会社高研])の3種類の成分を、製剤化した。製剤化は実施例2c)の手法と同様にして、スクロースをアテロコラーゲン溶液と混合し、次いでリゾチームを添加して行った。マウス(ICR、雌、9週齢)の背部皮下の一箇所につき、各製剤100μLを投与し、投与24時間後および48時間後に、コラーゲン溶液の状態を観察した。
本発明の製剤は、0.25Mでスクロースを含有するため、浸透圧の関係で体液の水分を吸収した後に糖を放出しながらアテロコラーゲンが線維化を引き起こしゲル化することが予想される。一定濃度以下のサンプルでは長期間の保持性は低いことが予測される。
添加する糖として、以下の糖を使用し、繊維形成時間を測定することにより、糖によるコラーゲンン溶液のゲル化抑制能を確認した。
二糖:スクロース
単糖:グルコース、グルクロン酸
薬物として高分子のタンパク質(チオグロブリン:Thyroglobulin (669kDa))を含有する本発明の製剤を作製し、マウス皮下内埋入24時間後のゲル化を観察した。Thyroglobulinの徐放量を経過時間的にHPLC定量測定した。
最終濃度が3%[w/v]アテロコラーゲン、0.25Mショ糖、10mgタンパク質に調整し、本発明の製剤を作製した。3.5%[w/v]アテロコラーゲンLot. I-175、笠井ラック:2.5Mショ糖:100mgタンパク質溶液を(8:1:1)の配合比で混合した。まずは氷上でアテロコラーゲンとショ糖をシリンジ直列につなぎ、50回往復することにより十分に混合した。この混合液にタンパク溶液をマウスの皮下に注入直前にシリンジ往復50回混合を行った。
マウスは日本SLCから購入、ICR種のメスを使用する1週間前に7週令で購入し8週令で使用した。コラーゲン混合液は一箇所につき100μLで3箇所に注入した(n=3)。0、10分、30分、45分、1時間、3時間、6時間、12時間後の各サンプルを摘出し、エッペンチューブ内で80℃に加温してコラーゲンを変性させて溶液状にした。このサンプルをアジレントHPLC、SEC-4ゲルろ過カラムを用いて解析し、ゲル内のタンパク濃度を定量した。HPLCでは、Thyroglobulinは5.927分に溶出される。
また一般的にコラーゲンが添加された医薬組成物を調剤する際、コラーゲンがゲル化しないように温度を管理する必要があるが、本発明の徐放性医薬組成物によれば、糖がコラーゲンに添加されていれば、ゲル化が阻害されるため、室温での調剤可能となり、操作を容易にすることができる。また低温での調剤操作に適用できなかった薬物を使用することが可能となり、有用である。
Claims (20)
- 薬物、コラーゲン、ならびに、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖を含む、徐放性医薬組成物。
- 体内への投与前における糖の濃度が、コラーゲンのゲル化を阻害し得るものである、請求項1に記載の徐放性医薬組成物。
- 糖が、二糖類および三糖類から選択される1種以上の糖である、請求項1または2に記載の徐放性医薬組成物。
- コラーゲンの濃度が0.01〜30重量%であり、糖の濃度が0.01M〜3Mである、請求項1〜3に記載の徐放性医薬組成物。
- コラーゲンが、分子量1kDa〜2000kDaのコラーゲンである、請求項1〜4のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- コラーゲンが、アテロコラーゲンである、請求項1〜5のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 徐放性医薬組成物が、体内への投与前は液状であり、投与後はゲル化する性質を有する、請求項1〜6のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 徐放性医薬組成物が、薬物の放出速度を制御しうる、請求項1〜7のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 薬物がタンパク質である、請求項1〜8のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 徐放性医薬組成物が、血管新生調節剤である、請求項1〜9のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 薬物がbFGFである、請求項1〜10のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 徐放性医薬組成物が、液剤の形態である、請求項1〜11のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 徐放性医薬組成物が、皮内投与、皮下投与、筋肉内投与、体腔内投与、臓器への直接投与、および組織への直接投与からなる群から選ばれる投与経路で投与される、請求項1〜12のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 徐放性医薬組成物が、血管閉塞性疾患および/または虚血性疾患の治療に用いられる、請求項1〜13のいずれか1に記載の徐放性医薬組成物。
- 薬物、コラーゲン、ならびに、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖を混合することを含む、徐放性医薬組成物を製造する方法。
- 糖の濃度が、コラーゲンのゲル化を阻害し得るものである、請求項15に記載の徐放性医薬組成物を製造する方法。
- コラーゲン、ならびに、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖を含む、徐放性基剤。
- 徐放性基剤が、液状である、請求項17に記載の徐放性基剤。
- 徐放性基剤が、徐放性医薬組成物の製造のために用いられる、請求項17または18に記載の徐放性基剤。
- 徐放性医薬組成物において、単糖類、二糖類、三糖類および四糖類から選択される1種以上の糖をコラーゲンと配合することを特徴とする、徐放性医薬組成物からの薬物放出速度を制御する方法。
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