JPWO2012042951A1 - アトルバスタチン含有医薬錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、グリチルリチン酸二カリウムを、難溶性薬物であるイブプロフェン粉末の表面に付着または被覆すると、水中での分散性が向上されることや、また天然の界面活性剤として難溶性薬物の溶解性を改善する作用を有することが開示されている(特許文献8)。
薬物を含有する核と、2種類の水溶性成分である、不溶化促進剤および不溶化物質を含有する中間層と、最外層に内部への水浸入速度を制御する水浸入制御層を含有する経口投与用時限放出型粒子状医薬組成物が知られており、水浸入制御層に用いる素材としてアクリル酸系高分子が例示されている(特許文献12)。しかしながら、選択される薬物または基剤によっては、初期薬物溶出を低減し、かつその後の速やかな薬物放出性を達成するためには更なる改善の余地がある。
また、本発明は、アトルバスタチンの口腔内における不快な味を低減することにより服用コンプライアンスを改善し、かつ消化管内における速やかな薬物の分散性・溶出性を有する医薬錠剤、とりわけ口腔内崩壊錠を提供するものである。
上記状況下、本発明者らは、アトルバスタチンの分散性と溶出性に着目して鋭意検討した結果、これまで甘味剤あるいは矯味剤として、医薬品添加物に含まれるグリチルリチン酸二カリウムが、意外にもアトルバスタチンの分散性及び溶出性をも改善することを知見して、本発明を完成させるに至った。
[1]アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、医薬錠剤、
[2]グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩が、グリチルリチン酸二(ジ)カリウム、グリチルリチン酸モノナトリウム、グリチルリチン酸二(ジ)ナトリウム、グリチルリチン酸三(トリ)ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二(ジ)アンモニウムからなる群より選択される1種または2種以上である、[1]の医薬錠剤、
[3]グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、アトルバスタチン1重量部に対して0.001重量部以上4重量部以下、または製剤全量において0.0005重量/重量%以上20重量/重量%以下である、[1]または[2]の医薬錠剤、
[4]炭酸塩または炭酸水素塩を更に含有する、[1]〜[3]の医薬錠剤、
[5]炭酸塩または炭酸水素塩が、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸マグネシウムからなる群より選択される1種または2種以上である、[4]の医薬錠剤、
[6]炭酸塩または炭酸水素塩の配合量が、製剤全体の重量に対して、1重量/重量%以上100重量/重量%以下である、[4]または[5]の医薬錠剤、
[7]更に、成形性の高い糖類を結合剤として含有する、[1]〜[6]の医薬錠剤、
[8]成形性の高い糖類が、マルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、および乳糖果糖からなる群より選択される1種または2種以上である、[7]の医薬錠剤、
[9]成形性の高い糖類の配合量が、製剤全体の2重量/重量%以上20重量/重量%以下である、[7]または[8]の医薬錠剤、
[10]圧縮成形後に、加湿乾燥して得られる、[1]〜[9]の医薬錠剤、
[11]医薬錠剤が、口腔内崩壊錠である、[1]〜[10]の医薬錠剤
に関する。
本明細書において「口腔内を想定した試験液」とは、pH6.8リン酸緩衝液(第一五改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 パドル法 溶出試験第2液(JP2))を意味する。
により表される、リピトール(Lipitor)(登録商標)として現在販売されている。アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩は、HMG−CoAレダクターゼの選択的で競合的な阻害剤である。製薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属のような金属塩、又は有機アミンのようなアミン塩を挙げることができる。他の態様として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウムアルミニウムとの塩を挙げることができる。更なる態様として、カルシウムとの塩を挙げることができる。アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下性化合物であり、このため脂質低下剤及び/又はコレステロール低下剤として有用であり、同時に、骨粗鬆症、良性の前立腺肥大症(BPH)、及びアルツハイマー病の治療に有用である。また、結晶性形態のアトルバスタチンは、例えばI、II、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、およびXIX型が挙げられ、他の態様としてI型が挙げられる。「I型結晶」は、日本特許第3296564号に開示された結晶性形態Iのアトルバスタチン水和物である。
また、薬物の配合割合は、通常薬物の種類、用途(適応症)、年齢(又は体重)に応じ適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。例えば、本発明の「医薬錠剤」又は医薬品製剤当たり0.5重量/重量%以上90重量/重量%以下であり、他の態様としては0.5重量/重量%以上80重量/重量%以下であり、更なる態様としては0.5重量/重量%以上70重量/重量%以下である。
以下に、溶解または懸濁液の調製工程と噴霧乾燥工程について調製方法を詳述する。
これらの炭酸塩または炭酸水素塩は、1種または2種以上を適宜・適量組み合わせて用いることができる。
本発明の口腔内崩壊錠としては、例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット(米国対応特許第5576014号明細書)、国際公開第WO2002/92057号パンフレット(米国対応特許出願公開第2003/099701号明細書)、米国特許第4305502号明細書、米国特許第4371516号明細書、特許第2807346号(米国対応特許第5466464号明細書)、特開平5-271054号公報(欧州対応特許第553777号明細書)、特開平10-182436号公報(米国対応特許第5958453号明細書)、特許第3412694号(米国対応特許第5223264号明細書)、国際公開WO98/02185パンフレット(米国対応特許第6287596号明細書)、及び国際公開第WO2008/032767号パンフレット(米国対応特許出願公開第2008/0085309号明細書)に記載の公知の口腔内崩壊錠にも適用でき、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
崩壊剤としては、例えば、コーンスターチなどのデンプン類、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤では、例えば、重曹などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号などの食用色素、食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、アトルバスタチンを安定化する物質が各種検討の上選択される。
医薬添加剤は、1種または2種以上を組合せて、適宜適量使用することができる。
例えば、国際公開第WO95/20380号パンフレット(米国対応特許第5576014号明細書)に記載された方法に基づき説明する。
例えば、アトルバスタチン、またはアトルバスタチンと例えば糖類などの製剤用担体とからなる粉体に、グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を配合して、更に所望により、「成形性の低い糖類」を配合する。かかる配合物に対し、「成形性の高い糖類」を結合剤として噴霧して、被覆及び/または造粒して、該造粒物を圧縮成形することにより調製することができる。
「加湿」は、含まれる成分の見掛けの臨界相対湿度により決定されるが、通常成分の臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として30RH%以上100RH%以下であり、他の態様として50RH%以上90RH%以下である。このときの温度は15℃以上50℃以下であり、他の態様として20℃以上40℃以下である。処理時間は1分以上72時間以下であり、他の態様として1時間以上36時間以下であり、更に他の態様とし12時間以上24時間以下である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に制限されない。例えば、乾燥時の温度として、10℃以上100℃以下を設定でき、他の態様として20℃以上60℃以下を設定でき、更なる態様として25℃以上40℃以下を設定することができる。処理時間は、0.5時間以上6時間以下と設定でき、他の態様として1時間以上4時間以下と設定することができる。
アトルバスタチンカルシウム三水和物は日本特許第3296564号明細書(WO97/03959)の実施例に従って製造された結晶性形態Iのアトルバスタチンを用いた。
(溶出試験(液置換溶出試験))
溶出試験方法としては、口腔内崩壊錠の水なし服用を想定し、ヒトにおける薬物動態(PK)を予測可能な溶出試験法として、以下の方法を設定した。すなわち、試験状態としては、第十五改正日本薬局方 一般試験法 溶出試験法 パドル法 溶出試験第1液(JP1)を用いて、試験液の量300mL、パドルの回転数50rpmで開始し、30分経過した時点で、溶出試験第2液(JP2)の5倍濃縮液600mLを追加した。
判定基準は、JP1を用いた試験開始後、5分後の薬物溶出率(D5min)が30%を超えるとき、「速やかな分散性・溶出性を有する」と規定した。
イヌ試験では、口腔内崩壊錠の水なし服用を想定し、試験製剤投与前30分より投与後120分まで飲水を禁止した。ただし、試験製剤を投与するには少量の水(5mL)を服用させた。一晩絶食させたイヌに試験製剤を経口投与した後、経時的に血液を採取した。血漿中濃度を測定し、最高血中濃度(Cmax)を決定した。なお、健常人を想定し、胃内酸性イヌで評価した。
アトルバスタチンカルシウム三水和物(ファイザー社製、以下同じ)271g、炭酸カルシウム3704g、マルトース50g、スクラロース250g、フレーバー調製品150gを流動層造粒装置(Glatt社製GPCG-5/15、以下同じ)を用いて、マルトース水溶液(マルトース400gを含む)1600gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物965gとグリチルリチン酸二カリウム25gとステアリン酸マグネシウム10gを混合し、ロータリー打錠機(畑鉄工所製X20、以下同じ)を用いて打錠し加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
アトルバスタチンカルシウム三水和物325.2g、炭酸カルシウム4384.8g、マルトース60g、スクラロース300g、フレーバー調製品180gを流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液(マルトース480gを含む)1920gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物5454.4gとグリチルリチン酸二カリウム142.8gとフマル酸ステアリルナトリウム114.2gを混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠し加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
アトルバスタチンカルシウム三水和物600g、マルトース600gを含む水懸濁液3200gをスプレードライヤー(大川原化工機株式会社製スプレードライヤーCBD-12)にて噴霧乾燥し、原薬SD(spray dry)品を得た。原薬SD品367.2g、マンニトール2859.4g、炭酸カルシウム953.7g、マルトース51g、スクラロース170g、フレーバー調製品153gを流動層造粒装置(Glatt社製GPCG-5/15、5型)を用いて、マルトース水溶液(マルトース408gを含む)1632gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物4689.8gとグリチルリチン酸二カリウム80.3gとステアリン酸マグネシウム48.2gを混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠し加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
アトルバスタチンカルシウム三水和物325.2g、炭酸カルシウム4444.8g、マルトース60g、スクラロース300g、フレーバー調製品180gを流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液(マルトース480gを含む)1920gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。この造粒物1351gとステアリン酸マグネシウム14gを混合し、ロータリー打錠機を用いて打錠し加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
実施例1〜3で調製した本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)と、比較例1で調製した比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)に関して、先述した評価方法に従って、in vitro試験である溶出試験(液置換溶出試験)を実施した。また、実施例1の本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)と、比較例1の比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)に関して、in vivo試験であるイヌ試験を実施した。
表2に示すD5mim、D15mim、D30mim、D45mimは、それぞれ、溶出試験開始後、5分、15分、30分、45分後の薬物溶出率である。なお、JP1を用いた試験開始から30分経過した時点で、JP2の5倍濃縮液600mLを追加したが、JP2濃縮液の前記追加は、D30mimの測定を行った後に実施した。
炭酸カルシウム646.5gを、流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液(マルトース64.5gを含む)322.5gで造粒し、炭酸カルシウム造粒品を得た。
表3に処方を、表4に仕込み量を示す。グリチルリチン酸またはグリチルリチン酸二カリウムを秤量し乳鉢に入れた(比較例2以外)。乳鉢へ純水0.4mLを入れて良く混ぜた後、アトルバスタチンカルシウム三水和物0.3252gを秤量し乳鉢に入れて良く混ぜた。さらに炭酸カルシウム造粒品を秤量し乳鉢に入れて良く混ぜた。これを40℃/30%RHの条件下で1時間以上乾燥させた。乾燥品を乳棒で粉砕した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合した。この混合品200mgを秤量し、オートグラフ(島津製作所製、AGS-20KNG、以下同じ)を用いて直径7.5mmの杵で打錠し加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)および比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
実施例4〜7で調製した本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)と、比較例2で調製した比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)に関して、先述した評価方法に従って、in vitro試験である溶出試験(液置換溶出試験)を実施した。
表5に示すD5mim、D15mim、D30mim、D45mimは、それぞれ、溶出試験開始後、5分、15分、30分、45分後の薬物溶出率である。なお、JP1を用いた試験開始から30分経過した時点で、JP2の5倍濃縮液600mLを追加したが、JP2濃縮液の前記追加は、D30mimの測定を行った後に実施した。
表6に処方を、表7に仕込み量を示す。アトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸モノアンモニウム、炭酸カルシウム造粒品(実施例4〜7にて製造したものと同一)、ステアリン酸マグネシウムを秤量しプラスチックボトルに入れ、1分以上よく混ぜた。この混合品200mgを秤量し、オートグラフを用いて直径7.5mmの杵で打錠し加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)および比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
実施例8で調製した本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)と、比較例3で調製した比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)に関して、先述した評価方法に一部従い、in vitro試験である溶出試験(液置換溶出試験)を実施した。
表5に示すD5mim、D15mim、D30mimは、それぞれ、JP1を用いた試験開始後、5分、15分、30分後の薬物溶出率である。
マンニトール(ROQUETTE社製、製品名PEARLITOL 50C)557.8gおよびマルトース(林原商事製、製品名サンマルトS)6.5gの混合物を、流動層造粒装置を用いて、マルトース水溶液(マルトース 51.6gを含む)258gで造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒物を調製した。
表9に処方を示す。アトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸二カリウム、マンニトール造粒品、炭酸カルシウム造粒品(実施例4〜7にて製造したものと同一)、スクラロース、フマル酸ステアリルナトリウムを秤量し薬包紙で作った袋に入れ、1分以上よく混ぜた。この混合品をオートグラフを用いて直径9mmの杵で打錠し、加湿乾燥処理(25〜30℃/40〜62%RH/18時間)を行って、本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)および比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)を製した。
実施例9〜10で調製した本発明の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)と、比較例4で調製した比較用の医薬錠剤(口腔内崩壊錠)に関して、先述した評価方法に従い、in vitro試験である溶出試験(液置換溶出試験)を実施した。
表10に示すD5mim、D15mim、D30mim、D45mimは、それぞれ、溶出試験開始後、5分、15分、30分、45分後の薬物溶出率である。なお、JP1を用いた試験開始から30分経過した時点で、JP2の5倍濃縮液600mLを追加したが、JP2濃縮液の前記追加は、D30mimの測定を行った後に実施した。
グリチルリチン酸二カリウムの添加によって、溶出性(液置換法、5分値)が大きく改善された。この結果は、グリチルリチン酸二カリウムの添加で、アトルバスタチン自体のぬれ性・分散性改善効果により、溶解性(初期の溶出)が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。
表11に処方を示す。処方量のアトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸二カリウムの粉をメスフラスコに量り込み、JP1液50mLを加えて撹拌後30分静置した後、再度攪拌しながらレーザー回折式粒度分布測定装置SALD-2000A(島津)を用い、粒子径を測定した。
表12に処方および仕込み量を示す。処方量のアトルバスタチンカルシウム三水和物、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウムを10mLスピッツ管に量りこみ、JP1溶液10mLを加え、1時間撹拌し、上澄みをフィルター(GEヘルスケア製 GD/X シリンジフィルター (PVDF),25mm)で濾過した溶液の濃度を測定した。
溶解度の結果を表13及び図6に示す。この結果は、溶解性(初期の溶出)が改善されて吸収改善に寄与したことを示唆するものである。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (11)
- アトルバスタチン又はその製薬学的に許容される塩、及びグリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩を含有してなる、医薬錠剤。
- グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩が、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウムからなる群より選択される1種または2種以上である、請求項1に記載の医薬錠剤。
- グリチルリチン酸又はその製薬学的に許容される塩の配合量が、アトルバスタチン1重量部に対して0.001重量部以上4重量部以下、または製剤全量において0.0005重量/重量%以上20重量/重量%以下である、請求項1または2に記載の医薬錠剤。
- 炭酸塩または炭酸水素塩を更に含有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 炭酸塩または炭酸水素塩が、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸マグネシウムからなる群より選択される1種または2種以上である、請求項4に記載の医薬錠剤。
- 炭酸塩または炭酸水素塩の配合量が、製剤全体の重量に対して、1重量/重量%以上100重量/重量%以下である、請求項4または5に記載の医薬錠剤。
- 更に、成形性の高い糖類を結合剤として含有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 成形性の高い糖類が、マルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、および乳糖果糖からなる群より選択される1種または2種以上である、請求項7に記載の医薬錠剤。
- 成形性の高い糖類の配合量が、製剤全体の2重量/重量%以上〜20重量/重量%以下である、請求項7または8に記載の医薬錠剤。
- 圧縮成形後に、加湿乾燥して得られる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
- 医薬錠剤が、口腔内崩壊錠である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬錠剤。
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