JPWO2012036169A1

JPWO2012036169A1 - 血液浄化装置及びその制御方法

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Publication number: JPWO2012036169A1
Application number: JP2012534018A
Authority: JP
Inventors: 健一朗鯰田; 英輔小林
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2010-09-15
Filing date: 2011-09-13
Publication date: 2014-02-03
Anticipated expiration: 2031-09-13
Also published as: CN109395191A; EP2617444B1; WO2012036169A1; TW201217011A; EP2617444A1; US20130206691A1; MX2013002769A; JP5547293B2; EP2617444A4; CN103118719A; TWI478737B; CO6710919A2

Abstract

検体１００から取り出した血液を血漿分離器５に送液する脱血側回路２、及び血漿分離器５を通過した血液を検体１００に返血する返血側回路１２を備えた血液回路２０と、返血側回路１２と脱血側回路２とを接続する循環回路１４と、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ａと、血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ａに送液している状態において、返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する制御部１６と、を備える血液浄化装置１Ａとした。

Description

本発明は、血液浄化装置及び血液浄化装置の制御方法に関する。

現在、自己免疫疾患や代謝異常疾患などの難病治療において、血液浄化療法が広く採用されている。血液浄化療法には大別して血漿交換療法と直接血液灌流法（direct hemoperfusion; DHP）がある。血漿交換療法は、体外に取り出した血液から血漿成分を分離し、該血漿成分から病気の原因となる液性因子（抗体・炎症性サイトカインなどの免疫関連物質、ＬＤＬコレステロールなどの代謝物質、中毒物質）やウイルスなどを除去し、病態の改善を図る治療方法である。

直接血液灌流法（ＤＨＰ）（特許文献１）は血液を直接処理するため、血漿中の特定の病因物質を選択的に除去することは難しく、現状ではその除去対象は細胞性免疫や中毒性薬物など特定の疾患治療に適応が限定される。この点、血漿交換療法は、血液から血漿成分を分離し、分離した血漿成分から病因物質を除去するため、血漿成分中の病因物質を選択的あるいは非選択的に幅広く除去することができるので適応疾患の幅も広く、様々な難病治療法として保険適用が認められている。

ここで、血漿交換療法には、主に単純血漿交換療法（plasma exchange; PE）、二重膜濾過血漿交換療法（double filtration plasmapheresis; DFPP）、および血漿吸着療法（plasma adsorption; PA）がある。

単純血漿交換療法（ＰＥ）は、血漿分離器で分離した全ての血漿を廃棄し、等量の新鮮凍結血漿と交換する治療法である。血漿成分を全て廃棄するため血漿成分中の病因物質の除去性能は高いが、多量の血漿を補充しなければならず、感染のリスクや低カルシウム血症等の副作用の問題がある。

これに対し、二重膜濾過血漿交換療法（ＤＦＰＰ）や血漿吸着療法（ＰＡ）は、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器、あるいは血漿吸着器で処理することで病因物質を除去する治療法である。これらの治療法では、処理した血漿成分の大部分を廃棄せずに患者に返すため、補液量を大幅に削減でき、さらには不要とすることができ、感染リスクや低カルシウム血症等の副作用を低減することができる。

ところで、血漿交換療法において、バスキュラーアクセスとしてカテーテルが広く使用される。バスキュラーアクセスの方法としては、動・静脈への針を用いた直接穿刺法、カテーテル留置法などがある。カテーテル留置法は、血液流量を確保しやすく、長期間留置可能で、さらには血漿交換療法の非施行時の輸液ライン確保など複数用途に利用可能なことから、多くの施設で利用されている。しかし、カテーテル挿入は専門の技術を有する医師に限定され、カテーテルの固定や挿入部位の清潔、ヘパリンロック等の維持管理が煩雑であり、更には患者に対する侵襲性が高いという問題がある。

一方で、針による直接穿刺は、簡便でかつ管理が容易であり、患者への感染リスクと侵襲性を低減することが可能である反面、得られる血液流量がカテーテルと比較して少ないという欠点がある。

特許文献２の血液浄化装置では、血液流量の低下に起因する膜の目詰まりや凝固といった問題を解決するために、脱血側回路と返血側回路にそれぞれ血液貯留部を設けて血漿分離器内の血液流量を高めている。また、患者の脱血流量が血漿分離器への送液量に対して低く、血液貯留部の血液量が不足した場合は、定常ラインを閉じてバイパス回路を開き、血漿分離器への血液の循環を継続しながら血液貯留部に血液を再貯留することによって、継続的な低脱血流量における血漿交換療法を可能にしている。

また、特許文献３の特定細胞吸着装置では、低い脱血流量で特定細胞の吸着選択性を高めるために、吸着器出口側の血液を入口側にフィードバックする導管とフィードバックポンプを設けて吸着器内の血液流量を高めている。

特許第４１５６１６０号公報特開１９８７−２４６３７５号公報特開２００７−３０７２８０号公報

しかしながら、特許文献２の血液浄化装置では、貯留部に血液を貯留するために時間を要し、施行時間の延長が避けられない。特に、定常ラインを閉じてバイパス回路を使用した場合、その傾向は一層顕著になる。施行時間の延長は患者の拘束時間を増加させＱＯＬを著しく低下させてしまう。また、回路内に２つの貯留部を設置しなければならず、プライミングボリュームの増加により患者の身体的負荷が増大するという問題がある。

また、特許文献３の特定細胞吸着装置は、直接血液灌流法（direct hemoperfusion; DHP）であり、血漿を分離する機構自体が存在しない。血液を直接処理する直接血液灌流法（ＤＨＰ）では、血漿成分中の多様な病因物質を除去することができず、上記装置の除去対象は、血液中の細胞性免疫などの特定物質に限定される。

本発明は、血漿交換療法において検体から取り出す血液流量を侵襲性の低い直接穿刺で得られる流量とすることで患者のＱＯＬの向上と治療管理の容易性を実現しつつ、血漿成分から多様な病因物質を高効率に除去し、かつ施行時間を短縮することができる血液浄化装置を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、血漿分離器を通過した血液を、返血側回路を通して検体に返血する血液回路を備えた血液浄化装置において、返血側回路と脱血側回路とを接続する循環回路と、循環回路内の血液を脱血側回路に循環する循環ポンプとを設け、血漿分離器で分離された一部の血漿成分を血漿回路に送液している状態において、返血側回路を流れる血液の一部を脱血側回路に循環させることで、検体から取り出す血液流量を低流量としながら、血漿成分から病因物質を高効率に除去し、かつ施行時間を短縮できることを見出した。

つまり、一つの観点による本発明は、検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して検体に返血する血液回路と、血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、返血側回路と脱血側回路とを接続する循環回路と、循環回路内の血液を脱血側回路に循環させる循環ポンプと、血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、血液ポンプおよび血漿ポンプを駆動して血液回路内の血液を送液させ、血漿分離器で分離された一部の血漿成分を血漿回路に送液させている状態において、循環ポンプを駆動して返血側回路を流れる血液の一部を循環回路に循環させて脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する制御部と、を備える、血液浄化装置に関する。

本発明によれば、返血側回路の血液の一部を脱血側回路に循環することで、血漿分離器を通過した未処理血漿を多く含む血液を血漿分離器に循環し、再度血漿分離することができ、処理血漿の割合を増加することが可能となる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。

本発明に係る血液浄化装置の血漿回路は、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、血漿成分分離器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有することを特徴とすることもできる。

本発明に係る血液浄化装置の血漿回路は、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、血漿成分吸着器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有することを特徴とすることもできる。

本発明に係る血液浄化装置は、返血側回路に接続された補液回路を更に備え、補液回路は、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されていることを特徴とすることもできる。

本発明に係る血液浄化装置の返漿側回路は、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されていることを特徴とすることもできる。

本発明に係る血液浄化装置の制御部は、血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、脱血側回路内の血液流量と循環回路内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下になるように血液ポンプ、循環ポンプ、及び血漿ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。

制御部は、血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。

制御部は、血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。

制御部は、血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。

また、別の観点による本発明は、検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して検体に返血する血液回路と、血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、返血側回路と脱血側回路とを接続する循環回路と、循環回路内の血液を脱血側回路に循環させる循環ポンプと、血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、を備えた血液浄化装置の制御方法であって、血液ポンプおよび血漿ポンプを駆動して血液回路内の血液を送液させ、血漿分離器で分離された一部の血漿成分を血漿回路に送液させている状態において、循環ポンプを駆動して返血側回路を流れる血液の一部を循環回路に循環させて脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する、血液浄化装置の制御方法に関する。

血漿回路として、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、血漿成分分離器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、血液浄化装置の制御方法とすることもできる。

血漿回路として、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、血漿成分吸着器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する血液浄化装置の制御方法とすることもできる。

返血側回路に接続された補液回路を更に備え、補液回路は、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、血液浄化装置の制御方法とすることもできる。

返漿側回路として、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、血液浄化装置の制御方法とすることもできる。

上記の各血液浄化装置の制御方法において、血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、脱血側回路内の血液流量と循環回路内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下になるように血液ポンプ、循環ポンプ、及び血漿ポンプの駆動を制御することを特徴とすることもできる。

上記の血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプを制御することを特徴とすることもできる。

上記の血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプを制御することを特徴とすることもできる。

上記の血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプを制御することを特徴とすることもできる。

また、本発明に係る制御方法は、施行基準を設定する設定する工程を備え、血液ポンプの駆動量から算出される脱血流量と、血漿ポンプの駆動量から算出される血漿流量から、設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、算出された循環流量に基づいて循環ポンプの駆動量を制御することを特徴とすることもできる。

この循環流量は、以下の式（１）に基づいて算出されるものとすることができる。

［式（１）において、Ｑ_ｂは、脱血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、検体より取り出す単位時間当たりの血液量。Ｑ_ｆは、血漿流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、血漿分離器で分離する単位時間当たりの血漿量。Ｑ_ｒは、循環流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、循環回路を通して返血側回路から脱血側回路に循環される単位時間当たりの血液量。ｋは、採漿率（−）、つまり、血漿分離器に送液される血液流量（脱血流量と循環流量との和）に対して分離される血漿流量の割合。ａは、血漿分離器における病因物質の透過比率（−）。ｂは、病因物質の浄化比率（−）。ｚは、血液に占める血漿成分率（％）。Ａは、施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値（ｍＬ／ｍｉｎ）。］

本発明によれば、返血側回路の一部の血液を脱血側回路に循環することで、血漿分離器を通過した未処理血漿を多く含む血液を血漿分離器に循環し、再度血漿分離することができ、処理血漿の割合を増加することが可能となる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、例えば、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。

本発明の第１実施形態に係る血液浄化装置の概略を示す図である。本発明の第２実施形態に係る血液浄化装置の概略を示す図である。本発明の第３実施形態に係る血液浄化装置の概略を示す図である。実施例に係る血液浄化装置の概略を示す図である。施行基準の一例を達成するために必要な施行条件の算出式を示す図である。施行基準の他の例を達成するために必要な施行条件の算出式を示す図である。

以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態について説明する。図１は、本発明の第１実施形態に係る血液浄化装置の構成の概略を示す説明図である。
（第１実施形態）

図１に示すように血液浄化装置１Ａは、例えば、単純血漿交換療法（ＰＥ）に用いられる。血液浄化装置１Ａは、検体１００から取り出した血液を、脱血側回路２を通して血漿分離器５に送液し、血漿分離器５を通過した血液を返血側回路１２を通して検体１Ａに返血する血液回路２０と、血液回路２０内の血液を送液させる血液ポンプ３と、返血側回路１２と脱血側回路２とを接続する循環回路１４と、循環回路１４内の血液を脱血側回路４に循環する循環ポンプ１５と、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ａと、血漿回路６Ａ内の血漿成分を送液する血漿ポンプ７と、血漿回路６Ａに連絡する廃液回路４１と、廃液回路４１に接続された廃液タンク４２と、を備える。なお、第１実施形態に係る血液浄化装置１Ａでは、血漿分離器５で分離された血漿は血漿回路６Ａ、及び廃液回路４１を通り、廃液タンク４２に送液されて廃棄されている。

また、血液浄化装置１Ａは、補充用の液体を返血側回路１２に送液する補液回路１０Ａと、補液回路１０Ａ内の液体を送液させる補液ポンプ９と、補液回路１０Ａの上流端に接続され、補充用の液体を貯留する補液バッグ８と、を備える。返血側回路１２については、本実施形態（以下の各実施形態も同様）の説明の便宜上、循環回路１４に接続されたコネクター（接続部）１３を基点として上流側を返血側回路上流側１２ａ、下流側を返血側回路下流側１２ｂと命名する。補液回路１０Ａは、返血側回路上流側１２ａの任意の位置でコネクター等によって接続されている。また、返血側回路１２には血液中に混入した空気や異物等が体内に流入するのを防止するためのチャンバー１１Ａが設けられている。チャンバー１１Ａは、補液回路１０Ａと返血側回路１２との接続部よりも下流側の任意の位置に設置することができる。なお、補充用の液体に関して、特に制限はないが、例えば血液製剤全般を用いることができ、特に、本実施形態のような単純血漿交換療法では、新鮮凍結血漿を用いることが好ましい。

また、血液浄化装置１Ａは、血液の流量や経路を制御する制御部１６を備えている。制御部１６は、ＣＰＵ，ＲＡＭ，ＲＯＭなどが実装された制御基板やメモリ及び各種制御信号の送受信を行う通信モジュールなどを備えており、制御基板が所定のプログラムに従って動作処理を行うことにより、各種機能（例えば、流量コントロール機能）を実現する。制御部１６は、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ７、補液ポンプ９、及び図示しない各種バルブに有線、または無線によって接続された血液ポンプ駆動制御手段１６ａを有しており、血液ポンプ駆動制御手段１６ａは、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ７、及び補液ポンプ９を駆動制御することで、血液の流量や経路を制御する。また、制御部１６は、ユーザーによる所定の入力操作を受け付ける受付部１６ｂを備えている。受付部１６ｂは、例えば、タッチパネルなどである。

つまり、制御部１６は、血液ポンプ３および血漿ポンプ７を駆動して血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ａに送液している状態において、循環ポンプ１５を駆動して返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する。

次に、血液浄化装置１Ａの制御方法について説明する。血液処理時には、制御部１６により血液ポンプ３が制御されて血液回路２０内の血液が所定流量で脱血側回路２から血漿分離器５を経由して返血側回路１２に送液される。また、血漿ポンプ７が制御されて、血漿分離器５で分離された血漿成分の一部が血漿回路６Ａに送液される。さらに、循環ポンプ１５が制御されて、返血側回路１２を流れる血液の一部が循環回路１４に循環されて脱血側回路２に戻される。

また、制御部１６は、血漿回路６Ａに送液される血漿成分の流量（血漿流量）が、血液ポンプ３の駆動による脱血側回路２内の血液流量と循環ポンプ１５の駆動による循環回路１４内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下となるように血液ポンプ３、循環ポンプ１５、及び血漿ポンプ７の駆動を制御している。

また、制御部１６は、脱血側回路２を流れる血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプ３を制御することもできる。さらに、針による直接穿刺で得られる血液流量という観点において、その血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下、好ましくは５０ｍＬ／ｍｉｎ以下であることがより好ましい。また、循環回路１４を流れる循環流量は０ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつ、血液流量と循環流量の総和が血漿分離器５の最大流入量以下であることが，病因物質除去の効率面から望ましい。

次に、本実施形態に係る血液浄化装置１Ａ、及び血液浄化装置１Ａの制御方法の効果について説明する。例えば、循環回路１４を備えていない血液浄化装置では、血漿成分の除去効率が低いので十分な除去のためには施行時間が長くなってしまい、逆に短時間での施行を可能にするためには脱血側回路の流量を多くする必要があり、両課題を解決することは非常に難しかった。特に、血漿交換療法に用いられる装置の場合、血漿分離器で分離されずに未処理の血漿が生じるので施行時間の短縮は非常に難しかった。

しかしながら、血液浄化装置１Ａ、及び血液浄化装置１Ａの制御方法によれば、返血側回路１２の血液の一部を脱血側回路２に循環することで、血漿分離器５で分離されず未処理の血漿を多く含む血液を血漿分離器５に循環し再分離することができ、未処理血漿の割合を低減することができる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、脱血の流量を過度に増加させることなく（低流量で）、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。

また、補液回路１０Ａは、返血側回路１２と循環回路１４との接続部１３よりも上流側に接続されているので、循環回路１４を流れる血球成分の濃度（ヘマトクリット）が高くなり過ぎてしまうことを防止でき、その結果、循環血液の濃縮に伴う濾過不良を効果的に防止して安定した処理を継続して実施することができる。
（第２実施形態）

次に、第２実施形態に係る血液浄化装置について、図２を参照して説明する。なお、第２実施形態に係る血液浄化装置１Ｂは、第１実施形態に係る血液浄化装置１Ａと同様の要素や構造を備えているため、相違点を中心に説明し、実質的に同様の要素や構造については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

図２に示すように血液浄化装置１Ｂは、二重濾過血漿交換療法（ＤＦＰＰ）に用いられる。血液浄化装置１Ｂは、脱血側回路２、及び返血側回路１２を有する血液回路２０と、血漿分離器５と、血液ポンプ３と、循環回路１４と、循環ポンプ１５と、を備えている。

さらに、血液浄化装置１Ｂは、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ｂを備えている。血漿回路６Ｂは、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、採漿側回路２２内の血漿成分を血漿成分分離器２１に送液させる血漿ポンプ２３と、血漿成分分離器２１で処理された血漿成分を返血側回路１２に送液する返漿側回路２４と、を備えている。

さらに、血液浄化装置１Ｂは、血漿成分分離器２１を通過した血漿成分を送液する廃液回路６１と、廃液回路６１内の血漿成分を送液させる廃液ポンプ６２と、廃液ポンプ６２によって送液された血漿成分を貯留する廃液タンク６３と、を備えており、血漿成分分離器２１を通過した血漿成分は廃液として廃液タンク６３に貯留され、廃棄される。

すなわち、血液浄化装置１Ｂは、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、血漿成分分離器２１で処理された血漿を返血側回路１２に返漿する返漿側回路２４と、血漿成分分離器２１で処理されず通過した一部の血漿を廃棄する廃液回路（血漿廃液回路）６１と、血漿廃液回路５１内の血漿を送液する廃液ポンプ（血漿廃液ポンプ）６２と、を有し、血液浄化装置１Ｂでは、これら全ての要素を利用した制御が行われる。なお、実質的には廃液ポンプ（血漿廃液ポンプ）６２を駆動させず、廃液回路（血漿廃液回路）６１を遮断させた状態での制御も可能であり、このような制御を行う場合、いわゆるデッドエンド濾過と呼ばれる。

さらに、血液浄化装置１Ｂは、補充用の液体を返血側回路１２に送液する補液回路１０Ｂと、補充用の液体を貯留する補液バッグ５１と、補液回路１０Ｂ内の液体を送液させる補液ポンプ５２とを備えており、補液回路１０Ｂは返漿側回路２４を介して返血側回路１２に接続されている。なお、補充用の液体に関して、特に制限はないが、例えば血液製剤全般を用いることができ、特に、本実施形態のような二重濾過血漿交換療法では、アルブミン製剤を用いることが好ましい。

補液回路１０Ｂが接続された返漿側回路２４は、返血側回路上流側１２ａの任意の位置でコネクター等によって接続されている。また、返血側回路１２には血液中に混入した空気や異物等が体内に流入するのを防止するためのチャンバー１１Ｂが設けられている。チャンバー１１Ｂは、返漿側回路２４と返血側回路１２との接続部よりも下流側の任意の位置に設置することができる。

また、血液浄化装置１Ｂの制御部１６は、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ２３、補液ポンプ５２、廃液ポンプ６２、及び図示しない各種バルブに有線、または無線によって接続されており、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ２３を駆動制御することで、血液の流量や経路を制御する。

つまり、制御部１６は、血液ポンプ３および血漿ポンプ２３を駆動して血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ｂに送液している状態において、循環ポンプ１５を駆動して返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する。

次に、血液浄化装置１Ｂの制御方法について説明する。血液処理時には，制御部１６により血液ポンプ３が制御されて血液回路２０内の血液が所定流量で脱血側回路２から血漿分離器５を経由して返血側回路１２に送液される。さらに、循環ポンプ１５が制御されて、返血側回路１２を流れる血液の一部が循環回路１４に循環されて脱血側回路２に戻される。また、血漿ポンプ２３が制御されて、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分が採漿側回路２２を通じて血漿成分分離器２１に送液される。血漿成分分離器２１で処理された血漿成分は、返漿側回路２４を通じて返血側回路１２に送液される。

また、制御部１６は、血漿回路６Ｂに送液される血漿成分の流量（血漿流量）が、血液ポンプ３の駆動による脱血側回路２内の血液流量と循環ポンプ１５の駆動による循環回路１４内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下となるように血液ポンプ３、循環ポンプ１５、及び血漿ポンプ２３の駆動を制御している。

本実施形態に係る血液浄化装置１Ｂ、及び血液浄化装置１Ｂの制御方法によれば、血液浄化装置１Ａ、及び血液浄化装置１Ａの制御方法と同様に、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。

また、血漿分離器５で血液から分離された血漿成分中には、アルブミンなどの有用物質が含まれている。本実施形態に係る血液浄化装置１Ｂによれば、血漿成分分離器２１によって、これらの有用物質を選択的に分離でき、そして分離した有用物質を、返漿側回路２４を通じて返血側回路１２に戻すことができる。

また、返漿側回路２４は返血側回路１２の返血側回路下流側１２ｂではなくて、返血側回路上流側１２ａに接続されているので、循環回路１４を流れる血球成分の濃度（ヘマトクリット）が高くなり過ぎてしまうことを防止でき、その結果、循環血液の濃縮に伴う血漿分離器５内の血漿分離不良を効果的に防止して安定した血漿分離を継続して実施することができる。

同様に、補液回路１０Ｂは、返漿側回路２４を介して返血側回路１２と循環回路１４との接続部１３よりも上流側に接続されているので、循環回路１４を流れる血球成分の濃度（ヘマトクリット）が高くなり過ぎてしまうことを防止でき、その結果、循環血液の濃縮に伴う血漿分離器５内の血漿分離不良を効果的に防止して安定した血漿分離を継続して実施することができる。なお、本実施形態では、補液回路１０Ｂは、返漿側回路２４を介して返血側回路１２に接続されているが、返漿側回路２４を介在させることなく、返血側回路１２に直接に接続される態様であってもよい。

血液浄化装置１Ｂの他の制御方法として、廃液ポンプ６２を停止し、廃液ポンプ６２の上流側ラインを適宜遮断してもよい。この場合、血漿ポンプ２３によって採漿側回路２２を通過して血漿成分分離器２１に送液された血漿成分は、実質的に全て中空糸膜によって処理され、返漿側回路２４に回収される。すなわち、この制御方法は、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、血漿成分分離器２１で処理された血漿を返血側回路１２に返漿する返漿側回路２４と、を有し、実質的に廃液回路５１を遮断した血液浄化装置１Ｂの制御方法である。

また、血液浄化装置１Ｂは、廃液回路６１を採漿側回路２２に接続して循環回路（以下、血漿循環回路）６４（図２の二点鎖線参照）を構成してもよい。血漿成分分離器２１内の中空糸膜内空を通過して廃液回路６１に送液された血漿成分を廃液せずに再度採漿側回路２２に送液することにより、高効率な血漿浄化を実現することができる。なお、廃液回路６１の接続部位は採漿側回路２２中、血漿ポンプ２３の下流側とするのが好ましい。この制御方法は、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、血漿成分分離器２１で処理された血漿を返血側回路１２に返漿する返漿側回路２４と、血漿成分分離器２１で処理されず通過した一部の血漿を採漿側回路２２に循環する血漿循環回路６４と、血漿循環回路内の血漿を送液する血漿循環ポンプ６５と、を有する血液浄化装置の制御方法とすることもできる。
（第３実施形態）

次に、第３実施形態に係る血液浄化装置について、図３を参照して説明する。なお、第３実施形態に係る血液浄化装置１Ｃは、第１実施形態に係る血液浄化装置１Ａまたは第２実施形態に係る血液浄化装置１Ｂと同様の要素や構造を備えているため、相違点を中心に説明し、実質的に同様の要素や構造については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。

図３に示すように血液浄化装置１Ｃは、血漿吸着療法（ＰＡ）に用いられる。血液浄化装置１Ｃは、脱血側回路２、及び返血側回路１２を有する血液回路２０と、血漿分離器５と、血液ポンプ３と、循環回路１４と、循環ポンプ１５と、を備えている。

さらに、血液浄化装置１Ｃは、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ｃを備えている。血漿回路６Ｃは、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分吸着器３１に送液する採漿側回路３２と、採漿側回路３２内の血漿成分を血漿成分吸着器３１に送液させる血漿ポンプ３３と、血漿成分吸着器３１で処理された後の血漿成分を返血側回路１２に送液する返漿側回路３４と、を備えている。

返血側回路１２の返血側回路上流側１２ａには、血漿成分吸着器３１で処理された血漿成分を受け入れるチャンバー１１Ｃが設けられており、返漿側回路３４はチャンバー１１Ｃに接続されている。チャンバー１１Ｃは、返漿側回路３４と返血側回路１２との接続部よりも下流側の任意の位置に設置することができる。

また、血液浄化装置１Ｃの制御部１６は、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ３３、及び図示しない各種バルブに有線、または無線によって接続されており、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ３３を駆動制御、または各種バルブを開閉制御することで、血液の流量や経路を制御する。

つまり、制御部１６は、血液ポンプ３および血漿ポンプ３３を駆動して血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ｃに送液している状態において、循環ポンプ１５を駆動して返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する。

次に、血液浄化装置１Ｃの制御方法について説明する。血液処理時には，制御部１６により血液ポンプ３が制御されて血液回路２０内の血液が所定流量で脱血側回路２から血漿分離器５を経由して返血側回路１２に送液される。さらに、循環ポンプ１５が制御されて、返血側回路１２を流れる血液の一部が循環回路１４に循環されて脱血側回路２に戻される。また、血漿ポンプ３３が制御されて、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分が採漿側回路３２を通じて血漿成分吸着器３１に送液される。血漿成分吸着器３１で処理された血漿成分は、返漿側回路３４を通じて返血側回路１２に送液される。

また、制御部１６は、血漿回路６Ｃに送液される血漿成分の流量（血漿流量）が、血液ポンプ３の駆動による脱血側回路２内の血液流量と循環ポンプ１５の駆動による循環回路１４内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下となるように血液ポンプ３、循環ポンプ１５、及び血漿ポンプ３３の駆動を制御している。

本実施形態に係る血液浄化装置１Ｃ、及び血液浄化装置１Ｃの制御方法によれば、血液浄化装置１Ａ，１Ｂ、及び血液浄化装置１Ａ，１Ｂの制御方法と同様に、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。

以上、図１、図２及び図３を参照しながら本発明の好適な実施の形態について説明したが、本発明はかかる実施形態に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に相到し得ることは明らかであり、それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。
（第４実施形態）

次に、第４実施形態として、上述の血液浄化装置１Ａ〜１Ｃを用いて行われる更なる制御方法について説明する。最初に、この他の制御方法の意義について説明する。

上記の血液浄化装置１Ａ〜１Ｃを用いて静脈穿刺を行う場合、脱血側回路２を流れる血液流量（脱血流量）を上げると患者の血流状態によっては設定の流量を得られなくなるので脱血流量をできるだけ低く制御することがある。また、血漿回路６Ａ〜６Ｃに送液される血漿成分の流量（血漿流量）を上げると血漿分離器５を通過する血液中の血球成分が溶血を引き起こすため血漿流量をできるだけ低く制御することがある。一方、脱血流量および血漿流量を低く制御した場合、単位時間当たりの病因物質除去率が低下してしまう。従って、ある施行基準に対して、同等もしくは同等以上の病因物質除去率を達成するためには、循環回路１４の循環流量を高く制御する必要がある。

しかしながら、循環流量の最適制御範囲は、脱血流量および血漿流量それぞれの低下量に応じて変化するため、脱血流量、血漿流量および循環流量の３つの流量をそれぞれ単独で制御している場合、脱血流量および血漿流量の低下量に応じて循環流量を適切に制御することができず、結果として、施行時間の延長などをもたらす可能性がある。

以上の新たな着想に対し、本発明者はさらに鋭意研究を重ね、制御システムとして、脱血流量および血漿流量を低く制御した状態において、予め設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を達成するために必要な循環流量を算出できる制御方法を創出するに至った。以下、この制御方法について、上述の第２実施形態に係る血液浄化装置１Ｂを利用した態様を例にして説明する。

図２に示されるように、血液浄化装置１Ｂは、検体から取り出した血液を脱血側回路２を通して血漿分離器５に送液し、血漿分離器５を通過した血液を返血側回路１２を通して検体に返血する血液回路２０と、血液回路２０内の血液を送液させる血液ポンプ３と、返血側回路１２と脱血側回路２とを接続する循環回路１４と、循環回路１４内の血液を脱血側回路２に循環させる循環ポンプ１５と、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ｂと、血漿回路６Ｃ内の血漿成分を送液させる血漿ポンプ２３と、を備えている。

また、血液浄化装置１Ｂは、血液の流量や経路を制御する制御部１６を備えている。制御部１６は、ＣＰＵ，ＲＡＭ，ＲＯＭなどが実装された制御基板やメモリ及び各種制御信号の送受信を行う通信モジュールなどを備えており、制御基板が所定のプログラムに従って動作処理を行うことにより、各種機能（例えば、流量コントロール機能）を実現する。なお、制御部１６は血液ポンプ駆動制御手段１６ａを有しており、血液ポンプ駆動制御手段１６ａは、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ２３、及び補液ポンプ５２、廃液ポンプ６２を駆動制御することで、血液の流量や経路を制御する。また、制御部１６は、ユーザーによる所定の入力操作を受け付ける受付部１６ｂを備えている。

本実施の形態に係る制御方法は、施行基準を設定する基準設定工程と、血液ポンプ３の駆動量から算出される脱血流量と、血漿ポンプ２３の駆動量から算出される血漿流量から、基準設定工程において設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、その算出された循環流量に基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程とを備えている。なお、施行基準の設定は、制御部１６の受付部１６ｂを利用して行われる。

ここで、循環流量は、以下の式（１）に基づいて算出される。

［式（１）において、Ｑ_ｂは、脱血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、検体より取り出す単位時間当たりの血液量。Ｑ_ｆは、血漿流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、血漿分離器で分離する単位時間当たりの血漿量。Ｑ_ｒは、循環流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、循環回路を通して返血側回路から脱血側回路に循環される単位時間当たりの血液量。ｋは、採漿率（−）、つまり、血漿分離器に送液される血液流量（脱血流量と循環流量との和）に対して分離される血漿流量の割合。ａは、血漿分離器における病因物質の透過比率（−）。ｂは、血漿成分分離器における病因物質の浄化比率（−）。ｚは、血液に占める血漿成分率（％）。Ａは、施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値（ｍＬ／ｍｉｎ）。］

ここで、上記の式（１）について補足説明を加える。血漿分離器５における病因物質の透過比率である“ａ”は、以下の式（２）で示される。

ただし、式（２）において、“Ｃ_ｉｎ”は、血漿分離器５に送液される血液中の血漿成分に占める病因物質濃度であり、“Ｃ_ｆ”は、血漿分離器５で分離された血漿成分に占める病因物質濃度を示す。例えば、血漿分離器５で血漿成分が分離される際，病因物質濃度が変わらない場合、ａ＝１となる。一方、分離された血漿成分に病因物質が全く含まれていない場合、ａ＝０となる。

病因物質の浄化比率である“ｂ”は、以下の式（３）で示される。

ただし、式（３）において、“Ｃ_ｆ”は、血漿分離器５で分離された血漿成分に占める病因物質濃度を示す。また、“Ｃ_ｐ”は、血漿成分分離器２１で処理された血漿に占める病因物質濃度である。例えば、血漿分離器５で分離された血漿が血漿成分分離器２１へ送液され、処理される際、処理された血漿に病因物質が全く含まれていない場合、ｂ＝０となる。一方、病因物質が血漿成分分離器２１において全く除去されず、処理された血漿における病因物質濃度が変わらない場合、ｂ＝１となる。

なお、本実施形態では、上述の第２の実施形態に係る血液浄化装置１Ｂを例に説明するため、“Ｃ_ｐ”は、血漿成分分離器２１で処理された血漿に占める病因物質濃度として説明した。しかしながら、第１の実施形態に係る血液浄化装置１Ａを用いて同様の制御方法、つまり、施行基準を設定する基準設定工程と、算出された循環流量に基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程とを備えた制御方法を実行する場合には、“Ｃ_ｐ”は、補液に占める病因物質濃度である。また、第３の実施形態に係る血液浄化装置１Ｃを用いて同様の制御方法、つまり、施行基準を設定する基準設定工程と、算出された循環流量に基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程とを備えた制御方法を実行する場合には、“Ｃ_ｐ”は、血漿成分吸着器３１で処理された血漿に占める病因物質濃度である。

血液に占める血漿成分率（％）である“ｚ”は、以下の式（４）で示される。

血液は、赤血球や白血球などから成る血球成分と、水や電解質、タンパク質などから成る血漿成分で構成される。血液に占める血球成分の割合をヘマトクリット（Ｈｃｔ）（％）と一般的に呼び、ここではその反対に、血液に占める血漿成分の割合を血漿成分率ｚと標記している。

施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値“Ａ”について説明する。

施行基準の一例として、ある施行条件を比較対象として設定した場合を説明する。施行基準としてある施行条件（基準脱血流量Ｑ_ｂ ^ｃ、基準循環流量Ｑ_ｒ ^ｃ、基準採漿率ｋ^ｃ、基準血漿流量Ｑ_ｆ ^ｃ、基準施行時間ｔ^ｃ）と同等、もしくは同等以上の病因物質除去率を得ることと設定した場合、その施行基準を達成するためには脱血流量Ｑ_ｂが以下の式（５）より算出されるＡよりも大きくなくてはならない。ここで算出されたＡが、施行基準として「ある施行条件を設定した場合」の必要な脱血流量の下限値である。

例として、Ｈｃｔ４０の患者に対して、ある病因物質の透過比率、及び浄化比率がそれぞれａ＝１、ｂ＝０という血漿分離器５及び血漿成分分離器２１を用いて二重濾過血漿交換治療を行う場合を以下考える。施行基準として、「施行時間を延長することなく、ある施行条件（基準脱血流量Ｑ_ｂ ^ｃ＝１００（ｍＬ／ｍｉｎ）、基準循環流量Ｑ_ｒ ^ｃ＝０（ｍＬ／ｍｉｎ）、基準採漿率ｋ^ｃ＝０．３、基準血漿流量Ｑ_ｆ ^ｃ＝３０（ｍＬ／ｍｉｎ）、ｔ^ｃ＝１００（ｍｉｎ））と同等、もしくは同等以上の病原因物質除去率を得ること」と設定した場合、Ａの値は以下の式（６）のように導出される。つまり、このときの脱血流量Ｑｂ＞Ａ＝５０（ｍＬ／ｍｉｎ）でなくてはならない。

他の施行基準として、患者血流量（ｍＬ）、施行時間（ｍｉｎ）、病原因物質除去率（％）を設定した場合について説明する。ここで、患者血流量は患者体内に占める血液の総量であり、“Ｐ”で表す。また、施行時間は“ｔ”で表し、病因物質除去率は“ｄ”で表す。なお、病因物質除去率は、所定時間施行することにより患者体内より除去できる病因物質の割合であり、以下の式（７）によって求められる。ただし、Ｃ_{ｂｅｆｏｒｅ}は、施行前における患者血漿成分に占める病気原因物質濃度であり、Ｃ_{ａｆｔｅｒ}は、施行後における患者血漿成分に占める病気原因物質濃度である。

施行基準として、「ある患者の患者血流量Ｐ（ｍＬ）に対して施行時間ｔ^ｃ（ｍｉｎ）で病因物質をｄ^ｃ（％）除去できること」と設定した場合、その施行基準を達成するために必要な脱血流量Ｑ_ｂは、以下の式（８）より算出されるＡより大きくなくてはならない。ここで算出されたＡが、施行基準として「患者血流量（ｍＬ）、施行時間（ｍｉｎ）、病原因物質除去率（％）を設定した場合」の必要な脱血流量の下限値である。

例として、血液量５０００ｍＬの患者に対して、１００ｍｉｎの施行を施し病因物質濃度を５０％に減少させたい場合を考える。施行時間を延長することなく上記基準に到達するためには、脱血流量Ｑ_ｂが以下の式（９）より算出されるＡより大きくなくてはならない。つまり、このときの脱血流量Ｑ_ｂ＞Ａ＝３４．７（ｍＬ／ｍｉｎ）でなくてはならない。

次に、図５を参照して、循環流量を算出する際の基準となる上述の式（１）について説明する。最初に、導出過程で使用する式（１０）、式（１１）、式（１２）を示す。

患者から脱血流量Ｑ_ｂ（ｍＬ／ｍｉｎ）で取り出された血液中の血漿成分に占める病因物質濃度をＣ_ｉｎ（ｇ／ｄＬ）、検体に返血される血液中の血漿成分に占める病因物質濃度をＣ_ｏｕｔ（ｇ／ｄＬ）とした場合、患者から取り出されて返血される過程における病因物質濃度の変化比率Ｒ（−）は以下の式（１０）で表される。

なお、式（１０）における“ｒ”は、以下の式（１１）で表される。

また、ワンコンパートメントモデルにおいて、上記除去性能を有する血液浄化療法を時間ｔ（ｍｉｎ）だけ続けた場合、病因物質除去率ｄ（％）は以下の式（１２）で表すことができる。

以上の式（１０）、（１１）、（１２）を用いることで、上述の不等式（１）を導出することができる。

以下、二つの施行基準を設定した場合を例に説明する。最初の例は、施行基準として「ある施行条件（基準脱血流量Ｑ_ｂ ^ｃ、基準循環流量Ｑ_ｒ ^ｃ、基準採漿率ｋ^ｃ、基準血漿流量Ｑ_ｆ ^ｃ、基準施行時間ｔ^ｃ、病因物質除去率ｄ^ｃ）と同等、もしくは同等以上の病因物質除去率を得られること」と設定した場合である。この場合、その施行基準を達成するために必要な施行条件（脱血流量Ｑ_ｂ、循環流量Ｑ_ｒ、採漿率ｒ、血漿流量Ｑ_ｆ、施行時間ｔ、病因物質除去率ｄ）は図５に示す式により導出できる。

また、他の施行基準として「ある患者の患者血流量Ｐ（ｍＬ）に対して施行時間ｔ^ｃ（ｍｉｎ）で病因物質除去率をｄ^ｃ（％）」として設定した場合、その施行基準を達成するために必要な施行条件（脱血流量Ｑ_ｂ、循環流量Ｑ_ｒ、採漿率ｋ、血漿流量Ｑ_ｆ、施行時間ｔ、病因物質除去率ｄ）は、図６に示す式より導出できる。

上記の各施行基準を制御部１６に入力することで基準設定工程が行われる。さらに、上記に図５、または図６に示された式に基づき、設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、その算出された循環流量Ｑ_ｒに基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程を行う。その結果、脱血流量および血漿流量を低く制御した場合であっても、単位時間当たりの病因物質除去率の低下を抑え、ある施行基準に対して、同等もしくは同等以上の病因物質除去率を達成することができる。

まず、第２実施形態に関する実施例（実施例１、２、３、４）及び比較例（比較例１、２、３）を示す。
（実施例１）

以下、図４を参照しながら実施例を示す。ただし，本発明は実施例によって、限定されるものではない。図４は実施例に係る血液浄化装置１Ｍの概略を示す図であり、上記の各実施形態と実質的に同様の要素については、同一の符号を付してある。

（１）血漿分離器の作製
血漿分離器５として、内径３３０μｍ、膜厚５０μｍ、孔径３００ｎｍのポリエチレン製中空糸膜に、親水化材としてエチレン・ビニルアルコール共重合体を被覆した中空糸膜を用い、該中空糸膜を夫々束ねて、束の両端を、ポリウレタン系接着剤を用いてポリカーボネート製容器に固定し、モジュールを作製した。該モジュールに生理食塩水を充填した後、γ線滅菌し、血漿分離器５とした。モジュール当りの有効膜面積は０．８ｍ^２であった。

（２）血漿成分分離器の作製
血漿成分分離器２１として、内径１７５μｍ、膜厚４０μｍ、孔径３５ｎｍのエチレン・ビニルアルコール共重合体製中空糸膜を用い、該中空糸膜を夫々束ねて、束の両端をポリウレタン系接着剤を用いてポリカーボネート製容器に固定し、モジュールを作製した。該モジュールに注射用水で充填した後、γ線で滅菌し、血漿成分分離器２１とした。モジュールあたりの有効膜面積は２ｍ^２であった。

（３）血液浄化装置の作製
血液浄化装置１Ｍとして、血漿分離手段５と血漿成分分離手段１６とを塩化ビニル製チューブにより接続し、ローラーのしごき部分を有する塩化ビニル製チューブを脱血側回路２と循環回路１４、採漿側回路２２として図４のように接続した。脱血側回路２のしごき部分にローラーポンプを接続して血液ポンプ３とし、採漿側回路２２のしごき部分にローラーポンプを接続して血漿ポンプ７とし、循環回路１４のしごき部分にローラーポンプを接続して循環ポンプ１５とした。

（４）ＬＤＬコレステロール除去性能の評価
牛新鮮血液５Ｌ（Ｔ．Ｐ．６．０±０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｃｔ３２±２％）を調整した。プール１０１中で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を血液浄化装置１Ｍにより、血液流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量３０ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液および返血側回路１２の出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。
ＬＤＬコレステロールの透過率は、以下の式（１３）により算出した。

また、プール中のＬＤＬコレステロール濃度が初期濃度の半分に至るまでに必要な時間を施行時間とした。
結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．５４（−）であり、施行時間は１３７ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。
（実施例２）

図４に示すように、実施例１と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量４２ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール１０１中の血液および返血側回路１２の出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈｒにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．５６（−）であり、施行時間は１１２ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。
（実施例３）

図４に示すように、実施例１と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量６０ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール１０１中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈｒにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．５９（−）であり、施行時間は６３ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。
（実施例４）

図４に示すように、実施例１と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量４５ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール１０１中の血液および返血側回路１２の出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈｒにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．４０（−）であり、施行時間は１０９ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。同じ血液流量の実施例１と比較して、ＬＤＬコレステロール透過率は０．１４低く、施行時間は２８ｍｉｎ短縮した。循環流量を向上させることで更に，透過率を減少し、施行時間を短縮できた。
（比較例１）

循環回路１４を除いたこと以外は実施例１と同様な血液浄化装置を作製した。該血液浄化装置を用いて、血液流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量１５ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．６７（−）であり、施行時間は２１１ｍｉｎだった。同じ血液流量の実施例１と比較して、ＬＤＬコレステロールの透過率は０．１３高く、施行時間は７４ｍｉｎ延長した。
（比較例２）

循環回路１４を除いたこと以外は実施例１と同様な血液浄化装置を作製した。該血液浄化装置を用いて、血液流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量２１ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で、３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．７０（−）であり，施行時間は１４８ｍｉｎだった。同じ血液流量の実施例２と比較して、ＬＤＬコレステロールの透過性は０．１４高く、施行時間は３６ｍｉｎ延長した。
（比較例３）

循環回路１４を除いたこと以外は実施例１と同様な血液循環装置を作製した。該血液浄化装置を用いて、血液流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量３０ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（−））で、３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．７３（−）であり，施行時間は１００ｍｉｎだった。同じ血液流量の実施例３と比較して、ＬＤＬコレステロールの透過性は０．１４高く、施行時間は３７ｍｉｎ延長した。

以上の結果を、表１に示す。例えば比較例１と実施例１および実施例４を比較することにより、同じ血液流量条件においても、血液を循環することにより、更には循環流量を向上させることにより、ＬＤＬ−コレステロール透過率を低減でき、施行時間を短縮することが可能であることが確認できた。

次に、第４実施形態に関する実施例（実施例５、６）及び比較例（比較例４、５）を示す。基準設定工程、及び駆動制御工程を備えた血液浄化装置の制御方法に係る実施例及び比較例について、実施例１と同様の血液浄化装置１Ｍを用いて検証を行った。
（実施例５）

（１）血漿分離器の作製、（２）血漿成分分離器の作製、（３）血液浄化装置の作製については、実施例１での説明と同様であるため、省略する。

（４）検体の調整
牛新鮮血液５Ｌ（Ｔ．Ｐ．６．０±０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｃｔ３２±２％）を調整した。

（５）施行基準、及び施行条件の設定
ここでは、病因物質をＬＤＬコレステロール（ａ＝１、ｂ＝０．１５（１ｈ実験値））と設定した。施行基準として「上記検体（血液量５０００ｍＬ）に対して施行時間１２０ｍｉｎで病因物質を５０％除去すること」と設定した。この施行基準を満たすためには、血液流量Ｑ_ｂは、以下の式（１４）より算出される定数Ａ以上である必要がある。従って、Ｑ_ｂ＞２８．９（ｍＬ／ｍｉｎ）である必要がある。

ここで、脱血流量Ｑ_ｂ＝５０、採漿率ｋ＝０．３を設定すると、循環流量Ｑ_ｒの条件は、上述の式（１）を用い、以下の式（１５）のように算出される。従って、脱血流量Ｑ_ｂ＝５０、循環流量Ｑ_ｒ＞６４．１、採漿率ｋ＝０．３のとき、施行基準を満たすことができる。

（６）ＬＤＬコレステロール除去性能の評価
プール１０１中で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を血液浄化装置１Ｍにより、血液流量Ｑ_ｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑ_ｒ＝１００ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。プール中のＬＤＬコレステロール濃度が初期濃度の半分に至るまでに必要な時間を施行時間とした。
結果として、施行時間は１００ｍｉｎだった。実施例５で設定した循環流量Ｑ_ｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしており、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できることが確認できた。

図４に示すように、実施例５と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量Ｑ_ｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑ_ｒ＝７５ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果として、施行時間は１０９ｍｉｎだった。実施例６で設定した循環流量Ｑ_ｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしており、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できることが確認できた。
（比較例４）

図４に示すように、実施例５と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量Ｑ_ｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑ_ｒ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果として、施行時間は１３１ｍｉｎだった。比較例４で設定した循環流量Ｑ_ｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしておらず、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できないことが確認できた。
（比較例５）

図４に示すように、実施例５と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量Ｑ_ｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑ_ｒ＝０ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果として、施行時間は２１５ｍｉｎだった。比較例５で設定した循環流量Ｑ_ｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしておらず、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できないことが確認できた。

以上の結果を、表２に示す。例えば、実施例５と比較例５を比較することにより、式（１）より求めた施行条件を満たしている場合、確かに予め定めた施行基準を達成できることが確認できた。

このように本実施形態に係る血液浄化装置１Ｍの制御方法では、目標とする施行基準と同等の治療効果を、患者の状態に合わせて設定した異なる脱血流量Ｑ_ｂ、循環流量Ｑ_ｒ、血漿流量Ｑ_ｆで実現することができる。

従って、例えば高齢の患者で脱血流量が十分に確保できないような場合であっても、また例えば溶血リスクが高い患者で血漿流量を十分に確保できないような場合であっても、目標とする施行基準と同等の治療効果を達成する脱血流量Ｑ_ｂ、循環流量Ｑ_ｒおよび血漿流量Ｑ_ｆでポンプを制御することによって、安定した治療効果を提供することができる。また、施行時間は患者が社会生活を続ける上で極めて重要な要素であり、脱血流量Ｑ_ｂが十分に確保できない状態において、脱血流量Ｑ_ｂ、循環流量Ｑ_ｒおよび血漿流量Ｑ_ｆを適切に制御して目標とする施行基準と同等の治療効果を得られる制御方法は、患者に対して高いＱＯＬを提供するものである。

本発明の血液浄化装置及びその制御方法によれば、高い病因物質除去効率を得ることができる。そのため、例えば低浸襲の直接穿刺で高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。また、既にカテーテルが留置されている患者においては、施行時間の短縮、もしくは治療効果の向上が可能である。

１Ａ，１Ｂ，１Ｃ，１Ｍ…血液浄化装置、２…脱血側回路、３…血液ポンプ、５…血漿分離器、６Ａ，６Ｂ，６Ｃ…血漿回路、７，２３，３３…血漿ポンプ、８，５１…補液バッグ、９，５２…補液ポンプ、１０Ａ，１０Ｂ…補液回路、１２…返血側回路、１２ａ…返血側回路上流側、１２ｂ…返血側回路下流側、１３…コネクター（接続部）、１４…循環回路、１５…循環ポンプ、１６…制御部、２０…血液回路、２１…血漿成分分離器、２２，３３…採漿側回路、２４，３４…返漿側回路、３１…血漿成分吸着器、４１，６１…廃液回路、６２…廃液ポンプ、４２，６３…廃液タンク、１００…検体。

Claims

検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、前記血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して前記検体に返血する血液回路と、
前記血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、
前記返血側回路と前記脱血側回路とを接続する循環回路と、
前記循環回路内の血液を前記脱血側回路に循環させる循環ポンプと、
前記血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、
前記血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、
前記血液ポンプおよび前記血漿ポンプを駆動して前記血液回路内の血液を送液させ、前記血漿分離器で分離された一部の血漿成分を前記血漿回路に送液させている状態において、前記循環ポンプを駆動して前記返血側回路を流れる血液の一部を前記循環回路に循環させて前記脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する制御部と、を備える、血液浄化装置。
前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分分離器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１記載の血液浄化装置。
前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分吸着器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１記載の血液浄化装置。
前記返血側回路に接続された補液回路を更に備え、
前記補液回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項１または２記載の血液浄化装置。
前記返漿側回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項２または３記載の血液浄化装置。
前記制御部は、前記血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、前記脱血側回路内の血液流量と前記循環回路内の循環流量との総和の４０％以下になるように前記血液ポンプ、前記循環ポンプ、及び前記血漿ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項１〜５のいずれか一項記載の血液浄化装置。
前記制御部は、前記血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項６記載の血液浄化装置。
前記制御部は、前記血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項６記載の血液浄化装置。
前記制御部は、前記血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項６記載の血液浄化装置。
検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、前記血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して前記検体に返血する血液回路と、前記血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、前記返血側回路と前記脱血側回路とを接続する循環回路と、前記循環回路内の血液を前記脱血側回路に循環させる循環ポンプと、前記血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、前記血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、を備えた血液浄化装置の制御方法であって、
前記血液ポンプおよび前記血漿ポンプを駆動して前記血液回路内の血液を送液させ、前記血漿分離器で分離された一部の血漿成分を前記血漿回路に送液させている状態において、前記循環ポンプを駆動して前記返血側回路を流れる血液の一部を前記循環回路に循環させて前記脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する、血液浄化装置の制御方法。
前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分分離器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１０記載の血液浄化装置の制御方法。
前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分吸着器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１０記載の血液浄化装置の制御方法。
前記血液浄化装置は、前記返血側回路に接続された補液回路を更に備え、前記補液回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項１０または１１記載の血液浄化装置の制御方法。
前記返漿側回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項１１または１２記載の血液浄化装置の制御方法。
前記血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、前記脱血側回路内の血液流量と前記循環回路内の循環流量との総和の４０％以下になるように前記血液ポンプ、前記循環ポンプ、及び前記血漿ポンプの駆動を制御する、請求項１０〜１４のいずれか一項記載の血液浄化装置の制御方法。
前記血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプを制御する、請求項１５記載の血液浄化装置の制御方法。
前記血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプを制御する、請求項１５記載の血液浄化装置の制御方法。
前記血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプを制御する、請求項１５記載の血液浄化装置の制御方法。
施行基準を設定する工程を備え、
前記血液ポンプの駆動量から算出される脱血流量と、前記血漿ポンプの駆動量から算出される血漿流量から、前記設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、前記算出された循環流量に基づいて前記循環ポンプの駆動量を制御する、請求項１０〜１３のいずれか一項記載の血液浄化装置の制御方法。
前記循環流量は、以下の式（１）に基づいて算出される、請求項１９記載の血液浄化装置の制御方法。

［式（１）において、Ｑ_ｂは、脱血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、検体より取り出す単位時間当たりの血液量。Ｑ_ｆは、血漿流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、血漿分離器で分離する単位時間当たりの血漿量。Ｑ_ｒは、循環流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、循環回路を通して返血側回路から脱血側回路に循環される単位時間当たりの血液量。ｋは、採漿率（−）、つまり、血漿分離器に送液される血液流量（脱血流量と循環流量との和）に対して分離される血漿流量の割合。ａは、血漿分離器における病因物質の透過比率（−）。ｂは、病因物質の浄化比率（−）。ｚは、血液に占める血漿成分率（％）。Ａは、施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値（ｍＬ／ｍｉｎ）。］