WO2012036169A1 - 血液浄化装置及びその制御方法 - Google Patents

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WO2012036169A1
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plasma
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pump
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PCT/JP2011/070896
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健一朗 鯰田
英輔 小林
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旭化成クラレメディカル株式会社
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    • A61M1/3603—Extra-corporeal circuits in which the blood fluid passes more than once through the treatment unit in the same direction

Definitions

  • the present invention relates to a blood purification apparatus and a method for controlling the blood purification apparatus.
  • blood purification therapy is widely used in the treatment of intractable diseases such as autoimmune diseases and metabolic disorders.
  • plasma exchange therapy plasma components are separated from blood taken out of the body, and humoral factors (immune related substances such as antibodies and inflammatory cytokines, metabolites such as LDL cholesterol, and addictive substances that cause illness from the plasma components. ) And viruses are removed to improve the pathological condition.
  • DHP direct blood perfusion method
  • the removal targets are cellular immunity and toxic drugs.
  • the indication is limited to specific disease treatment.
  • plasma exchange therapy separates the plasma component from the blood and removes the etiological agent from the separated plasma component, so it can be widely removed selectively or non-selectively in the plasma component.
  • diseases There is a wide range of diseases, and insurance is approved as a treatment for various intractable diseases.
  • plasma exchange therapy mainly includes simple plasma exchange (PE), double membrane filtration plasma exchange (DFPP), and plasma adsorption (PA).
  • PE simple plasma exchange
  • DFPP double membrane filtration plasma exchange
  • PA plasma adsorption
  • Simple plasma exchange therapy is a treatment method in which all plasma separated by a plasma separator is discarded and replaced with an equal amount of fresh frozen plasma. Since all the plasma components are discarded, the ability to remove pathogenic substances in the plasma components is high, but a large amount of plasma has to be replenished, and there are problems of side effects such as risk of infection and hypocalcemia.
  • DFPP double membrane filtration plasma exchange therapy
  • PA plasma adsorption therapy
  • vascular access methods include a direct puncture method using a needle for movement or vein, a catheter placement method, and the like.
  • the catheter placement method is used in many facilities because it is easy to secure a blood flow rate, can be placed for a long period of time, and can be used for multiple purposes such as securing an infusion line when plasma exchange therapy is not performed.
  • catheter insertion is limited to doctors who have specialized techniques, and there are problems that the catheter is fixed, the insertion site is clean, maintenance such as heparin lock is complicated, and the invasiveness to the patient is high.
  • direct puncture with a needle is simple and easy to manage, and can reduce the risk of infection and invasiveness to a patient, but has the disadvantage that the blood flow obtained is less than that of a catheter. is there.
  • a blood reservoir is provided in each of the blood removal side circuit and the blood return side circuit, and a plasma separator. Increases the blood flow inside. Also, if the patient's blood flow is lower than the flow rate to the plasma separator and the blood volume in the blood reservoir is insufficient, the steady line is closed and the bypass circuit is opened to allow the blood flow to the plasma separator. By re-reserving blood in the blood reservoir while continuing circulation, plasma exchange therapy at a continuous low blood flow rate is enabled.
  • the specific cell adsorption device of Patent Document 3 is a direct blood perfusion method (direct hemophoresis; DHP), and there is no mechanism for separating plasma itself.
  • DHP direct hemophoresis
  • various pathogenic substances in plasma components cannot be removed, and the removal target of the device is limited to specific substances such as cellular immunity in blood.
  • the present invention achieves improvement in patient QOL and ease of treatment management by using a blood flow obtained from a specimen in plasma exchange therapy as a flow obtained by direct puncture with low invasiveness. It is an object of the present invention to provide a blood purification apparatus capable of removing a substance with high efficiency and shortening an operation time.
  • a blood purification apparatus having a blood circuit for returning blood to the sample through a circulation circuit for connecting the blood return side circuit and the blood removal side circuit, and a circulation pump for circulating the blood in the circulation circuit to the blood removal side circuit.
  • a part of the blood flowing through the blood return side circuit is circulated to the blood removal side circuit to be removed from the specimen.
  • the present inventors have found that the etiological agent can be efficiently removed from plasma components while the blood flow rate is low, and the administration time can be shortened.
  • the present invention includes a blood circuit that sends blood taken from a specimen to a plasma separator through a blood removal side circuit, and returns blood that has passed through the plasma separator to the specimen through a blood return side circuit.
  • a blood pump for feeding blood in the blood circuit, a circulation circuit for connecting the blood return side circuit and the blood removal side circuit, a circulation pump for circulating the blood in the circulation circuit to the blood removal side circuit, and plasma separation
  • a plasma circuit for delivering plasma components separated by the blood vessel, a plasma pump for delivering plasma components in the plasma circuit, and driving the blood pump and plasma pump to deliver blood in the blood circuit for plasma separation
  • the circulation pump is driven to circulate a part of the blood flowing through the blood return side circuit to the blood circulation circuit to the blood removal side circuit. Control the flow of blood to join Comprising a part, and a blood purification apparatus.
  • the blood containing a large amount of untreated plasma that has passed through the plasma separator is circulated to the plasma separator, and the plasma is separated again.
  • the percentage of treated plasma can be increased.
  • the plasma circuit of the blood purification apparatus includes a collection side circuit for feeding a plasma component separated by the plasma separator to the plasma component separator, and a return side circuit for the plasma processed by the plasma component separator And a return side circuit for returning to the back side.
  • the plasma circuit of the blood purification apparatus includes a collection side circuit for feeding a plasma component separated by a plasma separator to a plasma component adsorber, and a return side circuit for plasma processed by the plasma component adsorber. And a return side circuit for returning to the back side.
  • the blood purification apparatus further includes a replacement fluid circuit connected to a blood return side circuit, and the replacement fluid circuit is connected upstream of a connection portion between the blood return side circuit and the circulation circuit. It can also be.
  • the blood return side circuit of the blood purification apparatus may be characterized in that it is connected to the upstream side of the connection part between the blood return side circuit and the circulation circuit.
  • the flow rate of the plasma component flowing in the plasma circuit is 40% or less, preferably 30% of the sum of the blood flow rate in the blood removal side circuit and the circulation flow rate in the circulation circuit. It can also be characterized by having means for controlling the drive of the blood pump, circulation pump, and plasma pump as follows.
  • the control unit may include means for controlling the driving of the blood pump so that the blood flow rate is 100 mL / min or less.
  • the control unit may include means for controlling the driving of the blood pump so that the blood flow rate is 70 mL / min or less.
  • the control unit may include means for controlling the driving of the blood pump so that the blood flow rate is 50 mL / min or less.
  • Another aspect of the present invention is a blood circuit for feeding blood taken from a specimen to a plasma separator through a blood removal side circuit and returning the blood that has passed through the plasma separator to the specimen through a blood return side circuit;
  • a blood purification apparatus comprising: a plasma circuit for delivering plasma components separated by a vessel; and a plasma pump for delivering plasma components in the plasma circuit, wherein the blood pump and the plasma pump are driven.
  • the circulating pump In the state where the blood in the blood circuit is sent and a part of the plasma components separated by the plasma separator is sent to the plasma circuit, the circulating pump is driven to move the blood flowing through the return side circuit. Circulate through the circulation circuit to the blood removal side circuit Controlling the flow of blood to flow, a method of controlling the blood purification apparatus.
  • the blood containing a large amount of untreated plasma that has passed through the plasma separator is circulated to the plasma separator, and the plasma is separated again.
  • the percentage of treated plasma can be increased.
  • a collection side circuit for sending the plasma component separated by the plasma separator to the plasma component separator, and a return side circuit for returning the plasma processed by the plasma component separator to the return side circuit It can also be set as the control method of the blood purification apparatus which has these.
  • a collection side circuit that sends the plasma component separated by the plasma separator to the plasma component adsorber, and a return side circuit that returns the plasma processed by the plasma component adsorber to the return side circuit It can also be set as the control method of the blood purification apparatus which has these.
  • the blood purification apparatus may further include a replacement fluid circuit connected to the blood return circuit, and the fluid replacement circuit may be connected to the upstream side of the connection portion between the blood return circuit and the circulation circuit. .
  • the control method of the blood purification apparatus connected to the upstream side of the connection part between the blood return side circuit and the circulation circuit as the return side circuit can also be used.
  • the flow rate of the plasma component flowing in the plasma circuit is 40% or less, preferably 30% or less of the sum of the blood flow rate in the blood removal side circuit and the circulation flow rate in the circulation circuit.
  • the driving of the blood pump, the circulation pump, and the plasma pump can be controlled so as to become.
  • the blood pump It is also possible to control the blood pump so that the blood flow rate is 100 mL / min or less.
  • the blood pump It is also possible to control the blood pump so that the blood flow rate is 70 mL / min or less.
  • the blood pump It is also possible to control the blood pump so that the blood flow rate is 50 mL / min or less.
  • control method includes a step of setting an enforcement standard, and is set from a blood flow rate calculated from the driving amount of the blood pump and a plasma flow rate calculated from the driving amount of the plasma pump. It is also possible to calculate the circulation flow rate necessary to maintain a pathogen removal rate equivalent to or higher than the enforcement standard, and to control the drive amount of the circulation pump based on the calculated circulation flow rate .
  • This circulating flow rate can be calculated based on the following equation (1).
  • Q b is bled flow rate (mL / min), i.e., blood volume per unit time is taken out from the specimen.
  • Q f is the plasma flow rate (mL / min), that is, the amount of plasma per unit time separated by the plasma separator.
  • Qr is the circulation flow rate (mL / min), that is, the amount of blood per unit time circulated from the blood return side circuit to the blood removal side circuit through the circulation circuit.
  • k is the collection rate ( ⁇ ), that is, the ratio of the plasma flow rate separated to the blood flow rate (the sum of the blood removal rate and the circulation flow rate) sent to the plasma separator.
  • a is the transmission ratio ( ⁇ ) of the etiological agent in the plasma separator.
  • b is the purification rate ( ⁇ ) of the etiological agent.
  • z is the percentage of plasma component in the blood (%).
  • A is the lower limit (mL / min) of the blood flow removal necessary to reach the enforcement standard. ]
  • the blood containing a large amount of unprocessed plasma that has passed through the plasma separator is circulated to the plasma separator by circulating a part of the blood in the blood return side circuit to the blood removal side circuit, and the plasma is separated again.
  • the percentage of treated plasma can be increased.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing an outline of the configuration of the blood purification apparatus according to the first embodiment of the present invention. (First embodiment)
  • the blood purification apparatus 1A is used, for example, for simple plasma exchange therapy (PE).
  • the blood purification apparatus 1A sends the blood taken out from the specimen 100 to the plasma separator 5 through the blood removal side circuit 2, and returns the blood that has passed through the plasma separator 5 to the specimen 1A through the blood return side circuit 12.
  • Blood circuit 20, blood pump 3 for feeding blood in blood circuit 20 circulation circuit 14 connecting blood return side circuit 12 and blood removal side circuit 2, blood in circulation circuit 14 on the blood removal side
  • a circulation pump 15 that circulates in the circuit 4
  • a plasma circuit 6A that sends the plasma components separated by the plasma separator 5
  • a plasma pump 7 that sends the plasma components in the plasma circuit 6A
  • a plasma circuit 6A And a waste liquid tank 42 connected to the waste liquid circuit 41.
  • the plasma separated by the plasma separator 5 passes through the plasma circuit 6A and the waste liquid circuit 41 and is sent to the waste liquid tank 42 and discarded.
  • the blood purification apparatus 1A is connected to a replacement fluid circuit 10A for supplying a replenishment fluid to the blood return side circuit 12, a replacement fluid pump 9 for supplying the fluid in the replacement fluid circuit 10A, and an upstream end of the replacement fluid circuit 10A. And a replacement fluid bag 8 for storing a replenishment liquid.
  • the upstream side is the upstream side of the blood return side circuit with the connector (connection portion) 13 connected to the circulation circuit 14 as a base point.
  • the downstream side is designated as the blood return side downstream side 12b.
  • the replacement fluid circuit 10A is connected by a connector or the like at an arbitrary position on the blood return side circuit upstream side 12a.
  • the blood return circuit 12 is provided with a chamber 11A for preventing air, foreign matter, etc. mixed in the blood from flowing into the body.
  • the chamber 11A can be installed at an arbitrary position downstream of the connecting portion between the replacement fluid circuit 10A and the blood return side circuit 12.
  • the replenishing liquid for example, blood products in general can be used.
  • the blood purification apparatus 1A includes a control unit 16 that controls the flow rate and path of blood.
  • the control unit 16 includes a control board on which a CPU, a RAM, a ROM, and the like are mounted, a memory, and a communication module that transmits and receives various control signals.
  • the control board performs various operation processes according to a predetermined program.
  • a function (for example, flow control function) is realized.
  • the control unit 16 includes a blood pump 3, a circulation pump 15, a plasma pump 7, a replacement fluid pump 9, and blood pump drive control means 16 a connected to various valves (not shown) by wire or wirelessly.
  • the control means 16a controls the blood flow rate and path by drivingly controlling the blood pump 3, the circulation pump 15, the plasma pump 7, and the replacement fluid pump 9.
  • the control unit 16 includes a receiving unit 16b that receives a predetermined input operation by the user.
  • the reception unit 16b is, for example, a touch panel.
  • control unit 16 drives the blood pump 3 and the plasma pump 7 to send blood in the blood circuit 20 and sends a part of the plasma components separated by the plasma separator 5 to the plasma circuit 6A.
  • the circulation pump 15 is driven to circulate a part of the blood flowing through the blood return side circuit 12 to the circulation circuit 14 so as to join the blood removal side circuit 2.
  • the blood pump 3 is controlled by the control unit 16 and the blood in the blood circuit 20 is sent from the blood removal side circuit 2 to the blood return side circuit 12 via the plasma separator 5 at a predetermined flow rate. Further, the plasma pump 7 is controlled so that a part of the plasma component separated by the plasma separator 5 is sent to the plasma circuit 6A. Further, the circulation pump 15 is controlled, and a part of the blood flowing through the blood return side circuit 12 is circulated through the circulation circuit 14 and returned to the blood removal side circuit 2.
  • control unit 16 determines that the flow rate (plasma flow rate) of the plasma component fed to the plasma circuit 6 ⁇ / b> A is the blood flow rate in the blood removal side circuit 2 driven by the blood pump 3 and the circulation circuit 14 driven by the circulation pump 15.
  • the driving of the blood pump 3, the circulation pump 15, and the plasma pump 7 is controlled so as to be 40% or less, preferably 30% or less of the total with the circulating flow rate.
  • control unit 16 can control the blood pump 3 so that the blood flow rate flowing through the blood removal side circuit 2 is 100 mL / min or less. Furthermore, from the viewpoint of the blood flow rate obtained by direct puncture with a needle, the blood flow rate is 70 mL / min or less, preferably 50 mL / min or less. In addition, it is desirable from the viewpoint of the efficiency of removing the causative agent that the circulation flow rate flowing through the circulation circuit 14 is 0 mL / min or more and the sum of the blood flow rate and the circulation flow rate is less than the maximum inflow amount of the plasma separator 5.
  • a part of the blood in the blood return side circuit 12 is circulated to the blood removal side circuit 2 so that it is not separated by the plasma separator 5 and is not yet removed.
  • Blood containing a large amount of treated plasma can be circulated to the plasma separator 5 and re-separated, and the proportion of untreated plasma can be reduced.
  • direct puncture with low invasion can be performed in the same amount of time as the catheter placement method with a high blood flow rate.
  • the replacement fluid circuit 10A is connected to the upstream side of the connection part 13 between the blood return circuit 12 and the circulation circuit 14, the concentration (hematocrit) of the blood cell component flowing through the circulation circuit 14 becomes too high. As a result, it is possible to effectively prevent the filtration failure associated with the concentration of circulating blood and continue the stable treatment. (Second Embodiment)
  • the blood purification apparatus 1B according to the second embodiment includes elements and structures similar to those of the blood purification apparatus 1A according to the first embodiment. Therefore, the differences will be mainly described and substantially similar elements will be described. The same reference numerals are assigned to the structure and the detailed description is omitted.
  • the blood purification apparatus 1B is used for double filtration plasma exchange therapy (DFPP).
  • the blood purification apparatus 1B includes a blood circuit 20 having a blood removal side circuit 2 and a blood return side circuit 12, a plasma separator 5, a blood pump 3, a circulation circuit 14, and a circulation pump 15. .
  • the blood purification apparatus 1B includes a plasma circuit 6B for feeding the plasma component separated by the plasma separator 5.
  • the plasma circuit 6B sends the plasma component separated by the plasma separator 5 to the plasma component separator 21 and the plasma component in the collection side circuit 22 to the plasma component separator 21.
  • the blood purification apparatus 1B is fed by the waste liquid circuit 61 for feeding the plasma component that has passed through the plasma component separator 21, the waste liquid pump 62 for feeding the plasma component in the waste liquid circuit 61, and the waste liquid pump 62. And a waste liquid tank 63 for storing the plasma component.
  • the plasma component that has passed through the plasma component separator 21 is stored as a waste liquid in the waste liquid tank 63 and discarded.
  • the blood purification apparatus 1B includes a collection side circuit 22 for sending the plasma component separated by the plasma separator 5 to the plasma component separator 21 and a blood return side circuit for the plasma processed by the plasma component separator 21. 12, a return side circuit 24 that returns to 12, a waste circuit (plasma waste circuit) 61 that discards a portion of the plasma that has not been processed by the plasma component separator 21, and the plasma in the plasma waste circuit 51 is sent.
  • control using all these elements is performed.
  • the blood purification apparatus 1B includes a replacement fluid circuit 10B that supplies a replenishment liquid to the blood return side circuit 12, a replacement fluid bag 51 that stores the replenishment liquid, and a replacement fluid that supplies the liquid in the replacement fluid circuit 10B.
  • the replacement fluid circuit 10 ⁇ / b> B is connected to the blood return side circuit 12 through the return side circuit 24.
  • the replenishment liquid for example, blood products in general can be used.
  • the return side circuit 24 to which the replacement fluid circuit 10B is connected is connected by a connector or the like at an arbitrary position on the upstream side 12a of the blood return side circuit.
  • the blood return circuit 12 is provided with a chamber 11B for preventing air, foreign matter, etc. mixed in the blood from flowing into the body.
  • the chamber 11B can be installed at an arbitrary position downstream of the connection portion between the return side circuit 24 and the blood return side circuit 12.
  • the control unit 16 of the blood purification apparatus 1B is connected to the blood pump 3, the circulation pump 15, the plasma pump 23, the replacement fluid pump 52, the waste fluid pump 62, and various valves (not shown) by wire or wirelessly. 3. By controlling the driving of the circulation pump 15 and the plasma pump 23, the blood flow rate and path are controlled.
  • control unit 16 drives the blood pump 3 and the plasma pump 23 to send blood in the blood circuit 20, and sends a part of the plasma components separated by the plasma separator 5 to the plasma circuit 6B.
  • the circulation pump 15 is driven to circulate a part of the blood flowing through the blood return side circuit 12 to the circulation circuit 14 so as to join the blood removal side circuit 2.
  • the blood pump 3 is controlled by the control unit 16 and the blood in the blood circuit 20 is sent from the blood removal side circuit 2 to the blood return side circuit 12 via the plasma separator 5 at a predetermined flow rate.
  • the circulation pump 15 is controlled, and a part of the blood flowing through the blood return side circuit 12 is circulated through the circulation circuit 14 and returned to the blood removal side circuit 2.
  • the plasma pump 23 is controlled, and a part of the plasma components separated by the plasma separator 5 is sent to the plasma component separator 21 through the collection side circuit 22.
  • the plasma component processed by the plasma component separator 21 is sent to the blood return side circuit 12 through the return side circuit 24.
  • control unit 16 determines that the flow rate (plasma flow rate) of the plasma component fed to the plasma circuit 6 ⁇ / b> B is the blood flow rate in the blood removal side circuit 2 driven by the blood pump 3 and the circulation circuit 14 driven by the circulation pump 15.
  • the driving of the blood pump 3, the circulation pump 15, and the plasma pump 23 is controlled so as to be 40% or less, preferably 30% or less of the total with the circulating flow rate.
  • control unit 16 can control the blood pump 3 so that the blood flow rate flowing through the blood removal side circuit 2 is 100 mL / min or less. Furthermore, from the viewpoint of the blood flow rate obtained by direct puncture with a needle, the blood flow rate is 70 mL / min or less, preferably 50 mL / min or less. In addition, it is desirable from the viewpoint of the efficiency of removing the causative agent that the circulation flow rate flowing through the circulation circuit 14 is 0 mL / min or more and the sum of the blood flow rate and the circulation flow rate is less than the maximum inflow amount of the plasma separator 5.
  • the blood purification apparatus 1B and the control method of the blood purification apparatus 1B similar to the control method of the blood purification apparatus 1A and the blood purification apparatus 1A, it is possible to obtain a higher removal efficiency than that during non-circulation. And the enforcement time can be significantly shortened. As a result, direct puncture with low invasion can be performed in the same amount of time as the catheter placement method with a high blood flow rate.
  • the plasma component separated from the blood by the plasma separator 5 contains useful substances such as albumin. According to the blood purification apparatus 1B according to the present embodiment, these useful substances can be selectively separated by the plasma component separator 21, and the separated useful substances are supplied to the blood return side circuit 12 through the return side circuit 24. Can be returned.
  • the concentration (hematocrit) of the blood cell component flowing through the circulation circuit 14 ) can be prevented from becoming excessively high, and as a result, it is possible to effectively prevent a poor plasma separation in the plasma separator 5 due to the concentration of circulating blood and to continuously carry out a stable plasma separation. .
  • the replacement fluid circuit 10B is connected to the upstream side of the connection part 13 between the blood return side circuit 12 and the circulation circuit 14 via the return side circuit 24, so that the concentration of blood cell components flowing through the circulation circuit 14 is increased. (Hematocrit) can be prevented from becoming too high, and as a result, it is possible to effectively prevent a poor plasma separation in the plasma separator 5 due to the concentration of circulating blood and continuously perform stable plasma separation. Can do.
  • the replacement fluid circuit 10B is connected to the blood return side circuit 12 through the return side circuit 24, but directly to the blood return side circuit 12 without the return side circuit 24 interposed. The aspect connected to may be sufficient.
  • the waste liquid pump 62 may be stopped and the upstream line of the waste liquid pump 62 may be blocked as appropriate.
  • the plasma component that has passed through the collection-side circuit 22 by the plasma pump 23 and is sent to the plasma component separator 21 is substantially entirely processed by the hollow fiber membrane and collected in the return-side circuit 24.
  • the blood purification apparatus 1B has a return-side circuit 24 that returns to the bottom and substantially shuts off the waste liquid circuit 51.
  • the blood purification apparatus 1B may configure a circulation circuit (hereinafter referred to as plasma circulation circuit) 64 (see a two-dot chain line in FIG. 2) by connecting the waste liquid circuit 61 to the collection side circuit 22.
  • the plasma component that has passed through the air in the hollow fiber membrane in the plasma component separator 21 and is sent to the waste liquid circuit 61 is sent again to the collection side circuit 22 without waste, thereby achieving high-efficiency plasma purification. Can be realized.
  • the connection part of the waste liquid circuit 61 is located downstream of the plasma pump 23 in the collection side circuit 22.
  • the plasma component separated by the plasma separator 5 is sent to the plasma component separator 21 and the plasma processed by the plasma component separator 21 is returned to the blood return side circuit 12.
  • a plasma return circuit 24 that circulates, a plasma circulation circuit 64 that circulates a portion of the plasma that has not been processed by the plasma component separator 21 to the collection side circuit 22, and plasma that delivers plasma in the plasma circulation circuit A control method of a blood purification apparatus having a circulation pump 65 can also be used. (Third embodiment)
  • the blood purification device 1C according to the third embodiment includes the same elements and structures as the blood purification device 1A according to the first embodiment or the blood purification device 1B according to the second embodiment, and thus differs. It demonstrates centering, About the substantially same element and structure, the same code
  • the blood purification apparatus 1C is used for plasma adsorption therapy (PA).
  • the blood purification apparatus 1C includes a blood circuit 20 having a blood removal side circuit 2 and a blood return side circuit 12, a plasma separator 5, a blood pump 3, a circulation circuit 14, and a circulation pump 15. .
  • the blood purification apparatus 1C is provided with a plasma circuit 6C for feeding the plasma components separated by the plasma separator 5.
  • the plasma circuit 6C sends the plasma component separated by the plasma separator 5 to the plasma component adsorber 31 and the plasma component in the collection side circuit 32 to the plasma component adsorber 31.
  • the return side circuit upstream side 12a of the return side circuit 12 is provided with a chamber 11C for receiving the plasma component processed by the plasma component adsorber 31, and the return side circuit 34 is connected to the chamber 11C. .
  • the chamber 11 ⁇ / b> C can be installed at an arbitrary position downstream of the connection portion between the return side circuit 34 and the blood return side circuit 12.
  • the control unit 16 of the blood purification apparatus 1C is connected to the blood pump 3, the circulation pump 15, the plasma pump 33, and various valves (not shown) by wire or wirelessly.
  • the blood pump 3, the circulation pump 15, the plasma pump By controlling the driving of 33 or opening / closing various valves, the blood flow rate and path are controlled.
  • control unit 16 drives the blood pump 3 and the plasma pump 33 to send blood in the blood circuit 20, and sends some plasma components separated by the plasma separator 5 to the plasma circuit 6C.
  • the circulation pump 15 is driven to circulate a part of the blood flowing through the blood return side circuit 12 to the circulation circuit 14 so as to join the blood removal side circuit 2.
  • the blood pump 3 is controlled by the control unit 16 and the blood in the blood circuit 20 is sent from the blood removal side circuit 2 to the blood return side circuit 12 via the plasma separator 5 at a predetermined flow rate.
  • the circulation pump 15 is controlled, and a part of the blood flowing through the blood return side circuit 12 is circulated through the circulation circuit 14 and returned to the blood removal side circuit 2.
  • the plasma pump 33 is controlled, and a part of the plasma components separated by the plasma separator 5 is sent to the plasma component adsorber 31 through the collection side circuit 32.
  • the plasma component processed by the plasma component adsorber 31 is sent to the blood return side circuit 12 through the return side circuit 34.
  • control unit 16 determines that the flow rate (plasma flow rate) of the plasma component fed to the plasma circuit 6 ⁇ / b> C is the blood flow rate in the blood removal side circuit 2 driven by the blood pump 3 and the circulation circuit 14 driven by the circulation pump 15.
  • the driving of the blood pump 3, the circulation pump 15, and the plasma pump 33 is controlled so as to be 40% or less, preferably 30% or less of the total with the circulating flow rate.
  • control unit 16 can control the blood pump 3 so that the blood flow rate flowing through the blood removal side circuit 2 is 100 mL / min or less. Furthermore, from the viewpoint of the blood flow rate obtained by direct puncture with a needle, the blood flow rate is 70 mL / min or less, preferably 50 mL / min or less. In addition, it is desirable from the viewpoint of the efficiency of removing the causative agent that the circulation flow rate flowing through the circulation circuit 14 is 0 mL / min or more and the sum of the blood flow rate and the circulation flow rate is less than the maximum inflow amount of the plasma separator 5.
  • the removal is higher than that during non-circulation, as in the control method of blood purification apparatuses 1A and 1B and blood purification apparatuses 1A and 1B.
  • Efficiency can be obtained and the enforcement time can be significantly shortened.
  • direct puncture with low invasion can be performed in the same amount of time as the catheter placement method with a high blood flow rate.
  • the blood flow rate (blood removal rate) flowing through the blood removal side circuit 2 is increased, the set flow rate cannot be obtained depending on the blood flow state of the patient. Blood flow may be controlled as low as possible. Further, when the flow rate of plasma components (plasma flow rate) sent to the plasma circuits 6A to 6C is increased, the blood cell components in the blood passing through the plasma separator 5 cause hemolysis, so that the plasma flow rate may be controlled as low as possible. . On the other hand, when the blood removal rate and plasma flow rate are controlled to be low, the pathogenic substance removal rate per unit time is lowered. Therefore, in order to achieve a pathogenic substance removal rate equal to or higher than a certain enforcement standard, it is necessary to control the circulation flow rate of the circulation circuit 14 high.
  • the present inventor has conducted further earnest research, and as a control system, the removal of a causative agent equivalent to or equal to or higher than the pre-set enforcement standard in a state where the blood flow rate and plasma flow rate are controlled to be low. It came to create a control method that can calculate the circulation flow rate necessary to achieve the rate.
  • this control method will be described by taking as an example an aspect using the blood purification apparatus 1B according to the second embodiment described above.
  • the blood purification apparatus 1 ⁇ / b> B sends the blood taken out from the specimen to the plasma separator 5 through the blood removal side circuit 2, and the blood that has passed through the plasma separator 5 passes through the blood return side circuit 12.
  • Blood circuit 20 for returning blood to the specimen blood pump 3 for feeding blood in blood circuit 20, circulation circuit 14 for connecting blood return side circuit 12 and blood removal side circuit 2, and circuit in circulation circuit 14
  • a circulation pump 15 that circulates blood to the blood removal side circuit 2 a plasma circuit 6B that sends the plasma components separated by the plasma separator 5, a plasma pump 23 that sends the plasma components in the plasma circuit 6C, It has.
  • the blood purification apparatus 1B includes a control unit 16 that controls the flow rate and path of blood.
  • the control unit 16 includes a control board on which a CPU, a RAM, a ROM, and the like are mounted, a memory, and a communication module that transmits and receives various control signals.
  • the control board performs various operation processes according to a predetermined program.
  • a function (for example, a flow control function) is realized.
  • the control unit 16 has a blood pump drive control means 16a, and the blood pump drive control means 16a drives and controls the blood pump 3, the circulation pump 15, the plasma pump 23, the replacement fluid pump 52, and the waste fluid pump 62.
  • the control unit 16 includes a receiving unit 16b that receives a predetermined input operation by the user.
  • the control method according to the present embodiment is based on a reference setting step for setting an enforcement reference, a blood flow rate calculated from the driving amount of the blood pump 3, and a plasma flow rate calculated from the driving amount of the plasma pump 23.
  • Drive that calculates a circulation flow rate necessary to maintain a pathogen removal rate equal to or higher than the enforcement standard set in the setting process, and controls the drive amount of the circulation pump 15 based on the calculated circulation flow rate And a control process.
  • the enforcement standard is set using the receiving unit 16b of the control unit 16.
  • the circulation flow rate is calculated based on the following equation (1).
  • Q b is bled flow rate (mL / min), i.e., blood volume per unit time is taken out from the specimen.
  • Q f is the plasma flow rate (mL / min), that is, the amount of plasma per unit time separated by the plasma separator.
  • Qr is the circulation flow rate (mL / min), that is, the amount of blood per unit time circulated from the blood return side circuit to the blood removal side circuit through the circulation circuit.
  • k is the collection rate ( ⁇ ), that is, the ratio of the plasma flow rate separated with respect to the blood flow rate (the sum of the blood removal rate and the circulation flow rate) sent to the plasma separator.
  • a is the transmission ratio ( ⁇ ) of the etiological agent in the plasma separator
  • b is the purification ratio ( ⁇ ) of the etiological agent in the plasma component separator.
  • z is the percentage of plasma component in the blood (%).
  • A is the lower limit (mL / min) of the blood flow removal necessary to reach the enforcement standard. ]
  • C in is a concentration of a pathogenic substance in plasma components in blood sent to the plasma separator 5, and “C f ” is separated by the plasma separator 5.
  • C f represents the concentration of the pathogenic substance in the plasma component separated by the plasma separator 5.
  • C p is the concentration of the etiologic agent in the plasma processed by the plasma component separator 21.
  • b 0 when the treated plasma does not contain any pathogenic substance.
  • b 1.
  • C p is described as the concentration of a causative agent in the plasma processed by the plasma component separator 21. did.
  • the same control method using the blood purification apparatus 1A according to the first embodiment, that is, the reference setting step for setting the enforcement standard, and the drive amount of the circulation pump 15 are controlled based on the calculated circulation flow rate.
  • “C p ” is the concentration of the causative substance in the replacement fluid.
  • C p is the concentration of the causative substance in the plasma processed by the plasma component adsorber 31.
  • Blood is composed of blood cell components composed of red blood cells and white blood cells, and plasma components composed of water, electrolytes, proteins, and the like.
  • the ratio of the blood cell component in the blood is generally called hematocrit (Hct) (%).
  • Hct hematocrit
  • the ratio of the plasma component in the blood is labeled as the plasma component ratio z.
  • enforcement condition that the enforcement reference (reference venous flow Q b c, reference circulating flow rate Q r c, the reference adopted ⁇ k c, reference plasma flow Q f c, reference Administration time t c) equal to, or equal or pathogenesis If set to obtain a material removal rate must be greater than a to the blood removal flow rate Q b to achieve the enforcement standards are calculated from the following equation (5). A calculated here is the lower limit value of the necessary blood removal amount when “a certain enforcement condition is set” as the enforcement standard.
  • the patient blood flow is the total amount of blood in the patient, and is represented by “P”.
  • the enforcement time is represented by “t” and the etiological agent removal rate is represented by “d”.
  • the etiological agent removal rate is the ratio of the etiological agent that can be removed from the patient's body by performing for a predetermined time, and is obtained by the following equation (7).
  • C before is the disease causative substance concentration in the patient plasma component before the operation
  • C after is the disease causative substance concentration in the patient plasma component after the operation.
  • C in (g / dL) is the etiologic substance concentration in the plasma component in the blood extracted from the patient with the deblood flow rate Q b (mL / min), and the etiological agent in the plasma component in the blood returned to the specimen
  • the concentration is C out (g / dL)
  • the change rate R ( ⁇ ) of the etiological agent concentration in the process of being taken out from the patient and returned to blood is expressed by the following formula (10).
  • the etiological agent removal rate d (%) can be expressed by the following equation (12).
  • the first example is “Effective conditions (reference blood removal rate Q b c , reference circulation flow rate Q r c , reference sampling rate k c , reference plasma flow rate Q f c , reference enforcement time t c , etiology substance” It is a case where it is set that “a pathogenic substance removal rate equal to or higher than the removal rate d c ) can be obtained”.
  • the necessary conditions for achieving the enforcement standard (the blood flow rate Q b , the circulation flow rate Q r , the collection rate r, the plasma flow rate Q f , the enforcement time t, the etiological agent removal rate d) are shown in FIG. It can be derived by the formula shown in
  • the pathogen removal rate Administration time t c (min) for a patient of a patient blood flow P (mL) d c (% ) as the other enforcement standards set as, achieve their enforcement standards
  • the necessary execution conditions (the blood flow rate Q b , the circulation flow rate Q r , the collection rate k, the plasma flow rate Q f , the execution time t, and the etiological agent removal rate d) can be derived from the equations shown in FIG.
  • the standard setting process is performed by inputting the above enforcement standards to the control unit 16. Furthermore, based on the formula shown in FIG. 5 or FIG. 6 above, the circulation flow rate necessary to maintain the pathogen removal rate equivalent to or higher than the set enforcement standard was calculated, and the calculation was performed. It performs driving control step of controlling the drive amount of the circulation pump 15 on the basis of the circulation flow rate Q r. As a result, even when the blood flow rate and plasma flow rate are controlled to be low, the reduction of the etiological agent removal rate per unit time is suppressed, and the same or equivalent etiological agent removal rate is achieved against a certain enforcement standard. can do.
  • Example 1 Comparative Examples 1, 2, and 3 related to the second embodiment are shown.
  • Example 1 Comparative Examples 1, 2, and 3
  • FIG. 4 is a diagram showing an outline of the blood purification apparatus 1M according to the example. Elements substantially the same as those of the above-described embodiments are denoted by the same reference numerals.
  • a hollow fiber membrane in which an ethylene / vinyl alcohol copolymer is coated as a hydrophilic material on a polyethylene hollow fiber membrane having an inner diameter of 330 ⁇ m, a film thickness of 50 ⁇ m, and a pore diameter of 300 nm is used.
  • Each of the hollow fiber membranes was bundled, and both ends of the bundle were fixed to a polycarbonate container using a polyurethane adhesive to produce a module.
  • the module was filled with physiological saline and then sterilized with ⁇ -rays to obtain a plasma separator 5.
  • the effective membrane area per module was 0.8 m 2 .
  • a hollow fiber membrane made of an ethylene / vinyl alcohol copolymer having an inner diameter of 175 ⁇ m, a film thickness of 40 ⁇ m, and a pore diameter of 35 nm is used. Both ends of were fixed to a polycarbonate container using a polyurethane-based adhesive to produce a module. The module was filled with water for injection and then sterilized with gamma rays to obtain a plasma component separator 21. The effective membrane area per module was 2 m 2 .
  • the plasma separation means 5 and the plasma component separation means 16 are connected by a tube made of vinyl chloride, and the tube made of vinyl chloride having the ironing portion of the roller is connected to the blood removal side circuit 2
  • the circulation circuit 14 and the collection side circuit 22 are connected as shown in FIG.
  • a roller pump is connected to the ironing part of the blood removal side circuit 2 to form a blood pump 3
  • a roller pump is connected to the ironing part of the collection side circuit 22 to form a plasma pump 7
  • a roller pump is connected to the ironing part of the circulation circuit 14.
  • the circulation pump 15 was connected.
  • the blood in the pool 101 and the blood at the outlet of the return circuit 12 were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the transmittance of LDL cholesterol was calculated by the following formula (13).
  • a blood purification apparatus 1M similar to that of Example 1 was produced.
  • the fresh bovine blood heated to 37 ° C. at a blood flow rate of 70 mL / min, a circulation flow rate of 70 mL / min, and a plasma flow rate of 42 mL / min (seed collection rate 0.3 ( ⁇ )) is processed. did.
  • the blood in the pool 101 and the blood at the outlet of the return circuit 12 were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the LDL cholesterol permeability at 1 hr was 0.56 ( ⁇ ), and the operation time was 112 min. It showed high removability against LDL cholesterol.
  • a blood purification apparatus 1M similar to that of Example 1 was produced.
  • the fresh bovine blood heated to 37 ° C. at a blood flow rate of 100 mL / min, a circulation flow rate of 100 mL / min, and a plasma flow rate of 60 mL / min (seed collection rate 0.3 ( ⁇ )) is processed. did.
  • the blood in the pool 101 and the blood at the return side circuit outlet were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 min, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the LDL cholesterol permeability at 1 hr was 0.59 ( ⁇ ), and the administration time was 63 min. It showed high removability against LDL cholesterol.
  • a blood purification apparatus 1M similar to that of Example 1 was produced.
  • the fresh bovine blood heated to 37 ° C. at a blood flow rate of 50 mL / min, a circulation flow rate of 100 mL / min, and a plasma flow rate of 45 mL / min (seed collection rate 0.3 ( ⁇ )) is processed. did.
  • the blood in the pool 101 and the blood at the outlet of the return circuit 12 were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the LDL cholesterol permeability at 1 hr was 0.40 ( ⁇ ), and the administration time was 109 min.
  • Example 1 Comparative Example 1
  • a blood purification apparatus similar to that of Example 1 was prepared except that the circulation circuit 14 was omitted.
  • the bovine fresh blood heated to 37 ° C. was processed at a blood flow rate of 50 mL / min and a plasma flow rate of 15 mL / min (serum collection rate 0.3 ( ⁇ )).
  • the blood in the pool and the blood at the return side circuit outlet were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 min, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the LDL cholesterol permeability in 1 h was 0.67 ( ⁇ ), and the administration time was 211 min.
  • the permeability of LDL cholesterol was 0.13 higher, and the administration time was extended by 74 minutes.
  • a blood purification apparatus similar to that of Example 1 was prepared except that the circulation circuit 14 was omitted.
  • the fresh bovine blood heated to 37 ° C. was processed at a blood flow rate of 70 mL / min and a plasma flow rate of 21 mL / min (serum collection rate 0.3 ( ⁇ )).
  • the blood in the pool and the blood at the return side circuit outlet were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 min, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the LDL cholesterol permeability in 1 h was 0.70 ( ⁇ ), and the operation time was 148 min.
  • the permeability of LDL cholesterol was 0.14 higher, and the administration time was extended by 36 minutes.
  • a blood circulation device similar to that of Example 1 was prepared except that the circulation circuit 14 was omitted.
  • the fresh bovine blood heated to 37 ° C. was processed at a blood flow rate of 100 mL / min and a plasma flow rate of 30 mL / min (seed collection rate 0.3 ( ⁇ )).
  • the blood in the pool and the blood at the return side circuit outlet were sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 min, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured.
  • the LDL cholesterol permeability in 1 h was 0.73 ( ⁇ ), and the operation time was 100 min.
  • the permeability of LDL cholesterol was 0.14 higher and the operation time was extended by 37 minutes.
  • Example 5 examples (Examples 5 and 6) and comparative examples (Comparative Examples 4 and 5) relating to the fourth embodiment will be described.
  • the enforcement standard was set as “50% of the etiological agent should be removed in 120 minutes with respect to the specimen (blood volume 5000 mL)”. This in order to satisfy the enforcement standards, blood flow rate Q b is required to be constant A or calculated from the following equation (14). Therefore, it is necessary that Q b > 28.9 (mL / min).
  • a blood purification apparatus 1M similar to that of Example 5 was produced.
  • the blood flow rate Q b 50 mL / min
  • the circulation flow rate Q r 75 mL / min
  • the collection rate k 0.3.
  • the replacement fluid pump and the waste fluid pump were not driven, and the treatment in the plasma component separator 21 was total filtration.
  • the blood in the pool 101 was sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured. As a result, the enforcement time was 109 min.
  • Circulation flow rate Q r set in Example 6 satisfies the formula (1) from the determined conditions (circulating flow Qr> 64.1), LDL cholesterol levels in this case in Sure enforced standards (pool within 120min Can be reduced to half of the initial concentration). (Comparative Example 4)
  • a blood purification apparatus 1M similar to that in Example 5 was produced.
  • the blood flow rate Q b 50 mL / min
  • the circulation flow rate Q r 50 mL / min
  • the collection rate k 0.3.
  • the replacement fluid pump and the waste fluid pump were not driven, and the treatment in the plasma component separator 21 was total filtration.
  • the blood in the pool 101 was sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured. As a result, the enforcement time was 131 min.
  • Circulation flow rate Q r set in Comparative Example 4 did not meet conditions (circulating flow Qr> 64.1) determined from equation (1), LDL cholesterol that case in Sure enforced standards (pool within 120min It was confirmed that the concentration could be reduced to half of the initial concentration). (Comparative Example 5)
  • a blood purification apparatus 1M similar to that of Example 5 was produced.
  • the blood flow rate Q b 50 mL / min
  • the circulation flow rate Q r 0 mL / min
  • the collection rate k 0.3.
  • the replacement fluid pump and the waste fluid pump were not driven, and the treatment in the plasma component separator 21 was total filtration.
  • the blood in the pool 101 was sampled at an arbitrary time, centrifuged at 3500 rpm for 10 minutes, and the LDL cholesterol concentration in the supernatant was measured. As a result, the enforcement time was 215 min.
  • Circulation flow rate Q r set in Comparative Example 5 did not meet conditions (circulating flow Qr> 64.1) determined from equation (1), LDL cholesterol that case in Sure enforced standards (pool within 120min It was confirmed that the concentration could be reduced to half of the initial concentration).
  • the different blood removal rate Q b , circulation flow rate Q r , plasma which are set according to the patient's condition, the therapeutic effect equivalent to the target enforcement standard is set. it can be realized at a flow rate Q f.
  • the target enforcement A stable therapeutic effect can be provided by controlling the pump with the blood removal rate Q b , the circulation flow rate Q r, and the plasma flow rate Q f that achieve the therapeutic effect equivalent to the reference.
  • enforcement time is a very important factor in the patient continues to social life, in a state in which the blood removal flow rate Q b can not be sufficiently secured, bled flow rate Q b, the circulation flow rate Q r and plasma flow rate Q f appropriate
  • a control method that can achieve a therapeutic effect equivalent to the target enforcement standard by providing control to the target provides a high QOL for the patient.
  • the blood purification apparatus and the control method thereof of the present invention high etiological agent removal efficiency can be obtained. Therefore, for example, direct puncture with low invasion can be performed in the same time as the catheter placement method with a high blood flow rate. In addition, in a patient who has already placed a catheter, it is possible to shorten the operation time or improve the therapeutic effect.

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Abstract

　検体１００から取り出した血液を血漿分離器５に送液する脱血側回路２、及び血漿分離器５を通過した血液を検体１００に返血する返血側回路１２を備えた血液回路２０と、返血側回路１２と脱血側回路２とを接続する循環回路１４と、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ａと、血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ａに送液している状態において、返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する制御部１６と、を備える血液浄化装置１Ａとした。

Description

血液浄化装置及びその制御方法
　本発明は、血液浄化装置及び血液浄化装置の制御方法に関する。
　現在、自己免疫疾患や代謝異常疾患などの難病治療において、血液浄化療法が広く採用されている。血液浄化療法には大別して血漿交換療法と直接血液灌流法（direct hemoperfusion; DHP）がある。血漿交換療法は、体外に取り出した血液から血漿成分を分離し、該血漿成分から病気の原因となる液性因子（抗体・炎症性サイトカインなどの免疫関連物質、ＬＤＬコレステロールなどの代謝物質、中毒物質）やウイルスなどを除去し、病態の改善を図る治療方法である。
　直接血液灌流法（ＤＨＰ）（特許文献１）は血液を直接処理するため、血漿中の特定の病因物質を選択的に除去することは難しく、現状ではその除去対象は細胞性免疫や中毒性薬物など特定の疾患治療に適応が限定される。この点、血漿交換療法は、血液から血漿成分を分離し、分離した血漿成分から病因物質を除去するため、血漿成分中の病因物質を選択的あるいは非選択的に幅広く除去することができるので適応疾患の幅も広く、様々な難病治療法として保険適用が認められている。
　ここで、血漿交換療法には、主に単純血漿交換療法（plasma exchange; PE）、二重膜濾過血漿交換療法（double filtration plasmapheresis; DFPP）、および血漿吸着療法（plasma adsorption; PA）がある。
　単純血漿交換療法（ＰＥ）は、血漿分離器で分離した全ての血漿を廃棄し、等量の新鮮凍結血漿と交換する治療法である。血漿成分を全て廃棄するため血漿成分中の病因物質の除去性能は高いが、多量の血漿を補充しなければならず、感染のリスクや低カルシウム血症等の副作用の問題がある。
　これに対し、二重膜濾過血漿交換療法（ＤＦＰＰ）や血漿吸着療法（ＰＡ）は、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器、あるいは血漿吸着器で処理することで病因物質を除去する治療法である。これらの治療法では、処理した血漿成分の大部分を廃棄せずに患者に返すため、補液量を大幅に削減でき、さらには不要とすることができ、感染リスクや低カルシウム血症等の副作用を低減することができる。
　ところで、血漿交換療法において、バスキュラーアクセスとしてカテーテルが広く使用される。バスキュラーアクセスの方法としては、動・静脈への針を用いた直接穿刺法、カテーテル留置法などがある。カテーテル留置法は、血液流量を確保しやすく、長期間留置可能で、さらには血漿交換療法の非施行時の輸液ライン確保など複数用途に利用可能なことから、多くの施設で利用されている。しかし、カテーテル挿入は専門の技術を有する医師に限定され、カテーテルの固定や挿入部位の清潔、ヘパリンロック等の維持管理が煩雑であり、更には患者に対する侵襲性が高いという問題がある。
　一方で、針による直接穿刺は、簡便でかつ管理が容易であり、患者への感染リスクと侵襲性を低減することが可能である反面、得られる血液流量がカテーテルと比較して少ないという欠点がある。
　特許文献２の血液浄化装置では、血液流量の低下に起因する膜の目詰まりや凝固といった問題を解決するために、脱血側回路と返血側回路にそれぞれ血液貯留部を設けて血漿分離器内の血液流量を高めている。また、患者の脱血流量が血漿分離器への送液量に対して低く、血液貯留部の血液量が不足した場合は、定常ラインを閉じてバイパス回路を開き、血漿分離器への血液の循環を継続しながら血液貯留部に血液を再貯留することによって、継続的な低脱血流量における血漿交換療法を可能にしている。
　また、特許文献３の特定細胞吸着装置では、低い脱血流量で特定細胞の吸着選択性を高めるために、吸着器出口側の血液を入口側にフィードバックする導管とフィードバックポンプを設けて吸着器内の血液流量を高めている。
特許第４１５６１６０号公報 特開１９８７－２４６３７５号公報 特開２００７－３０７２８０号公報
　しかしながら、特許文献２の血液浄化装置では、貯留部に血液を貯留するために時間を要し、施行時間の延長が避けられない。特に、定常ラインを閉じてバイパス回路を使用した場合、その傾向は一層顕著になる。施行時間の延長は患者の拘束時間を増加させＱＯＬを著しく低下させてしまう。また、回路内に２つの貯留部を設置しなければならず、プライミングボリュームの増加により患者の身体的負荷が増大するという問題がある。
　また、特許文献３の特定細胞吸着装置は、直接血液灌流法（direct hemoperfusion; DHP）であり、血漿を分離する機構自体が存在しない。血液を直接処理する直接血液灌流法（ＤＨＰ）では、血漿成分中の多様な病因物質を除去することができず、上記装置の除去対象は、血液中の細胞性免疫などの特定物質に限定される。
　本発明は、血漿交換療法において検体から取り出す血液流量を侵襲性の低い直接穿刺で得られる流量とすることで患者のＱＯＬの向上と治療管理の容易性を実現しつつ、血漿成分から多様な病因物質を高効率に除去し、かつ施行時間を短縮することができる血液浄化装置を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究した結果、検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、血漿分離器を通過した血液を、返血側回路を通して検体に返血する血液回路を備えた血液浄化装置において、返血側回路と脱血側回路とを接続する循環回路と、循環回路内の血液を脱血側回路に循環する循環ポンプとを設け、血漿分離器で分離された一部の血漿成分を血漿回路に送液している状態において、返血側回路を流れる血液の一部を脱血側回路に循環させることで、検体から取り出す血液流量を低流量としながら、血漿成分から病因物質を高効率に除去し、かつ施行時間を短縮できることを見出した。
　つまり、一つの観点による本発明は、検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して検体に返血する血液回路と、血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、返血側回路と脱血側回路とを接続する循環回路と、循環回路内の血液を脱血側回路に循環させる循環ポンプと、血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、血液ポンプおよび血漿ポンプを駆動して血液回路内の血液を送液させ、血漿分離器で分離された一部の血漿成分を血漿回路に送液させている状態において、循環ポンプを駆動して返血側回路を流れる血液の一部を循環回路に循環させて脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する制御部と、を備える、血液浄化装置に関する。
　本発明によれば、返血側回路の血液の一部を脱血側回路に循環することで、血漿分離器を通過した未処理血漿を多く含む血液を血漿分離器に循環し、再度血漿分離することができ、処理血漿の割合を増加することが可能となる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。
　本発明に係る血液浄化装置の血漿回路は、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、血漿成分分離器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有することを特徴とすることもできる。
　本発明に係る血液浄化装置の血漿回路は、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、血漿成分吸着器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有することを特徴とすることもできる。
　本発明に係る血液浄化装置は、返血側回路に接続された補液回路を更に備え、補液回路は、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されていることを特徴とすることもできる。
　本発明に係る血液浄化装置の返漿側回路は、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されていることを特徴とすることもできる。
　本発明に係る血液浄化装置の制御部は、血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、脱血側回路内の血液流量と循環回路内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下になるように血液ポンプ、循環ポンプ、及び血漿ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。
　制御部は、血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。
　制御部は、血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。
　制御部は、血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプの駆動を制御する手段を有することを特徴とすることもできる。
　また、別の観点による本発明は、検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して検体に返血する血液回路と、血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、返血側回路と脱血側回路とを接続する循環回路と、循環回路内の血液を脱血側回路に循環させる循環ポンプと、血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、を備えた血液浄化装置の制御方法であって、血液ポンプおよび血漿ポンプを駆動して血液回路内の血液を送液させ、血漿分離器で分離された一部の血漿成分を血漿回路に送液させている状態において、循環ポンプを駆動して返血側回路を流れる血液の一部を循環回路に循環させて脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する、血液浄化装置の制御方法に関する。
　本発明によれば、返血側回路の血液の一部を脱血側回路に循環することで、血漿分離器を通過した未処理血漿を多く含む血液を血漿分離器に循環し、再度血漿分離することができ、処理血漿の割合を増加することが可能となる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。
　血漿回路として、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、血漿成分分離器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、血液浄化装置の制御方法とすることもできる。
　血漿回路として、血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、血漿成分吸着器で処理された血漿を返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する血液浄化装置の制御方法とすることもできる。
　返血側回路に接続された補液回路を更に備え、補液回路は、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、血液浄化装置の制御方法とすることもできる。
　返漿側回路として、返血側回路と循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、血液浄化装置の制御方法とすることもできる。
　上記の各血液浄化装置の制御方法において、血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、脱血側回路内の血液流量と循環回路内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下になるように血液ポンプ、循環ポンプ、及び血漿ポンプの駆動を制御することを特徴とすることもできる。
　上記の血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプを制御することを特徴とすることもできる。
　上記の血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプを制御することを特徴とすることもできる。
　上記の血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプを制御することを特徴とすることもできる。
　また、本発明に係る制御方法は、施行基準を設定する設定する工程を備え、血液ポンプの駆動量から算出される脱血流量と、血漿ポンプの駆動量から算出される血漿流量から、設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、算出された循環流量に基づいて循環ポンプの駆動量を制御することを特徴とすることもできる。
　この循環流量は、以下の式（１）に基づいて算出されるものとすることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 ［式（１）において、Ｑｂは、脱血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、検体より取り出す単位時間当たりの血液量。Ｑｆは、血漿流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、血漿分離器で分離する単位時間当たりの血漿量。Ｑｒは、循環流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、循環回路を通して返血側回路から脱血側回路に循環される単位時間当たりの血液量。ｋは、採漿率（－）、つまり、血漿分離器に送液される血液流量（脱血流量と循環流量との和）に対して分離される血漿流量の割合。ａは、血漿分離器における病因物質の透過比率（－）。ｂは、病因物質の浄化比率（－）。ｚは、血液に占める血漿成分率（％）。Ａは、施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値（ｍＬ／ｍｉｎ）。］
　本発明によれば、返血側回路の一部の血液を脱血側回路に循環することで、血漿分離器を通過した未処理血漿を多く含む血液を血漿分離器に循環し、再度血漿分離することができ、処理血漿の割合を増加することが可能となる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、例えば、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。
本発明の第１実施形態に係る血液浄化装置の概略を示す図である。 本発明の第２実施形態に係る血液浄化装置の概略を示す図である。 本発明の第３実施形態に係る血液浄化装置の概略を示す図である。 実施例に係る血液浄化装置の概略を示す図である。 施行基準の一例を達成するために必要な施行条件の算出式を示す図である。 施行基準の他の例を達成するために必要な施行条件の算出式を示す図である。
　以下、図面を参照して、本発明の好ましい実施の形態について説明する。図１は、本発明の第１実施形態に係る血液浄化装置の構成の概略を示す説明図である。
（第１実施形態）
　図１に示すように血液浄化装置１Ａは、例えば、単純血漿交換療法（ＰＥ）に用いられる。血液浄化装置１Ａは、検体１００から取り出した血液を、脱血側回路２を通して血漿分離器５に送液し、血漿分離器５を通過した血液を返血側回路１２を通して検体１Ａに返血する血液回路２０と、血液回路２０内の血液を送液させる血液ポンプ３と、返血側回路１２と脱血側回路２とを接続する循環回路１４と、循環回路１４内の血液を脱血側回路４に循環する循環ポンプ１５と、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ａと、血漿回路６Ａ内の血漿成分を送液する血漿ポンプ７と、血漿回路６Ａに連絡する廃液回路４１と、廃液回路４１に接続された廃液タンク４２と、を備える。なお、第１実施形態に係る血液浄化装置１Ａでは、血漿分離器５で分離された血漿は血漿回路６Ａ、及び廃液回路４１を通り、廃液タンク４２に送液されて廃棄されている。
　また、血液浄化装置１Ａは、補充用の液体を返血側回路１２に送液する補液回路１０Ａと、補液回路１０Ａ内の液体を送液させる補液ポンプ９と、補液回路１０Ａの上流端に接続され、補充用の液体を貯留する補液バッグ８と、を備える。返血側回路１２については、本実施形態（以下の各実施形態も同様）の説明の便宜上、循環回路１４に接続されたコネクター（接続部）１３を基点として上流側を返血側回路上流側１２ａ、下流側を返血側回路下流側１２ｂと命名する。補液回路１０Ａは、返血側回路上流側１２ａの任意の位置でコネクター等によって接続されている。また、返血側回路１２には血液中に混入した空気や異物等が体内に流入するのを防止するためのチャンバー１１Ａが設けられている。チャンバー１１Ａは、補液回路１０Ａと返血側回路１２との接続部よりも下流側の任意の位置に設置することができる。なお、補充用の液体に関して、特に制限はないが、例えば血液製剤全般を用いることができ、特に、本実施形態のような単純血漿交換療法では、新鮮凍結血漿を用いることが好ましい。
　また、血液浄化装置１Ａは、血液の流量や経路を制御する制御部１６を備えている。制御部１６は、ＣＰＵ，ＲＡＭ，ＲＯＭなどが実装された制御基板やメモリ及び各種制御信号の送受信を行う通信モジュールなどを備えており、制御基板が所定のプログラムに従って動作処理を行うことにより、各種機能（例えば、流量コントロール機能）を実現する。制御部１６は、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ７、補液ポンプ９、及び図示しない各種バルブに有線、または無線によって接続された血液ポンプ駆動制御手段１６ａを有しており、血液ポンプ駆動制御手段１６ａは、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ７、及び補液ポンプ９を駆動制御することで、血液の流量や経路を制御する。また、制御部１６は、ユーザーによる所定の入力操作を受け付ける受付部１６ｂを備えている。受付部１６ｂは、例えば、タッチパネルなどである。
　つまり、制御部１６は、血液ポンプ３および血漿ポンプ７を駆動して血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ａに送液している状態において、循環ポンプ１５を駆動して返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する。
　次に、血液浄化装置１Ａの制御方法について説明する。血液処理時には、制御部１６により血液ポンプ３が制御されて血液回路２０内の血液が所定流量で脱血側回路２から血漿分離器５を経由して返血側回路１２に送液される。また、血漿ポンプ７が制御されて、血漿分離器５で分離された血漿成分の一部が血漿回路６Ａに送液される。さらに、循環ポンプ１５が制御されて、返血側回路１２を流れる血液の一部が循環回路１４に循環されて脱血側回路２に戻される。
　また、制御部１６は、血漿回路６Ａに送液される血漿成分の流量（血漿流量）が、血液ポンプ３の駆動による脱血側回路２内の血液流量と循環ポンプ１５の駆動による循環回路１４内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下となるように血液ポンプ３、循環ポンプ１５、及び血漿ポンプ７の駆動を制御している。
　また、制御部１６は、脱血側回路２を流れる血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプ３を制御することもできる。さらに、針による直接穿刺で得られる血液流量という観点において、その血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下、好ましくは５０ｍＬ／ｍｉｎ以下であることがより好ましい。また、循環回路１４を流れる循環流量は０ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつ、血液流量と循環流量の総和が血漿分離器５の最大流入量以下であることが，病因物質除去の効率面から望ましい。
　次に、本実施形態に係る血液浄化装置１Ａ、及び血液浄化装置１Ａの制御方法の効果について説明する。例えば、循環回路１４を備えていない血液浄化装置では、血漿成分の除去効率が低いので十分な除去のためには施行時間が長くなってしまい、逆に短時間での施行を可能にするためには脱血側回路の流量を多くする必要があり、両課題を解決することは非常に難しかった。特に、血漿交換療法に用いられる装置の場合、血漿分離器で分離されずに未処理の血漿が生じるので施行時間の短縮は非常に難しかった。
　しかしながら、血液浄化装置１Ａ、及び血液浄化装置１Ａの制御方法によれば、返血側回路１２の血液の一部を脱血側回路２に循環することで、血漿分離器５で分離されず未処理の血漿を多く含む血液を血漿分離器５に循環し再分離することができ、未処理血漿の割合を低減することができる。これにより、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、脱血の流量を過度に増加させることなく（低流量で）、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。
　また、補液回路１０Ａは、返血側回路１２と循環回路１４との接続部１３よりも上流側に接続されているので、循環回路１４を流れる血球成分の濃度（ヘマトクリット）が高くなり過ぎてしまうことを防止でき、その結果、循環血液の濃縮に伴う濾過不良を効果的に防止して安定した処理を継続して実施することができる。
（第２実施形態）
　次に、第２実施形態に係る血液浄化装置について、図２を参照して説明する。なお、第２実施形態に係る血液浄化装置１Ｂは、第１実施形態に係る血液浄化装置１Ａと同様の要素や構造を備えているため、相違点を中心に説明し、実質的に同様の要素や構造については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。
　図２に示すように血液浄化装置１Ｂは、二重濾過血漿交換療法（ＤＦＰＰ）に用いられる。血液浄化装置１Ｂは、脱血側回路２、及び返血側回路１２を有する血液回路２０と、血漿分離器５と、血液ポンプ３と、循環回路１４と、循環ポンプ１５と、を備えている。
　さらに、血液浄化装置１Ｂは、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ｂを備えている。血漿回路６Ｂは、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、採漿側回路２２内の血漿成分を血漿成分分離器２１に送液させる血漿ポンプ２３と、血漿成分分離器２１で処理された血漿成分を返血側回路１２に送液する返漿側回路２４と、を備えている。
　さらに、血液浄化装置１Ｂは、血漿成分分離器２１を通過した血漿成分を送液する廃液回路６１と、廃液回路６１内の血漿成分を送液させる廃液ポンプ６２と、廃液ポンプ６２によって送液された血漿成分を貯留する廃液タンク６３と、を備えており、血漿成分分離器２１を通過した血漿成分は廃液として廃液タンク６３に貯留され、廃棄される。
　すなわち、血液浄化装置１Ｂは、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、血漿成分分離器２１で処理された血漿を返血側回路１２に返漿する返漿側回路２４と、血漿成分分離器２１で処理されず通過した一部の血漿を廃棄する廃液回路（血漿廃液回路）６１と、血漿廃液回路５１内の血漿を送液する廃液ポンプ（血漿廃液ポンプ）６２と、を有し、血液浄化装置１Ｂでは、これら全ての要素を利用した制御が行われる。なお、実質的には廃液ポンプ（血漿廃液ポンプ）６２を駆動させず、廃液回路（血漿廃液回路）６１を遮断させた状態での制御も可能であり、このような制御を行う場合、いわゆるデッドエンド濾過と呼ばれる。
　さらに、血液浄化装置１Ｂは、補充用の液体を返血側回路１２に送液する補液回路１０Ｂと、補充用の液体を貯留する補液バッグ５１と、補液回路１０Ｂ内の液体を送液させる補液ポンプ５２とを備えており、補液回路１０Ｂは返漿側回路２４を介して返血側回路１２に接続されている。なお、補充用の液体に関して、特に制限はないが、例えば血液製剤全般を用いることができ、特に、本実施形態のような二重濾過血漿交換療法では、アルブミン製剤を用いることが好ましい。
　補液回路１０Ｂが接続された返漿側回路２４は、返血側回路上流側１２ａの任意の位置でコネクター等によって接続されている。また、返血側回路１２には血液中に混入した空気や異物等が体内に流入するのを防止するためのチャンバー１１Ｂが設けられている。チャンバー１１Ｂは、返漿側回路２４と返血側回路１２との接続部よりも下流側の任意の位置に設置することができる。
　また、血液浄化装置１Ｂの制御部１６は、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ２３、補液ポンプ５２、廃液ポンプ６２、及び図示しない各種バルブに有線、または無線によって接続されており、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ２３を駆動制御することで、血液の流量や経路を制御する。
　つまり、制御部１６は、血液ポンプ３および血漿ポンプ２３を駆動して血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ｂに送液している状態において、循環ポンプ１５を駆動して返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する。
　次に、血液浄化装置１Ｂの制御方法について説明する。血液処理時には，制御部１６により血液ポンプ３が制御されて血液回路２０内の血液が所定流量で脱血側回路２から血漿分離器５を経由して返血側回路１２に送液される。さらに、循環ポンプ１５が制御されて、返血側回路１２を流れる血液の一部が循環回路１４に循環されて脱血側回路２に戻される。また、血漿ポンプ２３が制御されて、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分が採漿側回路２２を通じて血漿成分分離器２１に送液される。血漿成分分離器２１で処理された血漿成分は、返漿側回路２４を通じて返血側回路１２に送液される。
　また、制御部１６は、血漿回路６Ｂに送液される血漿成分の流量（血漿流量）が、血液ポンプ３の駆動による脱血側回路２内の血液流量と循環ポンプ１５の駆動による循環回路１４内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下となるように血液ポンプ３、循環ポンプ１５、及び血漿ポンプ２３の駆動を制御している。
　また、制御部１６は、脱血側回路２を流れる血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプ３を制御することもできる。さらに、針による直接穿刺で得られる血液流量という観点において、その血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下、好ましくは５０ｍＬ／ｍｉｎ以下であることがより好ましい。また、循環回路１４を流れる循環流量は０ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつ、血液流量と循環流量の総和が血漿分離器５の最大流入量以下であることが，病因物質除去の効率面から望ましい。
　本実施形態に係る血液浄化装置１Ｂ、及び血液浄化装置１Ｂの制御方法によれば、血液浄化装置１Ａ、及び血液浄化装置１Ａの制御方法と同様に、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。
　また、血漿分離器５で血液から分離された血漿成分中には、アルブミンなどの有用物質が含まれている。本実施形態に係る血液浄化装置１Ｂによれば、血漿成分分離器２１によって、これらの有用物質を選択的に分離でき、そして分離した有用物質を、返漿側回路２４を通じて返血側回路１２に戻すことができる。
　また、返漿側回路２４は返血側回路１２の返血側回路下流側１２ｂではなくて、返血側回路上流側１２ａに接続されているので、循環回路１４を流れる血球成分の濃度（ヘマトクリット）が高くなり過ぎてしまうことを防止でき、その結果、循環血液の濃縮に伴う血漿分離器５内の血漿分離不良を効果的に防止して安定した血漿分離を継続して実施することができる。
　同様に、補液回路１０Ｂは、返漿側回路２４を介して返血側回路１２と循環回路１４との接続部１３よりも上流側に接続されているので、循環回路１４を流れる血球成分の濃度（ヘマトクリット）が高くなり過ぎてしまうことを防止でき、その結果、循環血液の濃縮に伴う血漿分離器５内の血漿分離不良を効果的に防止して安定した血漿分離を継続して実施することができる。なお、本実施形態では、補液回路１０Ｂは、返漿側回路２４を介して返血側回路１２に接続されているが、返漿側回路２４を介在させることなく、返血側回路１２に直接に接続される態様であってもよい。
　血液浄化装置１Ｂの他の制御方法として、廃液ポンプ６２を停止し、廃液ポンプ６２の上流側ラインを適宜遮断してもよい。この場合、血漿ポンプ２３によって採漿側回路２２を通過して血漿成分分離器２１に送液された血漿成分は、実質的に全て中空糸膜によって処理され、返漿側回路２４に回収される。すなわち、この制御方法は、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、血漿成分分離器２１で処理された血漿を返血側回路１２に返漿する返漿側回路２４と、を有し、実質的に廃液回路５１を遮断した血液浄化装置１Ｂの制御方法である。
　また、血液浄化装置１Ｂは、廃液回路６１を採漿側回路２２に接続して循環回路（以下、血漿循環回路）６４（図２の二点鎖線参照）を構成してもよい。血漿成分分離器２１内の中空糸膜内空を通過して廃液回路６１に送液された血漿成分を廃液せずに再度採漿側回路２２に送液することにより、高効率な血漿浄化を実現することができる。なお、廃液回路６１の接続部位は採漿側回路２２中、血漿ポンプ２３の下流側とするのが好ましい。この制御方法は、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分分離器２１に送液する採漿側回路２２と、血漿成分分離器２１で処理された血漿を返血側回路１２に返漿する返漿側回路２４と、血漿成分分離器２１で処理されず通過した一部の血漿を採漿側回路２２に循環する血漿循環回路６４と、血漿循環回路内の血漿を送液する血漿循環ポンプ６５と、を有する血液浄化装置の制御方法とすることもできる。
（第３実施形態）
　次に、第３実施形態に係る血液浄化装置について、図３を参照して説明する。なお、第３実施形態に係る血液浄化装置１Ｃは、第１実施形態に係る血液浄化装置１Ａまたは第２実施形態に係る血液浄化装置１Ｂと同様の要素や構造を備えているため、相違点を中心に説明し、実質的に同様の要素や構造については同一の符号を付して詳細な説明を省略する。
　図３に示すように血液浄化装置１Ｃは、血漿吸着療法（ＰＡ）に用いられる。血液浄化装置１Ｃは、脱血側回路２、及び返血側回路１２を有する血液回路２０と、血漿分離器５と、血液ポンプ３と、循環回路１４と、循環ポンプ１５と、を備えている。
　さらに、血液浄化装置１Ｃは、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ｃを備えている。血漿回路６Ｃは、血漿分離器５で分離された血漿成分を血漿成分吸着器３１に送液する採漿側回路３２と、採漿側回路３２内の血漿成分を血漿成分吸着器３１に送液させる血漿ポンプ３３と、血漿成分吸着器３１で処理された後の血漿成分を返血側回路１２に送液する返漿側回路３４と、を備えている。
　返血側回路１２の返血側回路上流側１２ａには、血漿成分吸着器３１で処理された血漿成分を受け入れるチャンバー１１Ｃが設けられており、返漿側回路３４はチャンバー１１Ｃに接続されている。チャンバー１１Ｃは、返漿側回路３４と返血側回路１２との接続部よりも下流側の任意の位置に設置することができる。
　また、血液浄化装置１Ｃの制御部１６は、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ３３、及び図示しない各種バルブに有線、または無線によって接続されており、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ３３を駆動制御、または各種バルブを開閉制御することで、血液の流量や経路を制御する。
　つまり、制御部１６は、血液ポンプ３および血漿ポンプ３３を駆動して血液回路２０内の血液を送液させ、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分を血漿回路６Ｃに送液している状態において、循環ポンプ１５を駆動して返血側回路１２を流れる血液の一部を循環回路１４に循環させて脱血側回路２に合流するように血液の流れを制御する。
　次に、血液浄化装置１Ｃの制御方法について説明する。血液処理時には，制御部１６により血液ポンプ３が制御されて血液回路２０内の血液が所定流量で脱血側回路２から血漿分離器５を経由して返血側回路１２に送液される。さらに、循環ポンプ１５が制御されて、返血側回路１２を流れる血液の一部が循環回路１４に循環されて脱血側回路２に戻される。また、血漿ポンプ３３が制御されて、血漿分離器５で分離された一部の血漿成分が採漿側回路３２を通じて血漿成分吸着器３１に送液される。血漿成分吸着器３１で処理された血漿成分は、返漿側回路３４を通じて返血側回路１２に送液される。
　また、制御部１６は、血漿回路６Ｃに送液される血漿成分の流量（血漿流量）が、血液ポンプ３の駆動による脱血側回路２内の血液流量と循環ポンプ１５の駆動による循環回路１４内の循環流量との総和の４０％以下、好ましくは３０％以下となるように血液ポンプ３、循環ポンプ１５、及び血漿ポンプ３３の駆動を制御している。
　また、制御部１６は、脱血側回路２を流れる血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように血液ポンプ３を制御することもできる。さらに、針による直接穿刺で得られる血液流量という観点において、その血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下、好ましくは５０ｍＬ／ｍｉｎ以下であることがより好ましい。また、循環回路１４を流れる循環流量は０ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、かつ、血液流量と循環流量の総和が血漿分離器５の最大流入量以下であることが，病因物質除去の効率面から望ましい。
　本実施形態に係る血液浄化装置１Ｃ、及び血液浄化装置１Ｃの制御方法によれば、血液浄化装置１Ａ，１Ｂ、及び血液浄化装置１Ａ，１Ｂの制御方法と同様に、非循環時よりも高い除去効率を得ることができ、施行時間を著しく短縮することが可能となる。この結果、低浸襲の直接穿刺で、高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。
　以上、図１、図２及び図３を参照しながら本発明の好適な実施の形態について説明したが、本発明はかかる実施形態に限定されない。当業者であれば、特許請求の範囲に記載された思想の範疇内において、各種の変更例または修正例に相到し得ることは明らかであり、それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。
（第４実施形態）
　次に、第４実施形態として、上述の血液浄化装置１Ａ～１Ｃを用いて行われる更なる制御方法について説明する。最初に、この他の制御方法の意義について説明する。
　上記の血液浄化装置１Ａ～１Ｃを用いて静脈穿刺を行う場合、脱血側回路２を流れる血液流量（脱血流量）を上げると患者の血流状態によっては設定の流量を得られなくなるので脱血流量をできるだけ低く制御することがある。また、血漿回路６Ａ～６Ｃに送液される血漿成分の流量（血漿流量）を上げると血漿分離器５を通過する血液中の血球成分が溶血を引き起こすため血漿流量をできるだけ低く制御することがある。一方、脱血流量および血漿流量を低く制御した場合、単位時間当たりの病因物質除去率が低下してしまう。従って、ある施行基準に対して、同等もしくは同等以上の病因物質除去率を達成するためには、循環回路１４の循環流量を高く制御する必要がある。
　しかしながら、循環流量の最適制御範囲は、脱血流量および血漿流量それぞれの低下量に応じて変化するため、脱血流量、血漿流量および循環流量の３つの流量をそれぞれ単独で制御している場合、脱血流量および血漿流量の低下量に応じて循環流量を適切に制御することができず、結果として、施行時間の延長などをもたらす可能性がある。
　以上の新たな着想に対し、本発明者はさらに鋭意研究を重ね、制御システムとして、脱血流量および血漿流量を低く制御した状態において、予め設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を達成するために必要な循環流量を算出できる制御方法を創出するに至った。以下、この制御方法について、上述の第２実施形態に係る血液浄化装置１Ｂを利用した態様を例にして説明する。
　図２に示されるように、血液浄化装置１Ｂは、検体から取り出した血液を脱血側回路２を通して血漿分離器５に送液し、血漿分離器５を通過した血液を返血側回路１２を通して検体に返血する血液回路２０と、血液回路２０内の血液を送液させる血液ポンプ３と、返血側回路１２と脱血側回路２とを接続する循環回路１４と、循環回路１４内の血液を脱血側回路２に循環させる循環ポンプ１５と、血漿分離器５で分離された血漿成分を送液する血漿回路６Ｂと、血漿回路６Ｃ内の血漿成分を送液させる血漿ポンプ２３と、を備えている。
　また、血液浄化装置１Ｂは、血液の流量や経路を制御する制御部１６を備えている。制御部１６は、ＣＰＵ，ＲＡＭ，ＲＯＭなどが実装された制御基板やメモリ及び各種制御信号の送受信を行う通信モジュールなどを備えており、制御基板が所定のプログラムに従って動作処理を行うことにより、各種機能（例えば、流量コントロール機能）を実現する。なお、制御部１６は血液ポンプ駆動制御手段１６ａを有しており、血液ポンプ駆動制御手段１６ａは、血液ポンプ３、循環ポンプ１５、血漿ポンプ２３、及び補液ポンプ５２、廃液ポンプ６２を駆動制御することで、血液の流量や経路を制御する。また、制御部１６は、ユーザーによる所定の入力操作を受け付ける受付部１６ｂを備えている。
　本実施の形態に係る制御方法は、施行基準を設定する基準設定工程と、血液ポンプ３の駆動量から算出される脱血流量と、血漿ポンプ２３の駆動量から算出される血漿流量から、基準設定工程において設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、その算出された循環流量に基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程とを備えている。なお、施行基準の設定は、制御部１６の受付部１６ｂを利用して行われる。
　ここで、循環流量は、以下の式（１）に基づいて算出される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 ［式（１）において、Ｑｂは、脱血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、検体より取り出す単位時間当たりの血液量。Ｑｆは、血漿流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、血漿分離器で分離する単位時間当たりの血漿量。Ｑｒは、循環流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、循環回路を通して返血側回路から脱血側回路に循環される単位時間当たりの血液量。ｋは、採漿率（－）、つまり、血漿分離器に送液される血液流量（脱血流量と循環流量との和）に対して分離される血漿流量の割合。ａは、血漿分離器における病因物質の透過比率（－）。ｂは、血漿成分分離器における病因物質の浄化比率（－）。ｚは、血液に占める血漿成分率（％）。Ａは、施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値（ｍＬ／ｍｉｎ）。］
　ここで、上記の式（１）について補足説明を加える。血漿分離器５における病因物質の透過比率である“ａ”は、以下の式（２）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　ただし、式（２）において、“Ｃｉｎ”は、血漿分離器５に送液される血液中の血漿成分に占める病因物質濃度であり、“Ｃｆ”は、血漿分離器５で分離された血漿成分に占める病因物質濃度を示す。例えば、血漿分離器５で血漿成分が分離される際，病因物質濃度が変わらない場合、ａ＝１となる。一方、分離された血漿成分に病因物質が全く含まれていない場合、ａ＝０となる。
　病因物質の浄化比率である“ｂ”は、以下の式（３）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　ただし、式（３）において、“Ｃｆ”は、血漿分離器５で分離された血漿成分に占める病因物質濃度を示す。また、“Ｃｐ”は、血漿成分分離器２１で処理された血漿に占める病因物質濃度である。例えば、血漿分離器５で分離された血漿が血漿成分分離器２１へ送液され、処理される際、処理された血漿に病因物質が全く含まれていない場合、ｂ＝０となる。一方、病因物質が血漿成分分離器２１において全く除去されず、処理された血漿における病因物質濃度が変わらない場合、ｂ＝１となる。
　なお、本実施形態では、上述の第２の実施形態に係る血液浄化装置１Ｂを例に説明するため、“Ｃｐ”は、血漿成分分離器２１で処理された血漿に占める病因物質濃度として説明した。しかしながら、第１の実施形態に係る血液浄化装置１Ａを用いて同様の制御方法、つまり、施行基準を設定する基準設定工程と、算出された循環流量に基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程とを備えた制御方法を実行する場合には、“Ｃｐ”は、補液に占める病因物質濃度である。また、第３の実施形態に係る血液浄化装置１Ｃを用いて同様の制御方法、つまり、施行基準を設定する基準設定工程と、算出された循環流量に基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程とを備えた制御方法を実行する場合には、“Ｃｐ”は、血漿成分吸着器３１で処理された血漿に占める病因物質濃度である。
　血液に占める血漿成分率（％）である“ｚ”は、以下の式（４）で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　血液は、赤血球や白血球などから成る血球成分と、水や電解質、タンパク質などから成る血漿成分で構成される。血液に占める血球成分の割合をヘマトクリット（Ｈｃｔ）（％）と一般的に呼び、ここではその反対に、血液に占める血漿成分の割合を血漿成分率ｚと標記している。
　施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値“Ａ”について説明する。
　施行基準の一例として、ある施行条件を比較対象として設定した場合を説明する。施行基準としてある施行条件（基準脱血流量Ｑｂ ｃ、基準循環流量Ｑｒ ｃ、基準採漿率ｋｃ、基準血漿流量Ｑｆ ｃ、基準施行時間ｔｃ）と同等、もしくは同等以上の病因物質除去率を得ることと設定した場合、その施行基準を達成するためには脱血流量Ｑｂが以下の式（５）より算出されるＡよりも大きくなくてはならない。ここで算出されたＡが、施行基準として「ある施行条件を設定した場合」の必要な脱血流量の下限値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
　例として、Ｈｃｔ４０の患者に対して、ある病因物質の透過比率、及び浄化比率がそれぞれａ＝１、ｂ＝０という血漿分離器５及び血漿成分分離器２１を用いて二重濾過血漿交換治療を行う場合を以下考える。施行基準として、「施行時間を延長することなく、ある施行条件（基準脱血流量Ｑｂ ｃ＝１００（ｍＬ／ｍｉｎ）、基準循環流量Ｑｒ ｃ＝０（ｍＬ／ｍｉｎ）、基準採漿率ｋｃ＝０．３、基準血漿流量Ｑｆ ｃ＝３０（ｍＬ／ｍｉｎ）、ｔｃ＝１００（ｍｉｎ））と同等、もしくは同等以上の病原因物質除去率を得ること」と設定した場合、Ａの値は以下の式（６）のように導出される。つまり、このときの脱血流量Ｑｂ＞Ａ＝５０（ｍＬ／ｍｉｎ）でなくてはならない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　他の施行基準として、患者血流量（ｍＬ）、施行時間（ｍｉｎ）、病原因物質除去率（％）を設定した場合について説明する。ここで、患者血流量は患者体内に占める血液の総量であり、“Ｐ”で表す。また、施行時間は“ｔ”で表し、病因物質除去率は“ｄ”で表す。なお、病因物質除去率は、所定時間施行することにより患者体内より除去できる病因物質の割合であり、以下の式（７）によって求められる。ただし、Ｃｂｅｆｏｒｅは、施行前における患者血漿成分に占める病気原因物質濃度であり、Ｃａｆｔｅｒは、施行後における患者血漿成分に占める病気原因物質濃度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000009
　施行基準として、「ある患者の患者血流量Ｐ（ｍＬ）に対して施行時間ｔｃ（ｍｉｎ）で病因物質をｄｃ（％）除去できること」と設定した場合、その施行基準を達成するために必要な脱血流量Ｑｂは、以下の式（８）より算出されるＡより大きくなくてはならない。ここで算出されたＡが、施行基準として「患者血流量（ｍＬ）、施行時間（ｍｉｎ）、病原因物質除去率（％）を設定した場合」の必要な脱血流量の下限値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000010
　例として、血液量５０００ｍＬの患者に対して、１００ｍｉｎの施行を施し病因物質濃度を５０％に減少させたい場合を考える。施行時間を延長することなく上記基準に到達するためには、脱血流量Ｑｂが以下の式（９）より算出されるＡより大きくなくてはならない。つまり、このときの脱血流量Ｑｂ＞Ａ＝３４．７（ｍＬ／ｍｉｎ）でなくてはならない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
　次に、図５を参照して、循環流量を算出する際の基準となる上述の式（１）について説明する。最初に、導出過程で使用する式（１０）、式（１１）、式（１２）を示す。
　患者から脱血流量Ｑｂ（ｍＬ／ｍｉｎ）で取り出された血液中の血漿成分に占める病因物質濃度をＣｉｎ（ｇ／ｄＬ）、検体に返血される血液中の血漿成分に占める病因物質濃度をＣｏｕｔ（ｇ／ｄＬ）とした場合、患者から取り出されて返血される過程における病因物質濃度の変化比率Ｒ（－）は以下の式（１０）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
　なお、式（１０）における“ｒ”は、以下の式（１１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
　また、ワンコンパートメントモデルにおいて、上記除去性能を有する血液浄化療法を時間ｔ（ｍｉｎ）だけ続けた場合、病因物質除去率ｄ（％）は以下の式（１２）で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000014
　以上の式（１０）、（１１）、（１２）を用いることで、上述の不等式（１）を導出することができる。
　以下、二つの施行基準を設定した場合を例に説明する。最初の例は、施行基準として「ある施行条件（基準脱血流量Ｑｂ ｃ、基準循環流量Ｑｒ ｃ、基準採漿率ｋｃ、基準血漿流量Ｑｆ ｃ、基準施行時間ｔｃ、病因物質除去率ｄｃ）と同等、もしくは同等以上の病因物質除去率を得られること」と設定した場合である。この場合、その施行基準を達成するために必要な施行条件（脱血流量Ｑｂ、循環流量Ｑｒ、採漿率ｒ、血漿流量Ｑｆ、施行時間ｔ、病因物質除去率ｄ）は図５に示す式により導出できる。
　また、他の施行基準として「ある患者の患者血流量Ｐ（ｍＬ）に対して施行時間ｔｃ（ｍｉｎ）で病因物質除去率をｄｃ（％）」として設定した場合、その施行基準を達成するために必要な施行条件（脱血流量Ｑｂ、循環流量Ｑｒ、採漿率ｋ、血漿流量Ｑｆ、施行時間ｔ、病因物質除去率ｄ）は、図６に示す式より導出できる。
　上記の各施行基準を制御部１６に入力することで基準設定工程が行われる。さらに、上記に図５、または図６に示された式に基づき、設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、その算出された循環流量Ｑｒに基づいて循環ポンプ１５の駆動量を制御する駆動制御工程を行う。その結果、脱血流量および血漿流量を低く制御した場合であっても、単位時間当たりの病因物質除去率の低下を抑え、ある施行基準に対して、同等もしくは同等以上の病因物質除去率を達成することができる。
　まず、第２実施形態に関する実施例（実施例１、２、３、４）及び比較例（比較例１、２、３）を示す。
（実施例１）
　以下、図４を参照しながら実施例を示す。ただし，本発明は実施例によって、限定されるものではない。図４は実施例に係る血液浄化装置１Ｍの概略を示す図であり、上記の各実施形態と実質的に同様の要素については、同一の符号を付してある。
（１）血漿分離器の作製
　血漿分離器５として、内径３３０μｍ、膜厚５０μｍ、孔径３００ｎｍのポリエチレン製中空糸膜に、親水化材としてエチレン・ビニルアルコール共重合体を被覆した中空糸膜を用い、該中空糸膜を夫々束ねて、束の両端を、ポリウレタン系接着剤を用いてポリカーボネート製容器に固定し、モジュールを作製した。該モジュールに生理食塩水を充填した後、γ線滅菌し、血漿分離器５とした。モジュール当りの有効膜面積は０．８ｍ２であった。
（２）血漿成分分離器の作製
　血漿成分分離器２１として、内径１７５μｍ、膜厚４０μｍ、孔径３５ｎｍのエチレン・ビニルアルコール共重合体製中空糸膜を用い、該中空糸膜を夫々束ねて、束の両端をポリウレタン系接着剤を用いてポリカーボネート製容器に固定し、モジュールを作製した。該モジュールに注射用水で充填した後、γ線で滅菌し、血漿成分分離器２１とした。モジュールあたりの有効膜面積は２ｍ２であった。
（３）血液浄化装置の作製
　血液浄化装置１Ｍとして、血漿分離手段５と血漿成分分離手段１６とを塩化ビニル製チューブにより接続し、ローラーのしごき部分を有する塩化ビニル製チューブを脱血側回路２と循環回路１４、採漿側回路２２として図４のように接続した。脱血側回路２のしごき部分にローラーポンプを接続して血液ポンプ３とし、採漿側回路２２のしごき部分にローラーポンプを接続して血漿ポンプ７とし、循環回路１４のしごき部分にローラーポンプを接続して循環ポンプ１５とした。
（４）ＬＤＬコレステロール除去性能の評価
　牛新鮮血液５Ｌ（Ｔ．Ｐ．６．０±０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｃｔ３２±２％）を調整した。プール１０１中で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を血液浄化装置１Ｍにより、血液流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量３０ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液および返血側回路１２の出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。
　ＬＤＬコレステロールの透過率は、以下の式（１３）により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000015
　また、プール中のＬＤＬコレステロール濃度が初期濃度の半分に至るまでに必要な時間を施行時間とした。
　結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．５４（－）であり、施行時間は１３７ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。
（実施例２）
　図４に示すように、実施例１と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量４２ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール１０１中の血液および返血側回路１２の出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈｒにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．５６（－）であり、施行時間は１１２ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。
（実施例３）
　図４に示すように、実施例１と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量６０ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール１０１中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈｒにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．５９（－）であり、施行時間は６３ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。
（実施例４）
　図４に示すように、実施例１と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量４５ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール１０１中の血液および返血側回路１２の出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈｒにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．４０（－）であり、施行時間は１０９ｍｉｎだった。ＬＤＬコレステロールに対して高い除去性を示した。同じ血液流量の実施例１と比較して、ＬＤＬコレステロール透過率は０．１４低く、施行時間は２８ｍｉｎ短縮した。循環流量を向上させることで更に，透過率を減少し、施行時間を短縮できた。
（比較例１）
　循環回路１４を除いたこと以外は実施例１と同様な血液浄化装置を作製した。該血液浄化装置を用いて、血液流量５０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量１５ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．６７（－）であり、施行時間は２１１ｍｉｎだった。同じ血液流量の実施例１と比較して、ＬＤＬコレステロールの透過率は０．１３高く、施行時間は７４ｍｉｎ延長した。
（比較例２）
　循環回路１４を除いたこと以外は実施例１と同様な血液浄化装置を作製した。該血液浄化装置を用いて、血液流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量２１ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で、３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．７０（－）であり，施行時間は１４８ｍｉｎだった。同じ血液流量の実施例２と比較して、ＬＤＬコレステロールの透過性は０．１４高く、施行時間は３６ｍｉｎ延長した。
（比較例３）
　循環回路１４を除いたこと以外は実施例１と同様な血液循環装置を作製した。該血液浄化装置を用いて、血液流量１００ｍＬ／ｍｉｎ、血漿流量３０ｍＬ／ｍｉｎ（採漿率０．３（－））で、３７℃に加温した前記牛新鮮血液を処理した。プール中の血液および返血側回路出口の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い、上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果は、１ｈにおけるＬＤＬコレステロール透過率は０．７３（－）であり，施行時間は１００ｍｉｎだった。同じ血液流量の実施例３と比較して、ＬＤＬコレステロールの透過性は０．１４高く、施行時間は３７ｍｉｎ延長した。
　以上の結果を、表１に示す。例えば比較例１と実施例１および実施例４を比較することにより、同じ血液流量条件においても、血液を循環することにより、更には循環流量を向上させることにより、ＬＤＬ－コレステロール透過率を低減でき、施行時間を短縮することが可能であることが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　次に、第４実施形態に関する実施例（実施例５、６）及び比較例（比較例４、５）を示す。基準設定工程、及び駆動制御工程を備えた血液浄化装置の制御方法に係る実施例及び比較例について、実施例１と同様の血液浄化装置１Ｍを用いて検証を行った。
（実施例５）
（１）血漿分離器の作製、（２）血漿成分分離器の作製、（３）血液浄化装置の作製については、実施例１での説明と同様であるため、省略する。
（４）検体の調整
　牛新鮮血液５Ｌ（Ｔ．Ｐ．６．０±０．５ｇ／ｄＬ、Ｈｃｔ３２±２％）を調整した。
（５）施行基準、及び施行条件の設定
　ここでは、病因物質をＬＤＬコレステロール（ａ＝１、ｂ＝０．１５（１ｈ実験値））と設定した。施行基準として「上記検体（血液量５０００ｍＬ）に対して施行時間１２０ｍｉｎで病因物質を５０％除去すること」と設定した。この施行基準を満たすためには、血液流量Ｑｂは、以下の式（１４）より算出される定数Ａ以上である必要がある。従って、Ｑｂ＞２８．９（ｍＬ／ｍｉｎ）である必要がある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000017
　ここで、脱血流量Ｑｂ＝５０、採漿率ｋ＝０．３を設定すると、循環流量Ｑｒの条件は、上述の式（１）を用い、以下の式（１５）のように算出される。従って、脱血流量Ｑｂ＝５０、循環流量Ｑｒ＞６４．１、採漿率ｋ＝０．３のとき、施行基準を満たすことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000018
（６）ＬＤＬコレステロール除去性能の評価
　プール１０１中で３７℃に加温した前記牛新鮮血液を血液浄化装置１Ｍにより、血液流量Ｑｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑｒ＝１００ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。プール中のＬＤＬコレステロール濃度が初期濃度の半分に至るまでに必要な時間を施行時間とした。
　結果として、施行時間は１００ｍｉｎだった。実施例５で設定した循環流量Ｑｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしており、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できることが確認できた。
　図４に示すように、実施例５と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量Ｑｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑｒ＝７５ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果として、施行時間は１０９ｍｉｎだった。実施例６で設定した循環流量Ｑｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしており、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できることが確認できた。
（比較例４）
　図４に示すように、実施例５と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量Ｑｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑｒ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果として、施行時間は１３１ｍｉｎだった。比較例４で設定した循環流量Ｑｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしておらず、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できないことが確認できた。
（比較例５）
　図４に示すように、実施例５と同様な血液浄化装置１Ｍを作製した。該血液浄化装置１Ｍを用いて、血液流量Ｑｂ＝５０ｍＬ／ｍｉｎ、循環流量Ｑｒ＝０ｍＬ／ｍｉｎ、採漿率ｋ＝０．３で処理した。なお、補液ポンプおよび廃液ポンプは駆動せず、血漿成分分離器２１での処理は全濾過とした。プール１０１中の血液を任意時間にサンプリングし、３５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離を行い上清中のＬＤＬコレステロール濃度を測定した。結果として、施行時間は２１５ｍｉｎだった。比較例５で設定した循環流量Ｑｒは、式（１）より求めた条件（循環流量Ｑｒ＞６４．１）を満たしておらず、その場合確かに施行基準（１２０ｍｉｎ以内にプール中のＬＤＬコレステロール濃度を初期濃度の半分に低減できること）を達成できないことが確認できた。
　以上の結果を、表２に示す。例えば、実施例５と比較例５を比較することにより、式（１）より求めた施行条件を満たしている場合、確かに予め定めた施行基準を達成できることが確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　このように本実施形態に係る血液浄化装置１Ｍの制御方法では、目標とする施行基準と同等の治療効果を、患者の状態に合わせて設定した異なる脱血流量Ｑｂ、循環流量Ｑｒ、血漿流量Ｑｆで実現することができる。
　従って、例えば高齢の患者で脱血流量が十分に確保できないような場合であっても、また例えば溶血リスクが高い患者で血漿流量を十分に確保できないような場合であっても、目標とする施行基準と同等の治療効果を達成する脱血流量Ｑｂ、循環流量Ｑｒおよび血漿流量Ｑｆでポンプを制御することによって、安定した治療効果を提供することができる。また、施行時間は患者が社会生活を続ける上で極めて重要な要素であり、脱血流量Ｑｂが十分に確保できない状態において、脱血流量Ｑｂ、循環流量Ｑｒおよび血漿流量Ｑｆを適切に制御して目標とする施行基準と同等の治療効果を得られる制御方法は、患者に対して高いＱＯＬを提供するものである。
　本発明の血液浄化装置及びその制御方法によれば、高い病因物質除去効率を得ることができる。そのため、例えば低浸襲の直接穿刺で高血液流量のカテーテル留置法と同程度の時間で施行が可能である。また、既にカテーテルが留置されている患者においては、施行時間の短縮、もしくは治療効果の向上が可能である。
　１Ａ，１Ｂ，１Ｃ，１Ｍ…血液浄化装置、２…脱血側回路、３…血液ポンプ、５…血漿分離器、６Ａ，６Ｂ，６Ｃ…血漿回路、７，２３，３３…血漿ポンプ、８，５１…補液バッグ、９，５２…補液ポンプ、１０Ａ，１０Ｂ…補液回路、１２…返血側回路、１２ａ…返血側回路上流側、１２ｂ…返血側回路下流側、１３…コネクター（接続部）、１４…循環回路、１５…循環ポンプ、１６…制御部、２０…血液回路、２１…血漿成分分離器、２２，３３…採漿側回路、２４，３４…返漿側回路、３１…血漿成分吸着器、４１，６１…廃液回路、６２…廃液ポンプ、４２，６３…廃液タンク、１００…検体。

Claims (20)

  1. 　検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、前記血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して前記検体に返血する血液回路と、
    　前記血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、
    　前記返血側回路と前記脱血側回路とを接続する循環回路と、
    　前記循環回路内の血液を前記脱血側回路に循環させる循環ポンプと、
    　前記血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、
    　前記血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、
    　前記血液ポンプおよび前記血漿ポンプを駆動して前記血液回路内の血液を送液させ、前記血漿分離器で分離された一部の血漿成分を前記血漿回路に送液させている状態において、前記循環ポンプを駆動して前記返血側回路を流れる血液の一部を前記循環回路に循環させて前記脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する制御部と、を備える、血液浄化装置。
  2. 　前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分分離器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１記載の血液浄化装置。
  3. 　前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分吸着器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１記載の血液浄化装置。
  4. 　前記返血側回路に接続された補液回路を更に備え、
    　前記補液回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項１または２記載の血液浄化装置。
  5. 　前記返漿側回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項２または３記載の血液浄化装置。
  6. 　前記制御部は、前記血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、前記脱血側回路内の血液流量と前記循環回路内の循環流量との総和の４０％以下になるように前記血液ポンプ、前記循環ポンプ、及び前記血漿ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項１～５のいずれか一項記載の血液浄化装置。
  7. 　前記制御部は、前記血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項６記載の血液浄化装置。
  8. 　前記制御部は、前記血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項６記載の血液浄化装置。
  9. 　前記制御部は、前記血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプの駆動を制御する手段を有する、請求項６記載の血液浄化装置。
  10. 　検体から取り出した血液を脱血側回路を通して血漿分離器に送液し、前記血漿分離器を通過した血液を返血側回路を通して前記検体に返血する血液回路と、前記血液回路内の血液を送液させる血液ポンプと、前記返血側回路と前記脱血側回路とを接続する循環回路と、前記循環回路内の血液を前記脱血側回路に循環させる循環ポンプと、前記血漿分離器で分離された血漿成分を送液する血漿回路と、前記血漿回路内の血漿成分を送液させる血漿ポンプと、を備えた血液浄化装置の制御方法であって、
    　前記血液ポンプおよび前記血漿ポンプを駆動して前記血液回路内の血液を送液させ、前記血漿分離器で分離された一部の血漿成分を前記血漿回路に送液させている状態において、前記循環ポンプを駆動して前記返血側回路を流れる血液の一部を前記循環回路に循環させて前記脱血側回路に合流するように血液の流れを制御する、血液浄化装置の制御方法。
  11. 　前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分分離器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分分離器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１０記載の血液浄化装置の制御方法。
  12. 　前記血漿回路は、前記血漿分離器で分離された血漿成分を血漿成分吸着器に送液する採漿側回路と、前記血漿成分吸着器で処理された血漿を前記返血側回路に返漿する返漿側回路とを有する、請求項１０記載の血液浄化装置の制御方法。
  13. 　前記血液浄化装置は、前記返血側回路に接続された補液回路を更に備え、前記補液回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項１０または１１記載の血液浄化装置の制御方法。
  14. 　前記返漿側回路は、前記返血側回路と前記循環回路との接続部よりも上流側に接続されている、請求項１１または１２記載の血液浄化装置の制御方法。
  15. 　前記血漿回路内を流れる血漿成分の流量が、前記脱血側回路内の血液流量と前記循環回路内の循環流量との総和の４０％以下になるように前記血液ポンプ、前記循環ポンプ、及び前記血漿ポンプの駆動を制御する、請求項１０～１４のいずれか一項記載の血液浄化装置の制御方法。
  16. 　前記血液流量が１００ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプを制御する、請求項１５記載の血液浄化装置の制御方法。
  17. 　前記血液流量が７０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプを制御する、請求項１５記載の血液浄化装置の制御方法。
  18. 　前記血液流量が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下となるように前記血液ポンプを制御する、請求項１５記載の血液浄化装置の制御方法。
  19. 　施行基準を設定する工程を備え、
    　前記血液ポンプの駆動量から算出される脱血流量と、前記血漿ポンプの駆動量から算出される血漿流量から、前記設定された施行基準と同等もしくは同等以上の病因物質除去率を維持するために必要な循環流量を算出し、前記算出された循環流量に基づいて前記循環ポンプの駆動量を制御する、請求項１０～１３のいずれか一項記載の血液浄化装置の制御方法。
  20. 　前記循環流量は、以下の式（１）に基づいて算出される、請求項１９記載の血液浄化装置の制御方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
     ［式（１）において、Ｑｂは、脱血流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、検体より取り出す単位時間当たりの血液量。Ｑｆは、血漿流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、血漿分離器で分離する単位時間当たりの血漿量。Ｑｒは、循環流量（ｍＬ／ｍｉｎ）、つまり、循環回路を通して返血側回路から脱血側回路に循環される単位時間当たりの血液量。ｋは、採漿率（－）、つまり、血漿分離器に送液される血液流量（脱血流量と循環流量との和）に対して分離される血漿流量の割合。ａは、血漿分離器における病因物質の透過比率（－）。ｂは、病因物質の浄化比率（－）。ｚは、血液に占める血漿成分率（％）。Ａは、施行基準に到達するために必要な脱血流量の下限値（ｍＬ／ｍｉｎ）。］
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