JPWO2012008324A1 - 自動分析装置、分析方法及び情報処理装置 - Google Patents

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Abstract

測定対象の試料を収容した試料容器１６の試料を、試料と試薬とを混合して反応させる反応容器２１反応容器に分注する試料分注機構５と、試料と反応させる試薬を収容した試薬容器１８の試薬を反応容器に分注する試薬分注機構６と、反応容器２１に収容された試料と試薬の混合液を攪拌する攪拌機構７と、混合液の反応過程における複数の測定点データを取得する測定部８とを備えた自動分析装置において、測定点データから近似曲線を生成するための１つ以上の近似式から１つの近似式を選択し、複数の測定点データから近似曲線を生成して、近似曲線から形状特徴量を算出し、その形状特徴量を用いて異常判定を行う。これにより、個々の測定結果から十分に異常を検出することができ、かつ、異常の要因を特定することができる。

Description

本発明は、血液や尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置、分析方法及び情報処理装置に関する。
近年、血液や尿などの生体サンプルの定性・定量分析を行う自動分析装置においては、その性能の向上により、微量な検体や試薬で様々な項目について高精度に分析することが可能となってきている。その反面、自動分析装置各部の動作誤差や試薬の性質の変化など、分析精度を左右する因子の影響が大きくなってきており、それらの状態を正常範囲に保つとともに、異常の発生を検出し、適切に対応することが求められている。
そのような異常を検出する従来技術としては、例えば、予め化学反応モデルを使用して生成した基準時系列データを記憶しておき、試料の反応過程データと基準時系列データとを比較して、乖離が大きかった場合に異常と判定するもの（特許文献１参照）や、予め記憶してある関数により吸光度変化を近似し、実際に測定された吸光度変化と近似された関数により計算される吸光度変化とを比較して、その乖離の大きさから異常を判定するもの（特許文献２参照）などがある。
特開２００４−３４７３８５号公報 特開２００６−３３７１２５号公報
しかしながら、上記従来技術においては、濃度測定に使用する測光ポイント間以外の反応の異常や測定ごとの反応の変化を検出することができず、また、分析に用いる試薬の測定可能範囲はロットや経時的な性質変化によって異なってくるので、個々の測定結果から十分に異常を検出することは困難であった。また、検出した異常の要因特定までは行わないので、異常検出後の再検査における信頼性の低下や異常の再発生などが懸念される。
検査技師によって検査結果や反応過程を確認することも考えられるが、臨床現場においては、日々、膨大な数の検体を分析しており、検査結果や反応過程の検査技師による全件確認は非常に困難である。また、検査技師による確認では、異常検出の精度や要因特定の精度が検査技師の経験や技量に左右されてしまうという問題点もある。
本発明は上記に鑑みてなされたものであり、個々の測定結果から十分に異常を検出することができ、かつ、異常の要因を特定することができる自動分析装置、分析方法及び情報処理装置を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明は、測定対象の試料を収容した試料容器と、前記試料と反応させる試薬を収容した試薬容器と、前記試料と試薬とを混合して反応させる反応容器と、前記試料容器の試料を前記反応容器に分注する試料分注機構と、前記試薬容器の試薬を前記反応容器に分注する試薬分注機構と、前記反応容器に収容された試料と試薬の混合液を攪拌する攪拌機構と、前記混合液の反応過程における複数の測定点データを取得する測定部と、前記測定点データから近似曲線を生成するための１つ以上の近似式を格納した記憶部と、少なくとも１つの近似式を選択して前記複数の測定点データから近似曲線を生成し、その近似曲線から形状特徴量を算出する計算部と、該形状特徴量を用いて異常判定を行う異常判定部とを設けたデータ処理部とを備えたものとする。
本発明によれば、個々の測定結果から十分に異常を検出することができ、かつ、異常の要因を特定することができる。
本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の制御部の機能を概略的に示す図である。 二試薬法によるレート分析の場合の反応過程の一例を模式的に示したものであり、吸光度が増加する反応過程を示す図である。 二試薬法によるレート分析の場合の反応過程の一例を模式的に示したものであり、吸光度が減少する反応過程を示す図である。 図３に示した反応過程のうち、ラグフェーズ近辺を抜き出して示す図である。 吸光度が増加する反応過程における反応過程データから、近似式を用いて近似曲線を生成した場合を示す図である。 γＧＴの自動分析装置による測定において装置上の攪拌の条件を変えて測定した検体についての反応経過データから生成した近似曲線を用いて算出した形状特徴量Ｄをプロットした図である。 測定項目ＬＤについて算出した形状特徴量Ｔをプロットした図である。 測定項目ＬＤについて算出した形状特徴量Ｑをプロットした図である。 一般検体を測定して算出した形状特徴量Ｐをプロットした図である。 本発明の一実施の形態に係る異常判定処理の処理内容を示すフローチャートである。 本発明の一実施の形態に係る異常要因判定処理の処理内容を示すツリー図である。 本発明の一実施の形態に係る情報処理装置の概略を示す図である。
以下、本発明の実施の形態を図面を参照しつつ説明する。
（１）自動分析装置の全体構成
図１は、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の全体構成を概略的に示す図である。
図１において、自動分析装置１００は、血液や尿などの生体サンプル（以下、試料と称する）を収容する複数の試料容器１６が収納された円形ディスク１７を有するサンプルディスク１と、試料の分析に用いる種々の試薬が収容された複数の試薬容器１８が収納された円形ディスク１９を有し、円形ディスク１９に収納された試薬容器１８を保温（保冷）する保冷庫２０を備えた試薬ディスク２と、試料と試薬を混合するための複数の反応容器２１を保持する反応容器ホルダ２２を有し、反応容器ホルダ２２に保持された反応容器２１の温度を調整する反応槽４を備え、駆動機構２３により回転駆動可能に設けられた反応ディスク３と、支承軸２５により回転駆動及び上下駆動可能に設けられたアーム２６の先端に配置されたプローブ２４によって試料容器１６から反応容器２１に試料を分注する試料分注機構５と、支承軸２６により回転駆動及び上下駆動可能に設けられたアーム２９の先端に配置されたプローブ２７によって試薬容器１８から反応容器２１に試薬を分注する試薬分注機構６と、圧電素子ドライバ１４を介して固定部３１の振動を制御する攪拌機構コントローラ１５を有し、反応容器２１内の混合液の攪拌を行う攪拌機構７と、光源（図示せず）から発せられた光束中を通過する反応容器２１の測光により、反応容器２１に収容された混合液の吸光度を検知する測光機構（測定部）８と、洗浄液を吐出吸引するノズル３３を駆動する上下駆動機構３４により駆動して測光の終了した反応容器２１の洗浄を行う洗浄機構９と、分析パラメータ、各試薬ボトルの分析可能回数、最大分析可能回数、キャリブレーション結果、分析結果等を記憶する記憶装置（記憶部）１２と、自動分析装置１００全体の動作を制御する制御部１３と、制御部１３への各種情報・指令の入力を行う入力手段や各種情報を表示する表示手段等を有するコンピュータ（ＰＣ）１０とを概略備えている。
図２は、制御部１３における機能の一部を概略的に示す図である。
図２において、制御部１３は、入出力部１３１、計算部１３２、及び異常判定部１３３を備えており、各部を接続するデータバス１３４を介して相互にデータの受け渡しを行う。入出力部１３１は測光機構（測定部）８、コンピュータ（ＰＣ）１０、及び記憶装置１２とのデータの受け渡しを行う。なお、制御部１３の入出力部１３１、計算部１３２、及び異常判定部１３３は別のハードウェア、ＣＰＵで構成しても良いが、同一のＣＰＵ内にソフトウェアモジュールとして実装しても良い。
このように構成した本実施の形態の自動分析装置における試料の分析は、次のように、サンプリング、試薬分注、攪拌、測光、反応容器の洗浄、濃度換算等のデータ処理の順番に実施される。
サンプルディスク１は、制御部１３によりコンピュータ（ＰＣ）１０を介して制御される。サンプルディスク１上には、複数の試料容器１６が円周上に並んで設置されており、分析される試料の順番に従ってプローブ２４の下まで移動する。試料容器１６中の検体は、試料分注機構５に連結された試料用ポンプ（図示せず）により反応容器２１の中に所定量分注される。試料を分注された反応容器２１は、反応槽４の中を第一試薬添加位置（プローブ２７の下）まで移動する。移動した反応容器２１には、試薬分注機構６に連結された試薬用ポンプ（図示せず）により試薬容器１８から吸引された試薬が所定量加えられる。第一試薬添加後の反応容器２１は、撹拌機構７の位置まで移動し、最初の撹拌が行われる。このような試薬の添加および撹拌の工程が、例えば第一から第四試薬について行われる。内容物（混合液）が撹拌された反応容器２１は光源から発した光束中を通過し、この時の吸光度は多波長光度計の測光機構（測定部）８により検知される。検知された吸光度信号（吸光度データ）は制御部１３に入り、検体の濃度に変換される。また、制御部１３では同時に吸光度に基づいた異常判定処理（後述）を行う。濃度変換前後の吸光度データは、記憶装置１２に記憶され、コンピュータ（ＰＣ）１０に付属する表示装置に表示される。測光の終了した反応容器２１は、洗浄機構９の位置まで移動し洗浄され、次の分析に供される。
なお、試薬と検体との反応に伴う色調変化によって吸光度が大きく変化する波長の光（主波長光）と、吸光度が殆ど変化しない波長の光（副波長光）の２波長光を用いる測定方式においては、主波長光の吸光度と副波長光の吸光度との差を吸光度データとして入力する。
（２）臨床検査の測定法
試料と試薬との反応中、吸光度が複数回計測され、時系列データとして記録される。この時系列データは反応過程データとも呼ばれる。日常検査におけるデータの確認は反応過程データで行なわれている。その方法は分析法によって異なる。臨床検査の測定法は、分析法によってエンドポイント法とレート法の２種類に大別できる。なお、本実施の形態においては、レート法を用いて測定を行った場合を示しており、エンドポイント法については詳述を省略する。
（２−１）エンドポイント法
エンドポイント法は、主に試料に含まれる蛋白質、脂質などの成分の濃度を測定する。試料中の成分と試薬が反応して生成される物質は時間と共に一定量に漸近するため、計測値も時間と共に一定値に漸近する。
（２−２）レート法
レート法は主に、試料に含まれる酵素成分の活性を測定するときに使用され、酵素自体の濃度では無くその活性値が測定される。測定方法は、試薬として一定量の基質を添加して、酵素が基質を消費して変化する要素を測定する。酵素反応速度は基質濃度がある程度高いと、理論的上限値に漸近する。生化学項目測定の試薬には十二分の基質が含まれているため、試料と試薬の反応が正常に行なわれていれば、一般に反応は時間変化に対して、計測値が一定量ずつ直線的に変化する。
図３及び図４は、二試薬法によるレート分析の場合の反応過程の一例を模式的に示したものであり、図３は吸光度が増加する反応過程を、図４は吸光度が減少する反応過程をそれぞれ示している。図３及び図４において、横軸は時間を、縦軸は反応容器２１中の混合液の吸光度をそれぞれ示しており、一定時間毎に得られる吸光度データ１０３がプロットされている。
二試薬法では、まず、時間ｔ０において、反応容器２１中の試料と第一試薬とが混合され、次いで、適切な温度でインキュベーションされる。この間に測定波長に影響しない副反応などが進行する。副反応が終了した時間ｔ１において、第二試薬が添加・攪拌されて主反応が開始し、測定波長の吸光度が変化する。このようなレート法の反応過程には検体と試薬の反応の状態が反映する。
図３に示す場合においては、主反応が開始する時間ｔ１から吸光度が増加するが、この反応の速度は必ずしも最初から一定ではなく、反応が定常状態となる時間ｔ２後からほぼ一定となり、吸光度の変化量（増加量）は一定となる。つまり、図３に示すように、時間ｔ２後の変化状態は直線状に示される。このように、主反応開始（時間ｔ１）から定常状態になる（時間ｔ２）までの時間ｔ１〜ｔ２をタイムラグとしてラグフェーズと称する。
図４に示す場合においても同様である。つまり、主反応が開始する時間ｔ１から吸光度が増加するが、この反応の速度は必ずしも最初から一定ではなく、反応が定常状態となる時間ｔ２後からほぼ一定となり、吸光度の変化量（増加量）は一定となる。図３に示すように、時間ｔ２後の変化状態は直線状に示される。そして、主反応開始（時間ｔ１）から定常状態になる（時間ｔ２）までの時間ｔ１〜ｔ２を、主反応開始から定常状態になるまでのタイムラグとしてラグフェーズと称する。
次に、ラグフェーズ付近における反応過程について、図面を参照しつつさらに詳細に説明する。ここでは、図３に示すような、反応が進むに従って吸光度が増加する場合を一例に説明する。図５は、図３に示した反応過程のうち、ラグフェーズ（時間ｔ１〜ｔ２）近辺を抜き出して示す図である。
図５においても、図３と同様に、横軸は時間を、縦軸は反応容器２１中の混合液の吸光度をそれぞれ示しており、一定時間毎に得られる吸光度データ１０３がプロットされている。また、ラグフェーズ（時間ｔ１〜ｔ２）の長さをＴ、ラグフェーズ終了（時間ｔ２）後の反応過程データに対する近似直線を直線１０４とし、時間ｔ１を示す直線（図５における吸光度軸）と直線１０４との交点をＱ、交点Ｑと時間ｔ１における吸光度の差をＤとする。このとき、直線１０４の傾きをＰ（＝ΔＡＢＳ／ｍｉｎ）とすると、直線１０４はｙ＝Ｐｘ＋Ｑ（ｙ：吸光度変数、ｘ：時間変数）で表される。
ここで、Ｔ，Ｄ，Ｑ，Ｐを、反応過程データの形状の特徴を示す指標として形状特徴量と称し、以降、形状特徴量Ｔ、形状特徴量Ｄ、形状特徴量Ｑ、形状特徴量Ｐと記載する。
測定結果の正確性を左右する因子としては、分析装置に関しては例えばサンプリング機構、試薬分注機構、攪拌機構、光学系、反応容器、恒温槽が考えられ、加えて、試薬や検体の組成や特性などが単一または総合的に関わって、測定結果に影響する。レート分析の反応過程データにはこれら複数の影響因子の変化を特異的に表す部分がある。ラグフェーズは，測定項目や試薬の組成，攪拌の状況，反応温度，検体中の測定対象物質の濃度などによって異なる。例えばγＧＴ（γグルタミルトランスペプチダーゼ）やＬＤ（乳酸脱水素酵素）などはラグフェーズが比較的長いが、ＡＬＰ（アルカリ性フォスファターゼ）やＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）などは短いという特徴がある。これは、酵素の活性の違いや共役酵素の数、または試薬の液性などが異なるためである。
このようにラグフェーズは反応に関係するさまざまな要因に影響されるが、一定の条件下での測定においては、その要因を特定することができる。以下、ラグフェーズを含む反応過程データの特徴と、その特徴に影響を与える要因の関係について説明する。
（２−２−１）ラグフェーズの大きさ：形状特長量Ｄ
形状特長量Ｄに影響を与える要因としては、攪拌の状態が挙げられる。
攪拌は検体と試薬を物理的に混合して、その反応を促進させる作用がある。したがって、攪拌が適切に行なわれれば、レート分析における検体と試薬の反応は、攪拌直後から最適条件に到達し、その反応速度は一定になるため，ラグフェーズは小さくなると考えられる。一方、攪拌が不十分で、検体と試薬の混合が十分に行なわれなかった場合には反応速度が一定な最適条件に到達するまでにタイムラグが発生するため、その間の吸光度が変化する速度は遅くなり、ラグフェーズは大きくなると言える。つまり、前出の図５で示したラグフェーズの大きさＤを指標とすることで、試料と試薬の反応性を評価することができ、攪拌が適切に行なわれたかどうかを検知することが可能となる。ある一つの項目について測定する場合、試薬のロットが同じで、かつ試薬の使用時期が同じ場合には、試薬の影響は常に一定であると想定できる。また、反応温度は、恒温槽の温度をモニタリングしておけば測定ごとにばらつきが起こる可能性が低い。測定対象物質の濃度とラグフェーズの大きさの間に一定の関係性があり、その関係性から外れた測定については攪拌が不十分である、すなわち、混合液の混合状態が異常であると推察することができる。
（２−２−２）ラグフェーズの長さ：形状特徴量Ｔ
形状特徴量Ｔに影響を与える要因としては、検体差が挙げられる。
ラグフェーズは検体と試薬との反応に起因しているため、ラグフェーズが定常反応になるまでの時間を管理することによってその項目の反応状態を評価することが可能となる。ラグフェーズの長さは、その他にも検体と試薬や攪拌、反応温度といった総合的な因子に影響されるとも考えられるが、同一施設内で測定が行なわれる場合には、一般的に利用される試薬の組成は固定であり、装置由来の因子の１つである反応温度も１つの測定ごとに変わるものではない。したがって、特に検体中に含まれる反応阻害物質などの影響によって、前出の図５で示したラグフェーズの時間（主反応開始から定常状態になるまでにかかる時間）Ｔに影響があるため、ラグフェーズの時間Ｔをモニタリングすることにより検体の性質の差を検知することができ、反応阻害物質など測定対象以外の物質影響による異常を検知することができる。
（２−２−３）ラグフェーズを除いた反応過程データから得られる一次式（ｙ＝Ｐｘ＋Ｑ）の切片：形状特徴量Ｑ
形状特徴量Ｑに影響を与える要因としては、試薬に関する要因（劣化・安定性）と検体に関する要因（乳び・混濁・溶血）が挙げられる。
（２−２−３．１）試薬の劣化・安定性
図５で示した直線１０４の切片Ｑ（形状特徴量Ｑ）は検体と試薬が添加された反応開始時点での吸光度を示しているが、この吸光度の値は、検体と試薬の反応によって生成された測定対象物質の濃度に由来するものではなく、大部分は第１試薬と第２試薬が混合したものの吸収を反映しており、測定対象物質を生成する反応に依存しない試薬と検体自身が持つ吸光度を表している。図３に示したように吸光度が増加するような反応過程を示すレート法の試薬では、第一試薬の吸収が大きいものが、試薬が劣化することにより、試薬の色素成分が分解されて吸光度が小さくなる傾向にある。一方、図４に示したように吸光度が減少するような反応過程を示すレート法の試薬では、第一試薬自体の吸収は低いが、試薬の劣化が進むと、吸光度が高くなる傾向にある。反応開始前の吸光度は、検体中に含まれる測定対象物質の濃度に依存せず、ほぼ一定となる。したがって、検体やコントロールなどを測定したデータの形状特徴量Ｑの値を時系列でモニタリングしていくと、試薬の劣化が進むのに従って形状特徴量Ｑの値が時系列に徐々に低下あるいは上昇していく。つまり、キャリブレーションやコントロール検体の測定では測定ごとに試薬の品質の確認を行なうことができないが、この指標を用いることで、試薬の品質の確認の確認ができ、また、形状特徴量Ｑの値に対して閾値を設定し、閾値との比較結果に基づいて試薬の変更を行うことで、測定結果に影響がでる前に試薬の変更を行なうことができ、測定結果の異常を未然に防ぐことができる。
（２−２−３．２）検体の乳び・混濁・溶血
形状特徴量Ｑの値を時系列でモニタリングしたとき、試薬のロットやボトルの変更などに関係なく、不連続に値が変化した場合には、検体そのもの吸光度の影響であると考えられる。検体は通常血清を用いることが多いが、検体は血清分離剤の入った採血管に採取した末梢血を遠心分離にかけて、その上層から血清を得る。検体によっては採血中や分離処理時に溶血してしまうものや、乳び・混濁した血清がある。そのような検体は測定波長によっては吸光度に影響することがあり、乳び・混濁や溶血のある検体はＬＤやＡＳＴ、Ｋ（カリウム）、Ｆｅ（血清鉄）、ＴＰ（総蛋白）、ＴＴＴ（チモール混濁試験）、ＺＴＴ（硫酸亜鉛混濁試験）などの項目の測定結果に影響を及ぼす。Ｑの値をモニタリングすることで検体の乳び・混濁・溶血を検出することができる。
（２−２−４）ラグフェーズを除いた反応過程データから得られる一次式（ｙ＝Ｐｘ＋Ｑ）の傾き：形状特徴量Ｐ
形状特徴量Ｐに影響を与える要因としては、測定対象物に関する要因（濃度・活性値）と試薬に関する要因（性能）が挙げられる。
（２−２−４．１）測定対象物質の濃度または活性値
レート法における濃度計算方法の１つとして、２濃度の標準液で測定した測定値から、Ｃ２（第二標準液の濃度）、Ｃ１（第一標準液の濃度）、Ａ２（第二標準液の吸光度）、Ｂ（ブランクの標準液の吸光度）とした場合、以下の式１からＫファクター（換算係数）を算出する。
Ｋ＝（Ｃ２−Ｃ１）/（Ａ２−Ｂ） ・・・（式１）
このＫファクターを利用して、通常は測定した試料の指定した測定ポイントの吸光度の値から濃度を換算する。各試料で得られるレート法の反応過程は一定の時間内では直線的に変化する。図５で示したこの一次式（ｙ＝Ｐｘ＋Ｑ）で表されるこの直線１０４の傾きＰは、一定時間あたりの吸光度変化量であるため、この形状特徴量Ｐを用いて、測定対象物質の濃度または活性値を算出することができる。
（２−２−４．２）試薬の性能評価
酵素反応を利用した試薬の中には検体中の測定対象物質が高濃度であっても、対応できるように基質や酵素が十二分に含まれている。しかしながら試薬の測定可能範囲にも限度があり、試薬の能書などに記載されているが、実際には試薬の経時変化やロット差などによってその直線性は変動する。レート分析において試薬の性能として測定可能範囲内であれば検体中の測定対象物質の濃度や活性値と一定時間あたりの吸光度変化量は一次式の比例関係がある。逆に言えば、試薬の性能としての測定可能範囲外であれば、検体中の測定対象物質の濃度や活性値と一定時間あたりの吸光度変化量は一次式の比例関係から外れる（直線性がなくなる）ということである。つまり、形状特徴量Ｐをモニタリングすることにより、試薬の性能（つまり、その試薬で測定することができる濃度の範囲）、その試薬の測定可能範囲外で測定が行われたという異常、或いは、その試薬の能書上の測定可能範囲において直線性が無いこと（つまり、試薬の能書上の測定可能範囲と実際の測定可能範囲とが異なること）などの、試薬の測定可能範囲に関する異常を検知することができる。また、形状特徴量Ｐは一定時間あたりの吸光度変化量に相当することから、測定検体の測定値と形状特徴量Ｐの関係をモニタリングすれば、その測定値の検体の正確性を評価することができる。
（３）形状特徴の定量化（形状特徴量算出処理）
反応過程データにおける前述の形状特徴量（Ｔ，Ｄ，Ｑ，Ｐ）を定量的に得るために、反応過程データを関数によって近似し、生成した近似曲線を用いて形状特徴量を算出する。
（３−１）近似曲線生成（近似処理）
本実施の形態において、反応過程データを近似する（近似曲線を生成する）近似処理において用いる関数は、レート法の反応過程の特徴的な形状部位であるラグフェーズ（曲線部分）と一定の吸光度変化量で定常的に反応が進む部分（直線部分）とを精度よく近似することができる式を利用する。本実施の形態において近似曲線生成に用いる関数を式２〜５に示す。式２〜５を含む以降の式において、ｔは時間、ｙは吸光度を表す。また、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｋ，ｐ，ｑ，ｒ，ｕ，ｖ，ｗはパラメータである。
ｙ＝ａ×ｔ＋ｂ＋ｃ×ｅｘｐ（−ｋ×ｔ） ・・・（式２）
ｙ＝ａ×ｔ＋ｂ＋ｅ／（ｔ＋ｄ） ・・・（式３）
ｙ＝ａ×ｔ＋ｂ＋ｅ／（ｅｘｐ（ｕ×ｔ）＋ｖ） ・・・（式４）
ｙ＝ａ×ｔ＋ｂ＋ｐ×ｌｏｇ（１＋ｑ×ｅｘｐ（ｒ×ｔ）） ・・・（式５）
これらの式から最も精度よく近似できる関数を選択し、レート分析の反応過程データを近似すると，各パラメータ（ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ，ｋ，ｐ，ｑ，ｒ，ｕ，ｖ，ｗ）の数値が求められる。これらパラメータを利用して、ラグフェーズの形状特徴を数値化する。このように、測定ごとに得られる反応過程の形状変化を精度良く反映することができる近似式をあてはめることによって、その変化の大きさを数値化する。この数値化したパラメータの値を管理することによって各反応の特徴を捉えることができ、特に、測定結果の精度に影響する異常な反応を検出できる。本実施の形態においては、記憶装置１２に記憶されえいる吸光度の時間変化を表す複数の近似式の中から、検査項目と試薬の組合せに対応した最適な近似式を自動で判別して用いる。
上記近似式（式３）を用いて近似処理を行う場合を一例として示し更に詳細を説明する。式３を用いて近似処理を行う場合、生成される近似曲線で表される吸光度の時間変化と、実際の吸光度の時間変化が出来るだけ小さくなるように、数式中のパラメータの値を算出する。具体的には、計測し記憶された吸光度データと近似式により算出される吸光度との二乗誤差が出来るだけ小さくなるように数式中のパラメータ値を定める。パラメータ値の算出には既存の最小二乗計算方法が利用可能であるが、様々な形式の数式に対応可能な方法としては、例えば、最急降下法により二乗誤差が最小となるパラメータ値（ａ，ｂ，ｅ，ｄ）を算出する。複数の試薬を用いる反応では、主たる吸光度変化をもたらす試薬（通常は最終の試薬）を添加した後、吸光度の大きな変化が始まる。この場合には、主たる吸光度変化をもたらす試薬が添加された後のデータのみを、パラメータ値算出に用いる。
（３−２）形状特徴量（Ｔ，Ｄ，Ｑ，Ｐ）算出
反応過程データから近似処理により生成した近似曲線から、形状特徴量形状特徴量（Ｔ，Ｄ，Ｑ，Ｐ）を算出する工程を図６を参照しつつ説明する。図６は、図５と同様に吸光度が増加する反応過程における反応過程データから、近似式を用いて近似曲線１０７を生成した場合を示す図であり、横軸は時間を、縦軸は吸光度をそれぞれ示している。
図６において、直線１０５（第１直線）は主反応開始時点（開始直後）における近似曲線１０７の接線であり、直線１０６（第２直線）は近似曲線が漸近する直線である。
十分漸近した時間Ｔｌは、微小な値εを予め定めておき、近似曲線１０７と直線１０６の同時間における差ｆがε以下になった時刻として定義する。εは一定値としても良いし、初期吸光度や吸光度の変化幅に応じて設定しても良い。例えば初期吸光度に定数を乗じた値、あるいは初期吸光度と最終吸光度の差に定数を乗じた値をεとしても良い。なお、時間Ｔｌを決めるために、微小な値δを定めておき、近似曲線１０７と直線１０６の傾きの差がδ以下になった時刻として定義しても良い。この場合、δは一定値としても良いし、直線１０６の傾きに応じて設定しても良い。例えば直線１０６の傾きに定数を乗じた値をδとしても良い。
（３−２．１）近似式（式３）による近似曲線
このような反応過程データの近似曲線に対して、形状特徴量は以下の式６〜１０を用いて算出する。
・形状特徴量Ｄ：吸光度軸（縦軸）と直線１０６の交点、及び、吸光度軸（縦軸）と直線１０５の交点によって表される吸光度の差
Ｄ＝ｅ／ｄ ・・・（式６）
・形状特徴量Ｔ：直線１０５と直線１０６の交点が示す時間（Ｔｃとする）、又は、直線１０６と近似曲線１０７が十分に漸近する時間（Ｔｌとする）
Ｔｃ＝ｄ ・・・（式７）
Ｔｌ＝−ｄ＋（｜ｅ｜／ε） ・・・（式８）
・形状特徴量Ｑ：吸光度軸（縦軸）と直線１０６の交点（直線１０６の切片）
Ｑ＝ｂ ・・・（式９）
・形状特徴量Ｐ：直線１０６の傾き
Ｐ＝ａ ・・・（式１０）
（３−２．２）近似式（式４）による近似曲線
近似式（式４）を用いて生成した近似曲線を用いた場合、形状特徴量は以下の式１１〜１３を用いて算出する。
・形状特徴量Ｄ：吸光度軸（縦軸）と直線１０６の交点、及び、吸光度軸（縦軸）と直線１０５の交点によって表される吸光度の差
Ｄ＝ｗ／（１＋ｖ） ・・・（式１１）
・形状特徴量Ｔ：直線１０５と直線１０６の交点が示す時間（Ｔｃとする）、又は、直線１０６と近似曲線１０７が十分に漸近する時間（Ｔｌとする）
Ｔｃ＝（１＋ｖ）／ｕ ・・・（式１２）
Ｔｌ＝１／ｕ×ｌｏｇ（−ｖ＋｜ｗ｜／ε） ・・・（式１３）
・形状特徴量Ｑ：吸光度軸（縦軸）と直線１０６の交点（直線１０６の切片）
Ｑ＝ｂ ・・・（式９）
・形状特徴量Ｐ：直線１０６の傾き
Ｐ＝ａ ・・・（式１０）
（３−３）形状特徴量によるデータ評価
ここで、測定条件（測定結果の正確性を左右する影響因子）を変化させた場合の反応過程データから算出した形状特徴量（Ｄ，Ｔ，Ｑ，Ｐ）を用いて、形状特徴量による測定データ（測定結果）評価について考察する。
（３−３．１）形状特徴量Ｄを用いた測定データの評価
図７は、γＧＴの自動分析装置による測定において装置上の攪拌の条件を変えて測定した検体についての反応経過データから近似曲線を生成し、計算式（式６）を用いて算出した形状特徴量Ｄを縦軸に、各反応経過データを横軸に表してプロットした図である。攪拌不良をおこした場合の反応経過データを用いて算出した形状特徴量Ｄを横軸の１〜４０に配置し、攪拌良好の場合の反応経過データを用いて算出した形状特徴量Ｄを横軸の４１〜８０に配置している。データ群１０８のように攪拌不良の場合の形状特徴量Ｄは絶対値が大きく、データ群１０９のように攪拌良好な場合の形状特徴量Ｄの絶対値は小さいことかわかる。このことから形状特徴量Ｄの値から攪拌の状態を評価することができる。
（３−３．２）形状特徴量Ｔを用いた測定データの評価
図８は、ＬＤの測定結果について計算式（式１３）を用いて算出した形状特徴量Ｔ（Ｔｌ）を縦軸に、装置から算出される測定値（Ｕ／Ｌ）を横軸に表してプロットした図である。データ群１１０のように、ＬＤに関しては、測定値の大きさに依存せず、ほとんどの測定結果について形状特徴量Ｔは、０の値を示している。これはつまりラグフェーズの時間が小さいということを示している。しかしながら、データ群１０９に示す数点のデータは、Ｔｌの絶対値が大きくなっており、このデータは時系列には関係していないことからも、検体由来の特異的な反応であると判断することができる。
（３−３．３）形状特徴量Ｑを用いた測定データの評価
図９は、測定項目ＬＤについて計算式（式９）を用いて算出した形状特徴量Ｑを縦軸に、時系列を横軸に表してプロットした図である。データ群１１１のように、ある時系列での形状特徴量Ｑの値のみ、他のデータ群１１２，１１３よりも高くなっており、これは、検体の測定時間と試薬ボトルの交換日と一致しており、形状特徴量Ｑの値が試薬のボトル差であることを検出することができる。また、データ（群）１１４は、時系列に関係なく１測定のみ形状特徴量Ｑの値が小さくなっており、これは検体の溶血が原因であると考えられる。
（３−３．４）形状特徴量Ｐを用いた測定データの評価
図１０は、一般検体を測定して計算式（式１０）を用いて算出した形状特徴量Ｐを縦軸に、装置から算出される測定値（Ｕ／Ｌ）を横軸表してプロットした図である。データ群１１５は、直線１１７上にのっているが、測定値（Ｕ／Ｌ）が９００（Ｕ／Ｌ）を超えたあたりから、直線１１７を外れていくことがわかる。このデータから、この測定時に利用した試薬の測定可能範囲は直線１１８で示される測定値（本例では測定値９００Ｕ／Ｌ）程度までであることがわかり、それより大きな測定値を示したデータ群１１６の２点の測定は、減量再検をする必要があるとことがわかる。
（４）異常判定処理
本実施の形態における制御部１３で実施される異常判定処理の処理内容について図面を参照しつつ説明する。図１１は、本実施の形態に係る異常判定処理の処理内容を示すフローチャートであり、図１２は異常判定処理における異常要因判定処理の処理内容を示すツリー図である。
図１１に示す異常判定処理においては、制御部１３は、まず、検査項目と試薬の組み合わせに基づいて記憶装置１２に記憶した１つ以上の近似式から最適な近似式を選択する（ステップＳ１０）。次に、入出力部１３１により、時間の経過と共に複数回測定される吸光度のうちの１回の測定または複数回のへ測定平均の吸光度データを測光機構（測定部）８から制御部１３に入力し（ステップＳ２０）、入力された吸光度データを記憶装置１２に記憶する（ステップＳ３０）。そして、以降の処理に必要なだけの吸光度データが記憶されたかどうかを判定し（ステップＳ４０）、判定結果がＮＯの場合は、ステップＳ２０に戻り、判定結果がＹＥＳになるまでステップＳ２０，Ｓ３０の処理を繰り返す。また、ステップＳ４０での判定結果がＹＥＳの場合は、計算部１３２により、ステップＳ１０で選択した近似式によって表される吸光度の時間変化と、実際の吸光度の時間変化がなるべく小さくなるように、近似式中のパラメータの計算を行う（近似処理）（ステップＳ５０）。続いて、計算部１３２により、主反応の反応初期の吸光度が曲線的に変化する部分の吸光度変化パターンの特徴を示す形状特徴量（Ｔ，Ｄ，Ｑ，Ｐ）を算出し（ステップＳ６０）、算出した形状特徴量を種類毎に分類して記憶装置１２に記憶する（ステップＳ７０）。そして、算出した形状特徴量が記憶装置１２に予め記憶した判定値（例えば、上下限値により定められる範囲）を超えたかどうかを判定し（ステップＳ８０）、判定結果がＹＥＳの場合は、形状特徴量の種類とパターンから異常の要因を判定する異常要因判定処理（後述）を行い（ステップＳ９０）、判定結果を異常判定部１３３からコンピュータ（ＰＣ）１０に出力する（ステップＳ１００）。また、ステップＳ８０での判定結果がＮＯの場合は、処理を終了する。
図１２に示す異常要因判定処理においては、制御部１３は、まず、判定値を超えた指標（形状特徴量）の種類は何かを判定する（ステップＳ９０１）。
ステップＳ９０１において、判定値を超えた指標が形状特徴量Ｄ，Ｔである場合は、測定データが連続して判定値を超えているかを判定する（ステップＳ９０２）。判定結果がＹＥＳの場合は、他の項目でも起きているか（ステップＳ９０６）、及び、攪拌機能のデータアラームは出ているか（ステップＳ９１０）を判定し、判定結果が共にＹＥＳである場合は、攪拌機能異常であると判定し（ステップＳ９１２）、処理を終了する。また、ステップＳ９１０での判定結果がＮＯの場合は、攪拌パラメータ設定不良であると判定し（ステップＳ９１４）、処理を終了する。ステップＳ９０６での判定結果ＮＯの場合は、試薬のｌｏｔは変更したかを判定し（ステップＳ９１１）、判定結果がＮＯの場合は、攪拌パラメータ設定不良であると判定し（ステップＳ９１４）、判定結果がＹＥＳの場合は、ｌｏｔ変更による判定値の変更であると判定し（ステップＳ９１３）、処理を終了する。また、ステップ９０２での判定結果がＮＯの場合は、前回値と比べて値が大きいかどうかを判定し（ステップＳ９０７）、判定結果がＹＥＳの場合は、攪拌不十分であると判定し（ステップＳ９１５）、判定結果がＮＯの場合は、検体特異性であると判定し（ステップＳ９１６）、処理を終了する。
ステップＳ９０１において、判定値を超えた指標が形状特徴量Ｑである場合は、試薬ボトルを交換したかどうかを判定し（ステップＳ９０３）、判定結果がＹＥＳの場合は、ｌｏｔ変更による判定値の変更であると判定し（ステップＳ９１３）、処理を終了する。また、ステップＳ９０３での判定結果がＮＯの場合は、測定の前後に連続して起きているかどうかを判定し（ステップＳ９０８）、判定結果がＮＯの場合は、検体の混濁・溶血であると判定し（ステップＳ９１７）、判定結果がＹＥＳの場合は、試薬の劣化であると判定し（ステップＳ９１８）、処理を終了する。
ステップＳ９０１において、判定値を超えた指標が形状特徴量Ｑである場合は、検体を増量・減量測定しているかどうかを判定し（ステップＳ９０４）、判定結果がＹＥＳの場合は、正常であると判定し（ステップＳ９０５）、処理を終了する。また、ステップＳ９０４での判定結果がＮＯの場合は、テクニカルリミットの範囲内かどうかを判定し（ステップＳ９０９）、判定結果がＹＥＳの場合は、試薬の劣化であると判定し（ステップＳ９１８）、判定結果がＮＯの場合は、試薬の性能範囲外であると判定し（ステップＳ９１９）、処理を終了する。
以上のように構成した本実施の形態における動作を説明する。
このように構成した本実施の形態の自動分析装置における試料の分析は、次のように、サンプリング、試薬分注、攪拌、測光、反応容器の洗浄、濃度換算等のデータ処理の順番に実施される。
本実施の形態の自動分析装置１００において分析処理が開始されると、制御部１３によりコンピュータ（ＰＣ）１０を介してサンプルディスク１が制御され、サンプルディスク１上に円周上に並んで配置された複数の試料容器１６が分析される試料の順番に従ってプローブ２４の下まで移動される。試料容器１６中の検体は、試料分注機構５に連結された試料用ポンプ（図示せず）により反応容器２１の中に所定量分注され、試料を分注された反応容器２１は、反応槽４の中を第一試薬添加位置（プローブ２７の下）まで移動する。そして、移動した反応容器２１には、試薬分注機構６に連結された試薬用ポンプ（図示せず）により試薬容器１８から吸引された試薬が所定量加えられる。第一試薬添加後の反応容器２１は、撹拌機構７の位置まで移動し、最初の撹拌が行われる。必要な全ての試薬の添加され、内容物（混合液）が撹拌された反応容器２１は光源から発した光束中を通過し、この時の吸光度は多波長光度計の測光機構（測定部）８により検知される。検知された吸光度信号（吸光度データ）は制御部１３に入り、検体の濃度に変換される。また、制御部１３では同時に吸光度に基づいた異常判定処理を行う。濃度変換前後の吸光度データは、記憶装置１２に記憶され、コンピュータ（ＰＣ）１０に付属する表示装置に表示される。また、異常判定処理により異常であると判定された吸光度データは、その異常要因の判定結果とともにコンピュータ（ＰＣ）１０の表示装置に表示される。オペレータは、その判定結果を基に異常要因の調整や再検などの適切な処理を行う。測光の終了した反応容器２１は、洗浄機構９の位置まで移動し洗浄され、次の分析に供される。
以上のように構成した本実施の形態における効果を説明する。
自動分析装置における測定結果の異常を検出する従来の技術においては、濃度測定に使用する測光ポイント間以外の反応の異常や測定ごとの反応の変化を検出することができず、また、分析に用いる試薬の測定可能範囲はロットや経時的な性質変化によって異なってくるので、個々の測定結果から十分に異常を検出することは困難であった。また、検出した異常の要因特定までは行わないので、異常検出後の再検査における信頼性の低下や異常の再発生などが懸念される。仮に、検査技師によって検査結果や反応過程を確認するとしても、臨床現場においては、日々、膨大な数の検体を分析しており、検査結果や反応過程の検査技師による全件確認は非常に困難である。また、検査技師による確認では、異常検出の精度や要因特定の精度が検査技師の経験や技量に左右されてしまうという問題点もあった。
これに対し、本実施の形態においては、測定点データから近似曲線を生成し、その近似曲線から形状特徴量を算出して、その形状特徴量を用いて異常判定を行うように構成したので、個々の測定結果から十分に異常を検出することができ、かつ、異常の要因を特定することができる。
また、コントロールやキャリブレータのみでなく、濃度が未知である患者検体の測定結果を一つ一つ評価することが可能となるので、コントロールのデータから、測定データの信頼性を保証することが可能となる。
さらに、装置の異常が反応過程データに影響する因子について日常の検査データからその異常をチェックすることが可能になり、装置の性能維持に貢献することができる。
また、コントロール検体、標準液などの濃度既知の検体において、反応過程カーブの変化を計算し、モニターすることは経時的な攪拌機構の性能をチェックすることになるので、攪拌の停止や反応速度の変化などを発見することができ、攪拌機構のメンテナンス、交換の必要性を自動分析装置側から、積極的に装置使用者に知らせることが可能になる。
また、評価が曖昧であった攪拌の有無やレベルを定量化することができるので、攪拌機構の異常検知のみならず、項目ごと、試薬ごとの最適パラメータを検証・決定することが可能になる。
また、反応の緩慢度を数値化できるため、試薬が劣化した場合や試薬プローブ内で洗浄水により希釈された場合の反応速度の変化から、反応異常を検知することが出来るので、試薬性能の評価が可能になり、日常の検査における人為的ミスによる試薬劣化の検知を行うことができ、誤ったデータ出力の見落としを防止することができる。
なお、本実施の形態においいては、入出力部、計算部、異常判定部等の機能を持たせた制御部１３により異常判定処理を行う場合を例に説明したが、これに限られず、例えば、コンピュータ（ＰＣ）１０の内部にソフトウェア的に、入出力部、計算部、異常判定部等の機能を持たせて異常判定処理を行うように構成しても良い。
また、図１３のように、自動分析装置とは別に独立して存在する外部コンピュータ（ＰＣ）１０１の内部にソフトウェア的に、反応過程データの入出力部、計算部、異常判定部等の機能を持たせて異常判定処理を行うように構成しても良い。すなわち、自動分析装置から得られるデータを、自動分析装置とは別に独立して存在する情報処理装置で演算させることもできる。この場合には、この情報処理装置は、測定点データから近似曲線を生成するための１つ以上の近似式を格納した記憶部と、少なくとも１つの近似式を選択して複数の測定点データから近似曲線を生成し、その近似曲線から形状特徴量を算出する計算部と、該形状特徴量を用いて異常判定を行う異常判定部とを設けたデータ処理部とを備える。そして、混合液の反応過程における複数の測定点データは自動分析装置から出力される。この場合の自動分析装置から出力される測定点データ（反応過程データ）は、自動分析装置と外部コンピュータをＬＡＮなどで接続して送られても良いし、またＣＤ−ＲやＤＶＤ−ＲＡＭなどといった外部出力メディア１０２に保存して、それらを介して外部コンピュータ（情報処理装置）にデータを送り、解析するようにしても良い。なお、情報処理の詳細については、前述の自動分析装置における情報処理の機能と同等であり、これについての説明は省略する。
また，近似式として式３を用いる例について説明したが、これに限定されず、式２，４，５を用いても良く、その場合においても同様の効果を得られることは言うまでも無い。
１ サンプルディスク
２ 試薬ディスク
３ 反応ディスク
４ 反応槽
５ 試料分注機構
６ 試薬分注機構
７ 攪拌機構
８ 測光機構（測定部）
９ 洗浄機構
１０ 表示部コンピュータ（ＰＣ）
１１ 入力部
１２ 記憶部
１３ 制御部
１４ 圧電素子ドライバ
１５ 攪拌機構コントローラ
１６ 試料容器
１７，１９ 円形ディスク
１８ 試薬ボトル
２０ 保冷庫
２１ 反応容器
２２ 反応容器ホルダ
２３ 駆動機構
２４，２７ プローブ
２５ 支承軸
２６，２９ アーム
２８ 支承軸
３１ 固定部
３３ ノズル
３４ 上下駆動機構
５１ 入出力部
５２ 計算部
５３ 異常判定部
５４ 記憶装置
５５ データバス
１００ 自動分析装置
１０１ 外部パソコン（情報処理装置）
１０２ 外部出力メディア

Claims (8)

  1. 測定対象の試料を収容した試料容器と、
    前記試料と反応させる試薬を収容した試薬容器と、
    前記試料と試薬とを混合して反応させる反応容器と、
    前記試料容器の試料を前記反応容器に分注する試料分注機構と、
    前記試薬容器の試薬を前記反応容器に分注する試薬分注機構と、
    前記反応容器に収容された試料と試薬の混合液を攪拌する攪拌機構と、
    前記混合液の反応過程における複数の測定点データを取得する測定部と、
    前記測定点データから近似曲線を生成するための１つ以上の近似式を格納した記憶部と、
    少なくとも１つの近似式を選択して前記複数の測定点データから近似曲線を生成し、その近似曲線から形状特徴量を算出する計算部と、該形状特徴量を用いて異常判定を行う異常判定部とを設けたデータ処理部と
    を備えたことを特徴とする自動分析装置。
  2. 請求項１記載の自動分析装置において、
    前記複数の測定点データを近似した近似曲線における、反応開始直後の前記近似曲線の接線を第１直線、前記近似曲線に漸近する直線を第２直線とし、
    前記第１直線と第２直線が交差する時刻を前記近似曲線の形状特徴量Ｔ、
    反応開始時における前記第１直線、及び第２直線のそれぞれの値の差を前記近似曲線の形状特徴量Ｄ、
    反応開始時における前記第１直線の値を前記近似曲線の形状特徴量Ｑ
    前記第２の直線の傾きを前記近似曲線の形状特徴量Ｐ
    としたとき、
    前記データ処理部は、前記形状特徴量Ｔ、形状特徴量Ｄ、形状特徴量Ｑ、形状特徴量Ｐのうちの少なくとも１つを形状特徴量として生成し、その形状特徴量を用いて異常判定を行うことを特徴とする自動分析装置。
  3. 請求項２記載の自動分析装置において、
    前記データ処理部は、前記形状特徴量Ｔを形状特徴量として生成し、
    前記異常判定部は、前記形状特徴量Ｔに基づいて、前記試料中に含まれる測定対象以外の物質の影響による異常を検出する異常判定を行うことを特徴とする自動分析装置。
  4. 請求項２記載の自動分析装置において、
    前記データ処理部は、形状特徴量Ｄを形状特徴量として生成し、
    前記異常判定部は、前記形状特徴量Ｄに基づいて、前記試料と試薬の混合液の混合状態の異常を検出する異常判定を行うことを特徴とする自動分析装置。
  5. 請求項２記載の自動分析装置において、
    前記データ処理部は、形状特徴量Ｑを形状特徴量として生成し、
    前記異常判定部は、前記形状特徴量Ｑに基づいて、試薬の品質の異常、検体の濁りによる異常、溶血による異常のうちの少なくとも何れか１つを検出する異常判定を行うことを特徴とする自動分析装置。
  6. 請求項２記載の自動分析装置において、
    前記データ処理部は、形状特徴量Ｐを形状特徴量として生成し、
    前記異常判定部は、前記形状特徴量Ｐに基づいて、試薬の測定可能範囲に関する異常を検出する異常判定を行うことを特徴とする自動分析装置。
  7. 測定対象の試料と、該試料と反応させる試薬との混合液の反応過程における複数の測定点データを取得する工程と、
    前記測定点データから近似曲線を生成するための１つ以上の近似式を格納した記憶部から、少なくとも１つの近似式を選択して前記複数の測定点データから近似曲線を生成し、その近似曲線から形状特徴量を算出する工程と、
    前記形状特徴量を用いて異常判定を行う工程と
    を設けたことを特徴とする分析方法。
  8. 反応容器に収容された試料と試薬の混合液の反応過程における複数の測定点データを処理する情報処理装置であって、
    前記測定点データから近似曲線を生成するための１つ以上の近似式を格納した記憶部と、
    少なくとも１つの近似式を選択して前記複数の測定点データから近似曲線を生成し、その近似曲線から形状特徴量を算出する計算部と、
    該形状特徴量を用いて異常判定を行う異常判定部とを設けたデータ処理部と、
    を備えたことを特徴とする情報処理装置。
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