JPWO2011125910A1 - カルシウム剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のカルシウム剤は、水溶液の形態であってもよく、当該水溶液を乾燥することにより得られる固体形態であってもよい。水溶液の形態にある場合、当該カルシウム剤を特にカルシウム水溶液剤と称する。また、固体形態にある場合、当該カルシウム剤を特に固体化カルシウム剤と称する。
本発明のカルシウム水溶液剤は、水、カルシウム、式Iの化合物、および式IIの化合物を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤である;
カルシウム水溶液剤の製造は、例えば、水中でイオン化されたカルシウム源を式Iの化合物源および式IIの化合物源と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とする方法により行ってよい。
上述で記載したカルシウム水溶液剤、例えば、上述の方法により製造されたカルシウム水溶液剤を凍結乾燥、熱風乾燥、風乾またはスプレードライなどの手段による乾燥によって固体化することが可能である。固体化された固体化カルシウム剤は、長期に亘り安定であり、且つ、水又は食塩水および砂糖水等の水溶液に溶解することによって、本発明に従うカルシウム水溶液剤を再度構成することが可能である。
本発明に従うカルシウム剤、即ち、カルシウム水溶液剤および固体化カルシウム剤は、長時間に亘り優れた安定性を示す。即ち、水溶液の形態にある場合において、長時間に亘り、カルシウムイオンまたは塩に由来する沈殿物が生じることがない。また、カルシウム特有の苦味が極めて少ないので経口での摂取に有用である。更に、経口で摂取された場合でも、良好な吸収性が期待できる。
本発明に従うと、上述したカルシウム水溶液剤の製造方法は、カルシウム水溶液における沈殿物生成を防止する方法として提供されてもよい。その場合、カルシウム水溶液におけるカルシウム由来の沈殿物生成を防止する為に、水中でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物および式IIの化合物と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とする方法であってよい。この方法は、水中でカルシウム源をイオン化し、イオン化されたカルシウムと式Iの化合物および式IIの化合物を混合し、得られた液体を最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することからなる方法であっても、前記工程を含む方法であってもよい。
例1.塩化カルシウムを用いたカルシウム水溶液剤の製造
2Mクエン酸溶液(最終的に調製する被検液のカルシウム濃度が400mM以上の場合は4M)、2Mリン酸溶液(最終的に調製する被検液のカルシウム濃度が400mM以上の場合は4M)、5M塩化カルシウム溶液および5M水酸化ナトリウム溶液(最終的に調製する被検液のカルシウム濃度が400mM以上の場合は10M)を蒸留水を用いて調製した。次に、所定の濃度となるようにクエン酸溶液、リン酸溶液、水酸化ナトリウム溶液、蒸留水を混合して、混合液を得た。この混合液に所定の濃度となるように塩化カルシウム溶液を添加して混合した。その後、37℃で1週間静置して、被検液を得た。
2Mクエン酸溶液、2Mリン酸溶液、5M水酸化ナトリウム溶液を蒸留水を用いて調製した。次に、所定の濃度となるように水酸化カルシウムを蒸留水に懸濁して懸濁液を得た。所定の濃度となるようにクエン酸溶液、リン酸溶液を前記水酸化カルシウム懸濁液に混合して混合液を得た。この混合液に、所定の濃度となるように水酸化ナトリウム溶液を添加して混合した。これを37℃で1週間静置して、被検液を得た。得られた溶液について、pH(堀場製作所pH/ION METER F-53、電極9610−10D)、カルシウムイオン濃度(堀場製作所pH/ION METER F−53、複合イオン電極6583−10C、チップ電極 #7683)、および吸光値(96ウェルプレートの1ウェルに100μL、O.D.595nm、BioTek Instrumentsプレートリーダー、EL312e)を測定した。
例2の方法でpH調整剤として使用した水酸化ナトリウム溶液を水酸化カリウム溶液に替えた場合の結果を表8に示す。
例1においてカルシウム濃度100mMの試験区で得られたカルシウム水溶液剤の27検体を37℃に静置し、保存中の透明度、pHおよびカルシウムイオン濃度の経時的変化をみた結果を表9に示す。
例1.の方法において熟成温度を4℃、37℃、60℃としてカルシウム水溶液剤を製造した場合の結果を表10に示す。
上記の例において得られたカルシウム水溶液剤に含まれる成分を更に修飾することが可能である。
上記の例において得られたカルシウム水溶液剤を凍結乾燥により固体化カルシウム剤とすることができる。例1の方法でカルシウムが200mMのカルシウム水溶液剤を製造し、−80℃で一晩凍結後、凍結乾燥機(EYELA FREEZE DRYER FD−5N)を用いて凍結乾燥を行った。乾燥した粉末に乾燥前と同じ濃度となるよう蒸留水を加えた。さらに得られた水溶液剤について、pH(堀場製作所pH/ION METER F-53、電極9610−10D)、カルシウムイオン濃度(堀場製作所pH/ion meter F−53、複合イオン電極6583−10C、チップ電極 #7683)、および吸光値(96ウェルプレートの1ウェルに100μL、O.D.595nm、BioTek Instrumentsプレートリーダー、EL312e)を測定した。
上記の例において得られたカルシウム水溶液剤を凍結して保存することもできる。例1の方法でカルシウムが200mMのカルシウム水溶液剤を製造し、−80℃で一晩凍結後、解凍した。解凍して得られた被検液について、pH(堀場製作所pH/ION METER F-53、電極9610−10D)、カルシウムイオン濃度(堀場製作所pH/ion meter F−53、複合イオン電極6583−10C、チップ電極 #7683)、および吸光値(96ウェルプレートの1ウェルに100μL、O.D.595nm、BioTek Instrumentsプレートリーダー、EL312e)を測定した。
クエン酸に変えてアコニット酸、リンゴ酸、酒石酸、グリシン、アラニンおよびリシンを使用したこと以外は例1と同様の方法を用いて各種濃度でリン酸および塩化カルシウムとを混合し熟成させたが、一部高濃度の酒石酸において透明溶液が得られたものの、他の大部分の場合においては本発明のカルシウム水溶液剤は得られなかった。
以下の例については、試験溶液はすべて100mMクエン酸、100mMリン酸、200mMカルシウムとし、ナトリウムの濃度は、水酸化カルシウム使用時は225mM、水酸化カルシウムと塩酸使用時は610mM、塩化カルシウム使用時は610mMとなるように調製した。
水酸化カルシウム使用時の試験溶液は次のように調製した。つまり、50mL容メスフラスコに水酸化カルシウム 0.741gをとり、超純水30mLを加えて懸濁後、1Mクエン酸溶液5mLを添加して水酸化カルシウムを溶解させた。その後1Mリン酸溶液5mLを添加し、5M水酸化ナトリウム溶液を225mL添加(この時点で白濁)して超純水で50mLに定容した。この溶液を50mL容メジウムビンに移し、試験溶液{水酸化カルシウム}とした。
透明液を調製する際の各成分の添加順について検討した。各試験溶液は2本ずつ調製した。試験溶液の調製は以下のように行った。
試験溶液はすべて100mMクエン酸、100mMリン酸、200mMカルシウムを含むように調製した。
各サンプルは2本ずつ調製した。本試験では、例9で示した順番で調製した試験溶液{水酸化カルシウム}と同じ組成の100mLの試験溶液を、37℃にて静置あるいは攪拌して熟成し、得られる透明液に違いが見られるか否か検討した。
100mL容メスフラスコに水酸化カルシウム1.482gをとり、超純水60〜70mLを加えて懸濁後、1Mクエン酸溶液10mLを加えて超音波で短時間処理し、それぞれが最終的なナトリウム濃度225mMとなるように水酸化ナトリウム溶液を添加し、リン酸塩溶液を加えた後(この時点で白濁)、超純水で100mLに定容した。この溶液をメジウムビンに移して37℃にて熟成させた。試験に用いたリン酸塩とリン酸塩溶液添加量、5M水酸化ナトリウム溶液添加量は表16に示した通り。
カルシウム源を塩化カルシウムとし、式Iの化合物源としてクエン酸およびクエン酸三ナトリウム、式IIの化合物源としてリン酸およびリン酸水素二ナトリウムを用いたときの透明液について検討した。
試験溶液の調製において、カルシウム源、式Iの化合物源として、水に対する溶解性の低いクエン酸カルシウムを使用する方法について検討した。つまり、10mL容バイアルビンにクエン酸カルシウム285mgをとり、超純水6mLを加えて懸濁し、1Mリン酸溶液1mLを添加した。30分後に5M水酸化ナトリウム溶液を0.75mL添加し、すぐに1M塩化カルシウム溶液0.5mLを添加した。2M塩酸0.325mL添加後、すぐに超純水を1.425mL添加して試験溶液とした。この試験溶液では、クエン酸カルシウム沈殿は殆どが溶解することなく沈殿状態のままであった。試験溶液は、バイアルビンに蓋をし、37℃にて1週間熟成させた。初発のpHは10.7であった。
試験溶液の調製において、カルシウム源、式IIの化合物源として種々のリン酸カルシウムを使用する方法について検討した。リン酸濃度が100mMとなるようにリン酸カルシウムを秤量し、カルシウム濃度200mMへのカルシウム不足分は、塩化カルシウム添加により補った。各サンプルは2本ずつ調製した。
各温度にて、一定時間処理を行った後の透明度について検討した。
例10の(3)で示したクエン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、塩化カルシウムと同じ配合にて調製した透明液に、重量で10%(w/w)となるようにグルコースあるいはグリシンを、2%(w/w)となるように塩化ナトリウムをそれぞれ添加した試験溶液を調製し、室温および37℃保存後の試験溶液の透明度の変化について検討した。
例9の(1)で得られた塩化カルシウム使用の透明液5mLをガラス製50mL容器に採取し、それぞれの方法、温度で乾燥した後、5mLの超純水に再溶解した。乾燥方法は、(A)真空凍結乾燥(東京理化器械(株)製 FREEZE DRYER FD−5N)、乾燥機(サンヨー(株)製COVECTION OVEN)による(B)50℃、(C)60℃での熱風乾燥とした。
カルシウム源として酸化カルシウムを用いて、C400P400Ca800K900のカルシウム水溶液剤を以下の条件で2本調製した。酸化カルシウム2.24gを35mLの蒸留水に懸濁させた。クエン酸3.84gおよび85%リン酸1.36mLを蒸留水4.65mLに溶解後、上記酸化カルシウム懸濁液に添加して撹拌した。ここに5M水酸化カリウム水溶液を9mL加え、45℃にて撹拌した。
低Ca飼料飼育ラットの骨量減少に対する本発明の固体化カルシウム剤の改善効果について、5週齢のCrl:CD(SD)系の雄を用いて試験を行った。4週齢のラットにAIN−93Mを投与して1週間馴化後、各種飼料を3週間投与した。基本飼料はAIN−93Mのカルシウム含量を0.2%(通常飼料は0.5%)と改変したものを使用した。
本発明のカルシウム水溶液剤は、スプレードライ(噴霧乾燥)により固体化カルシウム剤とすることができる。
本発明のカルシウム水溶液剤は、オートクレーブにより加熱殺菌することができる。
固体化カルシウム剤の水への溶解性を確認する試験を行った。
攪拌機(スリーワンモーターBL300)撹拌羽根(プロペラR)を用いて、100mLのビーカー中の50mLのDWを300rpmで撹拌した。カルシウムとして50mMとなるように乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、C100P100Ca200K225溶液の凍結乾燥粉末をビーカーに加え、透明になるまでの時間を測定した。その結果を、下記表27に示す。
マグネシウムはカルシウムと同様に骨の健康を維持するために重要なミネラルであり、カルシウムとマグネシウムを2:1で摂取することが望ましいと言われている。
カルシウム源として酸化カルシウムを用いてカルシウム水溶液剤を調製した。酸化カルシウム1.12gを75.2mLの蒸留水に懸濁させ、クエン酸およびリン酸をそれぞれ500mM含有する水溶液20mLを加えて撹拌した。ここに5M水酸化カリウム水溶液を4.5mL加え、45℃に置いて一晩撹拌した。翌日、透明なコロイド溶液を得ることができた。この溶液はクエン酸100mM、リン酸100mM、カルシウム200mM、カリウム225mMを含む。この溶液をオートクレーブ処理した後のpHは6.74、カルシウムイオン濃度は68.8μmol/Lであった。
本発明のカルシウム水溶液剤にはチンダル現象が確認されることから、コロイド溶液になっていることが示唆される。
上述のコロイド粒子を同定する目的で、カルシウム水溶液剤を凍結乾燥した固体化カルシウム剤について、X線回折(XRD)測定・解析を行った。測定は、PHILIPS X’Pert Proを用いて、固定セル上にすり切りに配置した粉末に対して行った。なお、線源としては、CuKαを用いた。XRD測定の結果を、図7A乃至Dおよび図8A乃至Cに示す。
カルシウム剤のなかで苦味が少ないとされている乳酸カルシウムおよびグルコン酸カルシウムと本発明のカルシウム剤の苦味とを比較評価した。
本発明のカルシウム剤は、安全性と安定性に優れていること、および、口中の酸に対して以下の2つのメリットが期待できることから、オーラルケア商品に配合できる可能性がある。
本発明のカルシウム剤の酸緩衝能とカルシウムイオンの放出能についての評価を行った。
蒸留水、pH7.0に調整した3mMのリン酸ナトリウム溶液(唾液中のリン酸濃度)、pH7.0に調整した、1.09mM(CPCa(FD)およびCPCaF(FD)の0.05%溶液中のクエン酸濃度に相当する濃度)または2.18mM(CPCa(FD)およびCPCaF(FD)の0.1%溶液中のクエン酸濃度に相当する濃度)のクエン酸ナトリウム溶液、および、pH7.0に調整した3mMのリン酸ナトリウムと1.09mMまたは2.18mMのクエン酸ナトリウムとの混合溶液を準備した。
以上の結果を、図9A乃至図9Dに示す。図9A乃至図9Dにおいて、黒塗りのデータはpHを表しており、白抜きのデータはカルシウムイオン濃度を表している。
本発明のカルシウム剤の脱灰抑制効果を検討した。
歯サンプル(牛歯象牙質のブロックを樹脂に包埋したもの)を、各濃度(0,0.02,0.05,0.1%)の固体化カルシウム剤(CPCa(FD)およびCPCaF(FD))を含む脱灰液(CaCl2:1.5mM、KH2PO4:0.9mM、酢酸:50mM、NaN3:0.02%、pH:4.5)10mLに浸漬し、37℃にて1週間脱灰した。
脱灰処置後、歯サンプルから約240μmの厚さで切片を切り出し、TMR(X線透過法であるtransversal microradiography)画像を取得し、これを画像解析した。
その結果を、下記表34、並びに、図10A乃至図16Aおよび図10B乃至図16Bに示す。
本発明のカルシウム水溶液剤中のカルシウムおよびリン酸がどの程度人工プラークに滞留するか確認するため、検討を行った。
S.mutansを、TSB〔Bact(登録商標):Tryptic Soy Broth〕で一晩前培養した。前培養したS.mutansの培養液100μLを、2.5mLの1%スクロース添加TSBに接種し、試験管を約30°に傾けた状態で一晩培養した。一晩培養後に培養液を除去し、生理的食塩水3mLで3回洗浄して、試験管内壁に付着した人工プラークを得た。カルシウム水溶液剤は、固体化カルシウム剤(CPCaおよびCPCaF)を0.25%〜10%となるように溶解して調製した。人工プラークの付着した試験管にカルシウム水溶液剤を3mL添加した。10分室温にて反応させた。生理的食塩水3mLで3回洗浄した。1N HCl 3mLでカルシウムおよびリン酸を3回抽出した。人工プラークの重量を測定した。カルシウム抽出液を10mLにメスアップ後、ICPによりカルシウムおよびリン濃度を測定し、人工プラークに滞留したカルシウム濃度およびリン濃度を算出した。
カルシウム水溶液剤(CPCa)を10分間反応させた場合の結果を、下記表35に示す。
カルシウム水溶液剤中のコロイド粒子のゼータ電位の測定を、動電音響(electrokinetic sonic amplitude;ESA)法により行った。具体的には、ゼータ電位測定器(装置名:ESA−8000)を用いて、サンプルの原液を測定用セルに入れて、25℃条件下で測定した。その結果を、下記表37に示す。
Claims (21)
- 水、カルシウム、式Iの化合物、および式IIの化合物を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤;
- 請求項1に記載のカルシウム水溶液剤を乾燥することにより得られる固体化カルシウム剤。
- 水を再添加することにより請求項1に記載のカルシウム水溶液剤となることを特徴とする請求項2の固体化カルシウム剤。
- 水、カルシウム、式Iの化合物、式IIの化合物およびフッ素を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは、大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記フッ素の少なくとも一部が前記複合体に結合し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤;
- 請求項4のカルシウム水溶液剤を乾燥することにより得られる固体化カルシウム剤。
- 水を再添加することにより請求項4のカルシウム水溶液剤となることを特徴とする請求項5の固体化カルシウム剤。
- 水中でイオン化されたカルシウム源を式Iの化合物源および式IIの化合物源と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とするカルシウム水溶液剤の製造方法;
- (1)水中でカルシウム源をイオン化すること、
(2)(1)でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物源および式IIの化合物源と混合すること、
(3)(2)で得られた溶液を、不透明液体から透明液体に移行させること、
(4)前記(1)から(3)の何れかの工程において、最終的に得られる溶液が弱酸性以上となるようにpHを調整すること、
を具備するカルシウム水溶液剤の製造方法;
- 水中でイオン化されたカルシウム源を式Iの化合物源、式IIの化合物源およびフッ素源と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とするカルシウム水溶液剤の製造方法。
- (1)水中でカルシウム源をイオン化すること、
(2)(1)でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物源、式IIの化合物源およびフッ素源と混合すること、
(3)(2)で得られた溶液を、不透明液体から透明液体に移行させること、
(4)前記(1)から(3)の何れかの工程において、最終的に得られる溶液が弱酸性以上となるようにpHを調整すること、
を具備するカルシウム水溶液剤の製造方法。
- 請求項7から10の何れか1項に記載の製造方法により得られたカルシウム水溶液剤を更に乾燥することを具備する固体化カルシウム剤の製造方法。
- 水中でイオン化されたカルシウム源を式Iの化合物源および式IIの化合物源と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とする方法により製造される、水、カルシウム、式Iの化合物、および式IIの化合物を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤;
- (1)水中でカルシウム源をイオン化すること、
(2)(1)でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物源および式IIの化合物源と混合すること、
(3)(2)で得られた溶液を、不透明液体から透明液体に移行させること、
(4)前記(1)から(3)の何れかの工程において、最終的に得られる溶液が弱酸性以上となるようにpHを調整すること、
を具備する方法により製造される、水、カルシウム、式Iの化合物、および式IIの化合物を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤;
- 水中でイオン化されたカルシウム源を式Iの化合物源、式IIの化合物源およびフッ素源と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とする方法により製造される、水、カルシウム、式Iの化合物、式IIの化合物およびフッ素を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは、大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記フッ素の少なくとも一部が前記複合体に結合し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤;
- (1)水中でカルシウム源をイオン化すること、
(2)(1)でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物源、式IIの化合物源およびフッ素源と混合すること、
(3)(2)で得られた溶液を、不透明液体から透明液体に移行させること、
(4)前記(1)から(3)の何れかの工程において、最終的に得られる溶液が弱酸性以上となるようにpHを調整すること、
を具備する方法により製造される、水、カルシウム、式Iの化合物、式IIの化合物およびフッ素を構成要素として含むカルシウム水溶液剤であって、前記カルシウムは、大部分が非イオン性カルシウムとして存在し、且つ式Iの化合物および/または式IIの化合物の基本骨格を維持した状態でこれらと結合した複合体を構成し、前記フッ素の少なくとも一部が前記複合体に結合し、前記複合体の少なくとも一部分がコロイド粒子を形成している、pHが弱酸性以上の透明なカルシウム水溶液剤;
- 前記カルシウム水溶液剤が、前記反応時に存在する全構成成分を維持して含むことを特徴とする請求項12または14のカルシウム水溶液剤。
- 前記(1)および(2)において存在する全構成成分を維持して含むことを特徴とする請求項13または15のカルシウム水溶液剤。
- 請求項11の方法により製造される固体化カルシウム剤。
- 水を再添加することにより請求項1または4のカルシウム水溶液剤となることを特徴とする請求項18の固体化カルシウム剤。
- カルシウム水溶液におけるカルシウム由来の沈殿物生成を防止する方法であって、水中でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物および式IIの化合物と混合し、得られた液体を、最終的に得られる溶液のpHが弱酸性以上になる条件下で、不透明液体から透明液体に移行することを特徴とするカルシウム由来の沈殿生成防止方法;
- カルシウム水溶液におけるカルシウム由来の沈殿物生成を防止する方法であって、
(1)水中でカルシウムをイオン化すること、
(2)(1)でイオン化されたカルシウムを式Iの化合物および式IIの化合物と混合すること、
(3)(2)で得られた溶液を、不透明液体から透明液体に移行させること、
(4)前記(1)から(3)の何れかの工程において、最終的に得られる溶液が弱酸性以上となるようにpHを調整すること、
を具備するカルシウム由来の沈殿生成防止方法;
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