JPWO2011043278A1 - 粉体、粉体の製造方法、吸着装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成されている粉体であって、（Ｃａ１−ａＭａ）１０（ＰＯ４）６（（ＯＨ）１−ｂＦｂ）２・・・（１）［式中、Ｍは２価の金属元素であり、０＜ａ≦１、０≦ｂ≦１である。］前記粒子は、表面と、中心部と、前記表面から前記中心部に向かう距離が１５ｎｍの部分と、前記部分から前記中心部までの領域部とを有し、前記２価の金属元素の含有量は、前記領域部において、３．２ｗｔ％以上となっていることを特徴とする粉体。本発明の粉体は、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、耐久性に優れ、かつ、目的とする化合物を、容易かつ確実に分離・精製することができる。

Description

本発明は、粉体、粉体の製造方法、吸着装置に関する。

ハイドロキシアパタイトは、例えば、生体適合性が高く、安全性に優れる等の理由から、抗体、ワクチン等のバイオ系医薬品を精製、単離する際に用いられるクロマトグラフィー（吸着装置）の固定層用材料（吸着剤）として、広く使用されている。

このようなクロマトグラフィーの固定層用材料として、近年、ハイドロキシアパタイトに含まれるＣａを２価の金属元素Ｍで置換し、さらに、水酸基をフッ素元素で置換した化合物の粒子で構成される粉体が提案されている（例えば、特開２００５−１７０４６号公報参照。）。

このようにＣａが２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基がフッ素元素で置換された固定層用材料（粉体）を備える吸着装置では、２価の金属元素Ｍに対して高い結合力で結合し得る部分を有する化合物が、特異的に固定層用材料に吸着するようになる。そのため、この吸着装置は、かかる化合物を、容易かつ確実に高収率で分離、精製することができるようになる。また、固定層用材料にフッ素元素が含まれるため、固定層用材料中に含まれる各元素（イオン）の間の結合力が増大する。そのため、固定層用材料の耐久性および耐溶剤性（特に耐酸性）を向上させることができる。

ここで、Ｃａが２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基がフッ素元素で置換された固定層用材料は、通常、次のように製造される。まず、ハイドロキシアパタイトの粉体（二次粒子）に対して、２価の金属元素Ｍのイオンおよびフッ素元素のイオンを含む溶液を接触させる。これにより、ハイドロキシアパタイトに含まれるＣａおよび水酸基が引き抜かれ、これらＣａおよび水酸基が、それぞれ、２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素で置換される。

しかしながら、かかる方法では、Ｃａが２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基がフッ素元素で置換された領域は、２価の金属元素Ｍのイオンおよびフッ素元素を含む溶液がハイドロキシアパタイトの粒子と接触した領域に限られるため、粒子の中心部にまでＣａおよび水酸基をそれぞれ２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素により置換することができない。

そのため、例えば、分離、精製すべき化合物が含まれる試料液が強い酸性またはアルカリ性を示す場合には、粉体（固定層用材料）を構成する粒子の表面が溶解することに起因して、粉体を構成する粒子の表面から２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素により置換されていない部分が露出する。その結果、目的とする化合物を高収率で分離、精製することができなくなるという問題が生じる。

本発明の目的は、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、耐久性に優れ、かつ、目的とする化合物を容易かつ確実に分離、精製することができる粉体、かかる粉体を製造することができる粉体の製造方法およびかかる粉体を吸着剤として備える吸着装置を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（２０）に記載の本発明により達成される。

（１） 下記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成されている粉体であって、
（Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（（ＯＨ）_１−ｂＦ_ｂ）_２ ・・・（１）
［式中、Ｍは２価の金属元素であり、０＜ａ≦１、０≦ｂ≦１である。］
前記粒子は、表面と、中心部と、前記表面から前記中心部に向かう距離が１５ｎｍの部分と、前記部分から前記中心部までの領域部とを有し、
前記２価の金属元素の含有量は、前記領域部において、３．２ｗｔ％以上となっていることを特徴とする粉体。

これにより、この粉体を吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、たとえ粉体の粒子の内部が露出したとしても、この粉体は吸着剤としての機能を確実に発揮するものとなる。

（２） 前記一般式（１）の前記ｂは、０＜ｂ≦１の関係を満たし、
前記化合物は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が前記２価の金属元素Ｍで置換され、前記ハイドロキシアパタイトの水酸基の少なくとも一部が前記フッ素元素で置換されている上記（１）に記載の粉体。

これにより、この粉体を、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、耐久性に優れ、かつ、目的とする化合物を容易かつ確実に分離、精製することができる。

（３） 前記２価の金属元素Ｍは、前記粉体の全体において、その含有率が３．２ｗｔ％以上となっている上記（２）に記載の粉体。

２価の金属元素Ｍがかかる範囲内で含まれている粉体は、その粒子の内部において２価の金属元素Ｍがほぼ均一に含まれている粉体と言うことができる。この粉体を吸着装置が備える粉体に適用した際に、粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体は、吸着剤としての機能を確実に発揮することができる。

（４） 前記フッ素元素の含有量は、前記領域部において、０．３７〜３．７ｗｔ％となっている上記（２）または（３）に記載の粉体。

これにより、この粉体を吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、その粒子の内部が露出した際においても、この粉体（吸着剤）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮するものとなる。

（５） 前記フッ素元素は、前記粉体の全体において、その含有率が０．３７〜３．７ｗｔ％となっている上記（２）ないし（４）のいずれかに記載の粉体。

フッ素元素がかかる範囲内で含まれている粉体は、その粒子の内部においてフッ素元素がほぼ均一に含まれている粉体と言うことができる。この粉体を吸着装置が備える粉体に適用した際に、粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体（吸着剤）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮するものとなる。

（６） 前記粒子は、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより得られたものである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の粉体。

これにより、粉体の粒子は、その全体に亘って上記一般式（１）で表される化合物で構成されたものとなる。

（７） 前記一般式（１）で表される化合物の前記一次粒子は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子に含まれるＣａおよび水酸基を、それぞれ、２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素で置換することにより得られたものである上記（６）に記載の粉体。

これにより、粉体の粒子は、その全体に亘って上記一般式（１）で表される化合物で構成されたものとなる。

（８） 前記一般式（１）で表わされる化合物は、アパタイト構造をなしている上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の粉体。

これにより、粉体の粒子は化学的に安定なものとなる。したがって、この粉体を吸着装置が備える粉体に適用した際に、この粉体（吸着剤）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮する。

（９） 前記一般式（１）の前記ｂは、０であり、
前記化合物は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が前記２価の金属元素Ｍで置換された下記一般式（２）で表わされる化合物である上記（１）に記載の粉体。
（Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２ ・・・（２）
［式中、０＜ａ≦１である。］

これにより、この粉体を、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、耐久性に優れ、かつ、目的とする化合物を容易かつ確実に分離、精製することができるものとすることができる。

（１０） 前記２価の金属元素Ｍの含有量は、前記領域部において、５．０ｗｔ％以上となっている上記（９）に記載の粉体。

これにより、この粉体を吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、たとえ粉体の粒子の内部が露出したとしても、この粉体は吸着剤としての機能を確実に発揮するものとなる。

（１１） 前記２価の金属元素Ｍは、前記粒子の全体において、その含有率が５．０ｗｔ％以上となっている上記（９）または（１０）に記載の粉体。

２価の金属元素Ｍがかかる範囲内で含まれている粉体は、その粒子の内部において２価の金属元素Ｍがほぼ均一に含まれている粉体と言うことができる。この粉体を吸着装置が備える粉体に適用した際に、粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体は、吸着剤としての機能を確実に発揮することができる。

（１２） 前記粒子は、前記一般式（２）で表される化合物の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより得られたものである上記（９）ないし（１１）のいずれかに記載の粉体。

これにより、粉体の粒子は、その全体に亘って上記一般式（２）で表される化合物で構成されたものとなる。

（１３） 前記一般式（２）で表される化合物の前記一次粒子は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子に含まれるＣａを２価の金属元素Ｍで置換することにより得られたものである上記（１２）に記載の粉体。

これにより、粉体の粒子は、その全体に亘って上記一般式（２）で表される化合物で構成されたものとなる。

（１４） 上記（１）に記載の粉体の製造方法であって、
Ｃａを含むカルシウム系化合物を含有する第１の液体を調製する工程と、
前記２価の金属元素Ｍのイオンを含有する第２の液体を調製する工程と、
リン酸を含有する第３の液体を調製する工程と、
前記第１の液体、前記第２の液体および前記第３の液体を混合して第１の混合液を得る工程と、
該第１の混合液中において、前記カルシウム系化合物、前記２価の金属元素Ｍの前記イオンおよび前記リン酸を反応させることにより、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを得る工程と、
前記スラリーに含まれる前記一次粒子および前記凝集体を造粒させることにより、前記粒子で構成された前記粉体を得る工程とを有することを特徴とする粉体の製造方法。

これにより、全体に亘って上記一般式（１）で表される化合物で構成され、かつ、中心部における２価の金属元素Ｍの含有率が５．０ｗｔ％以上である粒子で構成される粉体を確実に製造することができる。

（１５） 前記第１の混合液を得る工程は、前記第２の液体と前記第１の液体とを混合して第２の混合液を得た後、前記第３の液体を前記第２の混合液に混合することにより実行される上記（１４）に記載の粉体の製造方法。

これにより、第２の液体と第３の液体とを第１の液体に対してより均一に混合することができ、上記一般式（１）で表される化合物における２価の金属元素Ｍの導入率のさらなる均一化を図ることができる。

（１６） 前記２価の金属元素Ｍの前記イオンは、イオン源としての前記２価の金属元素Ｍの酸化物から誘導される上記（１４）または（１５）に記載の粉体の製造方法。

ハイドロキシアパタイトの一次粒子が合成されると、このものが有するＣａと２価の金属元素Ｍとが効率よく置換する。その結果、アパタイトの結晶格子内に金属元素Ｍが確実に導入されることとなる。さらに、合成される上記一般式（１）で表される化合物の一次粒子に、不純物が混入してしまうのを的確に抑制または防止することができる。

（１７） 前記方法は、
フッ化水素を含有する第４の液体を調製する工程をさらに有し、
前記第１の混合液を得る工程は、前記第１の液体、前記第２の液体、前記第３の液体および前記第４の液体を混合することにより実行され、
前記スラリーを得る工程は、前記第１の混合液中において、前記カルシウム系化合物、前記２価の金属元素Ｍの前記イオン、前記リン酸および前記フッ化水素を反応させることにより実行される上記（１４）に記載の粉体の製造方法。

これにより、全体に亘って上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される粉体を確実に製造することができる。

（１８） 前記第１の混合液を得る工程は、前記第２の液体と前記第１の液体とを混合して第２の混合液を得た後、前記第３の液体を前記第２の混合液に混合して第３の混合液を得、その後さらに第４の液体を前記第３の混合液に混合することにより実行される上記（１７）に記載の粉体の製造方法。

かかる構成とすることにより、まず、カルシウム系化合物、２価の金属元素Ｍのイオンおよびリン酸が反応してハイドロキシアパタイト構造を有する反応物を得た後、この反応物にフッ化水素が接触して水酸基がフッ素元素で置換されることとなる。そのため、ハイドロキシアパタイト構造を有する上記一般式（１）で表される化合物を確実に合成することができる。その結果、粉体の粒子のほぼ全体を前記化合物で構成することができるようになる。

（１９） 前記２価の金属元素Ｍの前記イオンは、イオン源としての前記２価の金属元素Ｍの酸化物および硝酸化物のうちの少なくとも１種から誘導される上記（１７）または（１８）に記載の粉体の製造方法。

ハイドロキシアパタイトの一次粒子が合成されると、このものが有するＣａおよび水酸基と、２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素とが、それぞれ効率よく置換する。その結果、アパタイトの結晶格子内に金属元素Ｍおよびフッ素元素が確実に導入されることとなる。さらに、合成される上記一般式（１）で表される化合物の一次粒子に、不純物が混入してしまうのを的確に抑制または防止することができる。

（２０） 上記（１）ないし（１３）のいずれかに記載の粉体、または、当該粉体を焼成して得られた焼結粉体を吸着剤として備える吸着装置。

これにより、耐久性に優れ、かつ、目的とする化合物を、容易かつ確実に分離、精製することができる。

本発明の粉体は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換されたアパタイトの粒子で構成されている。そのため、この粉体が、強い酸性またはアルカリ性を示す液体に接触し、粉体の粒子の表面が溶解することに起因して、その内部が露出したとしても、目的とする化合物を安定して、また高収率で分離、精製することができる。同様に、仮に粉体の粒子が砕けてしまった場合であっても粒子の機能低下が抑えられる。

また好ましくは、本発明の粉体は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換されたアパタイトの粒子で構成されている。そのため、上述の効果に加え特に耐酸性に優れたものになる。

特に、この粉体の粒子の表面から中心部へ向かう距離が１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、２価の金属元素Ｍの含有量を５．０ｗｔ％とすることにより、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換されたアパタイトとしての機能を好適に発揮する。そのため、目的とする化合物をより安定して、また高い収率で分離、精製することができる。

また特に、この粉体の粒子の表面から中心部へ向かう距離が１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素の含有量をそれぞれ３．２ｗｔ％以上および０．３７〜３．７ｗｔ％とすることにより、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換されたアパタイトとしての機能を好適に発揮する。そのため、目的とする化合物をより安定して、また高い収率で分離、精製することができる。

図１は、本発明の吸着装置の一例を示す縦断面図である。 図２は、実施例１、２、３のスラリーから得られた焼成物および比較例１、参考例１の焼結粉体のＸＲＤ分析の結果を示す図である。 図３は、実施例１および比較例１の吸着装置を用いて、試料中に含まれるジヒスチジンを分離した際に測定された吸光度曲線である。 図４は、実施例１、５〜９のスラリーから得られた焼成物および比較例１の焼結粉体のＸＲＤ分析の結果を示す図である。 図５は、実施例４および比較例１の吸着装置を用いて、試料中に含まれるヒスチジンを分離した際に測定された吸光度曲線である。 図６は、実施例４および比較例２の焼結粉体のＸ線光電子分光分析の結果を示す図である。 図７は、実施例４および比較例１の焼結粉体のＸ線光電子分光分析の結果を示す図である。

以下、本発明の粉体、粉体の製造方法および吸着装置の好適な実施形態について詳細に説明する。

まず、本発明の粉体および粉体の製造方法を説明するのに先立って、本発明の吸着装置すなわち本発明の粉体を備える吸着装置（分離装置）の一例について説明する。

図１は、本発明の吸着装置の一例を示す縦断面図である。なお、以下の説明では、図１中の上側を「流入側」、下側を「流出側」と言う。

ここで、流入側とは、目的とする単離物を分離（精製）する際に、例えば、試料液（試料を含む液体）、溶出液等の液体を、吸着装置内に供給する側のことを言う。一方、流出側とは、前記流入側と反対側、すなわち、前記液体が流出液として吸着装置内から流出する側のことを言う。

試料液中から目的とする単離物を分離（単離）する、図１に示す吸着装置１は、カラム２と、粒状の吸着剤（充填剤）３と、２枚のフィルタ部材４、５とを有している。

カラム２は、カラム本体２１と、このカラム本体２１の流入側端部および流出側端部に、それぞれ装着されるキャップ（蓋体）２２、２３とで構成されている。

カラム本体２１は、例えば円筒状の部材で構成されている。カラム本体２１を含めカラム２を構成する各部（各部材）の構成材料としては、例えば、各種ガラス材料、各種樹脂材料、各種金属材料、各種セラミックス材料等が挙げられる。

カラム本体２１には、その流入側開口および流出側開口を、それぞれ塞ぐようにフィルタ部材４、５を配置した状態で、その流入側端部および流出側端部に、それぞれキャップ２２、２３が螺合により装着される。

このような構成のカラム２では、カラム本体２１と各フィルタ部材４、５とにより、吸着剤充填空間２０が画成されている。そして、この吸着剤充填空間２０の少なくとも一部に（本実施形態では、ほぼ満量で）、吸着剤３が充填されている。

吸着剤充填空間２０の容積は、試料液の容量に応じて適宜設定され、特に限定されないが、試料液１ｍＬに対して、０．１〜１００ｍＬ程度が好ましく、１〜５０ｍＬ程度がより好ましい。

吸着剤充填空間２０の寸法を上記のように設定し、かつ後述する吸着剤３の寸法を後述のように設定することにより、試料液中から目的とする単離物を選択的に単離（精製）することができる。すなわち、タンパク質や、抗体およびワクチンのような単離物と、試料液中に含まれる単離物以外の夾雑物とを確実に分離することができる。

また、カラム２では、カラム本体２１に各キャップ２２、２３を装着した状態で、これらの間の液密性が確保されるように構成されている。

これらキャップ２２、２３のほぼ中央には、それぞれ、流入管２４および流出管２５が液密に固着（固定）されている。この流入管２４およびフィルタ部材４を介して吸着剤３に、前記試料液（液体）が供給される。また、吸着剤３に供給された試料液は、吸着剤３の粒子同士の間（間隙）を通過して、フィルタ部材５および流出管２５を介して、カラム２外へ流出する。このとき、試料液（試料）中に含まれる単離物と単離物以外の夾雑物とは、吸着剤３に対する吸着性の差異および溶出液に対する親和性の差異に基づいて分離される。

各フィルタ部材４、５は、それぞれ、吸着剤充填空間２０から吸着剤３が流出するのを防止する機能を有するものである。これらのフィルタ部材４、５は、それぞれ、例えば、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリプロピレン、ポリエーテルポリアミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等の合成樹脂からなる不織布、発泡体（連通孔を有するスポンジ状多孔質体）、織布、メッシュ等で構成されている。

本実施形態では、吸着装置１において、吸着剤充填空間２０に充填された吸着剤３が、本発明の粉体またはその焼結粉体で構成される。以下、本発明の粉体および粉体の製造方法の特徴について詳述する。

まず、本発明の粉体の特徴について説明する。
本発明の粉体は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換された下記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成されているものである。
（Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（（ＯＨ）_１−ｂＦ_ｂ）_２ ・・・（１）
［式中、０＜ａ≦１、０≦ｂ≦１である。］

この化合物は、一般式（１）に示すように、ｂが０、すなわち、フッ素元素を含んでいなくてもよい。ここではまず、この化合物がフッ素元素を含む場合について説明する。

＜金属元素Mフッ素元素置換アパタイト＞
この化合物は、ハイドロキシアパタイトが備えるＣａの少なくとも一部が他の２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換されたアパタイト（以下、この化合物を「金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイト」と言うこともある。）である。

なお、本発明の粉体の粒子は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換されている化合物で構成されているにも係わらず、アパタイト構造が維持されている。その結果、粉体の粒子は化学的に安定なものとなり、この粉体を吸着装置が備える粉体に適用した際に、この粉体（吸着剤）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮する。

ここで、このようにＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換されることにより、２価の金属元素Ｍに対して高い親和性（高い結合力）で結合し得る部分を有する化合物が、特異的に粉体の粒子（吸着剤３）に吸着するようになる。その結果、粉体の粒子は、他の化合物に比較して、２価の金属元素Ｍに対して高い親和性で結合し得る部分を有する化合物に対する選択性を示すようになる。

また、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換されることにより、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを構成する各元素（イオン）の間の結合力が増大するため、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの耐久性および耐溶剤性（特に耐酸性）を向上させることができる。そのため、例えば、酸性溶液中でのタンパク質の分離が可能となる。

そして、この粉体の粒子では、特に、吸着サイトとなる２価の金属元素Ｍが、アパタイトの結晶構造中にＣａに置換して導入されている。したがって、２価の金属元素Ｍが粉体の粒子を構成する化合物に強固に保持され、該化合物からの離脱が防止される。その結果、この粉体またはその焼結体を吸着剤３に適用したとき、カラム２（吸着装置１）から流出する液体中への２価の金属元素Ｍ（またはそのイオン）の混入が防止されるとともに、吸着剤３の吸着能が長期間に亘って維持される。

さらに、この粉体の粒子は、その全体が、Ｃａの少なくとも一部が他の２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換されたアパタイトで構成されている。そのため、たとえ、分離、精製すべき化合物が含まれる試料液が強い酸性またはアルカリ性を示し、この試料液が粉体に接触することにより、その粒子の表面が溶解して、その内部が露出したとしても、粉体の粒子は、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトとしての機能を十分に発揮することができる。すなわち、本発明の粉体またはその焼結体を吸着剤３に適用したとき、吸着剤３は、目的とする化合物を安定して、また高収率で分離、精製することができるため、優れた耐久性を有するものと言うことができる。

ここで、２価の金属元素Ｍに対して特異的に吸着（結合）する化合物、すなわち試料液中から分離すべき化合物としては、非共有電子対を少なくとも２つ有するものが挙げられる。このものは、非共有電子対を有する部分（例えば、置換基や側鎖等）が２価の金属元素Ｍとの間に配位結合を形成（キレートを形成）する。この結合は、通常の吸着（電気的な結合）より強固なものとなるため、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの粒子で構成される粉体を吸着剤３として用いることにより、前記化合物を確実に吸着させ、他の化合物と相互に分離して、精製すること（単離すること）ができる。

また、非共有電子対を少なくとも２つ有する化合物には、各種のものがある。特に、含硫アミノ酸、複素環式アミノ酸またはこれらをアミノ酸残基として有するポリペプチドは、２価の金属元素Ｍとのキレート形成能に優れる。換言すれば、粉体の粒子は、含硫アミノ酸、複素環式アミノ酸またはこれらをアミノ酸残基として有するポリペプチドに対する特異的吸着能に優れる。

その中でも、含硫アミノ酸ではシステインが、複素環式アミノ酸ではヒスチジンまたはトリプトファンが、それぞれ、２価の金属元素Ｍとのキレート形成能に極めて優れる。したがって、本発明の粉体またはその焼結体が適用された吸着剤３（吸着装置１）は、これらのアミノ酸またはこれらのアミノ酸をアミノ酸残基として比較的多く有するポリペプチド（タンパク質）の分離、精製に好適に使用することができる。なお、前記タンパク質の具体例としては、例えば、ミオグロビンや、複数のシステイン、ヒスチジンまたはトリプトファンからなるポリペプチドをタグとして導入（付加）されたリコンビナントタンパク質等が挙げられる。

また、前記一般式（１）中の２価の金属元素Ｍは、２価の遷移金属元素が好適である。２価の遷移金属元素は、前述したような化合物との間に、キレートを形成し易いことから好ましい。

さらに、前記２価の遷移金属元素としては、例えば、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕ、Ｚｎ等が挙げられるが、これらの中でも、特に、Ｚｎであるのが好ましい。これは、アパタイトが有するＣａと置換し易く、アパタイトの結晶格子内に効率よく導入される。また、これは、前述したアミノ酸との特に高い親和性を示すので、これらのアミノ酸またはこれらをアミノ酸残基として有するタンパク質を高精度で吸着することができる。

前記一般式（１）中のａ、すなわち、２価の金属元素Ｍの置換率は、できるだけ大きい方が好ましく、特に限定されるものではないが、０．０１〜１程度であるのが好ましく、０．０５〜１程度であるのがより好ましい。前記ａが小さ過ぎると、２価の金属元素Ｍの種類等によっては、吸着剤３に、前述した化合物の特異的吸着能を十分に付与することができないおそれがある。

また、前記一般式（１）中のｂ、すなわち、フッ素元素の置換率も、できるだけ大きい方が好ましく、特に限定されるものではないが、０．３〜１程度であるのが好ましく、０．５〜１程度であるのがより好ましい。

以上のような粉体の形態（形状）は、図１に示すように、球状（顆粒状）のものであるのが好ましいが、その他、例えばペレット状（小塊状）、ブロック状（例えば、隣接する空孔同士が互いに連通する多孔質体、ハニカム形状）等とすることもできる。粉体を粒状とすることにより、その表面積を増大させることができ、前述した化合物の吸着量をより増大させることができる。

また、前記２価の金属元素Mは、本発明の粉体の粒子の内部において、均一に分布していることが好ましい。

具体的には、前記２価の金属元素Mの含有量は、粒子の内部において、すなわち、粒子の表面から中心部までの領域において、３．２ｗｔ％以上となっているのが好ましい。特に、前記２価の金属元素Ｍは、かかる粉体の粒子の表面から粒子の中心部に向かう距離（以下、「粉体の粒子の深さ」という）が１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、その含有量が３．２ｗｔ％以上となっているのが好ましく、粉体の粒子の深さが３０ｎｍの部分から中心部までの領域において、その含有量が３．２ｗｔ％以上となっているのがより好ましい。このような粉体の粒子の深さ部分から中心部までの領域で２価の金属元素Ｍの含有率が３．２ｗｔ％以上となっていることにより、粒子の内部が露出した際においても、この粉体は吸着剤３としての機能を確実に発揮するものとなる。

さらに、前記フッ素元素も、本発明の粉体の粒子の内部において、均一に分布していることが好ましい。

具体的には、前記フッ素元素の含有量は、粒子の内部において、すなわち、粒子の表面から中心部までの領域において、０．３７〜３．７ｗｔ％となっているのが好ましい。特に、前記フッ素元素も、かかる粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、その含有量が０．３７〜３．７ｗｔ％となっているのが好ましく、粉体の粒子の深さが３０ｎｍの部分から中心部までの領域において、その含有量が０．３７〜３．７ｗｔ％となっているのがより好ましい。このような粉体の粒子の深さ部分から中心部までの領域でフッ素元素の含有率が０．３７〜３．７ｗｔ％となっていることにより、粒子の内部が露出した際においても、この粉体（吸着剤３）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮するものとなる。また、粉体の粒子がより確実にアパタイト構造を維持したものとなる。

また、本発明の粉体の粒子の表面から中心部までの領域において、前記２価の金属元素Mの含有率は、３．２ｗｔ％以上となっているのが好ましい。特に、粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域における２価の金属元素Ｍの含有率は、３．２ｗｔ％以上であるのが好ましく、４．０〜９．６ｗｔ％程度であるのがより好ましく、６．０〜６．３ｗｔ％程度であるのがさらに好ましい。粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、２価の金属元素Ｍがかかる範囲内で含まれることにより、粉体の粒子の内部が露出した際に、この露出した部位（内部）に吸着剤３としての機能を確実に発揮させることができる。

さらに、本発明の粉体の粒子の表面から中心部までの領域において、前記フッ素元素の含有率は、０．３７〜３．７ｗｔ％となっているのが好ましい。特に、粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域におけるフッ素元素の含有率も、０．３７〜３．７ｗｔ％であるのが好ましく、０．４〜２．２ｗｔ％程度であるのがより好ましく、１．０〜２．０ｗｔ％程度であるのがさらに好ましい。粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、フッ素元素がかかる範囲内で含まれることにより、粉体の粒子の内部が露出した際においても、この露出した部位（内部）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮することとなる。

また、２価の金属元素Ｍは、粉体の全体において、その含有率が３．２ｗｔ％以上となっているのが好ましく、４．０〜９．６ｗｔ％程度となっているのがより好ましく、６．０〜６．３ｗｔ％程度となっているのがさらに好ましい。２価の金属元素Ｍがかかる範囲内で含まれている粉体は、その粒子の内部において２価の金属元素Ｍがほぼ均一に含まれている粉体と言うことができる。そのため、粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体は、吸着剤３としての機能を確実に発揮することができる。

さらに、フッ素元素も、粉体の全体において、その含有率が０．３７〜３．７ｗｔ％となっているのが好ましく、０．４〜２．２ｗｔ％程度となっているのがより好ましく、１．０〜２．０ｗｔ％程度となっているのがさらに好ましい。フッ素元素がかかる範囲内で含まれている粉体は、その粒子の内部においてフッ素元素がほぼ均一に含まれている粉体と言うことができる。そのため、粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体（吸着剤３）は、優れた耐久性および耐溶剤性を発揮するものとなる。

粉体の粒子の平均粒径は、特に限定されないが、０．１〜１５０μｍ程度であるのが好ましく、１〜８０μｍ程度であるのがより好ましく、１〜４０μｍ程度であるのがさらに好ましい。かかる範囲内の比較的粒径が小さい粒子で構成される粉体は、本発明の吸着装置に好適に適用される。また、このような平均粒径の粒子で構成される粉体を吸着剤３に適用することにより、前記フィルタ部材５の目詰まりを確実に防止しつつ、吸着剤３の表面積を十分に確保することができる。

さらに、粉体の粒子の比表面積は、３０ｍ^２／ｇ以上であるのが好ましく、５０〜１００ｍ^２／ｇ程度であるのがより好ましく、７５〜１００ｍ^２／ｇ程度であるのが更に好ましい。かかる範囲の高い比表面積を有する粒子で構成される粉体を吸着剤３に適用したとき、単離すべき物質（以下、「単離物」という）が吸着剤３に接触する機会が増大し、単離物と吸着剤３との間の相互作用が向上する。そのため、吸着剤３は、単離物に対して優れた吸着能を発揮するものとなる。なお、このように比表面積が広い粒子で構成される粉体は、後述する本発明の粉体の製造方法により得ることができる。この点については、後に詳述する。

なお、本実施形態のように、本発明の粉体またはその焼結体で構成される吸着剤３を吸着剤充填空間２０にほぼ満量充填する場合の他、本発明の吸着装置は、吸着剤充填空間２０の一部（例えば流入管２４側の一部）に吸着剤３を充填し、その他の部分には他の吸着剤を充填するようにしてもよい。

以上のような本発明の粉体は、次のような本発明の粉体の製造方法により製造することができる。

本発明の粉体の製造方法は、本発明で用いる各液体を調製する液体調製工程Ｓ１と、調製した各液体を混合することにより金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを得る金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイト合成工程Ｓ２と、前記一次粒子および前記凝集体を造粒させて、上記一般式（１）で表される化合物の二次粒子で構成される粉体を得る造粒工程Ｓ３とを有している。以下、これらの工程について、順次説明する。

［Ｓ１］ 液体調製工程（第１の工程）
［Ｓ１−１］ 第１の液体（カルシウム系化合物含有液）調製工程
まず、カルシウムを含むカルシウム系化合物をカルシウム源として含有する第１の液体を調製する。

カルシウム源としてのカルシウム系化合物は、特に限定されないが、例えば、水酸化カルシウム、酸化カルシウムおよび硝酸カルシウム等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。中でも、特に、水酸化カルシウムであるのが好ましい。これにより、次工程［Ｓ２］で合成される、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換された上記一般式（１）で表される化合物において、不純物の混入が少ない金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを確実に得ることが出来る。

また、第１の液体としては、前記カルシウム系化合物を含有する溶液および懸濁液等を用いることができる。カルシウム系化合物が水酸化カルシウムである場合、水酸化カルシウムを水中に懸濁させた水酸化カルシウム懸濁液を用いるのが好ましい。このような懸濁液を用いて、次工程［工程］Ｓ２で金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを合成すると、微細な金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子が形成されるとともに、この一次粒子の凝集体が懸濁液（スラリー）中に均一に分散された金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを得ることができる。

また、第１の液体中のカルシウム源としてのカルシウム系化合物の含有量は、０．１〜３．０ｍｏｌ／Ｌ程度であるのが好ましく、０．２〜１．５ｍｏｌ／Ｌ程度であるのがより好ましい。これにより、次工程［Ｓ２］において、より効率よく金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを合成することができる。また、次工程［Ｓ２］において、比較的小さいエネルギーで、第１の液体（溶液または懸濁液）を十分に撹拌することができる。さらに十分に第１の液体を攪拌できることから、形成される金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子間での金属元素Ｍの導入率の均一化を図ることができる。

［Ｓ１−２］ 第２の液体（２価の金属元素Ｍのイオン含有液）調製工程
次に、２価の金属元素Ｍのイオンを含有する第２の液体（２価の金属元素Ｍのイオン含有液）を調製する。

このような第２の液体は、例えば、イオン源として、２価の金属元素Ｍ化合物を溶媒中に溶解することにより得ることができる。

イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物は、特に限定されないが、例えば、２価の金属元素Ｍの酸化物、硝酸化物、リン酸化物、硫化物、塩化物および炭酸物等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。中でも、２価の金属元素Ｍとして亜鉛を選択した場合、イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物は、酸化亜鉛および硝酸亜鉛のうちの１種または２種であるのが好ましい。

これにより、次工程［Ｓ２］において、ハイドロキシアパタイトの一次粒子が合成されると、このハイドロキシアパタイトが有するＣａと２価の金属元素のＺｎとが効率よく置換し、その結果、アパタイトの結晶格子内にＺｎが確実に導入されることとなる。特に、酸化亜鉛および／または硝酸亜鉛ではそれらの濃度を高くした場合であっても、合成される金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトに、２次反応生成物であるリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）やフッ化カルシウム等が不純物として混入してしまうのを的確に抑制または防止することができる。

イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物を溶解する溶媒は、次工程［Ｓ２］における反応を阻害しないものであれば、いかなるものも使用が可能である。

かかる溶媒としては、例えば、水や、メタノール、エタノール等のアルコール類、リン酸水溶液等が挙げられ、これらを混合して用いることもできる。中でも、特に、水であるのが好ましい。溶媒として水を用いれば、次工程［Ｓ２］における反応の阻害をより確実に防止することができる。また、イオン源として酸化亜鉛を選択した場合、溶媒は、溶解性の観点からリン酸水溶液であるのが好ましい。

［Ｓ１−３］ 第３の液体（リン酸含有液）調製工程
次に、リン酸を含有する第３の液体（リン酸含有液）を調製する。

リン酸を溶解する溶媒は、次工程［Ｓ２］における反応を阻害しないものであれば、いかなるものも使用が可能であり、前記工程［Ｓ１−２］で挙げた２価の金属元素Ｍ化合物を溶解する溶媒と同様のものを用いることができる。

なお、イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物を溶解する溶媒と、リン酸を溶解する溶媒とは、同種または同一のものを用いるのが好ましい。これにより、次工程［Ｓ２］において得られる第１の混合液中で、第２の液体と第３の液体とを第１の液体に対して均一に混合することができ、合成される金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトにおける２価の金属元素Ｍの導入率を均一なものとすることができる。

［Ｓ１−４］ 第４の液体（フッ化水素含有液）調製工程
次に、フッ化水素を含有する第４の液体（フッ化水素含有液）を調製する。

フッ化水素を溶解する溶媒は、後述する工程［Ｓ２］における反応を阻害しないものであれば、いかなるものも使用が可能であり、前記工程［Ｓ１−２］で挙げた２価の金属元素Ｍ化合物を溶解する溶媒と同様のものを用いることができる。

なお、イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物を溶解する溶媒と、フッ化水素を溶解する溶媒とは、同種または同一のものを用いるのが好ましい。これにより、次工程［Ｓ２］において得られる第１の混合液中で、第２の液体と第４の液体とを第１の液体に対して均一に混合することができ、合成される金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトにおけるフッ素元素の導入率を均一なものとすることができる。

以上のようにして調製した各液体は、次工程［Ｓ２］で、カルシウム系化合物、２価の金属元素Ｍのイオン、リン酸およびフッ化水素が、これらの液体を混合した第１の混合液中において存在し得る条件であれば、いかなる順序で混合して第１の混合液を得るようにしてもよい。まず、第１の液体（カルシウム系化合物含有液）に第２の液体（２価金属元素Mのイオン含有液）を混合した第２の混合液を得た後、この第２の混合液に第３の液体（リン酸含有液）を混合し、その後さらに第４の液体を混合（添加）して第１の混合液を得るようにするのが好ましい。

かかる構成とすることにより、まず、カルシウム系化合物、２価の金属元素Ｍのイオンおよびリン酸が反応してハイドロキシアパタイト構造を有する金属元素Ｍ置換アパタイトが形成された後、このものにフッ化水素が接触して該金属元素Ｍ置換アパタイトの水酸基がフッ素元素で置換されることとなる。そのため、ハイドロキシアパタイト構造を有する金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを確実に合成することができ、その結果、後工程［Ｓ３］で得られる粉体の粒子のほぼ全体を金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトで構成することができるようになる。また、カルシウムと２価の金属元素Mの置換が促進されるとともに、第３の液体の添加量が調整可能となり、この添加量の調整により、アパタイト構造である金属元素M置換アパタイトが容易に得られる。

なお、上記以外で、第１の混合液を得る方法としては、例えば、第１の液体に対して、第２の液体、第３の液体および第４の液体をほぼ同時に添加する方法、第２の液体および第４の液体の混合液に対して、第１の液体および第３の液体をほぼ同時に添加する方法、第４の液体に対して、第１の液体、第２の液体および第３の液体をほぼ同時に添加する方法等が挙げられる。

したがって、以下では、前記第２の混合液を調製した後に、第２の混合液に第３の液体を混合し、その後さらに第４の液体を混合して第１の混合液を得て金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを合成する場合を代表に説明する。

［Ｓ２］ 金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイト合成工程（第２の工程）
［Ｓ２−１］ 第２の混合液調製工程
まず、前記工程［Ｓ１−１］および［Ｓ１−２］でそれぞれ調製した、第１の液体および第２の液体を混合して第２の混合液を得る。

この第２の混合液中でのイオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物の含有量は、０．０１〜１．０ｍｏｌ／Ｌ程度であるのが好ましく、０．０５〜０．５ｍｏｌ／Ｌ程度であるのがより好ましい。これにより、本工程［Ｓ２］において、ハイドロキシアパタイトの一次粒子が有するＣａをより効率よく２価の金属元素Ｍで置換することができる。

また、第２の混合液中でのカルシウム系化合物の含有量は、１．０〜２０．０ｍｏｌ／Ｌ程度であるのが好ましく、１．５〜１０．０ｍｏｌ／Ｌ程度であるのがより好ましい。カルシウム系化合物の含有量がかかる範囲内であれば、本工程［Ｓ２］において、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを効率良く合成することができる。

また、第２の混合液中での、イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物およびカルシウム系化合物の含有量は、モル量で、２価の金属元素Ｍ化合物がカルシウム系化合物に対して、２０〜１００倍程度となるようにするのが好ましく、４０〜７０倍程度となるようにするのがより好ましい。これにより、２価の金属元素Ｍの導入率の高い金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを効率良く合成することができる。

［Ｓ２−２］第２の混合液に対する第３の液体および第４の液体の混合工程
次に、前記工程［Ｓ１−３］で調製された第３の液体（リン酸含有液）と、前記工程［Ｓ２−１］で得られた第２の混合液を混合し、その後さらに前記工程［Ｓ１−４］で調製された第４の液体を混合することにより第１の混合液を得る。この第１の混合液中において、カルシウム源としてのカルシウム系化合物と２価の金属元素Ｍのイオンとリン酸とフッ化水素とを反応させることにより、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子を得る。

このように、第２の混合液に第３の液体と第４の液体とをこの順で混合するという簡単な操作により、カルシウム系化合物（例えば、水酸化カルシウム）に２価の金属元素Ｍ化合物とリン酸とフッ化水素とを接触させることができるため、ハイドロキシアパタイトが有するＣａが２価の金属元素Ｍで置換され、かつ、水酸基がフッ素元素で置換された金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを合成することができる。

特に、本実施形態では、第３の液体と第２の混合液を混合した後に、さらにこのものに第４の液体を混合する構成となっている。そのため、カルシウム系化合物、２価の金属元素Ｍのイオンおよびリン酸が反応してハイドロキシアパタイト構造を有する金属元素Ｍ置換アパタイトが形成された後、これにフッ化水素が接触して金属元素Ｍ置換アパタイトの水酸基がフッ素元素で置換されると推察される。その結果、ハイドロキシアパタイト構造を有する金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトが確実に合成されることとなる。

したがって、合成される金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子は、その全体に亘って、前記一般式（１）で表される化合物で構成されたものとなる。さらに、得られる金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイト一次粒子は、２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素の導入率（置換率）が特に高いものとなる。

なお、フッ化水素（第４の液体）を添加することなく、第３の液体と第２の混合液を混合した状態を維持すると、後述するように、ハイドロキシアパタイトが有するカルシウムが金属元素Ｍで置換された金属元素Ｍ置換アパタイトが合成されることとなる。本発明では、ハイドロキシアパタイトが有するカルシウムが金属元素Ｍで置換される際に、水酸基がフッ素元素で置換される構成となっている。かかる構成とすることにより、アパタイト中における金属元素Ｍの置換率が上昇したとしても、合成される金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトは、純粋なアパタイト構造を維持したものとなる。これは、ハイドロキシアパタイト構造が有する水酸基をフッ素元素で置換することにより、その安定性が向上したことに起因すると推察される。

また、以上のようにして合成された金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子は、Ｃａおよび水酸基がそれぞれ２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素で置換されていないハイドロキシアパタイトの一次粒子と比較して、その大きさが微細なものとなる。そのため、次工程［Ｓ３］において得られる、かかる一次粒子およびその凝集体を造粒した乾燥粒子（粉体）は、その比表面積が大きいものとなる。その結果、かかる乾燥粉体またはその焼結粉体を吸着剤３として備える吸着装置１は、より多くのタンパク質等の単離物を分離し得るものとなる。なお、乾燥粉体の粒子の具体的な比表面積については次工程［Ｓ３］において詳述する。

第１の混合液中における、カルシウム源としてのカルシウム系化合物に対するフッ化水素の含有量は、特に限定されないが、７．０〜３５．０ｍｏｌ％程度であるのが好ましく、１０．０〜２５．０ｍｏｌ％程度であるのがより好ましい。これにより、フッ素元素の導入率の高い金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを効率良く合成することができる。

また、第３の液体と第２の混合液とは、これらを一時（同時）に混合した後、さらに一時（同時）に第４の液体を混合して第１の混合液を得るようにしてもよいが、第３の液体を第２の混合液に滴下した後、これに第４の液体を滴下することにより第１の混合液を得るようにするのが好ましい。このように、第２の混合液に第３の液体と第４の液体とを順次滴下する構成とすることにより、比較的簡便に、金属元素Ｍで置換されたハイドロキシアパタイト構造が形成された後、水酸基をフッ素元素で置換させることができる。

また、第１の混合液のｐＨをより容易かつ確実に適切な範囲に調製することができる。このため、合成された金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの分解や、溶解等を防止することができ、高収率で高純度、さらには比表面積の大きい金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子を得ることができる。

第２の混合液に第３の液体および第４の液体を滴下する速度は、１〜１００Ｌ／時間程度であるのが好ましく、１０〜１００Ｌ／時間程度であるのがより好ましい。このような滴下速度で第２の混合液に第３の液体および第４の液体を滴下することにより、カルシウム系化合物に対して２価の金属元素Ｍのイオンとリン酸とフッ化水素とを、より穏やかな条件で反応させることができる。

また、カルシウム系化合物と２価の金属元素Ｍのイオンとリン酸とフッ化水素との反応、すなわち金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを合成する際には、第１の混合液を撹拌するのが好ましい。撹拌によって、各構成材料に対する接触機会が均一化されるため、反応を効率よく進行させることができる。また、得られる金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子間での２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素の導入率をより均一なものとすることができる。例えば、かかる金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子を用いて、吸着剤（乾燥粉体または焼結粉体）３を製造した場合、その特性のバラツキが小さくなり、信頼性の高いものとなる。

この場合、第１の混合液（スラリー）を撹拌する撹拌力は、スラリー１Ｌに対して、０．５〜３Ｗ程度の出力であるのが好ましく、０．９〜１．８Ｗ程度の出力であるのがより好ましい。撹拌力をこのような範囲の値とすることにより、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトが合成される際の反応効率をより向上させることができる。

また、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトを合成する際の温度は、特に限定されないが、５〜５０℃程度であるのが好ましく、５〜３０℃程度であるのがより好ましい。このような温度範囲に設定することにより、第１の混合液のｐＨを比較的低く調整した場合でも、合成された金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの分解や溶解等を防止することができる。また、カルシウム系化合物と２価の金属元素Ｍのイオンとリン酸とフッ化水素との反応率を向上させることができる。

以上のようにして、カルシウム系化合物に対して２価の金属元素Ｍのイオンとリン酸とフッ化水素とが反応して金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子が得られる。

なお、このような金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子は、第１の混合液（スラリー）中において、単独で存在するか、また、これら同士が互いに凝集した凝集体を形成した状態で存在することとなる。

［Ｓ３］ 造粒工程（第３の工程）
この工程では、前記工程［Ｓ２］を経て得られた金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子およびその凝集体を含有する第１の混合液（スラリー）を乾燥することにより、これら一次粒子および凝集体を造粒させて、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換され、水酸基の少なくとも一部がフッ素元素で置換された上記一般式（１）で表される化合物の二次粒子で構成される粉体（乾燥粉体）を得る。

本発明では、前記工程［Ｓ２］において、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの一次粒子がその全体に亘って、上記一般式（１）で表される化合物で構成されているため、このものを造粒して得られる二次粒子も当然、その全体に亘って上記一般式（１）で表される化合物で構成されるものとなる。さらに、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイト一次粒子における、２価の金属元素Ｍの導入率が特に高いものであることから、粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域における２価の金属元素Ｍの含有率およびフッ素元素の含有率がそれぞれ３．２ｗｔ％以上および０．３７〜３．７ｗｔ％のものをも確実に形成することができる。

スラリーを乾燥する方法としては、特に限定されないが、噴霧乾燥法が好適に使用される。かかる方法によれば、前記一次粒子および凝集体を造粒させて、所望の粒径の粉体を、より確実かつ短時間で得ることができる。

また、第１の混合液を乾燥する際の乾燥温度は、７５〜２５０℃程度であるのが好ましく、９５〜２２０℃程度であるのがより好ましい。かかる範囲内に温度を設定することにより、前記二次粒子（粉体）を確実に得ることができる。

なお、本実施形態の粉体の製造方法は、特に、目的とする粒子の粒径が０．1〜１５０μｍ程度（特に、１〜４０μｍ程度）の粉体の製造に適している。

また、このような粉体（乾燥粉体）は、焼成（焼結）して焼結粉体とすることもできる。これにより、粉体（焼結粉体）の圧縮粒子強度（破壊強度）をより向上させることができる。

この場合、粉体を焼成する焼成温度は、２００〜８００℃程度であるのが好ましく、４００〜７００℃程度であるのがより好ましい。

以上のような工程を経て、上記一般式（１）で表される化合物の二次粒子で構成される粉体（乾燥粉体）が得られる。

このような二次粒子で構成される乾燥粉体は、本発明の粉体の製造方法で製造されることにより、前記工程［Ｓ２］において説明したように、その二次粒子の比表面積が大きいものとなる。

具体的には、かかる乾燥粉体の二次粒子の比表面積は、７０ｍ^２／ｇ以上となっているのが好ましく、７５〜２００ｍ^２／ｇ程度となっているのがより好ましい。このような比表面積を有する二次粒子は、より多くの単離物を分離するのに十分な大きさの比表面積を有するものとなる。

また、焼結粉体は、通常、この焼結粉体を得る際の温度を高くしたり、処理時間を長くすることにより、焼結粉体の粒子の比表面積が小さくなる傾向を示す。しかし、上述のように乾燥粉体の二次粒子の比表面積が大きいと、乾燥粉体から焼結粉体を得る際の温度や処理時間等の処理条件を設定したり、焼結粉体をさらに焼結する等の処理を施すことにより、所望の比表面積を有する粒子で構成される焼結粉体を得ることができるという利点もある。

＜金属元素M置換アパタイト＞
次に、本発明の粉体の粒子を構成する一般式（１）で表わされる化合物がフッ素元素を含まない場合（ｂ＝０の場合）、すなわち、金属元素M置換アパタイトについて、金属元素Mフッ素元素置換アパタイトとの相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。

まず、本発明の粉体の特徴について説明する。
本発明の粉体は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換された下記一般式（２）で表される化合物の粒子で構成されているものである。
（Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２ ・・・（２）
［一般式（２）中、０＜ａ≦１である。］

この化合物は、ハイドロキシアパタイトが備えるＣａの少なくとも一部が他の２価の金属元素Ｍで置換されたアパタイト（以下、この化合物を「金属元素Ｍ置換アパタイト」と言うこともある。）である。すなわち、この化合物は、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトのフッ素元素を含まない場合の化合物である。したがって、金属元素Ｍ置換アパタイトの粒子で構成される粉体は、金属元素Mフッ素元素置換アパタイトの説明において、アパタイトのＣａの少なくとも一部が２価の金属元素Ｍで置換された場合に、金属元素Mフッ素元素置換アパタイトが発揮する効果を当然に発揮することができる。

前記２価の金属元素Mは、本発明の粉体の粒子の内部において、均一に分布していることが好ましい。

具体的には、前記２価の金属元素Mの含有量は、粒子の内部において、すなわち、粒子の表面から中心部までの領域において、５．０ｗｔ％以上となっているのが好ましい。特に、前記２価の金属元素Ｍは、かかる粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、その含有量が５．０ｗｔ％以上となっているのが好ましく、粉体の粒子の深さが３０ｎｍの部分から中心部までの領域において、その含有量が５．０ｗｔ％以上となっているのがより好ましい。このような粉体の粒子の深さの部分から中心部までの領域で２価の金属元素Ｍの含有率が５．０ｗｔ％以上となっていることにより、その粒子の内部が露出した際においても、この粉体は吸着剤３としての機能を確実に発揮するものとなる。

また、本発明の粉体の粒子の表面から中心部までの領域において、前記２価の金属元素Mの含有率は、５．０ｗｔ％以上となっているのが好ましい。特に、粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域における２価の金属元素Ｍの含有率は、５．０ｗｔ％以上であるのが好ましく、５．０〜１０．０ｗｔ％程度であるのがより好ましく、５．０〜７．０ｗｔ％程度であるのがさらに好ましい。粉体の粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域において、２価の金属元素Ｍがかかる範囲内で含まれることにより、粉体の粒子の内部が露出した際に、この露出した部位（内部）に吸着剤３としての機能を確実に発揮させることができる。

さらに、２価の金属元素Ｍは、粉体の全体において、その含有率が５．０ｗｔ％以上となっているのが好ましく、５．０〜１０．０ｗｔ％となっているのがより好ましく、５．０〜７．０ｗｔ％程度となっているのがさらに好ましい。２価の金属元素Ｍがかかる範囲内で含まれている粉体は、その粒子の内部において２価の金属元素Ｍがほぼ均一に含まれている粉体と言うことができる。したがって、粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体は、吸着剤３としての機能を確実に発揮することができる。

また、粉体の粒子の比表面積は、２０〜１００ｍ^２／ｇ程度であることが好ましく、２５〜５０ｍ^２／ｇ程度であることがより好ましい。

以上のような本発明の粉体は、次のような本発明の粉体の製造方法により製造することができる。本発明の粉体の製造方法は、金属元素Mフッ素元素置換アパタイトの粉体の製造方法において、第４の液体を使用しない点以外は、金属元素Mフッ素元素置換アパタイトの粉体の製造方法と同様である。

すなわち、本発明の粉体の製造方法は、本発明で用いる各液体を調製する液体調製工程Ｓ１と、調製した各液体を混合することにより金属元素Ｍ置換アパタイトの一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを得る金属元素Ｍ置換アパタイト合成工程Ｓ２と、前記一次粒子および前記凝集体を造粒させて、上記一般式（２）で表される化合物の二次粒子で構成される粉体を得る造粒工程Ｓ３とを有している。以下、これらの工程について、金属元素Mフッ素元素置換アパタイトの粉体の製造方法との相違点を中心に説明し、同様の事項については、その説明を省略する。

Ｓ１−２の第２の液体調製工程において、２価の金属元素Ｍとして亜鉛を選択した場合、イオン源としての２価の金属元素Ｍ化合物は、酸化亜鉛または硝酸亜鉛であるのが好ましく、さらに、酸化亜鉛であるのがより好ましい。

Ｓ２の金属元素Ｍ置換アパタイト合成工程において、第３の液体の混合量（Ａ［Ｌ］）に対する第２の混合液の混合量（Ｂ［Ｌ］）は、容積比Ａ／Ｂで、１〜２０程度であるのが好ましく、２〜８程度であるのがより好ましい。これにより、合成される金属元素Ｍ置換アパタイトの一次粒子を、その全体に亘って、より確実に前記一般式（２）で表される化合物で構成されたものとすることができる。

以上、本発明の粉体、粉体の製造方法および吸着装置について説明したが、本発明は、これに限定されるものではない。

例えば、本発明では、任意の目的で、工程[Ｓ１]の前工程、工程[Ｓ１]と［Ｓ２］との間または［Ｓ２］と[Ｓ３]との間に存在する中間工程、または工程[Ｓ３]の後工程を追加するようにしてもよい。

さらに、金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトおよび金属元素Ｍ置換アパタイトは、吸着剤への適用のみならず、例えば、前記乾燥粉体を成形した成形体を焼成することにより得られた焼結体を、人工骨や人工歯根等として用いることもできる。

次に、本発明の具体的実施例について説明する。
１．粒径４０μｍのアパタイト粉体の製造

（実施例１）
−１Ａ− まず、カルシウム源として水酸化カルシウムを０．５ｍｏｌ／Ｌ含有する水酸化カルシウム懸濁液を第１の液体として６．０Ｌ調製し、次いで、イオン源として硝酸亜鉛を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有（第２の液体）し、かつリン酸を０．６ｍｏｌ／Ｌ含有（第３の液体）する混合液を３．０Ｌ調製した。次いで、第４の液体としてフッ化水素を０．８４ｍｏｌ／Ｌ含有するフッ化水素酸を２８６ｍＬ調製した。

すなわち、本実施例１では、フッ化水素が水酸化カルシウムに対して８．０１ｍｏｌ％となるように第１の液体および第４の液体を調製した。

−２Ａ− 次に、第１の液体を回転数２００ｒｐｍの条件で撹拌した状態で、混合液を、速度２０ｍＬ／分で滴下し、反応液Ａ（第１の混合液）を得た。

なお、混合液の滴下時には、反応液ＡのｐＨが８．４５以下で停止するようにｐＨコントローラーを設定した。

そして、混合液の滴下の後、引き続き、この第１の液体と混合液とを含有する反応液Ａを、温度２５℃で２時間、回転数２００ｒｐｍの条件で撹拌を行った。その後、第４の液体を、速度２０ｍＬ／分で、反応液Ａに滴下し、これにより、カルシウム源としての水酸化カルシウムと、イオン源としての硝酸亜鉛と、リン酸と、フッ化水素とを反応させ、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子を含むスラリーを得た。

なお、一次粒子中の亜鉛の含有率は６．０ｗｔ％であり、フッ素元素の含有率は０．３７ｗｔ％であった。

−３Ａ− 次に、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子を含むスラリーを、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、「ＯＣ−２０」）を用いて、１２０℃で噴霧乾燥して、球状の粒子で構成される乾燥粉体を得た。

−４Ａ− 次に、乾燥粉体の粒子の一部を中心粒径約４０μｍで分級した後、４００℃×４時間の条件で、電気炉を用いて焼成して上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。なお、得られた焼結粉体の粒子の平均粒径は、約４０μｍであった。

（実施例２）
実施例１の前記工程−１Ａ−において、フッ化水素が水酸化カルシウムに対して３０．６０ｍｏｌ％となるように第４の液体を調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、上記一般式（１）で表わされる化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。

なお、一次粒子中の亜鉛の含有率は６．０ｗｔ％であり、フッ素元素の含有率は１．４ｗｔ％であった。

（実施例３）
フッ化水素を含有する第４液体の調製および反応液Ａに対する第４の液体の滴下を省略したこと以外は、前記実施例１と同様にして、下記一般式（２）で表される化合物で構成される焼結粉体を得た。なお、一次粒子中の亜鉛の含有率は６．０ｗｔ％であった。
（Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２ ・・・（２）
［式中、０＜ａ≦１である。］

（実施例４）
−１Ａ− まず、カルシウム源として、１０％（ｗ／ｗ％、１．３５Ｍ）の水酸化カルシウム水溶液を第１の液体として６．０Ｌ調製した。次いで、１０％（１．７Ｍ）リン酸の約３２００ｍＬに０．９ｍｏｌのＺｎＯ・Ｈ_２Ｏを加え、約３時間半マグネティックスターラーで攪拌することで、第２の液体を調製した。そして、１０％（１．７Ｍ）リン酸水溶液を第３の液体として調製した。

−２Ａ− 次に、第２の混合液を得るために、第１の液体を攪拌（回転数８０００ｒｐｍ）しながら１０℃以下に保ち、第１の液体に第２の液体を滴下した。

そして、１０℃に保たれた第２の混合液を攪拌（回転数８０００ｒｐｍ）しながら、第３の液体を第２の混合液に滴下した。これにより、前記一般式（１）で表される化合物（ｂ＝０）の一次粒子を含むスラリーを得た。なお、第３の液体の滴下は、適宜、該スラリーを１２００℃で焼成し、得られた焼結物をＸ線回折装置を用いたＸＲＤ分析し、ＣａＯのピークが確認されなくなるまで行われた。

なお、かかるスラリーに含まれる一次粒子は、一次粒子中の亜鉛（２価の金属元素Ｍ）の含有率が６．４ｗｔ％であった。

−３Ａ− 次に、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子を含むスラリーを、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、「ＯＣ−２０」）を用いて、２２０℃で噴霧乾燥して、球状の粒子で構成される乾燥粉体を得た。

−４Ａ− 次に、乾燥粉体の粒子の一部を中心粒径約４０μｍで分級した。

（実施例５）
実施例１の前記工程−１Ａ−において、イオン源として硝酸亜鉛が０．１ｍｏｌ／Ｌ含まれるように混合液を調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。

なお、かかる焼結体を得るために用いたスラリーに含まれる一次粒子は、一次粒子中の亜鉛（２価の金属元素Ｍ）の含有率が６．４ｗｔ％であった。

（実施例６）
実施例１の前記工程−１Ａ−において、イオン源として硝酸亜鉛が０．１５ｍｏｌ／Ｌ含まれるように混合液を調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。

なお、かかる焼結体を得るために用いたスラリーに含まれる一次粒子は、一次粒子中の亜鉛（２価の金属元素Ｍ）の含有率が９．６ｗｔ％であった。

（実施例７）
実施例１の前記工程−１Ａ−において、イオン源として硝酸亜鉛が０．２ｍｏｌ／Ｌ含まれるように混合液を調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。

なお、かかる焼結粉体を得るために用いたスラリーに含まれる一次粒子は、一次粒子中の亜鉛（２価の金属元素Ｍ）の含有率が１２．８ｗｔ％であった。

（実施例８）
実施例１の前記工程−１Ａ−において、イオン源として硝酸亜鉛が０．２５ｍｏｌ／Ｌ含まれるように混合液を調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。

なお、かかる焼結粉体を得るために用いたスラリーに含まれる一次粒子は、一次粒子中の亜鉛（２価の金属元素Ｍ）の含有率が１６．０ｗｔ％であった。

（実施例９）
実施例１の前記工程−１Ａ−において、イオン源として硝酸亜鉛が０．３ｍｏｌ／Ｌ含まれるように混合液を調製したこと以外は、前記実施例１と同様にして、上記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成される焼結粉体を得た。

なお、かかる焼結粉体を得るために用いたスラリーに含まれる一次粒子は、一次粒子中の亜鉛（２価の金属元素Ｍ）の含有率が１９．２ｗｔ％であった。

（比較例１）
ハイドロキシアパタイトの粒子で構成される粉体として、ハイドロキシアパタイトビーズ（ＣＨＴ ＴｙｐｅII、平均粒径４０μｍ、ＨＯＹＡ社製）を用意した。

（比較例２）
−１Ｂ− まず、ハイドロキシアパタイトの粒子で構成される粉体として、ハイドロキシアパタイトビーズ（ＣＨＴ ＴｙｐｅII、平均粒径４０μｍ、ＨＯＹＡ社製）を用意した。次に、このものを、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液に懸濁させ、カラム（内径４ｍｍ×長さ１００ｍｍ）が備える吸着剤充填空間に充填した。

−２Ｂ− 次に、カラム内に流入管からイオン源として硝酸亜鉛を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有し、さらにフッ化水素を０．８４ｍｏｌ／Ｌ含有する反応液Ｂを、流速１ｍＬ／分で１０分間供給することにより、ハイドロキシアパタイトビーズの表面上に存在するＣａおよび水酸基をそれぞれＺｎおよびＦで置換した。これにより、粉体の粒子の表面が上記一般式（１）で表される化合物で構成される焼結粉体を得た。

（比較例３）
−１Ｂ− まず、ハイドロキシアパタイトの粒子で構成される焼結粉体として、ハイドロキシアパタイトビーズ（ＣＨＴ ＴｙｐｅII、平均粒径４０μｍ、ＨＯＹＡ社製）を用意した。次に、このものを、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液に懸濁させ、カラム（内径４ｍｍ×長さ１００ｍｍ）が備える吸着剤充填空間に充填した。なお、吸着剤充填空間に充填された焼結粉体の量は１ｇ（約１ｍｍｏｌ）であった。

−２Ｂ− 次に、カラム内に流入管からイオン源として硝酸亜鉛を０．１ｍｏｌ／Ｌ含有する第２の液体を、流速１ｍＬ／分で１０分間供給することにより、ハイドロキシアパタイトビーズの表面上に存在するＣａをＺｎで置換した。これにより、上記一般式（２）で表される化合物で構成される焼結粉体を得た。

（参考例１）
公知の方法で製造したリン酸三カルシウムの粒子で構成される焼結粉体を用意した。

２．評価
２−１．スラリー中のアパタイト成分の評価
まず、実施例１〜９の工程−１Ａ−において得られた前記一般式（１）、（２）で表される化合物の一次粒子を含むスラリー１０ｍＬをそれぞれサンプリングし、乾燥機中で１００℃、１時間乾燥させた。そして、得られた乾燥物をメノウ乳鉢で粉砕し、粉砕された乾燥物をアルミナ製るつぼに入れた。そのるつぼは、電気炉中、４０分間で１２００℃まで昇温させた後、１２００℃で１５間保持した。その後、粉砕された乾燥物は、自然冷却することにより焼成した。

以上のようにして得られた実施例１〜９の焼成物および比較例１および参考例１の焼結粉体について、Ｘ線回折装置（Ｒｉｇａｋｕ社製、「ＲＩＮＴ」）を用いて、ＸＲＤ分析を行った。

実施例１〜３の焼成物、参考例１および比較例１の焼結粉体のＸＲＤ分析により得られた結果を図２に、実施例１、５〜９の焼成物および比較例１の焼結粉体のＸＲＤ分析により得られた結果を図４に示す。なお、ＸＲＤ分析は、以下の表１に示す測定条件で行った。

図２に示すように、水酸化カルシウムに対して８〜３０ｍｏｌ％程度のフッ化水素を使用する実施例１、２では、焼結粉体の粒子を構成する金属元素Ｍフッ素元素置換アパタイトの構造は、比較例１と同様のハイドロキシアパタイト構造が認められた。

このことから、実施例１、２では、ハイドロキシアパタイト構造を維持しつつ、アパタイト中のＣａおよび水酸基がそれぞれ良好にＺｎおよびＦに置換されていることが判った。

これに対して、フッ化水素の添加が省略された実施例３では、硝酸亜鉛が多く含まれることに起因して、２θ＝３１．１°には参考例１と同様にリン酸三カルシウムに由来するピークが認められた。さらに、２θ＝３４．４°には酸化亜鉛に由来するピークが認められた。これらのことから、スラリー中に不純物が混入していることが判った。

このように、本発明では、上記一般式（１）で表される化合物を得る際に、フッ化水素を混合する構成とする場合には、アパタイト構造を有する上記一般式（１）で表わされる化合物を安定的に合成できることが分かった。また、この化合物が含まれるスラリー中に不純物が混入してしまうのを的確に抑制または防止し得ることが判った。

また、図４示すように、混合液における硝酸亜鉛の含有量が０．０５〜０．１５ｍｏｌ／Ｌ、すなわち、一次粒子中における亜鉛の含有率が３．２〜９．６ｗｔ％の実施例１、５、６では、焼結粉体を構成する粒子の金属元素Ｍ置換アパタイトの構造は、比較例１と同様のハイドロキシアパタイト構造が認められた。

このことから、実施例１、５、６では、アパタイト中のＣａが良好にＺｎに置換されていることが判った。

これに対して、第２の混合液における硝酸亜鉛の含有量が０．２〜０．３ｍｏｌ／Ｌの実施例７〜９では、焼結粉体を構成する粒子の金属元素Ｍ置換アパタイトの構造は、比較例１と同様のハイドロキシアパタイト構造の他に、２θ＝３１．１°にはリン酸三カルシウムに、２θ＝３４．４°には酸化亜鉛に由来するピークが認められた。これらのことから、スラリー中には、上記一般式（１）で表される化合物の他に不純物が混入していることが判った。

以上のことから、実施例７〜９のように亜鉛の含有率が３．２〜１９．２ｗｔ％の一次粒子を含有するスラリーを用いることで、かかるスラリーから得られた実施例７〜９の焼結粉体は、亜鉛の含有率がその粒子のほぼ全体にわたって３．２ｗｔ％以上となっているものと推察された。

また、第２の混合液中に含まれるイオン源として硝酸亜鉛に代えて酸化亜鉛を用い、酸化亜鉛のリン酸水溶液を第２の液体として用いたたこと以外は、前記実施例１〜９と同様にして、アパタイト成分の評価を行った。この場合、第２の混合液における酸化亜鉛の含有量を高濃度にしても、リン酸三カルシウムおよび酸化亜鉛に由来するピークが殆ど認められなかった。このことから、スラリー中への不純物の混入が的確に抑制されていることが明らかとなった。

２−２．ヒスチジンの吸着特性の評価
まず、実施例１、４および比較例１で得られた焼結粉体を、それぞれ、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液に懸濁させ懸濁液を得た。その後、この懸濁液をカラム（内径４ｍｍ×長さ１００ｍｍ）が備える吸着剤充填空間に充填することにより吸着装置を得た。

そして、実施例１および比較例１の焼結粉体を用いた吸着装置について、それぞれ、以下に示すようにして、ジヒスチジンの吸着特性を調べた。また、実施例４および比較例１で得られた焼結粉体を用いた吸着装置について、それぞれ、以下に示すようにして、ヒスチジンの吸着特性を調べた。

まず、吸着装置のカラム内の液体を、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）に置き換えた。

次に、実施例１および比較例１の焼結粉体を用いた吸着装置において、ジヒスチジンが１ｍｇ／ｍＬとなるように、前記と同様のリン酸緩衝液に溶解した試料５０μＬをカラム内に供給して、カラム内を通過させた。

次に、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）と４００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）とを、４００ｍＭリン酸緩衝液が０％〜１００％に連続的に変化するように、流速１ｍＬ／ｍｉｎで１５分間、カラム内に供給した。そして、カラム内から流出する流出液を１ｍＬずつ分画した。なお、カラム内から流出する流出液中のジヒスチジンの検出は、２３０ｎｍの吸光度を測定することにより行った。 その結果を、図３に示す。

図３から明らかなように、比較例１の吸着装置では、試料中に含まれるジヒスチジンを長時間吸着させることができなかった。これと比較して、実施例１の吸着装置では、試料中に含まれるジヒスチジンを１５分程度吸着させることができた。このことから、実施例１の焼結粉体では、粒子のアパタイト中のＣａが良好にＺｎに置換されており、これに起因して、Ｚｎとのキレート形成能に優れるジヒスチジンを長時間吸着し得ることが判った。

一方、実施例４および比較例１の焼結粉体を用いた吸着装置において、モノヒスチジン、ジヒスチジン、テトラヒスチジンおよびヘキサヒスチジンがそれぞれ１ｍｇ／ｍＬとなるように、前記と同様のリン酸緩衝液に溶解した試料５０μＬをカラム内に供給して、カラム内を通過させた。

次に、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）と４００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）とを、４００ｍＭリン酸緩衝液が０％〜１００％に連続的に変化するように、流速１ｍＬ／ｍｉｎで１５分間、カラム内に供給した。そして、カラム内から流出する流出液を１ｍＬずつ分画した。なお、カラム内から流出する流出液中の各ヒスチジンの検出は、２３０ｎｍの吸光度を測定することにより行った。 その結果を図５に示す。

図５から明らかなように、比較例１の吸着装置では、試料中に含まれる各ヒスチジン（モノヒスチジン、ジヒスチジン、テトラヒスチジンおよびヘキサヒスチジン）を分離することができなかった。これと比較して、実施例４の吸着装置では、試料中に含まれる各ヒスチジンを好適に分離することができた。このことから、実施例４の焼結粉体では、粒子のアパタイト中のＣａが良好にＺｎに置換されており、これに起因して、Ｚｎとのキレート形成能に優れる各ヒスチジンを確実に分離し得ることが判った。

２−３．焼結粉体中のＺｎおよびＦの含有率の評価
実施例４、比較例１、２で得られた焼結粉体を、Ｘ線光電子分光分析装置（島津製作所社製、「ＥＳＣＡ−３２００」）を用いて、その粒子の深さ方向における、Ｚｎの含有率を測定した。

実施例４および比較例２で得られた焼結粉体のＸ線光電子分光分析法（ＸＰＳ法）により得られた結果を図６に示す。また、実施例４および比較例１で得られた焼結粉体のＸ線光電子分光分析法（ＸＰＳ法）により得られた結果を図７に示す。なお、Ｘ線光電子分光分析装置による測定は、以下の表２に示す測定条件で行った。また、エッチング時間［秒］と、焼結粉体の粒子の深さ（エッチング距離）［ｎｍ］との関係を、表３に示した。

図６、７に示すように、実施例４の焼結粉体では、粒子の表面から中心部までの領域、特に、その粒子の深さが１５ｎｍの部分から中心部までの領域においても、Ｚｎの含有率が５．０ｗｔ％以上となっていた。また、測定した、粒子の深さが約０〜２６ｎｍの何れの部位においても、Ｚｎの含有率が５．０〜１０．０ｗｔ％の範囲内となっていた。

このような実施例４の焼結粉体では、その粒子の全体に亘って、Ｚｎが高濃度に含まれていると推察された。そして、焼結粉体の粒子の如何なる部分が露出したとしても、この粉体は、吸着剤としての機能を十分に発揮し得るものであると考えられた。

これに対して、比較例１、２の焼結粉体では、その粒子の表面付近では、Ｚｎの含有率が８．０ｗｔ％以上となっているものの、その粒子の深さが深くなるに従って、その含有率が漸減した。そして、粒子の深さが２６ｎｍの時点で、Ｚｎの含有率が０ｗｔ％となる結果が得られた。

このような比較例１、２の焼結粉体では、粒子の表面付近が露出している場合には、吸着剤としての機能を発揮するが、その内部が露出することとなると、（特に、粒子の深さが２６ｎｍの部分から中心部までの領域が露出することとなると）、比較例１、２の焼結粉体は、ハイドロキシアパタイトの焼結粉体（比較例１、４）と同等の特性を示すようになる。その結果、Ｚｎとのキレート形成能に優れるヒスチジンのような化合物を好適に分離することができなくなると推察された。

さらに、上記のように、実施例４では、粒子の全体に亘って、ＣａがＺｎに置換されていることから、一次粒子のスラリーを得る際に、ＣａをＺｎで置換し、さらに実施例１〜２のように水酸基をフッ素原子で置換して得られた上記一般式（１）で表される化合物で構成される各実施例の粒子の焼結粉体においても、その粒子の全体に亘って、ＣａがＺｎに置換され、かつ、水酸基がフッ素元素に置換されているものと推察された。

本発明の粉体は、吸着装置が備える吸着剤に適用した際に、耐久性に優れ、かつ、目的とする化合物を、容易かつ確実に分離、精製することができる。したがって、本発明の粉体は、産業上の利用可能性を有する。

Claims (19)

1. 下記一般式（１）で表される化合物の粒子で構成されている粉体であって、
   （Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（（ＯＨ）_１−ｂＦ_ｂ）_２ ・・・（１）
   ［式中、Ｍは２価の金属元素であり、０＜ａ≦１、０≦ｂ≦１である。］
   前記粒子は、表面と、中心部と、前記表面から前記中心部に向かう距離が１５ｎｍの部分と、前記部分から前記中心部までの領域部とを有し、
   前記２価の金属元素の含有量は、前記領域部において、３．２ｗｔ％以上となっていることを特徴とする粉体。
2. 前記一般式（１）の前記ｂは、０＜ｂ≦１の関係を満たし、
   前記化合物は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が前記２価の金属元素Ｍで置換され、前記ハイドロキシアパタイトの水酸基の少なくとも一部が前記フッ素元素で置換されている請求項１に記載の粉体。
3. 前記２価の金属元素Ｍは、前記粉体の全体において、その含有率が３．２ｗｔ％以上となっている請求項２に記載の粉体。
4. 前記フッ素元素の含有量は、前記領域部において、０．３７〜３．７ｗｔ％となっている請求項２または３に記載の粉体。
5. 前記フッ素元素は、前記粉体の全体において、その含有率が０．３７〜３．７ｗｔ％となっている請求項２ないし４のいずれかに記載の粉体。
6. 前記粒子は、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより得られたものである請求項１ないし５のいずれかに記載の粉体。
7. 前記一般式（１）で表される化合物の前記一次粒子は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子に含まれるＣａおよび水酸基を、それぞれ、２価の金属元素Ｍおよびフッ素元素で置換することにより得られたものである請求項６に記載の粉体。
8. 前記一般式（１）で表わされる化合物は、アパタイト構造をなしている請求項１ないし７のいずれかに記載の粉体。
9. 前記一般式（１）の前記ｂは、０であり、
   前記化合物は、ハイドロキシアパタイトのＣａの少なくとも一部が前記２価の金属元素Ｍで置換された下記一般式（２）で表わされる化合物である請求項１に記載の粉体。
   （Ｃａ_１−ａＭ_ａ）_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２ ・・・（２）
   ［式中、０＜ａ≦１である。］
10. 前記２価の金属元素Ｍの含有量は、前記領域部において、５．０ｗｔ％以上となっている請求項９に記載の粉体。
11. 前記２価の金属元素Ｍは、前記粒子の全体において、その含有率が５．０ｗｔ％以上となっている請求項９または１０に記載の粉体。
12. 前記粒子は、前記一般式（２）で表される化合物の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを乾燥して、これらを造粒することにより得られたものである請求項９ないし１１のいずれかに記載の粉体。
13. 前記一般式（２）で表される化合物の前記一次粒子は、ハイドロキシアパタイトの一次粒子に含まれるＣａを２価の金属元素Ｍで置換することにより得られたものである請求項１２に記載の粉体。
14. 請求項１に記載の粉体の製造方法であって、
    Ｃａを含むカルシウム系化合物を含有する第１の液体を調製する工程と、
    前記２価の金属元素Ｍのイオンを含有する第２の液体を調製する工程と、
    リン酸を含有する第３の液体を調製する工程と、
    前記第１の液体、前記第２の液体および前記第３の液体を混合して第１の混合液を得る工程と、
    該第１の混合液中において、前記カルシウム系化合物、前記２価の金属元素Ｍの前記イオンおよび前記リン酸を反応させることにより、前記一般式（１）で表される化合物の一次粒子およびその凝集体を含有するスラリーを得る工程と、
    前記スラリーに含まれる前記一次粒子および前記凝集体を造粒させることにより、前記粒子で構成された前記粉体を得る工程とを有することを特徴とする粉体の製造方法。
15. 前記第１の混合液を得る工程は、前記第２の液体と前記第１の液体とを混合して第２の混合液を得た後、前記第３の液体を前記第２の混合液に混合することにより実行される請求項１４に記載の粉体の製造方法。
16. 前記２価の金属元素Ｍの前記イオンは、イオン源としての前記２価の金属元素Ｍの酸化物から誘導される請求項１４または１５に記載の粉体の製造方法。
17. 前記方法は、
    フッ化水素を含有する第４の液体を調製する工程をさらに有し、
    前記第１の混合液を得る工程は、前記第１の液体、前記第２の液体、前記第３の液体および前記第４の液体を混合することにより実行され、
    前記スラリーを得る工程は、前記第１の混合液中において、前記カルシウム系化合物、前記２価の金属元素Ｍの前記イオン、前記リン酸および前記フッ化水素を反応させることにより実行される請求項１４に記載の粉体の製造方法。
18. 前記２価の金属元素Ｍの前記イオンは、イオン源としての前記２価の金属元素Ｍの酸化物および硝酸化物のうちの少なくとも１種から誘導される請求項１７または１８に記載の粉体の製造方法。
19. 請求項１ないし１３のいずれかに記載の粉体、または、当該粉体を焼成して得られた焼結粉体を吸着剤として備える吸着装置。

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