JPWO2011013656A1

JPWO2011013656A1 - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体

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Publication number: JPWO2011013656A1
Application number: JP2011524786A
Authority: JP
Inventors: 一成坪池; 玄水野; 西田　洋; 洋西田; 繁行河野; 晃子豊田; 文恵丹澤; 藤原　康策; 康策藤原
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2009-07-28
Filing date: 2010-07-27
Publication date: 2013-01-07
Also published as: AU2010279188A1; WO2011013656A1; IN2012DN01251A; CA2768821A1; EP2511276A4; CN102482281A; EP2511276A1; KR20120065321A; TW201107328A; US20120149902A1

Abstract

下記式（Ｉ）で表されるＨＥＲ２阻害活性を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩を提供する。式（Ｉ）：［式中、Ｔ１は、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾフリル基であり、ｎは０乃至３のいずれかの整数であり、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、又はＣ１−４アルコキシ基であり、ｍは、０乃至３のいずれかの整数であり、Ｒ２は、ヒドロキシ基、又は、１若しくは２個のＣ１−４アルコキシ基が置換してもよいＣ１−４アルキル基であり、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ２−６アルキニル基であることを示す。］

Description

本発明は、ＨＥＲ２のキナーゼ活性阻害作用を有する新規な化合物、その薬理上許容される塩、又はそれらを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

ＨＥＲ２遺伝子すなわちＨｕｍａｎＥＧＦＲｅｌａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ−２遺伝子は、上皮細胞増殖因子ＥＧＦの受容体（ＥＧＦＲ）とホモロジーを有する膜貫通型の受容体タンパク質の遺伝子で、これら受容体はチロシンキナーゼ活性を有する。ＨＥＲ２タンパク質（以下、ＨＥＲ２と記載）はヒト乳癌で過剰発現が認められており、その発現量と予後は相関することがわかっている（非特許文献１）。また、胃癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、卵巣癌など様々な癌種においても過剰発現が認められている（非特許文献２）。ＨＥＲ２の下流にはＡｋｔ、ＭＡＰＫといった、細胞の増殖に強く関与する細胞内シグナル伝達経路が存在しており、ＨＥＲ２が過剰発現し、これらのシグナルが活性化されると癌の増殖が促進すると考えられている。実際、マウス繊維芽細胞でＨＥＲ２を過剰発現すると細胞の増殖能が上がることが確認されている（非特許文献３）。

また、トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）と呼ばれるＨＥＲ２に対するヒト型モノクローナル抗体、及びＨＥＲ２のチロシンキナーゼを直接的に阻害する低分子であるラパチニブ（商品名タイカーブ）が、臨床試験において、ＨＥＲ２過剰発現の進行性乳癌患者に対して有効であることが示された。このため、両薬剤はＨＥＲ２過剰発現の進行性乳癌患者での治療薬として用いられており、ＨＥＲ２の抗がん剤の標的としての妥当性はすでに臨床の現場において証明されている。しかし、前述のＨＥＲ２シグナルの阻害剤が薬効を示さないＨＥＲ２過剰発現乳癌患者も多くいることも明らかになってきており、より強いＨＥＲ２キナーゼの阻害活性（以下、「ＨＥＲ２阻害活性」ということもある）を有する薬剤の開発が急務となっている（非特許文献４）。

ＨＥＲ２キナーゼ阻害活性を有する化合物（以下、「ＨＥＲ２阻害剤」ということもある。）として、特許文献１及び特許文献２に、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体が開示されているが、本発明の化合物の開示はない。

国際特許公報第１９９７／０２２６６号パンフレット（米国特許番号６１４０３３２）国際特許公報第１９９８／０７７２６号パンフレット（米国特許番号６１８０６３６）

ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ、１６巻６号、４１３−４２８、１９９８ＡｎｎａｌｓＯｆＯｎｃｏｌｏｇｙ、１２巻Ｓ１号、Ｓ８１−Ｓ８７、２００１ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵ．Ｓ．Ａ．、８４巻２０号、７１５９−７１６３、１９８７ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｖｉｅｗｓ、３５巻２号、１２１−１３６、２００９

本発明者らは、ＨＥＲ２阻害活性を有する化合物について鋭意研究を行った結果、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を強力に阻害し、かつ優れた細胞増殖抑制効果を示すことを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明の目的は、優れたＨＥＲ２阻害活性を有する化合物、又はその薬理上許容される塩を提供することである。本発明の他の目的は、前記化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、ＨＥＲ２阻害剤、特に抗腫瘍剤を提供することである。

本発明の化合物は、優れたＨＥＲ２阻害活性を有するが、異なるキナーゼ阻害活性、たとえば血管新生に関係するタンパク質のキナーゼ活性に対する阻害作用を有していても良い。

本発明の化合物は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格の５位にピペリジン−１−イルメチル基を有し、さらに該ピペリジル基の４位に、置換基を有してよいアミノ基を有することを特徴とする。

すなわち、本発明は、
（１）
式（Ｉ）：

［式中、
Ｔ^１は、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾフリル基であり、
−（Ｒ^１）ｎは、同一又は異なるｎ個のＲ^１が、Ｔ^１に置換していることを示し、
ｎは０乃至３のいずれかの整数であり、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、
Ｔ^２は、ピペリジニル基であり、
−（Ｒ^２）ｍは、同一又は異なるｍ個のＲ^２が、Ｔ^２に置換していることを示し、
ｍは、０乃至３のいずれかの整数であり、
Ｒ^２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基には、１又は２個のＣ_１−４アルコキシ基が置換してもよく、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_２−６アルキニル基であることを示す。］
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩、
（２）Ｒ^１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メトキシ基、又はエトキシ基である上記（１）に記載の化合物、
（３）Ｒ^２が、水素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、又は２−メトキシエチル基である、上記（１）又は（２）に記載の化合物、
（４）Ｒ^３が、水素原子、メチル基、エチル基、又は２−プロピニル基である上記（１）乃至（３）のいずれか１に記載の化合物、
（５）Ｒ^３が、水素原子である上記（１）乃至（３）のいずれか１に記載の化合物、
（６）式（Ｉ）において、下記式（II）

で表される基が、下記式（IIa）で表される基、又は、ベンゾフラニル基である、上記（１）の化合物、

［式（IIa）において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基である。］、
（７）Ｒ^１ａがハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが水素原子である上記（６）の化合物、
（８）Ｒ^１ａ及びＲ^１ｃが水素原子であり、Ｒ^１ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基である上記（６）の化合物、
（９）Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^１ｃが水素原子である上記（６）の化合物、
（１０）式（Ｉ）において、下記式(III)

で表される基が、下記式（IIIa）

［式（IIIa）において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、各々同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基には、１又は２個、のＣ_１−４アルコキシ基が置換してよい］で表される基である、上記（１）の化合物、
（１１）Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である上記（１０）の化合物、
（１２）Ｒ^３が水素原子である、上記（１０）又は（１１）の化合物、
（１３）式(III)で表される基が、下記（IIIb）群から選択されるいずれか１の基である、（１０）の化合物。

（１４）式（Ｉ）で表される化合物が下記（IV）群のいずれか１の化合物である、上記（１）の化合物。

（１５）上記（２）乃至（１４）のいずれか１に記載の化合物の薬理学上許容される塩、
（１６）上記（１）乃至（１４）のいずれか１に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物、
（１７）上記（１）乃至（１４）のいずれか１に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分とするＨＥＲ２阻害剤、
（１８）上記（１）乃至（１４）のいずれか１に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤、
（１９）腫瘍が、白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫等の血液癌、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、唾液腺癌及び／又は睾丸癌である、上記（１８）に記載の抗腫瘍剤に関する。

また、本発明は、上記（１）乃至（１５）のいずれか１に記載された化合物、若しくはその薬理上許容される塩、上記（１６）に記載された医薬組成物、上記（１７）に記載されたＨＥＲ２阻害剤、又は上記（１８）若しくは（１９）に記載された抗腫瘍剤を温血動物（好ましくはヒト）に投与することからなる腫瘍の予防、治療若しくは再発予防方法を提供する。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩は、強力なＨＥＲ２阻害活性を有し、細胞内におけるＨＥＲ２のリン酸化を阻害し、細胞増殖を抑制することにより、優れた抗腫瘍効果を示す。したがって、本発明の化合物、若しくはその薬理上許容される塩、又は本発明の化合物、若しくはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、抗腫瘍剤、特に、腫瘍が白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫等の血液癌、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、唾液腺癌及び／又は睾丸癌等である腫瘍の治療剤として有用である。上記腫瘍の中でも、ＨＥＲ２が過剰発現している腫瘍の治療薬として有効である。

本明細書における「Ｃ_１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔｅｒｔ−ブチル基等を例示できる。「Ｃ_２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分岐鎖アルケンの任意の炭素原子から一個の水素原子を除去した一価基であり、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１−メチルビニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等を例示できる。「Ｃ_２−６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６の直鎖又は分岐鎖のアルキンの任意の炭素原子から一個の水素原子を除去した一価基であり、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等を例示できる。「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等を例示できる。

本明細書における「Ｃ_１−４アルコキシ基」とは、前記「Ｃ_１−４アルキル基」と酸素原子とから構成される基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキシ基等を例示できる。
式（Ｉ）において、Ｔ^１は、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾフリル基である。Ｔ^１として、さらに好ましくは、フェニル基、１Ｈ−インダゾール−４−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−７−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基であり、特に好ましくは、フェニル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、ベンゾフラン−５−イル基である。

−（Ｒ^１）ｎは、同一又は異なるｎ個のＲ^１が、Ｔ^１に置換していることを示す。

ｎは０乃至３のいずれかの整数である。

Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ビニル基、エチニル基、又はメトキシ基である。

式（Ｉ）において、下記式（II）

で表される基として、好ましくは下記式（IIa）で表される基、又はベンゾフラニル基である。

式（IIa）において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基である。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃの組合せとして、好ましい態様は、Ｒ^１ａがハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが水素原子である。さらに好ましくは、Ｒ^１ａがフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが水素原子である。特に好ましくは、Ｒ^１ａが臭素原子、ビニル基、エチニル基、又はメトキシ基であり、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが水素原子である。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃの組合せとして、他の好ましい態様は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｃが水素原子であり、Ｒ^１ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基である。さらに好ましくは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｃが水素原子であり、Ｒ^１ｂがフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メトキシ基、又はエトキシ基である。特に好ましくは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｃが水素原子であり、Ｒ^１ｂが塩素原子又はメトキシ基である。

Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃの組合せとして、他の好ましい態様は、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^１ｃが水素原子である。さらに好ましくは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メトキシ基、又はエトキシ基であり、Ｒ^１ｃが、水素原子である。特に好ましくは、Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが同一又は異なって、フッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ^１ｃが水素原子である。

式（II）で表される基として、さらに好ましくは、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−エチニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、又は、ベンゾフラン−５−イル基である。

−（Ｒ^２）ｍは、同一又は異なるｍ個のＲ^２が、Ｔ^２に置換していることを示す。

ｍは、０乃至３のいずれかの整数であり、好ましくは０乃至２のいずれかの整数である。

Ｒ^２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基には、１若しくは２個、好ましくは１個のＣ_１−４アルコキシ基が置換してよい。Ｒ^２として、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、又はメトキシエチル基であり、特に好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基、メチル基、又はメトキシメチル基である。

Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_２−６アルキニル基であり、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、又は２−プロピニル基であり、さらに好ましくは水素原子である。

式（Ｉ）において、下記式(III)

で表される基として、好ましくは、下記式（IIIa）で表される基である。

式（IIIa）において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、各々同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基には、１若しくは２個、好ましくは１個のＣ_１−４アルコキシ基が置換してよい。Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂとして、好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である。

Ｒ^３は、上記と同様である。

式（III）で表される基として、さらに好ましくは下記（IIIb）群から選択されるいずれか１の基である。

式（II）および式(III)で表される基の組み合わせとして、好ましくは、式（II）で表される基が式（IIa）で表される基又はベンゾフラニル基であるときに、式(III)で表される基が式（IIIa）で表される基である。さらに好ましい式（II）および式(III)で表される基の組み合わせは、式（II）で表される基が、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−エチニルフェニル基、３−ビニルフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、又は、ベンゾフラン−５−イル基であるときに、式(III)で表される基が、（IIIb）群から選択される基のいずれか１である。

さらに、式（I）で表される化合物は、実施例のいずれかの化合物であることが好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物として、さらに好ましくは、下記(IV)群のいずれかの化合物である。

本発明において式（Ｉ）で表される化合物は、所望に応じて、通常行われる方法に従い、薬理上許容される塩にすることができる。

そのような「薬理上許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩等のカルボン酸の塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、溶媒中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、溶媒和物になる場合があり、そのような溶媒和物も本発明に包含される。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、及びいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素−１２５、（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。

また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である式（I）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。

上記プロドラッグとしては、化合物（I）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（I）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。

本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（I）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。

一般式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、以下の方法によって製造される。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。また、特記なき限り化学構造式中のＥｔはエチル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
［製法１］
「製法１」は本発明のピロロピリミジン化合物の合成中間体（６）を一般的に製造する方法である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｔ^１、Ｔ^２、ｍ及びｎは前記の通りである。）
第１工程は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１）とアニリン化合物（２）とを有機溶媒中で反応させて、化合物（３）を製造する工程である。

アニリン化合物（２）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。

アニリン化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類であり、特に好ましくは、イソプロパノールである。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至３時間である。

第２工程は、化合物（３）を有機溶媒中還元し、化合物（４）を製造する工程である。

使用される還元剤としては、原料化合物によって変化するが、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム等のアルミニウム水素化物、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−ブチルヒドロホウ酸ナトリウム等のホウ素水素化物やその金属錯体を挙げることができ、好ましくは、水素化リチウムアルミニウムである。

還元剤の使用量としては、使用する還元剤等によって変化するが、化合物（３）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。

使用される溶媒としては、原料化合物、又は試薬等によって変化するが、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフランである。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、２０℃乃至１００℃である。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至６時間である。

第３工程は化合物（４）の５位ヒドロキシメチル基をハロゲン化した後に、塩基の存在下ピペリジン化合物（５）と有機溶媒中で反応させて、化合物（６）を製造する工程である。

ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニルや塩化オキザリル等の塩素化剤、臭化チオニルや臭化オキザリル等の臭素化剤を挙げることができ、好ましくは塩化チオニルである。

ハロゲン化剤の使用量としては、原料化合物、又は使用するハロゲン化剤等によって変化するが、化合物（４）に対して、通常、１乃至１０００倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３０倍モルである。

ハロゲン化の際に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、又無溶媒で行うこともできる。好ましくは、芳香族炭化水素類であり、特に好ましくは、トルエンである。

ハロゲン化の際の反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、２時間乃至２４時間である。

ピペリジン化合物（５）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。

ピペリジン化合物（５）の使用量は、化合物（４）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。

使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミンである。

塩基の使用量としては、化合物（４）に対して、通常、１乃至３０倍モルが用いられ、好ましくは、２乃至１０倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ニトリル類であり、特に好ましくは、アセトニトリルである。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至２４時間であり、好ましくは、１時間乃至３時間である。
［製法２］
「製法２」は本発明のピロロピリミジン化合物の合成中間体（６）を一般的に製造する別法である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｔ^１、Ｔ^２、ｍ及びｎは前記の通りである。）
第４工程は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒド（７）を有機溶媒中還元し、化合物（８）を製造する工程である。

化合物（７）は、例えば、ＷＯ０９／０１６１３２号パンフレットに記載の方法に準じて製造することができる。

使用される還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム等のアルミニウム水素化物、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、トリ−ｓｅｃ−ブチルヒドロホウ酸ナトリウム等のホウ素水素化物やその金属錯体を挙げることができ、好ましくは、テトラヒドロホウ酸ナトリウムである。

還元剤の使用量としては、使用する還元剤等によって変化するが、化合物（７）に対して、通常、０．５乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、０．５乃至３倍モルである。

使用される溶媒としては、試薬等によって変化するが、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、アルコール類であり、特に好ましくは、エタノールである。

反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至３０℃である。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、３０分間乃至２４時間であり、好ましくは、３０分間乃至１時間である。

第５工程は化合物（８）の５位ヒドロキシメチル基をハロゲン化した後に、塩基の存在下ピペリジン化合物（５）と有機溶媒中で反応させて、化合物（９）を製造する工程である。

ハロゲン化剤の使用量としては、原料化合物、又は使用するハロゲン化剤等によって変化するが、化合物（８）に対して、通常、１乃至１０００倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３０倍モルである。

ハロゲン化の際に使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、又無溶媒で行うこともできる。好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、テトラヒドロフランである。

ハロゲン化の際の反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至７０℃である。

ピペリジン化合物（５）の使用量は、化合物（８）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至２倍モルである。

塩基の使用量としては、化合物（８）に対して、通常、１乃至３０倍モルが用いられ、好ましくは、２乃至１０倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、クロロホルムとテトラヒドロフランの混合溶媒である。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、５分間乃至２４時間であり、好ましくは、５分間乃至３時間である。

第６工程は、化合物（９）とアニリン化合物（２）とを酸の存在下、無溶媒又は有機溶媒中で反応させて、化合物（６）を製造する工程である。

アニリン化合物（２）の使用量は、化合物（９）に対して、通常、１乃至１００倍モルが用いられ、好ましくは、２乃至１０倍モルである。

使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸若しくは硝酸等の無機酸類；又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸若しくはカンファースルホン酸等のスルホン酸類を挙げることができ、好ましくは、スルホン酸類であり、特に好ましくは、メタンスルホン酸である。

酸の使用量としては、化合物（９）に対して、通常、１乃至３倍モルが用いられ、好ましくは、１倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エーテル類であり、特に好ましくは、１，４−ジオキサンである。

［製法３］
「製法３」は、一般式（Ｉ）で表される、本発明のピロロピリミジン化合物を一般的に製造する方法である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｔ^１、Ｔ^２、ｍ及びｎは前記の通りである。）
第７工程は、無溶媒、有機溶媒若しくは水中、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護された化合物（６）に対し酸を用いて脱保護し、本発明のピロロピリミジン化合物（Ｉ）を製造する工程である。

使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。

酸の使用量としては、化合物（６）に対して、通常、１乃至１０００倍モルが用いられ、好ましくは、１０乃至２００倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ハロゲン化炭化水素類であり、特に好ましくは、塩化メチレンである。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−１５℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。

［製法４］
「製法４」は、一般式（Ｉ）においてＲ_３が水素である、本発明のピロロピリミジン化合物（Ｉａ）を一般的に製造する別法である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｔ^１、Ｔ^２、ｍ及びｎは前記の通りである。）
第８工程は、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンと水を用いてアジド化合物（１０）を還元し、本発明のピロロピリミジン化合物（Ｉａ）を製造する工程である。
トリフェニルホスフィンの使用量としては、化合物（１０）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。

水の使用量としては、化合物（１０）に対して、通常、１乃至１００倍モルが用いられ、好ましくは、３乃至１０倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類を挙げることができ、好ましくは、テトラヒドロフランである。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、２０℃乃至７０℃である。

［製法５］
「製法５」は、本発明のピロロピリミジン化合物（Ｉ）を一般的に製造する別法である。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｔ^１、Ｔ^２、ｍ及びｎは前記の通りである。）
第９工程は、有機溶媒若しくは水中、１，３−ジオキソラン化合物（１１）に対し酸を用いて脱保護し、ケトン化合物（１２）を製造する工程である。

１，３−ジオキソラン化合物（１１）は、「製法２」においてピペリジン化合物（５）の替わりに公知である化合物を用い、製造することができる。

使用される酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができ、好ましくは、塩酸である。

酸の使用量としては、化合物（１１）に対して、通常、１乃至１０００倍モルが用いられ、好ましくは、３乃至３０倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン若しくはメシチレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン若しくはシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、水、テトラヒドロフラン及びアセトンの混合溶媒である。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、２０℃乃至８０℃である。

反応時間は、反応温度によって変化するが、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。

第１０工程は、ケトン化合物（１２）とアミノ化合物（１３）とを水又は有機溶媒中で反応させ、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムで還元することで本発明のピロロピリミジン化合物（Ｉ）を製造する工程である。

アミノ化合物（１３）は、公知であるか、又は公知の化合物より公知の方法に従って製造することができる。

アミノ化合物（１３）の使用量としては、化合物（１２）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。

トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウムの使用量としては、化合物（１２）に対して、通常、１乃至１０倍モルが用いられ、好ましくは、１乃至３倍モルである。

使用される溶媒としては、反応を阻害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば特に限定されず、例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；又はこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、テトラヒドロフランである。

反応温度は、原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常、−２０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。

前記各反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物より採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチルのような有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。

得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法、イオン交換クロマトグラフィー法、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好ましくは、高速液体クロマトグラフィー法））、又は、光学活性な担体によるキラルカラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離液で溶出することによって分離、精製することができる。

本発明の式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理上許容される塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、変換珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。

本発明の化合物の投与量は、薬剤の活性、患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢、体重等の種々の条件によって大幅に変化し得るが、一回あたりの経口投与量は、下限として０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、静脈内投与の場合には一回当たり、下限として０．００１ｍｇ／ｋｇ体重、上限として５０００ｍｇ／ｋｇ体重を、１日あたり１から数回症状に応じて投与することが望ましい。好ましい投与量は、１日当り０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。

本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。

より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。

代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。

抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。

抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。

ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。

ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。

ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。

抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。

その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン誘導体、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。

本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。

さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、又はその薬理上共用される塩の使用も含まれる。

以下に本発明化合物の実施例、および合成中間体の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、実施例および参考例において、化学名に続いて記載される［エナンチオマー１］及び［エナンチオマー２］は、それぞれ参考例１４−１及び参考例１４−２で得られた単一のエナンチオマーを中間体として利用していることを表す。実施例及び参考例に記載された化学構造式が平面構造であっても、単一のエナンチオマーを原料とする標題化合物は、単一のエナンチオマーであることを意味する。また、特記なき限り化学構造式中のＢｚはベンゾイル基を、Ｂｎはベンジル基を、ＭｓＯＨはメタンスルホン酸を表す。
［参考例］
（参考例１−１）
４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩

４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．３８３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１５ｍｌ）溶液に、５−アミノベンゾ［ｂ］フラン（０．２５０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下で１時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を０℃に冷却した後、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルでかけ洗い、減圧乾燥することにより参考例１−１（０．５２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。
Mass (EI, m/z): 322 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.95 (1H, br s), 11.06 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
以下、参考例１−１の製造方法に準じて、参考例１−２〜１−４を製造した。
（参考例１−２）
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩

Mass (EI, m/z): 334 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.87 (1H, br s), 11.02 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J = 6.8, 2.7 Hz), 8.14 (1H, s), 7.58 (1H, ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
（参考例１−３）
４−（３−ビニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩

Mass (EI, m/z): 308 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.87 (1H, br s), 10.98 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0Hz, 1.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 17.7, 10.9 Hz), 5.85 (1H, dd, J = 17.7, 0.9 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 11.0, 1.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)。

（参考例１−４）
４−（３−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩

Mass (EI, m/z): 316 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.82 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.01 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.94 (1H, s), 7.68 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.1 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 8.0, 1.0, 2.1 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
(参考例２−１)
［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノール

４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（参考例１−１）（０．５２０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃で、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム／テトラヒドロフラン溶液（３．２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。その後室温で２．５時間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物をテトラヒドロフランで希釈し、０℃に冷却した後、水１．３ｍｌ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍｌを順次添加した。混合物を室温で２０分撹拌後、クロロホルムとメタノールで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。セライト（商品名）フィルターを用いて固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムとジエチルエーテルの混合液（１：１（Ｖ／Ｖ））に懸濁して、濾取し、減圧乾燥することにより参考例２−１（０．３８４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９４％)を得た。
Mass (EI, m/z): 280 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.59 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.16 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.43 (1H, t, J = 3.9 Hz), 4.77 (2H, d, J = 3.9 Hz)。
以下、参考例２−１の製造方法に準じて、参考例２−２〜２−４を製造した。
（参考例２−２）
［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノール

Mass (EI, m/z): 292 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.69 (1H, br s), 10.18 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 6.8, 2.7 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 9.0, 4.4, 2.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, s), 6.48 (1H, br s), 4.76 (2H, s)。
（参考例２−３）
［４−（３−ビニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノール

Mass (EI, m/z): 266 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.62 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 17.7, 10.9 Hz), 6.43 (1H, s), 5.81 (1H, dd, J = 17.7, 1.1 Hz), 5.29 (1H, dd, J = 11.0, 1.0 Hz), 4.76 (2H, s)。
（参考例２−４）
［４−（３−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノール

Mass (EI, m/z): 274 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.31 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.0 Hz), 7.00 (1H, s), 4.91 (2H, s)。
（参考例３−１）
｛１−［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］メタノール（参考例２−１）（０．１８２ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、塩化チオニル（０．６０ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５．５時間撹拌した。

反応終了後、固体を濾取し、ジエチルエーテルでかけ洗い、減圧乾燥した。

得られた固体のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．１７１ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流下で１．５時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝６０：１〜５０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、参考例３−１（０．２１９ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
Mass (EI, m/z): 462 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.56 (1H, br s), 10.96 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.0 Hz), 7.14 (1H, s), 6.98-6.96 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.52-3.31 (1H, m), 3.02 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 2.11 (2H, br t, J = 11.4 Hz), 1.80 (2H, br d, J = 10.7 Hz), 1.53 (2H, br q, J = 10.7 Hz), 1.38 (9H, s)。
以下、参考例３−１の製造方法に準じて、参考例３−２〜３−６を製造した。
（参考例３−２）
｛１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 474 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.67 (1H, br s), 11.20 (1H, s), 8.32 (1H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 8.29 (1H, s), 7.50 (1H, ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.38-3.24 (1H, m), 3.00 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 2.09 (2H, br t, J = 11.2 Hz), 1.78 (2H, br d, J = 11.6 Hz), 1.45 (2H, br q, J = 11.6 Hz), 1.37 (9H, s)。
（参考例３−３）
｛１−［４−（３−ビニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 448 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.60 (1H, br s), 10.94 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 17.7, 0.9 Hz), 5.29 (1H, dd, J = 11.0, 0.7 Hz), 3.65 (2H, s), 3.39-3.34 (1H, m), 3.01 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.11 (2H, t, J = 11.7 Hz), 1.81 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.59-1.44 (2H, m), 1.37 (9H, s)。

（参考例３−４）
｛１−［４−（３−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 456 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.02-10.99 (1H, br m), 9.57 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.0 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.46 (1H, d, J= 8.3 Hz), 3.69 (2H, s), 3.58 (1H, br s), 3.05 (2H, d, J = 9.8 Hz), 2.23 (2H, t, J= 11.1 Hz), 2.04 (2H, d, J = 11.2 Hz), 1.57-1.43 (11H, m)。
（参考例３−５）
トランス−４−アジド−１−［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール

Mass (EI, m/z): 404 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.60 (1H, br s), 10.74 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.17 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.55-3.40 (2H, m), 3.13-2.97 (2H, m), 2.16 (1H, br t, J = 11.4 Hz), 2.04-1.87 (2H, m), 1.45 (1H, qd, J = 12.0, 3.0 Hz)。
（参考例３−６）
トランス−４−アジド−１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール

Mass (EI, m/z): 416 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.71 (1H, br s), 10.90 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 9.0, 4.1, 2.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 4.2 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.48-3.33 (2H, m), 3.11-2.93 (2H, m), 2.18 (1H, br t, J = 11.2 Hz), 2.05-1.88 (2H, m), 1.41 (1H, br q, J = 11.2 Hz)。
（参考例４）
（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール

４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボアルデヒド（国際公開ＷＯ０９／０１６１３２号パンフレット参照）（６．７５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．７０４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次いでテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３５２ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加し室温で２０分間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた粗体を酢酸エチル／テトラヒドロフラン混合溶液に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁して、濾取し、減圧乾燥することにより参考例４（４．９３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
Mass (EI, m/z): 183 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.37 (1H, br s), 8.55 (1H, s), 7.55 (1H, s), 5.03 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.75 (2H, dd, J = 5.1, 1.0 Hz)。
（参考例５−１）
［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩

（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）メタノール（参考例４）（５．５１ｇ、３０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）の懸濁液に塩化チオニル（１５ｍｌ、２０７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で２時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、さらに減圧乾燥した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）、クロロホルム（４０ｍｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（６．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（２０．９ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１９：１（Ｖ／Ｖ）)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより粗生成物（９．７１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を得た。得られた粗生成物をアセトン（１３０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホン酸（１．７２ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加え、塩を析出させた。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより参考例５−１（３．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、収率３７％)を得た。
Mass (EI, m/z): 365 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.64 (1H, s), 7.90 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.68-3.31 (3H, m), 3.22 (2H, td, J = 13.2, 2.6 Hz), 2.70 (3H, s), 2.15 (2H, d, J = 14.4 Hz), 1.68 (2H, dq, J = 4.0, 13.0 Hz), 1.44 (9H, s)。
以下、参考例５−１の製造方法に準じて、参考例５−２〜５−６を製造した。
但し、参考例５−５の製造で使用した４−アジドピペリジン−３−オールは国際公開ＷＯ０５／０６６１７６号パンフレットを参照して製造した。また、参考例５−５及び５−６の製造ではメタンスルホン酸塩化を行っていないため、塩ではなくフリー体である。
（参考例５−２）
［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−４−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩

Mass (EI, m/z): 379 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.64 (1H, s), 7.89 (1H, s), 4.69 (2H, s), 3.49 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.25 (2H, t, J = 13.1 Hz), 2.69 (3H, s), 2.46 (2H, d, J = 13.9 Hz), 1.67 (2H, dt, J = 4.6, 14.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.32 (3H, s)。
（参考例５−３）
［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−４−メチトキシメチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩

Mass (EI, m/z): 409 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.64 (1H, s), 7.89 (1H, s), 4.69 (2H, s), 3.52 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.43 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 10.6 Hz), 2.70 (3H, s), 2.40 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.85 (2H, td, J = 14.3, 3.8 Hz), 1.44 (9H, s)。
（参考例５−４）
［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩

Mass (EI, m/z): 379 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.50 (1H, s), 10.38 (1H, br s), 8.43 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.36 (1H, br s), 3.80 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.08-2.96 (5H, m), 2.79 (3H, s), 2.37 (2H, dq, J = 3.0, 12.8 Hz), 1.90 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.46 (9H, s)。
（参考例５−５）
トランス−４−アジド−１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−３−オール

Mass (EI, m/z): 307 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.50 (1H, s), 7.48 (1H, s), 3.89 (1H, dd, J = 13.7, 0.6 Hz), 3.83 (1H, dd, J = 13.7, 0.6 Hz), 3.50 (1H, td, J = 9.5, 4.5 Hz), 3.21-3.07 (2H, m), 2.99-2.93 (1H, br m), 2.16 (1H, td, J = 11.8, 2.6 Hz), 2.02 (1H, dd, J = 10.9, 10.1 Hz), 1.93 (1H, ddt, J = 12.5, 4.6, 2.6 Hz), 1.49 (1H, tdd, J = 12.5, 12.0, 4.6 Hz)。
（参考例５−６）
８−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン

Mass (EI, m/z): 308 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.19 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 7.32 (1H, s), 3.96 (4H, s), 3.88 (2H, d, J = 0.7 Hz), 2.66 (4H, t, J = 5.5 Hz), 1.76 (4H, t, J = 5.6 Hz)。
（参考例５−７）
トランス−［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩

参考例１５−１を用いて、参考例５−１の製造方法に準じて、参考例５−７を製造した。
Mass (EI, m/z): 380 [M+1]⁺。
1H-NMR (CD₃OD) δ: 8.63 (1H, s), 7.91 (1H, s), 4.67 (2H, s), 3.72-3.53 (2H, m), 3.38-3.26 (1H, m), 3.20 (1H, td, J = 13.2, 2.4 Hz), 2.96 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.69 (3H, s), 2.18-2.04 (1H, m), 1.96-1.79 (1H, m), 1.70 (1H, qd, J = 13.2, 3.9 Hz), 1.43 (9H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
（参考例５−８［エナンチオマー１］）
トランス−［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩［エナンチオマー１］
参考例１５−２［エナンチオマー１］を用いて、参考例５−１の製造方法に準じて、参考例５−８［エナンチオマー１］を製造した。
Mass、¹H-NMRは参考例５−７と同じ。
（参考例５−９［エナンチオマー２］）
トランス−［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）−３−メチルピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩［エナンチオマー２］
参考例１５−３［エナンチオマー２］を用いて、参考例５−１の製造方法に準じて、参考例５−９［エナンチオマー２］を製造した。
Mass、¹H-NMRは参考例５−７と同じ。
（参考例６−１）
｛１−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

［１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメタンスルホン酸塩（参考例５−１)（１．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）懸濁液に３−エチニルアニリン（１．５ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに懸濁して、濾取し、減圧乾燥することにより参考例６−１（６５３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。
Mass (EI, m/z): 446 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.00 (1H, s), 9.98 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.90 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.59 (1H, br s), 3.11-3.03 (3H, m), 2.23 (2H, br s), 2.04 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.59-1.43 (11H, m)。
以下、参考例６−１の製造方法に準じて、参考例６−２〜６−１８を製造した。
但し、参考例６−７の製造で使用した３−ブロモ−５−フルオロアニリンはテラニ、リダアール．等バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ１５巻、５０６１頁、２００５年発行［Tehrani, Lida R. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15, 5061(2005)］を参照して製造した。また、参考例６−１５及び６−１６の製造では、対応するフリー体のピロロピリミジン化合物を当量のメタンスルホン酸にて塩化した後、製造を行った。
（参考例６−２）
｛１−［４−（３−ブロモ−４−メチルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 514, 516 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.96 (1H, s), 9.14 (1H, br s), 8.41 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.59 (1H, br s), 3.05 (2H, d, J = 9.3 Hz), 2.39 (3H, s), 2.22 (2H, t, J= 12.3 Hz), 2.04 (2H, d, J = 10.3 Hz), 1.54-1.41 (11H, m)。
（参考例６−３）
｛１−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 476 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.06 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.44 (1H, s), 7.52 (2H, dd, J = 10.1, 6.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.45 (1H, br s), 3.68 (2H, s), 3.55 (1H, br s), 3.05 (2H, br s), 2.22 (2H, br s), 2.05 (2H, d, J = 11.2 Hz), 1.49-1.45 (11H, m)。
（参考例６−４）
｛１−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 500, 502 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.02 (1H, s), 9.86 (1H, br s), 8.45 (1H, s), 8.06 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.58 (1H, br s), 3.06 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.24 (2H, t, J = 11.8 Hz), 2.04 (2H, d, J = 10.7 Hz), 1.57-1.44 (11H, m)。
（参考例６−５）
｛1−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ)−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 462 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.95 (1H, s), 11.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.93 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.53 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98 (1H, br d, J = 7.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.36-3.28 (1H, m), 3.02 (2H, br d, J = 11.7 Hz), 2.11 (2H, br t, J = 11.4 Hz), 1.80 (2H, br d, J = 10.7 Hz), 1.53 (2H, br dd, J = 21.1, 9.6 Hz), 1.38 (9H, s)。
（参考例６−６）
｛１−［４−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 490 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.09 (1H, br s), 9.40 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46 (1H, br d, J = 8.5 Hz), 3.69 (2H, s), 3.65-3.50 (1H, m), 3.12-2.99 (2H, m), 2.30-2.17 (2H, m), 2.09-1.99 (2H, m), 1.51-1.43 (11H, m)。
（参考例６−７）
｛１−［４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 518, 520 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.15 (1H, br s), 9.17 (1H, br s), 8.47 (1H, s), 7.82 (1H, dt, J = 11.2, 2.1 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 6.99-6.97 (1H, m), 6.92 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 4.51-4.44 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.65-3.52 (1H, m), 3.14-2.99 (2H, m), 2.30-2.16 (2H, m), 2.06 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.49-1.44 (11H, m)。
（参考例６−８）
｛１−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 514, 516 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.14 (1H, s), 10.24 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.9, 1.8, 1.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.37 (1H, s), 3.71 (2H, s), 2.78 (2H, br s), 2.43 (2H, br s), 2.11 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.72 (2H, t, J = 11.5 Hz), 1.45 (9H, s), 1.39 (3H, s)。
（参考例６−９）
｛１−［４−（３−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 466 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.95 (1H, s), 9.94 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31-7.22 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.63 (1H, dt, J = 7.1, 2.1 Hz), 4.36 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.78 (2H, br s), 2.44 (2H, br s), 2.09 (2H, d, J = 13.7 Hz), 1.74 (2H, t, J = 10.9 Hz), 1.45 (9H, s), 1.37 (3H, s)。
（参考例６−１０）
｛１−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 460 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.10 (1H, s), 10.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 7.6 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.38 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.07 (1H, s), 2.78 (2H, br s), 2.44 (2H, br s), 2.11 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.73 (2H, t, J = 10.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.38 (3H, s)。
（参考例６−１１）
｛１−［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 476 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.03 (1H, s), 9.73 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.1, 0.7 Hz), 4.36 (1H, s), 3.73 (2H, s), 2.78 (2H, br s), 2.46 (2H, br s), 2.12 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.70 (2H, t, J = 12.2 Hz), 1.45 (9H, s), 1.35 (3H, s)。
（参考例６−１２）
｛１−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メトキシメチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 544, 546 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.13 (1H, s), 9.06 (1H, br s), 8.43 (1H, s), 8.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.35 (1H, br s), 3.70 (2H, s), 3.51 (2H, s), 3.37 (3H, s), 2.85 (2H, br s), 2.39 (2H, br s), 2.15 (2H, d, J = 14.9 Hz), 1.87-1.78 (2H, m), 1.45 (9H, s)。
（参考例６−１３）
｛１−［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メトキシメチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 506 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.05 (1H, s), 9.90 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.07 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.39 (1H, br s), 3.72 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 10.3 Hz), 2.41 (2H, t, J = 10.1 Hz), 2.14 (2H, d, J = 14.2 Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.45 (9H, s)。
（参考例６−１４）
｛１−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 514, 516 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.18 (1H, br s), 9.69 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.15 (1H, br s), 3.70 (2H, s), 3.19 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.70 (3H, s), 2.17 (2H, t, J= 10.5 Hz), 1.90-1.69 (4H, m), 1.46 (9H, s)。
（参考例６−１５）
トランス−４−アジド−１−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール

Mass (EI, m/z): 442, 444 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.89 (1H, br s), 10.55 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.22-7.19 (2H, m), 6.98 (1H, s), 3.79 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.70-3.61 (2H, m), 3.41-3.32 (1H, m), 3.16-3.05 (2H, m), 2.28 (1H, t, J = 11.1 Hz), 2.18-2.06 (2H, m), 1.73 (1H, dq, J = 4.0, 12.2 Hz)。
（参考例６−１６）
［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−エチニルフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 389 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.05 (1H, s), 10.26 (1H, br s), 8.44 (1H, s), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 1.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.97 (4H, s), 3.73 (2H, s), 3.08 (1H, s), 2.75 (4H, br s), 1.84 (4H, t, J = 5.6 Hz)。
（参考例６−１７）
｛１−［４−（４−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 452 [M]⁺。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 10.80 (1H, br s), 10.10 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.62-7.55 (2H, m), 6.99-6.91 (3H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.56 (1H, br s), 3.14-2.94 (2H, m), 2.29-2.13 (2H, m), 2.01 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.57-1.35 (11H, m)。
（参考例６−１８）
｛１−［４−（４−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−４−メチルピペリジン−４−イル］｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 470 [M]⁺。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 11.04 (1H, s), 9.51 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.74-7.68 (2H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.34 (1H, s), 3.71 (2H, s), 2.75 (2H, br s), 2.46 (2H, br s), 2.12 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.68 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, s)。
（参考例６−１９）
トランス−｛１−［４−（４−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

参考例５−７を用いて、参考例６−１の製造方法に準じて、参考例６−１９を製造した。
Mass (EI, m/z): 470 [M]⁺。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 10.95 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.72-7.65 (2H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.31-3.17 (1H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 3.09-3.00 (1H, m), 2.16 (1H, td, J = 12.3, 2.7 Hz), 2.06 (1H, ddt, J = 13.2, 3.9, 2.7 Hz), 1.84 (1H, t, J = 11.5 Hz), 1.63-1.39 (11H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz)。
（参考例６−２０［エナンチオマー１］）
トランス−｛１−［４−（４−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［エナンチオマー１］
参考例５−８［エナンチオマー１］を用いて、参考例６−１の製造方法に準じて、参考例６−２０［エナンチオマー１］を製造した。
Mass、¹H-NMRは参考例６−１９と同じ。
（参考例６−２１［エナンチオマー２］）
トランス−｛１−［４−（４−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［エナンチオマー２］
参考例５−９［エナンチオマー２］を用いて、参考例６−１の製造方法に準じて、参考例６−２１［エナンチオマー２］を製造した。
Mass、¹H-NMRは参考例６−１９と同じ。
（参考例７）
１−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−オン

［５−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−エチニルフェニル）アミン（参考例６−１６）（５．１１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸水溶液２０ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）を添加し、アセトンを加えながら、加熱還流条件で原料が消失するまで撹拌した。

反応終了後、反応混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁して固体を濾取し、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンでかけ洗い、減圧乾燥することにより参考例７（４．３７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ，収率９６％）を得た。
Mass (EI, m/z): 345 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.77 (1H, s), 10.06 (1H, s), 8.47 (1H, s), 7.85 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 1.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.87 (2H, s), 3.08 (1H, s), 2.99 (4H, br s), 2.58 (4H, t, J = 6.1 Hz)。
（参考例８）
１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル

ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．７１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で撹拌しながら、塩化ベンゾイル（５．９２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁して、濾取し、減圧乾燥することにより参考例８（１１．３ｇ、４３ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。
Mass (CI, m/z): 262 [M+1]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.43-7.37 (5H, m), 4.54 (1H, br s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (1H, s), 3.05 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.57 (1H, tt, J = 10.7, 4.0 Hz), 2.04-1.73 (4H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz)。
（参考例９−１）
１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル

ジイソプロピルアミン（１．８３ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、１．６Ｍブチルリチウム／ヘキサン溶液（７．６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を０℃まで昇温し、１０分間撹拌した後、再度−７８℃に冷却し、１−ベンゾイルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（参考例８）（２．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を滴下した。反応液を同温度で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．８１ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１（Ｖ／Ｖ）)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、参考例９−１（１．８６ｇ、６．８ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。
Mass (EI, m/z): 275 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.42-7.35 (5H, m), 4.32 (1H, br s), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.54 (1H, s), 3.13 (2H, br s), 2.19-2.08 (2H, br m), 1.57-1.29 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, s)。
以下、参考例９−１の製造方法に準じて、参考例９−２を製造した。
（参考例９−２）
１−ベンゾイル−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル

Mass (EI, m/z): 305 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.42-7.34 (5H, m), 4.44 (1H, br s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.62 (1H, br s), 3.41 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 3.31 (3H, s), 3.23 (1H, br s), 3.03 (1H, br s), 2.15 (2H, br s), 1.59 (1H, br s), 1.44 (1H, br s), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
（参考例１０−１）
１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸

１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（参考例９−１）（１．８６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６９ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で５時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた後、有機層を蒸留水（５０ｍｌ及び２０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた水層に濃塩酸をｐＨが１以下になるまで加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁して、濾取し、減圧乾燥することにより参考例１０−１（１．２６ｇ、５．１ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。
Mass (CI, m/z): 248 [M+1]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.43-7.37 (5H, m), 4.34 (1H, br s), 3.57 (1H, br s), 3.21 (2H, br s), 2.23-2.05 (2H, m), 1.55-1.34 (2H, m), 1.29 (3H, s)。
以下、参考例１０−１の製造方法に準じて、参考例１０−２を製造した。
（参考例１０−２）
１−ベンゾイル−４−メトキシメチルピペリジン−４−カルボン酸

Mass (EI, m/z): 277 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.43-7.37 (5H, m), 4.43 (1H, br s), 3.60 (1H, br s), 3.45 (2H, br d, J = 12.9 Hz), 3.35 (3H, s), 3.29 (1H, br s), 3.13 (1H, br s), 2.15 (2H, br s), 1.61 (1H, br s), 1.45 (1H, br s)。
（参考例１１−１）
（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸(参考例１０−１)（１．２６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（２．１３ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１．３２ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で３時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。有機層を蒸留水、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

得られた残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分撹拌した。

反応終了後、反応混合物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁して、濾取し、減圧乾燥することにより参考例１１−１（１．０２ｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
Mass (EI, m/z): 318 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.43-7.36 (5H, m), 4.38 (1H, br s), 4.16 (1H, br s), 3.45 (1H, br s), 3.33 (2H, br t, J = 11.5 Hz), 2.03 (2H, br s), 1.59 (2H, br s), 1.43 (9H, s), 1.38 (3H, s)。
以下、参考例１１−１の製造方法に準じて、参考例１１−２を製造した。
（参考例１１−２）
（１−ベンゾイル−４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (EI, m/z): 348 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.43-7.36 (5H, m), 4.42 (1H, s), 4.38 (1H, br s), 3.52 (1H, br s), 3.48 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.24 (2H, br s), 2.10 (2H, br d, J = 13.4 Hz), 1.70 (1H, br s), 1.55 (1H, br s), 1.43 (9H, s)。
（参考例１２−１）
（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

（１−ベンゾイル−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１１−１）（３１８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で８時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。有機層を蒸留水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、減圧乾燥することにより参考例１２−１（１４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
Mass (EI, m/z): 214 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.37 (1H, br s), 2.84-2.80 (4H, m), 1.91 (2H, dt, J = 13.3, 3.9 Hz), 1.51 (2H, td, J = 12.9, 6.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.34 (3H, s)。
以下、参考例１２−１の製造方法に準じて、参考例１２−２を製造した。
（参考例１２−２）
（４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

Mass (CI, m/z): 245 [M+1]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.40 (1H, br s), 3.49 (2H, s), 3.36 (3H, s), 2.88-2.84 (4H, m), 2.03-1.93 (4H, m), 1.44 (9H, s)。
（参考例１３）
トランス−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３−１）、シス−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３−２）

１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（２０．１ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下、２Ｍアンモニア／エタノール溶液（２５０ｍｌ、５００ｍｍｏｌ）、テトライソプロポキシチタン（５７．８ｍｌ、１９７ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で１６時間撹拌した。その後反応液を０℃に冷却し、そこへ水素化ホウ素ナトリウム（５．７７ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を数回に分けて少量ずつ添加した。添加終了後、室温にて３時間撹拌した。

反応終了後、反応液に水（２５０ｍｌ）を室温にてゆっくり加え、そのまま３０分間撹拌した。続けて過剰のセライトを加えた後、反応液をセライトフィルターを用いて固体を濾別し、濾別した固体を酢酸エチル（７００ｍｌ）で２回洗浄した。濾液と洗浄液を混ぜ合わせた後、有機相と水相に分け、水相を酢酸エチル（３００ｍｌ）にて２回抽出した。全ての有機相を足し合わせ、これを１Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）で２回抽出した。この抽出液に炭酸カリウム水溶液をｐＨ９になるまで加えた後、酢酸エチル（６００ｍｌ）にて３回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。

得られた残渣（２０．１ｇ）のジクロロメタン(２００ｍｌ)溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（１６．５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６．１ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を順次添加し、室温で３．５時間撹拌した。

反応終了後、ジクロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄し、得られた水相を酢酸エチルにて２回抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ジクロロメタン−テトラヒドロフラン）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、参考例１３−１［トランス体］（１４．３ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、収率４７％）と参考例１３−２［シス体］（１２．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、収率４０％）をそれぞれ得た。
（参考例１３−１［トランス体］）
Rf値:0.45 (クロロホルム : テトラヒドロフラン = 4 : 1 (V/V))。
Mass (EI, m/z): 304 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.37-7.19 (5H, m), 4.28(1H, d, J = 8.5 Hz), 3.46 (2H, s), 3.22-3.05 (1H, m), 2.91-2.77 (2H, m), 2.01 (1H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 1.92 (1H, ddt, J = 12.6, 4.5, 2.4 Hz), 1.73 (1H, t, J = 11.1 Hz), 1.55-1.33 (11H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
（参考例１３−２［シス体］）
Rf値:0.62 (クロロホルム : テトラヒドロフラン = 4 : 1 (V/V))。
Mass (EI, m/z): 304 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.35-7.20 (5H, m), 4.56(1H, d, J = 7.2 Hz), 3.72 (1H, br s), 3.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.50-2.27 (3H, m), 2.14 (1H, br s), 2.08-1.94 (1H, m), 1.79-1.65 (2H, m), 1.44 (9H, s), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
（参考例１４）
トランス−1−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［エナンチオマー１］（参考例１４−１［エナンチオマー１］）、トランス−1−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［エナンチオマー２］（参考例１４−２［エナンチオマー２］）
トランス−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３−１）（３８．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をキラルカラムを用いて分取し、光学活性な参考例１４−１［エナンチオマー１］（１７．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、収率４７％）と参考例１４−２［エナンチオマー２］（１７．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
（参考例１４−１［エナンチオマー１］）
Mass、¹H-NMRは参考例１３−１と同じ。
光学純度： >99%ee
(Daicel CHIRALCEL OJ-H(商品名), Hexane/EtOH/Et2NH = 97/3/0.1[v/v/v], 1.0ml/min., 40℃, 258nm, 保持時間 : 6.16min.)。
（参考例１４−２［エナンチオマー２］）
Mass、¹H-NMRは参考例１３−１と同じ。
光学純度： >99%ee
(Daicel CHIRALCEL OJ-H, Hexane/EtOH/Et2NH = 97/3/0.1[v/v/v], 1.0ml/min., 40℃, 258nm, 保持時間 : 5.15min.)。
（参考例１５）
トランス−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（参考例１５−１）

トランス−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例１３−１）（８．２４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム／炭素［５０重量％含水］（０．８５ｇ）、ギ酸アンモニウム（３．０９ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加熱還流条件で７０分間撹拌した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、セライトフィルターを用いて不溶成分を除去した後、濾液を減圧濃縮することにより参考例１５−１（粗生成物：６．５６ｇ）を得た。本取得物は、これ以上の精製を行わずに次工程に用いた。
Mass (EI, m/z): 214 [M]⁺。
1H-NMR (CDCl₃) δ: 4.33 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.26-3.16 (1H, m), 3.06 (1H, dddd, J = 12.5, 4.4, 2.3, 1.5 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 11.6, 4.0, 1.5 Hz), 2.64 (1H, td, J = 12.5, 2.3 Hz), 2.32 (1H, t, J = 11.6 Hz), 1.96 (1H, ddt, J = 12.5, 4.4, 2.3 Hz), 1.38-1.28 (1H, m), 1.25 (1H, qd, J = 12.5, 4.4 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
（参考例１５−２［エナンチオマー１］）
トランス−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［エナンチオマー１］
参考例１４−１［エナンチオマー１］を用いて、参考例１５−１の製造方法に準じて、参考例１５−２［エナンチオマー１］を製造した。
Mass、¹H-NMRは参考化合物１５−１と同じ。
（参考例１５−３［エナンチオマー２］）
トランス−３−メチルピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［エナンチオマー２］
参考例１４−２［エナンチオマー２］を用いて、参考例１５−１の製造方法に準じて、参考例１５−３［エナンチオマー２］を製造した。
Mass、¹H-NMRは参考例１５−１と同じ。
［実施例］
（実施例１−１）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンゾフラン−５−イルアミン

｛１−［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参考例３−１）（０．２０９ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、さらにトルエンで共沸した。得られた残渣をメタノールに溶解させ、水を添加した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１０〜１１になるまで加えた。析出した固体を濾取し、水でかけ洗いした。得られた固体を再度メタノール（２ｍｌ）に溶解させ、水を添加した後、室温で３０分撹拌した。析出した固体を濾取し、水でかけ洗い、減圧乾燥することにより実施例１−１（０．１１０ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ、収率６７％)を得た。
Mass (EI, m/z): 362 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.12 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.04 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.71 (2H, s), 3.08 (2H, br d, J = 11.7 Hz), 2.73 (1H, tt, J = 10.7, 3.9 Hz), 2.18 (2H, br t, J = 11.7 Hz), 1.88 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 1.48 (2H, qd, J = 12.0, 3.0 Hz)。
以下、実施例１−１の製造方法に準じて、実施例１−２〜１−２０を製造した。
（実施例１−２）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 374 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.23 (1H, s), 8.10 (1H, dd, J = 6.8, 2.7 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, s), 3.70 (2H, d, J = 1.0 Hz), 3.07 (2H, br d, J = 12.2 Hz), 2.74 (1H, tt, J = 10.6, 4.0 Hz), 2.18 (2H, br t, J = 12.2 Hz), 1.89 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 1.45 (2H, qd, J = 12.3, 4.0 Hz)。
（実施例１−３）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−ビニルフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 348 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.58 (1H, br s), 11.13 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.85-7.78 (2H, m), 7.76-7.73 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17-7.11 (2H, m), 6.74 (1H, dd, J = 17.8, 10.9 Hz), 5.83 (1H, dd, J = 17.6, 1.0 Hz), 5.29 (1H, dd, J = 10.9, 0.9 Hz), 3.66 (2H, s), 2.99 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.75-2.65 (1H, m), 2.11 (2H, t, J = 10.7 Hz), 1.78 (2H, d, J = 10.5 Hz), 1.44-1.29 (2H, m)。
（実施例１−４）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−クロロフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 356 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.24 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.49-7.47 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 3.92 (2H, s), 3.34-3.24 (3H, m), 2.41 (2H, br s), 2.10 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.67 (2H, dq, J = 4.0, 11.8 Hz)。
（実施例１−５）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−エチニルフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 346 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.22 (1H, s), 7.96 (1H, t, J= 1.9 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.1, 1.2, 1.9 Hz), 7.35 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.07 (1H, s), 3.71 (2H, d, J= 0.5 Hz), 3.49 (1H, s), 3.08 (2H, d, J= 12.0 Hz), 2.73 (1H, tt, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.19 (2H, t, J = 10.7 Hz), 1.90 (2H, d, J = 10.3 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 4.5, 11.9 Hz)。
（実施例１−６）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 414, 416 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.22 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (1H, s), 3.71 (2H, d, J= 0.5 Hz), 3.09 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.79 (1H, tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.19 (2H, t, J = 11.4 Hz), 1.92 (2H, d, J = 12.5 Hz), 1.50 (2H, dq, J = 4.0, 12.0 Hz)。
（実施例１−７）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３，４，５−トリフルオロフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 376 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.29 (1H, s), 7.67-7.57 (2H, m), 7.10 (1H, s), 3.72 (2H, s), 3.08 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.75 (1H, tt, J = 10.5, 4.2 Hz), 2.19 (2H, t, J = 11.2 Hz), 1.90 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.44 (2H, dq, J = 4.0, 12.0 Hz)。
（実施例１−８）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−ブロモフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 400, 402 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.25 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 8.0, 1.0, 2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, ddd, J = 7.9, 1.0, 2.0 Hz), 7.08 (1H, s), 3.71 (2H, s), 3.08 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.74 (1H, tt, J = 10.5, 4.2 Hz), 2.19 (2H, t, J = 11.2 Hz), 1.91 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.49 (2H, dq, J = 4.0, 12.0 Hz)。
（実施例１−９）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミン

Mass (EI, m/z): 362 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 12.97 (1H, br s), 11.52 (1H, br s), 11.12 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.56-7.49 (2H, m), 7.12 (1H, s), 3.67 (2H, s), 2.98 (2H, br d, J = 11.2 Hz), 2.71-2.60 (1H, br m), 2.12 (2H, br t, J = 10.7 Hz), 1.77 (2H, br d, J = 10.3 Hz), 1.54 (2H, br s), 1.34 (2H, br q, J = 12.0 Hz)。
（実施例１−１０）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３，４−ジクロロフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 390 [M]⁺。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 11.70 (1H, br s), 11.48 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, s), 3.67 (2H, s), 2.97 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.70-2.60 (1H, m), 2.11 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.76 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.35-1.20 (2H, m)。
（実施例１−１１）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 418, 420 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.31 (1H, s), 7.80 (1H, dt, J = 11.2, 2.1 Hz), 7.76 (1H, td, J = 1.8, 0.8 Hz), 7.11 (1H, s), 6.97 (1H, ddd, J = 8.2, 2.3, 1.7 Hz), 3.73 (2H, s), 3.09 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.80-2.70 (1H, m), 2.21 (2H, t, J = 11.5 Hz), 1.93 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.55-1.40 (2H, m)。
（実施例１−１２）
［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−ブロモフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 414, 416 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.24 (1H, s), 8.07 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.09 (1H, s), 3.76 (2H, d, J = 0.5 Hz), 2.65 (4H, br s), 1.70-1.64 (4H, m), 1.18 (3H, s)。
（実施例１−１３）
［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−メトキシフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 366 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.18 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J= 2.2, 2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J= 8.1 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.0 Hz), 7.07 (1H, s), 6.67 (1H, ddd, J = 8.1, 1.0, 2.2 Hz), 3.82 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 0.7 Hz), 2.64 (4H, s), 1.71-1.62 (4H, m), 1.14 (3H, s)。
（実施例１−１４）
［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−エチニルフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 360 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.23 (1H, s), 7.89 (1H, br s), 7.72 (1H, ddd, J = 8.0, 1.1, 2.0 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.09 (1H, s), 3.77 (2H, s), 3.50 (1H, s), 2.68 (4H, s), 1.80-1.67 (4H, m), 1.23 (3H, s)。
（実施例１−１５）
［５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（ベンゾフラン−５−イル）アミン

Mass (EI, m/z): 376 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.12 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.52 (1H, dt, J = 8.8, 0.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.06 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 3.76 (2H, d, J = 0.5 Hz), 2.65 (4H, s), 1.70-1.62 (4H, m), 1.15 (3H, s)。
（実施例１−１６）
［５−（４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（３−ブロモフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 444, 446 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.23 (1H, s), 8.04 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 0.9 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 8.1, 1.8, 0.9 Hz), 7.08 (1H, s), 3.74 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.76 (2H, br s), 2.54 (2H, br s), 1.82 (2H, ddd, J = 11.0, 13.9, 5.0 Hz), 1.54 (2H, d, J = 13.9 Hz)。
（実施例１−１７）
［５−（４−アミノ−４−メトキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（ベンゾフラン−５−イル）アミン

Mass (EI, m/z): 406 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.11 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, dt, J = 8.7, 0.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.06 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 2.2, 0.7 Hz), 3.76 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.18 (2H, s), 2.74 (2H, br s), 2.58 (2H, br s), 1.83 (2H, ddd, J = 13.8, 10.0, 5.0 Hz), 1.54 (2H, dt, J = 13.8, 4.0 Hz)。
（実施例１−１８）
（３−ブロモフェニル）［５−（４−アミノ−４−メチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン

Mass (EI, m/z): 414, 416 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 1.0 Hz), 7.07 (1H, s), 3.70 (2H, s), 3.11 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.49 (1H, tt, J = 10.9, 4.0 Hz), 2.36 (3H, s), 2.17 (2H, t, J = 11.2 Hz), 1.98 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.47 (2H, dq, J = 3.6, 12.1 Hz)。
（実施例１−１９）
［５−（４−アミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（４−メトキシフェニル）アミン

Mass (EI, m/z): 352 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.08 (1H, s), 7.56-7.49 (2H, m), 7.02 (1H, s), 6.99-6.92 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.69 (2H, d, J = 0.6 Hz), 3.06 (2H, d, J = 11.1 Hz), 2.73 (1H, tt, J = 10.8, 4.2 Hz), 2.16 (2H, t, J = 11.1 Hz), 1.88 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.55-1.38 (2H, m)。
（実施例１−２０）
５−［（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

Mass (EI, m/z): 370 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.19 (1H, s), 7.73-7.68 (2H, m), 7.38-7.33 (2H, m), 7.08 (1H, s), 3.75 (2H, d, J = 0.7 Hz), 2.65 (4H, br s), 1.68-1.58 (4H, m), 1.14 (3H, s)。
（実施例１−２１）
トランス−［５−（４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（４−クロロフェニル）アミン

参考例６−１９を用いて、実施例１−１の製造方法に準じて、実施例１−２１を製造した。
Mass (EI, m/z): 370 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD)δ: 8.19 (1H, s), 7.74-7.67 (2H, m), 7.38-7.31 (2H, m), 7.07 (1H, s), 3.69 (2H, s), 3.17-3.07 (1H, m), 3.01 (1H, ddd, J = 11.7, 3.9, 1.8 Hz), 2.33 (1H, ddd, J = 11.7, 9.6, 3.9 Hz), 2.15 (1H, td, J = 12.3, 2.4 Hz), 1.90 (1H, ddt, J = 13.2, 3.9, 2.4 Hz), 1.80 (1H, t, J = 11.7 Hz), 1.62-1.45 (2H, m), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
（実施例１−２２［エナンチオマー１］）
トランス−［５−（４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（４−クロロフェニル）アミン［エナンチオマー１］
参考例６−２０［エナンチオマー１］を用いて、実施例１−１の製造方法に準じて、実施例１−２２［エナンチオマー１］を製造した。
Mass、¹H-NMRは実施例１−２１と同じ。
光学純度： >99%ee
(Daicel CHIRALCEL OD-H, Hexane/EtOH/Et2NH = 80/20/0.1[v/v/v], 1.0ml/min., 25℃, 270nm, 保持時間 : 8.11min)。
（実施例１−２３［エナンチオマー２］）
トランス−［５−（４−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（４−クロロフェニル）アミン［エナンチオマー２］
参考例６−２１［エナンチオマー２］を用いて、実施例１−１の製造方法に準じて、実施例１−２３［エナンチオマー２］を製造した。
Mass、¹H-NMRは実施例１−２１と同じ。
光学純度： >99%ee
(Daicel CHIRALCEL OD-H, Hexane/EtOH/Et2NH = 80/20/0.1[v/v/v], 1.0ml/min., 25℃, 270nm, 保持時間 : 9.72min)。
（実施例２−１）
トランス−４−アミノ−１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール

４−アジド−１−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール（参考例３−６）（０．２４２ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でトリフェニルホスフィン（０．３０６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と水（０．１０ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２．５時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝２０：１：０〜６：１：０．０７（Ｖ／Ｖ／Ｖ）)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗生成物をメタノールに溶解させた後、水を添加した。析出した固体を濾取し、水でかけ洗い、減圧乾燥することにより実施例２−１（０．１８１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
Mass (EI, m/z): 390 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.23 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 6.6, 2.7 Hz), 7.43 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.10 (1H, s), 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.42-3.30 (1H, m), 3.19-3.02 (2H, m), 2.56 (1H, ddd, J = 11.4, 9.0, 3.9 Hz), 2.19 (1H, td, J = 12.0, 2.1 Hz), 2.02-1.86 (2H, m), 1.50 (1H, qd, J = 12.8, 3.9 Hz)。
以下、実施例２−１の製造方法に準じて、実施例２−２〜２−３を製造した。
（実施例２−２）
トランス−４−アミノ−１−［４−（ベンゾフラン−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール

Mass (EI, m/z): 378 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.12 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.08 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 1.7 Hz), 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.72 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.41 (1H, td, J = 9.3, 4.2 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 3.09 (1H, br d, J = 12.0 Hz), 2.56 (1H, ddd, J = 12.0, 9.3, 4.2 Hz), 2.18 (1H, td, J = 12.0, 2.3 Hz), 2.02-1.87 (2H, m), 1.54 (1H, qd, J = 12.0, 4.2 Hz)。
（実施例２−３）
トランス−４−アミノ−１−［４−（３−ブロモフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−３−オール

Mass (EI, m/z): 416, 418 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.25 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.0 Hz), 7.10 (1H, s), 3.81 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.69 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.38 (1H, td, J = 9.6, 4.2 Hz), 3.17-3.06 (2H, m), 2.55 (1H, ddd, J = 9.5, 11.6, 4.0 Hz), 2.19 (1H, ddd, J = 12.0, 2.5, 12.0 Hz), 1.98-1.91 (2H, m), 1.54 (1H, dq, J = 4.0, 12.5 Hz)。
（実施例３−１）
（３−エチニルフェニル）［５−（４−メチルアミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン

１−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルメチル］ピペリジン−４−オン（参考例７）（０．７５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液にメチルアミン４０％水溶液（０．４０ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。次いでトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し室温で１３時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物にメタノールを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：０．０１〜４：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、実施例３−１（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
Mass (EI, m/z): 360 [M]⁺。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 8.23 (1H, s), 7.98 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 1.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.09-7.06 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.49 (1H, s), 3.13 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.56 (1H, tt, J = 11.0, 4.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.18 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.00 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.57-1.42 (2H, m)。
以下、実施例３−１の製造方法に準じて、実施例３−２を製造した。
（実施例３−２)
（３−エチニルフェニル）［５−（４−プロパ−２−イニルアミノピペリジン−１−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン

Mass (EI, m/z): 384 [M]⁺。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.06 (1H, s), 9.89 (1H, s), 8.43 (1H, s), 7.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 8.1, 2.0, 1.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 6.96 (1H, s), 3.69 (2H, s), 3.47 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.07 (1H, s), 3.04 (2H, br s), 2.86 (1H, br m), 2.25 (2H, br t, J = 11.0 Hz), 2.21 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.95 (2H, br d, J = 10.5 Hz), 1.59-1.46 (2H, m)。

（製剤例１）ハ−ドカプセル剤
標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００ｍｇの粉末状の実施例化合物１、１５０ｍｇのラクト−ス、５０ｍｇのセルロ−ス及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
（製剤例２）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例化合物１の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
（製剤例３）錠剤
通常採用される方法に従って、１００ｍｇの実施例化合物１、０．２ｍｇのコロイド性二酸化珪素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶性セルロ−ス、１１ｍｇのデンプン及び９８．８ｍｇのラクト−スを用いて製造する。尚、所望により、剤皮を塗布する。
（試験例１）ＨＥＲ２キナーゼ酵素阻害活性（ｉｎｖｉｔｒｏ)
精製されたヒトのリコンビナントＨＥＲ２キナーゼ（Ｌｙｓ６７６―Ｖａｌ１２５５、ＧＳＴ融合）と、基質に合成ペプチドを用いて、基質のリン酸化レベルを、ＨＴＲＦ法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓｔｉｍｅｒｅｓｏｌｖｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ法）により検出し、本発明の化合物のＨＥＲ２キナーゼ酵素阻害活性を評価した。具体的には、活性型ＨＥＲ２２５ｎｇ／ｗｅｌｌ、ＡＴＰ２００μＭ、ＦＬＴ３類似ペプチド（ビオチンラベル、ペプチド配列はＡＧＧＳＳＤＮＥＹＦＹＶＤＦ）２００ｎｇ／ｗｅｌｌ、被験化合物（最終濃度０．０１ｎＭから３０μＭ）を、キナーゼ反応バッファー（６０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、５ｍＭＭｎＣｌ_２、３ｍＭＮａ_３ＶＯ_４、１．２５ｍＭＤＴＴ、ｐＨ７．５）内で、合計反応体積が５０μＬ／ｗｅｌｌになるように混合し、室温で６０分間反応させた。その後、以下を含むＰＢＳ溶液を２５μＬ／ｗｅｌｌ添加し、４℃で１２乃至１６時間反応させることで、リン酸化反応の停止およびＨＴＲＦ反応を行った。ＰＢＳ溶液組成：６０ｍＭＥＤＴＡ（最終濃度２０ｍＭ）、１．２ＭＫＦ（最終濃度４００μＭ）、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ（最終濃度３３３μｇ／ｍＬ）、６μｇ／ｍＬａｎｔｉ−ＰＹ２０−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ、最終濃度２μｇ／ｍＬ）、１５μｇ／ｍＬＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎｌａｂｅｌｅｄｗｉｔｈＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ、最終濃度５μｇ／ｍＬ）になるようにｐＨ７．０のＰＢＳに溶解した。ＩＣ_５０値は、被験化合物非添加（ＤＭＳＯのみ添加群）ウェルのＦＬＴ３類似ペプチドのリン酸化レベルの平均値を１００％として、各被験化合物添加群のＴ／Ｃ％（Ｔ／Ｃ＝被検化合物添加群のリン酸化レベル/ＤＭＳＯのみ添加群のリン酸化レベル)を算出し、Ｔ／Ｃ％が５０％となる濃度を、それをはさむ二つの濃度の一次関数からの近似値によって算出した。

ＩＣ_５０値が、０．０１μＭ未満の実施例化合物は、１−６、１−８、１−１０、１−１２、１−１３、１−１６、１−１８、３−１、３−２であり、０．０１μＭ以上０．０５μＭ未満の実施例化合物は、１−１〜１−５、１−７、１−９、１−１１、１−１４、１−１５、２−１〜２−３であり、０．０５μＭ以上０．１μＭ未満の実施例化合物は１−１７、１−２０、１−２１、１−２２、０．１μＭ以上の実施例化合物は１−１９、１−２３であった。

（試験例２）細胞傷害活性（ｉｎｖｉｔｒｏ）
ＨＥＲ２過剰発現胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７を用いて、本発明の化合物の細胞傷害活性を検討した。具体的には、細胞培養用９６−ｗｅｌｌプレートに適当量の細胞を５０μＬ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５％−ＣＯ_２条件下で一晩、前培養した。希釈系列を作成した被験化合物のＤＭＳＯ溶液を培地で希釈し、５０μＬ／ｗｅｌｌの容量で前培養した細胞に添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％になるように調製した。３７℃、５％−ＣＯ_２条件下で７２時間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、１０分後にルミノメーター（ＷａｌｌａｃＡＲＶＯ^ＴＭＳＸ）で発光を測り、生細胞数を測定した。ＧＩ_５０値は、被験化合物非添加ウェルの生細胞数の平均値を１００％として、各被験化合物添加群のＴ／Ｃ％（Ｔ／Ｃ＝被験化合物添加群の生細胞数／被験化合非添加群の生細胞数)を算出し、Ｔ／Ｃ％が５０％となる濃度を、それをはさむ二つの濃度の一次関数からの近似値によって算出した。

ＧＩ_５０値が、０．０２μＭ未満の実施例化合物は、１−３〜１−５、１−７、１−８、１−１２〜１−１４、１−１６、１−１８、２−３、３−１、３−２であり、０．０２μＭ以上０．０５μＭ未満の実施例化合物は、１−１、１−２、１−６、１−１０、１−１１、１−１５、１−１７、１−２０、１−２１、１−２２、２−１、２−２であり、０．０５μＭ以上０．５μＭ未満の実施例化合物は１−９、１−１９、１−２３であった。
（試験例３）ｉｎｖｉｖｏ抗腫瘍効果
ＨＥＲ２過剰発現胃癌細胞株を用いて、本発明の化合物のｉｎｖｉｖｏにおける抗腫瘍効果を評価した。具体的には、５ｍｍ角程度の腫瘍片を移植針を用いて皮下に移植、又は、適切な数の腫瘍細胞を生理食塩水（大塚製薬）に懸濁させ皮下用二段針を装着した注射筒でヌードマウスの右腋窩部皮下に移植した。移植した腫瘍が生着したのを確認後、腫瘍体積を用いて群分けを行った。被験化合物：実施例化合物１−１、１−２、１−５、１−８、１−１３、１−１４、１−１５、１−１９、１−２０、１−２２、２−１、２−３、３−２を各々適当な媒体に溶解ないし懸濁させてマウスに強制経口投与した。投与期間は腫瘍に応じて２週間から４週間とし、土日休薬で連日投与した。経時的に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式により判定日（原則最終投与の翌日）の腫瘍増殖抑制率（ＧＩ％）で評価した。また同時に経時的に体重測定および全身状態を観察し、著しい体重減少や外見上の異常が認められない投与量での効果を有効とした。被験化合物は、下表の通り、いずれも優れた抗腫瘍効果を示した。

GI (％) = (1−A／B)×100
A : 化合物投与群の判定日の平均腫瘍体積（*）
B : 無処置対照群の判定日の平均腫瘍体積（*）
* : 腫瘍体積は、1/2×[腫瘍長径]×[腫瘍短径]²で算出する。

（表)
in vivo抗腫瘍効果

本発明の化合物は、強力なＨＥＲ２キナーゼ阻害活性を有し、優れた抗腫瘍活性を有することから、医薬として、特に抗腫瘍剤として有用である。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｔ^１は、フェニル基、インダゾリル基、又はベンゾフリル基であり、
−（Ｒ^１）ｎは、同一又は異なるｎ個のＲ^１が、Ｔ^１に置換していることを示し、
ｎは０乃至３のいずれかの整数であり、
Ｒ^１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、
Ｔ^２は、ピペリジニル基であり、
−（Ｒ^２）ｍは、同一又は異なるｍ個のＲ^２が、Ｔ^２に置換していることを示し、
ｍは、０乃至３のいずれかの整数であり、
Ｒ^２は、水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基には、１又は２個のＣ_１−４アルコキシ基が置換してもよく、
Ｒ^３は、水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、又はＣ_２−６アルキニル基であることを示す。］
で表される化合物、又は、その薬理上許容される塩。
Ｒ^１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ビニル基、アリル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、メトキシ基、又はエトキシ基である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が、水素原子、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、又は２−メトキシエチル基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素原子、メチル基、エチル基、又は２−プロピニル基である請求項１乃至３のいずれか１に記載の化合物。
Ｒ^３が、水素原子である請求項１乃至３のいずれか１に記載の化合物。
式（Ｉ）において、下記式（II）

で表される基が、下記式（IIa）で表される基、又は、ベンゾフラニル基である、請求項１の化合物。

［式（IIa）において、Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^１ｃは、各々同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基である。］
Ｒ^１ａがハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃが水素原子である請求項６の化合物。
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｃが水素原子であり、Ｒ^１ｂがハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基である請求項６の化合物。
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂが同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、又はＣ_１−４アルコキシ基であり、Ｒ^１ｃが水素原子である請求項６の化合物。
式（Ｉ）において、下記式(III)

で表される基が、下記式（IIIa）

［式（IIIa）において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂは、各々同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ基、又はＣ_１−４アルキル基であり、該Ｃ_１−４アルキル基には、１又は２個のＣ_１−４アルコキシ基が置換してよい］で表される基である、請求項１の化合物。
Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項１０の化合物。
Ｒ^３が水素原子である、請求項１０又は請求項１１の化合物。
式(III)で表される基が、下記（IIIb）群から選択されるいずれか１の基である、請求項１０の化合物。
式（Ｉ）で表される化合物が下記（IV）群のいずれか１の化合物である、請求項１の化合物。
請求項２乃至１４のいずれか１に記載の化合物の薬理学上許容される塩。
請求項１乃至１４のいずれか１に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
請求項１乃至１４のいずれか１に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分とするＨＥＲ２阻害剤。
請求項１乃至１４のいずれか１に記載の化合物、又は、その薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
腫瘍が、白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫等の血液癌、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、胃癌、虫垂癌、大腸癌、肛門癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、消化管間質腫瘍、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肝臓癌、中皮腫、甲状腺癌、腎臓癌、前立腺癌、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓癌、膀胱癌、唾液腺癌及び／又は睾丸癌である、請求項１８に記載の抗腫瘍剤。