JPWO2010114121A1 - 水性ゲル基剤および水性ゲル貼付剤 - Google Patents

Abstract

薬効成分、水溶性高分子、分子量１７００〜２２００のポリプロピレングリコールおよび水を含む水性ゲル基剤、ならびに該水性ゲル基剤をシート状の支持体上に展延してなる水性ゲル貼付剤を提供する。

Description

この発明は、薬効成分を含む水性ゲル基剤に関するものであり、より詳細にはリドカインのような薬効成分、水溶性高分子、分子量１７００〜２２００のポリプロピレングリコールおよび水を含んでなる水性ゲル基剤、ならびに該水性ゲル基剤をシート状の支持体上に展延してなる水性ゲル貼付剤に関するものである。

リドカインは、表面麻酔など神経ブロック療法の薬物として繁用されているものであり、これを含有した外用貼付剤は多数知られており、例えばヘルペス神経痛やヘルペス後神経痛に対する疼痛の抑制に好適に用いられている。

例えば、特許第３１１５６２５号公報には、水溶性高分子物質、水および保水剤を必須成分とする粘着性ゲル基剤にリドカインまたはその塩を１〜１０重量％配合してなる薬物保持層を支持体上に設けたリドカイン含有外用貼付剤が記載されている。
この特許公報には、保水剤としてポリエチレングリコールが例示されており、さらにポリプロピレングリコールを必要に応じて吸収助剤として使用できる旨、記載されている。

上記の保水剤としてのポリエチレングリコールや、吸収助剤としてのポリプロピレングリコールについては、それらの分子量が具体的に記載されていないものの、これらが低分子量であると、水との親和性も高くなり、経皮吸収され易くなる。そして、これらの成分が経皮吸収されると、吸収部位での細胞内代謝に悪影響を与えるおそれがある。

特許第３１１５６２５号公報

一般に、経皮吸収製剤では、目的とする有効成分以外の構成成分の吸収を極力抑制するのが、身体への悪影響を回避するという観点から好ましい。吸収されて問題のない成分であっても、同時に吸収された他の成分とあいまって、人体に悪影響を及ぼすおそれもある。
したがって、目的とする薬効成分以外の経皮吸収を極力抑制することは、外用貼付剤にとって好ましいことである。

本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、分子量１７００〜２２００を有するポリプロピレングリコールが、ゲル基剤の保水性を維持しつつ、薬効成分、特にリドカインの溶解分散性にも優れ、かつその経皮吸収性が極めて低いことを見出し、本発明を完成するに到った。

本発明は、薬効成分、水溶性高分子、分子量１７００〜２２００のポリプロピレングリコールおよび水を含む水性ゲル基剤に関する。
本発明は、前記の薬効成分がリドカインまたはその塩である水性ゲル基剤にも関する。
本発明は、前記の水溶性高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、またはそれらの混合物である水性ゲル基剤にも関する。
本発明は、水溶性高分子としてポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、またはそれらの混合物に加えて、半合成水溶性高分子をさらに含む水性ゲル基剤にも関する。
本発明は、前記の半合成水溶性高分子が、澱粉−アクリル酸グラフト重合体、澱粉−スチレンスルホン酸グラフト重合体、澱粉−ビニルスルホン酸グラフト重合体、ポリビニルアルコール架橋重合体からなる群から選ばれる少なくとも1種である水性ゲル基剤にも関する。
さらに、本発明は、前記の水性ゲル基剤がシート状の支持体上に展延されてなる水性ゲル貼付剤にも関する。

上記の水溶性高分子としては、天然水溶性高分子、合成水溶性高分子および半合成水溶性高分子のいずれをも用いることができる。

上記の天然水溶性高分子としては、例えば、カラギーナン、ローカストビーンガム、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、ゼラチン、デンブン，寒天、マンナン、アルギン酸、デキストリンなどが挙げられる。

上記の合成水溶性高分子としては、例えば、ポリアクリル酸またはその塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体などが挙げられる。上記のポリアクリル酸の塩としては、例えばナトリウム塩が挙げられる。

上記の半合成水溶性高分子としては、例えば、澱粉−アクリロニトリルグラフト重合体、澱粉−アクリル酸グラフト重合体、澱粉−スチレンスルホン酸グラフト重合体、澱粉−ビニルスルホン酸グラフト重合体、アクリル酸−酢酸ビニルケン化物などが挙げられる。

これらの水溶性高分子は、その金属塩であってもよく、あるいは架橋剤により架橋されたものであってもよい。また、これらの水溶性高分子は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
水溶性高分子の水性ゲル基剤中の配合割合は、０．５〜５０重量％が好ましく、５〜２５重量％がより好ましい。

なお、水溶性高分子として、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、またはそれらの混合物に加えて、上記の半合成水溶性高分子を併用すると、ゲル基剤中の水分含量を高めるとともに、保水性を高めることができる。その場合の半合成水溶性高分子の水性ゲル基剤中の配合割合は、０．０１〜１０重量％の範囲が好適である。

本発明の水性ゲル基剤中に含まれるポリプロピレングリコールは、薬効成分、特にリドカインを水性ゲル基剤中に均一に分散させる作用に優れ、かつそれ自体は経皮吸収され難いという点で、分子量が約１７００〜２２００であるものが好ましく、約１９００〜２１００であるものがより好ましい。

本発明の水性ゲル基剤中に含まれるポリプロピレングリコールの配合割合は、約１〜１５重量％であるのが好ましく、より好ましくは約３〜１０重量％の範囲である。
ポリプロピレングリコールの配合割合が１５重量％より多いと、ゲル基剤中でポリプロピレングリコールのブリージングが生じやすくなるので好ましくなく、逆に１重量％より少ないと、薬効成分、特にリドカインの溶解や分散が不十分となりやすいので好ましくない。
なお、ひまし油などを添加すると、上記のブリージングを抑制することができる。

本発明の水性ゲル基剤中に含まれる薬効成分は、外用剤として用いられているものであれば、水溶性であっても、油溶性であってもよい。
具体的には、例えば、リドカインまたはその塩のような局所麻酔剤、インドメタシン、サリチル酸のような解熱消炎鎮痛剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンのようなステロイド系抗炎症剤などが挙げられる。リドカインの塩としては、例えば塩酸塩が挙げられる。
これらの薬効成分は、単独で用いられてもよく、２種以上を適宜組み合わせて用いてもよい。

薬効成分がリドカインまたはその塩であると、神経痛に対する鎮痛作用や手足のしびれを緩和するリドカインの薬効が充分に発揮されるので、本発明の水性ゲル基剤はリドカインまたはその塩に特に適している。
薬効成分がリドカインまたはその塩である場合、ゲル基剤中のその配合割合は、特に限定されないが、通常、１〜１５重量％であり、好ましくは２〜１０重量％である。
なお、リドカインまたはその塩を薬効成分として用いる場合、リドカインは難水溶性であるので、例えばメチルピロリドンのような油性の溶解剤に予め溶解し、それを水性ゲル基剤に混和し、分散させるのが好ましい。

本発明の水性ゲル基剤の水分含量は、特に限定されないが、通常、１０〜７０重量％が好ましく、より好ましくは２０〜５０重量％である。

上記のようにしてなる水性ゲル基剤は、通常、これをシート状の支持体上に展延して得られる、いわゆる粘着性の貼付剤として用いられる。
その際の水性ゲル基剤の展延量は、特に限定されないが、通常、５００〜２０００ｇ／ｍ²の範囲が好ましい。

上記の支持体としては、特に限定されないが、通常、不織布、織布、あるいはこれらに樹脂フィルムをラミネート加工したものなどが挙げられる。

本発明の水性ゲル基剤には、通常の吸収助剤、界面活性剤、防腐剤、酸化防止剤などを、所望により適宜添加してもよい。
上記の吸収助剤としては、例えばサリチル酸、ヒアルロン酸、オレイン酸、ステアリン酸ｎ−ブチル、ベンジルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、クロタミトン、ジエチルセバケート、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ラウリルアルコールなどが挙げられる。
上記の界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテートなどが挙げられる。
上記の防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラベン類、フェノキシエタノールなどが挙げられ、また酸化防止剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロール、ビタミンＡ油などが挙げられる。

本発明の水性ゲル基剤によれば、薬効成分を水性ゲル基剤中に均一に分散させることができ、かかる水性ゲル基剤を支持体上に展延してなる水性ゲル貼付剤は、薬効成分を定量的かつ持続的に放出することができるので、これを皮膚に貼付した場合、薬効成分が持続的に安定して経皮吸収される。
また、本発明の水性ゲル基剤によれば、分子量１７００〜２２００のポリプロピレングリコールは経皮吸収されないので、人体に対してより安全である。
本発明の水性ゲル貼付剤によれば、他の投与方法に比べて、使用対象者の年齢、健康状態、消化器官の状態、食物の影響などに左右されることなく、薬効成分が安定的に吸収されるので、期待した薬効が確実に発揮され得る。

以下、試験例および実施例により、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。

試験例１
本発明者らは、従来から水性ゲル貼付剤の保水剤として用いられているプロピレングリコールと、本発明において薬効成分の分散剤として用いられるポリプロピレングリコールとを、その経皮吸収性について比較試験した。

プロピレングリコール（ＰＧ、０．０５ｍｌ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ、分子量：２０００、０．０５ｍｌ）を、ラットの皮膚（２ｃｍ²）の一面に直接塗布し、リン酸緩衝生理食塩水１０ｍｌを入れたセルの開口部に、上記ラットの皮膚の裏面（塗布面の反対側）が接触するように載せ、リン酸緩衝生理食塩水中に透過したＰＧまたはＰＰＧの濃度（ｐｐｍ）を、ＨＰＬＣ法により測定した。
その結果を次表に示す。

上記の試験結果に示されるように、ＰＧの皮膚透過性はかなり大きかったのに対して、ＰＰＧ（分子量：２０００）のそれは、検出限界量（0.003ppm）以下であった。
したがって、ポリプロピレングリコール（分子量：２０００）は、人体に対してより安全性が高いことがわかる。
実施例１
まず、リドカイン（５重量%、水性ゲル基剤に対する重量%、以下同じ）をメチルピロリドン（２．５重量%）に混和して、予め溶解する。
一方、ポリアクリル酸系粘着剤（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム）（９重量%）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム４重量%を混和し、これに分子量２０００のポリプロピレングリコール（５重量%）、分散助剤としてのヒマシ油（７重量%）および水（８重量％）を加え、混合して水性粘着剤溶液を調製する。
次に、ポリビニルピロリドン（３重量％）を水（残余）に溶解し、この水溶液にポリソルベート８０（０．２重量%）を加え、これに上記で調製した水性粘着剤溶液を加えてよく混合する。
これに、上記で調製したリドカイン溶解液を加え、よく混合して、リドカイン含有水性ゲル基剤を得た。
このドカイン含有水性ゲル基剤を、不織布上に１０００ｇ／ｍ²の割合で展延して、リドカイン含有水性ゲル貼付剤を得た。
この水性ゲル貼付剤を被験者の上腕に貼付したところ、８時間以上貼付状態が良好に維持され、リドカインの薬効が確認された。

実施例２
上記の実施例１における水性粘着剤溶液の調製時にアクリル酸−澱粉グラフト重合体（５重量%）を加え、実施例１と同様に処理して、リドカイン含有水性ゲル貼付剤を得た。
アクリル酸−澱粉グラフト重合体の添加により、貼付剤の粘着性が向上し、リドカインの薬効が充分に示された。

実施例３
上記の実施例１における水性粘着剤溶液の調製時にヒアルロン酸（２重量%）を加え、実施例１と同様に処理して、リドカイン含有水性ゲル貼付剤を得た。
ヒアルロン酸の添加により、貼付剤の粘着性が向上し、リドカインの薬効が充分に示された。

Claims (6)

1. 薬効成分、水溶性高分子、分子量１７００〜２２００のポリプロピレングリコールおよび水を含むことを特徴とする水性ゲル基剤。
2. 前記の薬効成分がリドカインまたはその塩である、請求項１に記載の水性ゲル基剤。
3. 前記の水溶性高分子が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の水性ゲル基剤。
4. 前記の水溶性高分子として半合成水溶性高分子をさらに含む、請求項３に記載の水性ゲル基剤。
5. 前記の半合成水溶性高分子が、澱粉−アクリル酸グラフト重合体、澱粉−スチレンスルホン酸グラフト重合体、澱粉−ビニルスルホン酸グラフト重合体、ポリビニルアルコール架橋重合体からなる群から選ばれる少なくとも1種である、請求項４に記載の水性ゲル基剤。
6. 前記の請求項１〜５のいずれか１つに記載の水性ゲル基剤がシート状の支持体上に展延されてなる水性ゲル貼付剤。