JPWO2010041636A1 - 組織閉塞剤 - Google Patents
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Abstract
Description
1.失血は死亡の大きな要因の1つであり、失血要因には、重篤な外傷、動脈瘤、食道や胃における潰瘍、および食道静脈瘤の破裂などがある。特に、緊急に止血治療を受けることができない場合には、死亡の可能性が高くなる。
2.手術時における出血は、手術における大きな懸念の一つで、出血により、全身感染症や臓器の機能不全が生じる。また、出血は術野を妨げるだけでなく、出血した血液の除去は手術の遅延につながる。
3.出血は、最小侵襲手術(腹腔鏡下手術など)を行っている場合でも問題となり、出血を十分に抑制できない場合、切開手術に変更せざるをえない場合もある。
1.出血部の血管に直に圧迫する方法(圧迫止血)。この止血法の欠点は、時間と手間がかかり圧力を維持しておく必要がある点、また患者に血腫ができる恐れがある点である。
2.その他の物理的手段による止血方法として、出血部近傍をクランプ、クリップする方法、出血部にプラグやスポンジのようなものを乗せる方法がある。これらの止血法の欠点は、多数の微小血管から出血している場合に扱いが困難である点である。
3.熱によって血液を凝固させ、出血している血管を焼灼する方法(電気メス)。この方法の欠点は、周囲組織を熱損傷させ患者への侵襲が大きい点、医療用器具が必要で専門性を要する点である(医療機関以外では使用できない)。
1.アルギン酸
2.ゼラチンスポンジ
3.コラーゲン線維
4.フィブリン糊。
上記のうちコラーゲン線維とフィブリン糊が効果的な止血材として、臨床でしばしば利用されているが、これらの欠点は、(1)ゼラチンとコラーゲン線維は動物性コラーゲン、フィブリン糊は血液製剤とウシ由来トロンビンを使用した動物由来製品であるため、感染症の危険性がある、(2)透明でないため術野の妨げとなる、点が挙げられる。
当該手技において、病変部と固有筋層を引き離すために粘膜下層へ高張食塩水等の溶液を注入するが、食塩水等の粘性の低い溶液では病変部の隆起を手術中維持できないという問題点があり、患部の隆起を手術中維持可能な注入液が望まれている。
また病変部切除部からの出血をトロンビンなどの血管収縮剤をカテーテルを利用して投与することで出血を抑制する方法が用いられるが、完全に出血を止める効果的な処置法は確立されておらず、切除後の出血を速やかに止める方法も同時に求められている。
当該手技において、動脈を閉塞させるために、異種動物から抽出されたコラーゲンやエチレンビニルアルコールなどの液体を注入するが、感染の危険性や生体毒性が懸念されている。そこで、感染の危険性がなく、かつ、生体毒性の低い注入液の開発が望まれている。
また、注入液は抗癌剤や造影剤の添加が可能であることも求められている。
自己組織化ペプチドは、電荷を帯びた親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸が交互に並び、正電荷と負電荷が交互に分布する構造をもち、生理的なpHと塩濃度においてβ構造をとる。
(1)水溶液中でペプチド分子がβ構造を取ることで、電荷をもつ親水性アミノ酸と電気的に中性な疎水性アミノ酸がペプチド分子の2面に偏在する。
(2)β構造をとったとき、隣分子と相補的な電化分布になる。
(3)β構造をとったとき、隣分子と十分な疎水結合を形成する。
(4)1価の無機塩によりアミノ酸側鎖の電荷がスクリーニングされる。
(5)ペプチドの等電点近くで、分子が静電的に中性になる。
(1)交互に分布するペプチド分子の正電荷と負電荷によって分子同士が引き合って近づく。
(2)隣分子の中性アミノ酸側鎖間で疎水結合が形成される。
(3)正負の電化分布により隣分子同士の相対的な配置が整えられ、分子間の会合力が強まる。
(4)分子の集合体が徐々に伸長し、ナノファイバーを形成する
本発明において、生理的pHは、pH6からpH8、好ましくは、pH6.5からpH7.5、さらに好ましくは、pH7.3からpH7.5である。また、本発明において陽イオンとは、たとえば、5mM〜5Mのナトリウムイオンまたはカリウムイオンである。
((XY)l−(ZY)m)n (I)
((YX)l−(YZ)m)n (II)
((ZY)l−(XY)m)n (III)
((YZ)l−(YX)m)n (IV)
(式(I)〜(IV)中、Xは酸性アミノ酸、Yは疎水性アミノ酸、Zは塩基性アミノ酸を表し、l、mおよびnは共に整数(n×(l+m)<200)である。)
また、そのN末端はアセチル化されていてもよく、C末端はアミド化されていてもよい。
血流遮断下でウサギ腹部大動脈、門脈本幹の注射針穿孔モデルを作製し、1%ペプチド水溶液と3%ペプチド水溶液の止血効果の評価を行った。
・ペプチド水溶液
1.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
2.3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;濃度:重量/体積)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開により開腹した。腹部大動脈、門脈本幹を約10cm露出し、各血管を周囲組織より剥離し、腹部大動脈は23G注射針(テルモ社製)にて血管穿刺を行い、門脈本幹は26G注射針(テルモ社製)にて血管穿刺を行った。
・出血確認後、末梢側と中枢側を血管遮断鉗子により血流遮断し、出血した血液を生理食塩水、ガーゼによって除去した後、直ちにペプチド水溶液にて処置をした。
・処置後1〜2分後に血流を再開し、穿刺部からの出血の有無を肉眼的に確認した。
図1において、本実施例の血管からの出血に対するペプチド水溶液の止血効果の例を示す。表1に示したように、腹部大動脈穿孔モデルでは3%ペプチド水溶液で2例中2例の完全止血が認められた。しかし、1%ペプチド水溶液では2例中ともに血流遮断解除後に噴出性の出血が認められ、止血されなかった。また、門脈本幹穿孔モデルでも同様に3%ペプチド水溶液では2例中2例で完全止血効果が認められたが、1%ペプチド水溶液では持続的な静脈性出血が認められた。
ウサギ肝臓部分切除出血モデルを作製し、1%ペプチド水溶液と3%ペプチド水溶液の止血効果を評価した。
・ペプチド水溶液
1.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
2.3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開で開腹し、肝臓左葉又は右葉を剪刃にて鋭的に辺縁より横:約5cm×縦:約3cmの大きさで切除し、肝切離面を作成した。
・切離面からの噴出性出血を確認後、動脈、門脈、静脈を含む肝実質の用手的な圧迫止血により、血流を直ちに遮断し、出血した血液を生理食塩水、ガーゼによって除去した後、作製した肝切離面をペプチド水溶液にて処置した。
・処置後1〜2分後に血流を再開し、生理食塩水にてゲル化したペプチド水溶液を除去し、肝切離面からの出血の有無を肉眼的に確認した。
・止血効果を見た肝切離面を20%ホルマリンにて固定し、HE染色による病理組織学的評価を行った。
図2において、本実施例の肝切離面からの出血に対するペプチド水溶液の止血効果の例を示す。表2に示したように、1%ペプチド水溶液では2例中2例で完全止血効果が認められたが、3%ペプチド水溶液では4例中1例で完全止血効果が認められただけであった。また病理組織切片観察において、ゲル化したペプチド水溶液が肝切離面組織に密着したことによる血管浅部内の血管閉塞が確認された(図3)。
抗凝固剤(ヘパリン)を投与したウサギにおいて、ペプチド水溶液の止血効果を腹部大動脈注射針穿刺モデルにより評価した。
・ペプチド水溶液
3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ヘパリン(ノボ・ヘパリン注、持田製薬5千単位)1,000単位を下大静脈より投与し、血液凝固能を人為的に低下させた。
・ウサギは正中切開により開腹した。腹部大動脈を約10cm露出し、血管を周囲組織より剥離し、26G、25G、23G注射針(テルモ社製)にて血管穿刺を行った。
・出血確認後、末梢側と中枢側を血管遮断鉗子により血流遮断し、出血した血液を生理食塩水、ガーゼによって除去した後、直ちにペプチド水溶液にて処置した。
・処置後1〜2分後に血流を再開し、出血の有無を肉眼的に確認した。
図4において、本実施例の血液凝固能が低下したウサギにおける腹部大動脈からの出血に対するペプチド水溶液の止血効果の例を示す。表3から明らかなとおり、26G、25G、23Gの注射針穿孔モデルにおいて3%ペプチド水溶液で完全止血が認められた。
糖含有ペプチド水溶液の止血効果を、腹部大動脈、門脈本幹の注射針穿孔モデルにより評価した。
・ペプチド水溶液
1.白糖含有ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製、濃度2%および3%;白糖:和光純薬社製、濃度10%)
2.グルコース含有2%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;グルコース:和光純薬社製、濃度5%)
3.トレハロース含有2%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;トレハロース:和光純薬社製、濃度5%)
4.3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
5.2%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開により開腹した。腹部大動脈、門脈本幹を約10cm露出し、各血管を周囲組織より剥離し、腹部大動脈は26G、25G、23G注射針(テルモ社製)にて血管穿刺を行い、門脈本幹は26G注射針(テルモ社製)にて血管穿刺を行った。
・出血確認後、末梢側と中枢側を血管遮断鉗子により血流遮断し、出血した血液を生理食塩水、ガーゼによって除去した後、直ちにペプチド水溶液にて処置をした。
・処置後1〜2分後に血流を再開し、出血の有無を肉眼的に確認した。
図5において、本実施例における糖含有ペプチド水溶液の止血効果の例を示す。表4に示したように、腹部大動脈23G、25G、26G注射針穿孔モデルにおいて、3%ペプチド水溶液と白糖含有3%ペプチド水溶液の止血効果は同等であった。
ウサギ肺漏モデルを作製し、白糖含有3%ペプチド水溶液と生理食塩水の肺漏閉鎖効果を比較した。
・ペプチド水溶液
1.白糖含有3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製;白糖:和光純薬社製、濃度10%)
2.生理食塩水(株式会社大塚製薬工場製)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは人工呼吸器による呼吸補助下において開胸した。肺を露出し、肺を摂子にて鈍的に傷つけ、出血を伴う肺漏を作成した。
・出血した血液を生理食塩水、ガーゼによって除去した後、出血面を白糖含有3%ペプチド水溶液、生理食塩水にて処置した。
・処置後、約30秒後、肺漏からの出血およびエアリークの有無を生理食塩水内で肉眼的に確認した。
図6により、本実施例における白糖含有ペプチド水溶液による肺漏閉鎖効果を示す。表6に示したように、白糖含有3%ペプチド水溶液では完全止血と肺漏閉鎖が確認されたが、生理食塩水では持続的な肺漏からの出血とエアリークが認められた。
ウサギ注射針胆管穿孔モデルを作製し、ペプチド水溶液の胆管壁閉塞効果を評価した。
・ペプチド水溶液
3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・動物
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開により開腹した。胆管を約10cm露出し、周囲組織より剥離した後、26G注射針にて胆管穿刺を行った。
・胆汁を流出させ、胆汁流出が止まらないことを確認後、血管遮断鉗子にて胆汁流を遮断した。
・漏出した胆汁を生理食塩水、ガーゼによって除去した後、3%ペプチド水溶液で処置した。
・処置後2分後に胆汁流遮断を解除し、穿孔部位からの胆汁流出の有無を肉眼的に確認した。
図7において、本実施例におけるペプチド水溶液による胆管壁閉塞効果を示す。表7に示したように、3%ペプチド水溶液で完全に胆管壁閉塞効果が認められた。
イヌ膀胱内腫瘍摘出術においてペプチド水溶液を膀胱粘膜下に注入し、ペプチド水溶液による切除部の隆起維持効果および止血効果の評価を行った。
・ペプチド水溶液
3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・動物
イヌ(オス)
全身麻酔管理下において、イヌ膀胱内腫瘍摘出術を以下の手順で実施した。
・電気メス(エルベ社製)による下腹部切開後、電気メスを用いて膀胱を切開し膀胱内の腫瘍を露出させた(膀胱粘膜から隆起する基部直径が0.5cm程度の有茎性腫瘍)。
・3%ペプチド水溶液を0.5mLずつ4回にわけて腫瘍基部周囲の粘膜下に注入し、粘膜上の腫瘍が隆起することを確認した。
・腫瘍を隆起させた後、電気メスにて腫瘍を切除した。
・ペプチド水溶液注入から腫瘍切除完了までの時間は約2分であった。
図8に示したように、ペプチド水溶液の膀胱粘膜下注入により腫瘍を隆起させ、切除中も隆起状態を維持可能であった。また、腫瘍切除中および切除後に出血は認められなかった。
ウサギ胃粘膜切開出血モデルを作製し、2%ペプチド水溶液の止血効果を評価した。
・ペプチド水溶液
1.2%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開で開腹し、胃を切開した後、胃粘膜を露出し剪刃にて鋭的に約1cm切開し出血創を作成した。
・切開創からの滲出性の出血を確認後、可能な限り血液をガーゼにて除去した後、作製した胃粘膜切開創をペプチド水溶液にて処置した。
・処置後1分後に生理食塩水にてゲル化したペプチド水溶液を除去し、胃粘膜切開創からの出血の有無を肉眼的に確認した。
図9において、本実施例の胃粘膜切開創からの出血に対するペプチド水溶液の止血効果の例を示す。ペプチド水溶液塗布後に出血は確認されなかった。
ウサギ肝臓横切開出血モデルを作製し、1%ペプチド水溶液の止血効果を評価した。
・ペプチド水溶液
1.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:IEIK9(配列番号4)、CPC Scientific, Inc社製)
2.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:IEIK13、CPC Scientific, Inc社製)
3.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:KLD、CPC Scientific, Inc社製)
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開で開腹し、肝臓左葉を剪刃にて鋭的に約1cm横切開し、出血創を作成した。
・切開創からの滲出性の出血を確認後、可能な限り血液をガーゼにて除去した後、作製した肝切開創をペプチド水溶液にて処置した。
・処置後1分後に生理食塩水にてゲル化したペプチド水溶液を除去し、肝切開創からの出血の有無を肉眼的に確認した。
図10において、本実施例の肝切開創からの出血に対するペプチド水溶液の止血効果の例を示す。IEIK9ペプチド水溶液を出血創面に上層したところ全くゲル化せず止血効果が認められなかったが、IEIK13ペプチド水溶液とKLDペプチド水溶液は塗布後ゲル化し、出血は確認されなかった。
ウサギ胆汁によるペプチド水溶液の自己組織化を各種ペプチド水溶液で評価した。
・ペプチド水溶液
1.1.5%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
2.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:IEIK9, CPC Scientific, Inc社製)
3.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:IEIK13, CPC Scientific, Inc社製)
4.1%ペプチド水溶液(ペプチド配列:KLD, CPC Scientific, Inc社製)
日本白色種ウサギ(3.0−4.0kg、ジャパンホワイト、コンベンショナル、株式会社フナバシファーム社より購入)。室温25℃、湿度65%、照明時間12時間(7:00−19:00)で制御された飼育室内で飼育用ペレット(JA東日くみあい飼料株式会社)を給餌し、給水ボトルの自由摂水にて飼育した。絶食は試験当日の朝のみとし、給水は自由とした。
・ウサギは、セクラタール2%注射液(100mL中にキシラジンとして2.0g含有、バイエル社製)を皮下内投与後(3mg/kg)、ケタミン(1mL中にケタミンとして50mg含有、富士ケミカル工業株式会社製)を静脈内投与(10mg/kg)することで麻酔した。
・ウサギは正中切開で開腹し、23G注射針(テルモ社製)により胆嚢より胆汁を採取した。
・自己組織化前の各ペプチド水溶液の液滴を作成し(直径約5−8mm程度)、そのペプチド水溶液を覆うように静かに採取した胆汁を上から流しかけた。
・約30秒後に胆汁を除去し、自己組織化を確認した後、23G注射針により物理的に自己組織化ゲルを破砕した。
図11において、本実施例の各ペプチド水溶液の胆汁による自己組織化の例を示す。IEIK9を除くすべてのペプチド水溶液において胆汁による自己組織化が確認された。
ラット門脈より3%ペプチド水溶液を注入し、血管塞栓効果を評価した。
・3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
SDラット(250g、雄、日本エスエルシー株式会社より購入)を温度・湿度:22±3℃、50±20%、換気回数:10〜15回/時間、照明時間:人工照明 12時間(8:00〜20:00)で制御された飼育室内で飼育し、固型飼料、CRF−1(オリエンタル酵母工業式会社)を金属製給餌器を用いて自由に摂取させ、水道水を自動給水装置を用いて自由に摂取させた。
・ラットはジエチルエーテル(キシダ化学 株式会社製)にて吸入麻酔した。
・ラットは正中切開で開腹し、門脈を露出した。
・門脈本幹より26G注射針(テルモ社製)にてペプチド水溶液を4mL注入し、直ちに穿刺部位からの出血をペプチド水溶液にて止血した。
・注入後、5分後に肝臓を摘出し、直ちに10%ホルマリン(和光純薬工業株式会社製)にて固定した。
・組織は1週間固定した後、ヘマトキシリン・エオシン(HE)染色をした。
図12に示したように、ペプチド水溶液による門脈塞栓が確認された。
イオパミドールを溶解したペプチド水溶液の自己組織化能を評価した。
<材料>
3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・細胞培養用培地(Dulbecco's Modified Eagle Medium, GIBCO社製)
・イオパミドール(和光純薬工業株式会社製)
・3%ペプチド水溶液1mlに対してイオパミドール306.2mgを溶解した。
・イオパミドール含有3%ペプチド水溶液をMilliQ水で希釈し、0.0468%ペプチド水溶液を作成した。3%イオパミドール含有ペプチド水溶液及び0.0468%イオパミドール含有ペプチド水溶液100μlに300μlの細胞培養用培地を50μlずつ6回に分け、3%イオパミドール含有ペプチド水溶液及び0.0468%イオパミドール含有ペプチド水溶液のまわりに添えるようにして触れさせた。培地添加後15分したら、周囲の培地を取り除き、ゲル化を目視で確認した。
図13に示したように、イオパミドール含有ペプチド水溶液の自己組織化が確認された。
イオパミドールを溶解した3%ペプチド水溶液の自己組織化能を評価した。
<材料>
3%ペプチド水溶液(ペプチド配列:Ac-(RADA)4-NH2、CPC Scientific, Inc社製)
・細胞培養用培地(Dulbecco's Modified Eagle Medium, GIBCO社製)
・イオパミドール(和光純薬工業株式会社製)
・マイクロカテーテル(2.4Fr,150/20, Boston Scientific社製)
・3%ペプチド水溶液1mlに対してイオパミドール306.2mgを溶解した。
・イオパミドール含有3%ペプチド水溶液を経マイクロカテーテル的に細胞培養用培地中に吐出した。
図14に示したように、イオパミドール含有3%ペプチド水溶液の自己組織化が確認された。
Claims (15)
- ペプチドを含有する組織閉塞剤であって、該ペプチドが、親水性アミノ酸と疎水性アミノ酸とが交互に結合し、アミノ酸残基8〜200を有する両親媒性のペプチドであり、生理的pHおよび/または陽イオンの存在下、水溶液中でβ構造を示す自己組織化ペプチドである組織閉塞剤。
- 前記ペプチドが、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸およびアラニンからなる配列、イソロイシン、グルタミン酸、イソロイシン、およびリジンからなる配列、または、リジン、ロイシン、アスパラギン酸の及びロイシンからなる配列の繰り返し配列を有する、請求項1記載の組織閉塞剤。
- 前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、または配列番号3記載のアミノ酸配列からなる、請求項1または2記載の組織閉塞剤。
- さらに、低分子薬剤を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組織閉塞剤。
- 前記低分子薬剤が、ブドウ糖、白糖、精製白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース、デキストラン、ヨウ素、塩化リゾチーム、ジメチルイソプロピルアズレン、トレチノイントコフェリル、ポピドンヨード、アルプロスタジルアルファデクス、アニスアルコール、サリチル酸イソアミル、α,α−ジメチルフェニルエチルアルコール、バグダノール、ヘリオナール、スルファジン銀、ブクラデシンナトリウム、アルプロスタジルアルファデクス、硫酸ゲンタマイシン、塩酸テトラサイクリン、フシジン酸ナトリウム、ムピロシンカルシウム水和物および安息香酸イソアミルからなる群から選択される、請求項4記載の組織閉塞剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、抗凝固剤を添加されて凝固能力が低下した血液の出血の止血剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、実質臓器の出血創面の止血剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、動脈性出血および静脈性出血の止血剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、胆のうまたは胆管からの胆汁漏出の防止剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、肺からの出血または空気漏出の防止剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、内視鏡的粘膜切除術における切除部分を隆起させるための粘膜組織への注入剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、粘膜組織に液体を注入することによって隆起された粘膜組織部分を切除する方法における切除部分からの出血及び体液漏出の防止剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、内視鏡的粘膜切除術における切除部からの出血を止血する経カテーテル的に適用可能な止血剤。
- 請求項1から5のいずれか一項に記載の組織閉塞剤を含む、動静脈閉塞術における動静脈閉塞剤または静脈瘤硬化療法における静脈瘤硬化剤。
- さらに、抗癌剤および/または造影剤を含む、請求項14に記載の動静脈閉塞術における動静脈閉塞剤または静脈瘤硬化療法における静脈瘤硬化剤。
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