JPWO2009122667A1 - 肝癌治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は,日本特許出願2008−98309(2008年4月4日出願)および国際出願PCT/JP2008/002690(2008年9月26日出願)に基づく優先権を主張しており,これらの内容は本明細書に参照として取り込まれる。
本発明は、肝癌治療に有効な、化学療法剤およびグリピカン3抗体を組み合わせてなる、肝癌を治療または予防するための医薬組成物または当該医薬組成物を用いる治療方法の分野に関する。
[1]化学療法剤およびグリピカン3抗体を組み合わせてなる、肝癌を治療または予防するための医薬組成物、
[2]前記医薬組成物が配合剤であることを特徴とする、[1]に記載の医薬組成物、
[3]化学療法剤およびグリピカン3抗体が併用されることを特徴とする、[1]に記載の医薬組成物、
[4]化学療法剤とグリピカン3抗体とが同時または順次に投与されることを特徴とする[3]に記載の医薬組成物、
[5]化学療法剤とグリピカン3抗体とが別々に投与されることを特徴とする[3]に記載の医薬組成物、
[6]グリピカン3抗体を有効成分として含む、化学療法剤と併用して肝癌を治療または予防するための医薬組成物、
[7]グリピカン3抗体が化学療法剤と同時に投与されることを特徴とする、[6]に記載の医薬組成物、
[8]グリピカン3抗体が化学療法剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、[6]に記載の医薬組成物、
[9]化学療法剤を有効成分として含む、グリピカン3抗体と併用して肝癌を治療または予防するための医薬組成物、
[10]化学療法剤がグリピカン3抗体と同時に投与されることを特徴とする、[9]に記載の医薬組成物、
[11]化学療法剤がグリピカン3抗体の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、[9]に記載の医薬組成物、
[12]化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする、[1]から[11]のいずれかに記載の医薬組成物、
[13]化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[12]に記載の医薬組成物、
[14]化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする[12]又は[13]に記載の医薬組成物、
[15]化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする[12]又は[13]に記載の医薬組成物、
[16]グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする[1]から[15]のいずれかに記載の医薬組成物、
[17]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[1]から[16]のいずれかに記載の医薬組成物、
[18]グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、[1]から[17]のいずれかに記載の医薬組成物、
[19]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[1]から[16]又は[18]のいずれかに記載の医薬組成物、
[20]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[1]から[16]又は[18]のいずれかに記載の医薬組成物、
[21]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[1]から[16]又は[18]のいずれかに記載の医薬組成物、
[22]グリピカン3抗体がヒト化抗体である[1]から[21]のいずれかに記載の医薬組成物、
[23]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[22]に記載の医薬組成物、
[24]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[22]に記載の医薬組成物、
[25]グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[22]に記載の医薬組成物、
[26]グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[22]に記載の医薬組成物、
[27]治療用抗体を有効成分として含有する、化学療法剤による肝癌治療の結果生じる副作用の低減剤、
[28]化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[27]に記載の副作用の低減剤、
[29]化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[27]又は[28]に記載の副作用の低減剤、
[30]化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする[28]又は[29]に記載の副作用の低減剤、
[31]化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする[28]又は[29]に記載の副作用の低減剤、
[32]副作用が体重減少であることを特徴とする[27]から[31]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[33]治療用抗体がグリピカン3抗体であることを特徴とする[27]から[32]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[34]グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする[33]に記載の副作用の低減剤、
[35]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする[33]又は[34]に記載の副作用の低減剤、
[36]グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、[33]から[35]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[37]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[33]、[34]又は[36]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[38]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[33]、[34]又は[36]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[39]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[33]、[34]又は[36]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[40]グリピカン3抗体がヒト化抗体である[33]から[39]のいずれかに記載の副作用の低減剤、
[41]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[40]に記載の副作用の低減剤、
[42]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[40]に記載の副作用の低減剤、
[43]グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[40]に記載の副作用の低減剤、
[44]グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[40]に記載の副作用の低減剤、
[45]グリピカン3抗体を有効成分として含む、化学療法剤による肝癌治療の効果を増強させるための医薬組成物、
[46]グリピカン3抗体が化学療法剤と同時に投与されることを特徴とする、[45]に記載の医薬組成物、
[47]グリピカン3抗体が化学療法剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、[45]に記載の医薬組成物、
[48]化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[45]から[47]のいずれかに記載の医薬組成物、
[49]化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[48]に記載の医薬組成物、
[50]化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする[45]から[49]のいずれかに記載の医薬組成物、
[51]化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする[45]から[49]のいずれかに記載の医薬組成物、
[52]グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする[45]から[51]のいずれかに記載の医薬組成物、
[53]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする[45]から[52]のいずれかに記載の医薬組成物、
[54]グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、[45]から[53]のいずれかに記載の医薬組成物、
[55]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[45]から[52]又は[54]のいずれかに記載の医薬組成物、
[56]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[45]から[52]又は[54]のいずれかに記載の医薬組成物、
[57]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[45]から[52]又は[54]のいずれかに記載の医薬組成物、
[58]グリピカン3抗体がヒト化抗体である[45]から[57]のいずれかに記載の医薬組成物、
[59]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[58]に記載の医薬組成物、
[60]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[58]に記載の医薬組成物、
[61]グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[58]に記載の医薬組成物、
[62]グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[58]に記載の医薬組成物、
[63]被験者において肝癌を治療または予防する方法であって、被験者に有効量の化学療法剤および有効量のグリピカン3抗体を組み合わせて投与することを含む方法、
[64]化学療法剤とグリピカン3抗体とが同時または順次に投与されることを特徴とする[63]に記載の方法、
[65]化学療法剤とグリピカン3抗体とが別々に投与されることを特徴とする[63]に記載の方法、
[66]化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする、[63]から[65]のいずれかに記載の方法、
[67]化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[66]に記載の方法、
[68]化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする[66]又は[67]に記載の方法、
[69]化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする[66]又は[67]に記載の方法、
[70]グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする[63]から[69]のいずれかに記載の方法、
[71]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[63]から[70]のいずれかに記載の方法、
[72]グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、[63]から[71]のいずれかに記載の方法、
[73]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[63]から[70]又は[72]のいずれかに記載の方法、
[74]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[63]から[70]又は[72]のいずれかに記載の方法、
[75]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[63]から[70]又は[72]のいずれかに記載の方法、
[76]グリピカン3抗体がヒト化抗体である[63]から[75]のいずれかに記載の方法、
[77]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[76]に記載の方法、
[78]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[76]に記載の方法、
[79]グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[76]に記載の方法、
[80]グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[76]に記載の方法、
[81]被験者において化学療法剤による肝癌治療の結果生じる副作用を低減する方法であって、被験者に有効量の治療用抗体を投与することを含む方法、
[82]化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[81]に記載の方法、
[83]化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[81]又は[82]に記載の方法、
[84]化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする[82]又は[83]に記載の方法、
[85]化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする[82]又は[83]に記載の方法、
[86]副作用が体重減少であることを特徴とする[81]から[85]のいずれかに記載の方法、
[87]治療用抗体がグリピカン3抗体であることを特徴とする[81]から[86]のいずれかに記載の方法、
[88]グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする[87]に記載の方法、
[89]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする[87]又は[88]に記載の方法、
[90]グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、[87]から[89]のいずれかに記載の方法、
[91]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[87]、[88]又は[90]のいずれかに記載の方法、
[92]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[87]、[88]又は[90]のいずれかに記載の方法、
[93]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[87]、[88]又は[90]のいずれかに記載の方法、
[94]グリピカン3抗体がヒト化抗体である[87]から[93]のいずれかに記載の方法、
[95]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[94]に記載の方法、
[96]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[94]に記載の方法、
[97]グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[94]に記載の方法、
[98]グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[94]に記載の方法、
[99]被験者において化学療法剤による肝癌治療の効果を増強させる方法であって、被験者に有効量のグリピカン3抗体を投与することを含む方法、
[100]グリピカン3抗体が化学療法剤と同時に投与されることを特徴とする、[99]に記載の方法、
[101]グリピカン3抗体が化学療法剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、[99]に記載の方法、
[102]化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[99]から[101]のいずれかに記載の方法、
[103]化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする[102]に記載の方法、
[104]化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする[99]から[103]のいずれかに記載の方法、
[105]化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする[99]から[103]のいずれかに記載の方法、
[106]グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする[99]から[105]のいずれかに記載の方法、
[107]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする[99]から[106]のいずれかに記載の方法、
[108]グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、[99]から[107]のいずれかに記載の方法、
[109]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[99]から[106]又は[108]のいずれかに記載の方法、
[110]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[99]から[106]又は[108]のいずれかに記載の方法、
[111]グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[99]から[106]又は[108]のいずれかに記載の方法、
[112]グリピカン3抗体がヒト化抗体である[99]から[111]のいずれかに記載の方法、
[113]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[112]に記載の方法、
[114]グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[112]に記載の方法、
[115]グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[112]に記載の方法、
[116]グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、[112]に記載の方法、
を提供するものである。
本発明に用いられる化学療法剤には、癌の化学療法に用いられているかまたは有用であることが示唆されているいずれの化学療法剤も含まれる。化学療法剤は、局所注入されるものであってもよいし、全身的に投与されるものであってもよい。局所注入は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、TAE(肝動脈塞栓療法)では、腫瘍への栄養供給経路となる肝動脈に油性造影剤(リピオドール)と抗癌剤、塞栓物質(ゼルフォーム)を混和したものが注入され、栄養動脈が閉塞されることにより、選択的に肝細胞癌を壊死に導く。一方、全身化学療法においては、5−FU(フルオロウラシル)、UFT(ウラシルとテガフール)、MMC(マイトマイシンC)、DHAD(ミトキサントロン)、ADR(アドリアマイシン)(別名としてDXR(ドキソルビシン)とも指称される。)、EPI(エピルビシン)、CDDP(シスプラチン)などが単独で使用されるほか、適宜IFN(インターフェロン)と併用される。さらに、ラパチニブ等のキナーゼを阻害する作用機序を有する化学療法剤も、本発明において化学療法剤として好適に使用される。さらに、キナーゼを阻害する作用機序を有するソラフェニブも、本発明の化学療法剤として好適に使用される。また、作用機序のいかんに関わらず、肝癌を有する被験者に投与された結果、当該被験者に下痢または便秘、貧血、(致死的な重篤度の)感染や敗血症を引き起こすほどの免疫系の抑制、出血、心毒性、肝毒性、腎毒性、食欲不振、体重減少等の化学療法剤に固有の副作用をもたらす化学療法剤は、本発明において化学療法剤として好適に用いられる。
本発明の医薬組成物において用いられる治療用抗体は、肝癌細胞において発現するタンパク質に結合するものであって、当該細胞に対して細胞傷害活性を発揮することができる抗体であれば、いかなる抗体も好適に使用され得る。抗体の標的分子として好適なタンパク質は、肝癌細胞の細胞表面に発現しているタンパク質である。標的分子が細胞表面に発現している分子数が多いほうが抗体治療の効果が得られる上で好ましいが、当該効果は必ずしも分子数に依存するものではない。すなわち、正常細胞での発現との比較において癌細胞に特異的に発現している分子を標的として選択することが好ましい。そのようなタンパク質の例としてグリピカン3が好適に挙げられる。
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9からから23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体や
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体、又は、
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体等が好適に挙げられるが、これに限定されるものではなく、前記の交叉ブロッキングアッセイ等により適宜選択され得る。本発明において好適に用いられる例示的なヒト化抗体のH鎖可変領域およびL鎖可変領域ならびに各CDRのアミノ酸配列を図8および図9に示す。
(1)エフェクター細胞の調製
CBA/Nマウスなどから脾臓を摘出し、RPMI1640培地(Invitrogen)中で脾臓細胞が分離される。10%ウシ胎児血清(FBS、HyClone)を含む同培地で洗浄後、細胞濃度を5×106/mlに調製することによって、エフェクター細胞が調製され得る。
(2)補体溶液の調製
Baby Rabbit Complement(CEDARLANE)を10% FBS含有培地(Invitrogen)にて10倍希釈し、補体溶液が調製され得る。
(3)標的細胞の調製
抗原を発現する細胞を、0.2 mCiの51Cr-クロム酸ナトリウム(GEヘルスケアバイオサイエンス)とともに、10% FBS含有DMEM培地中で37℃にて1時間培養することにより該標的細胞を放射性標識できる。抗原を発現する細胞としては、抗原をコードする遺伝子で形質転換された細胞、原発性肝細胞癌、転移性肝細胞癌等が好適に利用され得る。放射性標識後、細胞が10% FBS含有RPMI1640培地にて3回洗浄され、細胞濃度が2×105細胞/mlに調製されることによって、標的細胞が調製される。
本発明において、肝癌治療に有効な、化学療法剤およびグリピカン3抗体を組み合わせてなる、肝癌を治療または予防するための医薬組成物または当該医薬組成物を用いる治療方法が提供される。また、本発明の別の態様においては、グリピカン3抗体を使用することにより、化学療法剤による肝癌患者に対する治療に際して、当該化学療法剤の治療効果を増強し、かつ、当該化学療法剤に起因する副作用を低減することを可能とする方法が提供される。ここで、治療効果の増強とは、治療の奏功率が上昇すること、治療のために投与される化学療法剤の量が低減すること、および/または、化学療法剤による治療期間が短くなることをいう。また、本発明の別の態様においては、化学療法剤およびグリピカン3抗体を有効成分として含む、肝癌を治療または予防するための医薬組成物を製造するためのグリピカン3抗体の使用方法が提供される。さらに、本発明は化学療法剤、および、グリピカン3抗体を用いることを特徴とする、肝癌患者に対する治療または予防の方法を提供する。
グリピカン3を発現するヒト肝癌細胞株移植マウスモデルに対するグリピカン3抗体と化学療法剤(ミトキサントロンまたは塩酸ドキソルビシン)との併用効果
(1)細胞株
グリピカン3を発現するヒト肝癌細胞株としてHuH-7細胞(ヒューマンサイエンス研究資源バンク)およびHepG2細胞(ATCC)が用いられた。HuH-7細胞は10%FBS(BIONET)を含むDulbecco’s Modifid Eagle’s Medium培地(SIGMA)にて、HepG2細胞は10%FBS、1 mmol/l MEM Sodium Pyruvate(Invitrogen)、1 mmol/l MEM Non-Essential Amino Acid(Invitrogen)を含むMinimum Essential Medium Eagle培地(SIGMA)にて、それぞれ維持継代された。
各細胞が各継代用培地とMATRIGEL Matrix(BD Bioscience)を等量含む溶液にて1ml当たり5×107細胞になるように調製された。細胞の移植前日に、あらかじめ抗アシアロGM1抗体(和光純薬、1バイアル中の内容物が5mlに溶解されたもの)100μlが腹腔内へ投与されたSCIDマウス(オス、5週齢、日本クレア)の腹部皮下へ、細胞懸濁液100 μl(すなわち、マウス一頭当たり5×106細胞)が移植された。腫瘍体積は以下の式にて算出され、腫瘍体積の平均が237-298 mm3になった時点でモデルが成立されたものと判断された。
腫瘍体積=長径×短径×短径/2
マウス抗ヒトグリピカン3モノクローナル抗体(クローン名:GC33, WO2006006693に記載されたもの)はPBS(−)を用いて、0.5 mg/ml(5 mg/kg投与群)および0.1 mg/ml(1 mg/kg投与群)になるように調製された。塩酸ドキソルビシン(アドリアシン注、協和発酵)は注射用蒸留水(大塚製薬)にて10 mg/ml濃度となるように溶解された後に、PBS(−)を用いて0.5 mg/ml濃度となるように希釈された。塩酸ミトキサントロン(ノバントロン注、Wyeth)は生理食塩水(大塚製薬)にて10 mg/mlに溶解された後に、PBS(−)を用いて0.1 mg/mlとなるように希釈された。
(2)で作製されたヒト肝癌移植マウスモデルに対し、HuH-7細胞xenograftモデルは移植後11日目より、HepG2細胞xenograftモデルは移植後20日目より、それぞれ週に1回ずつ、三週間の間にわたって、上記(3)で調製された抗体試料が10 ml/kgの用量で、尾静脈より投与された。陰性対照として、濾過滅菌したPBS(−)(Vehicle)が同様に週に1回ずつ、三週間の間にわたって、10 ml/kgの用量で、尾静脈より投与された。また、HuH-7細胞xenograftモデルに対しては移植後10日目に1回、上記(3)で調製された塩酸ドキソルビシン(DOX)もしくは、陰性対照としてPBS(−)がそれぞれ10 ml/kgの用量で、尾静脈より投与された。またHep G2細胞xenograftモデルに対しては移植後20日目より、上記(3)で調製された塩酸ミトキサントロン(MX)もしくは、陰性対照としてPBS(−)がそれぞれ週に1回ずつ、三週間の間にわたって、10 ml/kgの用量で、尾静脈より投与された。いずれの群も、1群当たり6匹で構成された。また、化学療法剤の詳細な処置方法は表1および2に示されている。
ヒト肝癌移植マウスモデルにおけるGC33抗体と化学療法剤との組み合わせによる抗腫瘍効果は、最終投与日より一週間後の腫瘍体積で評価された。統計解析は最終測定日の腫瘍体積を用いて、t検定にて実施された。統計解析のためにSAS前臨床パッケージ(SAS Institute Inc.)が用いられた。結果を図1に示す。
グリピカン3を発現するヒト肝癌細胞株移植マウスモデルに対するヒト化グリピカン3抗体と化学療法剤(ソラフェニブ)との併用効果
6週齢のオスのCB-17 SCIDマウスはCLEA Japan Inc.より購入された。マウスには腫瘍移植直前に200μgの抗アシアロGM1抗体(WAKO)が腹腔内投与され、その後5×105細胞のHepG2細胞あるいはHuH-7細胞が50%マトリゲル(Becton Dickinson)に分散されたものが皮下移植された。腫瘍体積が250mm3に達した時点でマウスが群分けされ、投与が開始された。ヒト化抗グリピカン3抗体(hGC33、WO2006006693)は、PBS(-)にて適切な濃度に調製されたものが週1回、3週間静脈内投与された。ソラフェニブはOrganic Process Research & Development (2002) 6, 777-781に記載された方法に従って合成されたソラフェニブが、10% エタノール、10% Cremophor ELを含む純水に懸濁され、週5回、3週間経口投与された。ベヒクルコントロールとして、PBS(-)と、10% ethanol, 10% Cremophor ELを含む純水が用いられた。腫瘍体積V (mm3)は実施例1に記載された計算式によって算出された。結果を図2−4に示す。
(1)ヒト化H0L0抗体の点変異遺伝子の作製
ヒト化H0L0抗体のCDRを含むグリピカン3抗体をコードする遺伝子を出発材料として、各種の点変異遺伝子を作製した。改変部位を含む順鎖および逆鎖の配列に基づいて設計されたオリゴDNAが合成された。市販のQuikChange Site-Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を用いて複数の点変異遺伝子が作製された。点変異遺伝子の作製は以下の条件に従ってPCR法によって実施された。10 ngの鋳型プラスミドと、10 pmolの順鎖および逆鎖の合成オリゴDNA、キットに添付された10x Buffer、dNTP mixおよびPfu turbo DNA polymeraseからなる反応混合物を、95℃にて30秒間加熱した後、95 ℃にて30秒、55 ℃にて1分、68 ℃にて4分から構成されるPCR反応サイクルが18回実施された。キットに添付されたDpnIが反応混合物に添加された後に37℃にて1時間の制限酵素による制限消化反応が継続された。当該反応液によってDH5αコンピテント細胞(TOYOBO)が形質転換された結果、形質転換体が得られた。当該形質転換体から単離されたプラスミドDNAの塩基配列の決定に基づいて、点変異が導入されたことが確認された点変異遺伝子は、動物細胞において挿入遺伝子を発現可能ならしめる発現ベクター中にクローン化された。改変遺伝子は以下に示す構成を有する改変により取得された。
熱変性中間温度(Tm)は、一定のプログラムされた加熱速度で被検試料溶液を加熱した後に得られるサーモグラム(Cp対T)における変性ピークの頂点として把握される。DSC測定用試料溶液の調製を以下の様に実施することによって、ヒト化H0L0抗体のTm値が測定された。まず、150 mmol/lの塩化ナトリウムを含む20 mol/lの酢酸ナトリウム緩衝溶液(pH6.0)を透析外液に対して、透析膜に封入された50-100μg相当量の抗体溶液が一昼夜の間、透析に供された。その後、透析外液を用いてその抗体濃度が50-100μg/mlに調製された試料溶液がDSC測定用試料溶液として使用された。
抗体が有するpI値が減少することにより、抗体の血漿中半減期が伸長する。そこで、pI値が減少したヒト化H0L0抗体の改変抗体を作製し、高い腫瘍抑制効果をもたらすか否かが検証された。
(a)高pI用の膨潤液の組成:
1.5 mlの10% Glycerol
100μlのPharmalyte 8-10.5 for IEF(AmerchamBioscience)
(b)低pI用の膨潤液の組成:
1.5 mlの精製水
20μlのPharmalyte 8-10.5 for IEF(AmerchamBioscience)
80μlのPharmalyte 5-8 for IEF(AmerchamBioscience)
Step 1:2000 V、2.5 mA、3.5 W、15℃、75 Vh
Step 2:200 V、2.5 mA、3.5 W、15℃、15 Vh
Step 3:2000 V、2.5 mA、3.5 W、15℃、410 Vh
(1)で精製されたヒト化H0L0抗体およびその点変異改変抗体の競合ELISAによる評価が行われた。1μg/mlとなるように調製された可溶型GPC3コアポリペプチド(配列番号36)が96穴プレートに1ウエル当たり100μl加えられた。当該プレートは4℃にて終夜静置され、可溶型GPC3コアポリペプチドが当該プレートに固相化された。当該プレートに固相化された可溶型GPC3コアポリペプチドはSkan WASHER400(Molecular Devices)を用いて洗浄緩衝液にて3回洗浄され200μlのブロッキング緩衝液が加えられ4℃にて30分以上ブロックされた。当該可溶型GPC3コアポリペプチドが固相化されブロックされたプレートは次にSkan WASHER400を用いて洗浄緩衝液にて3回洗浄された。その後、種々の濃度のヒト化H0L0抗体またはその点変異改変抗体と終濃度0.3μg/mlのビオチン化されたヒト化H0L0抗体がそれぞれ100μl混合された混合液200μlがプレート1ウエル当たり加えられた。ヒト化H0L0抗体のビオチン化はBiotin Labelingキット(Roche)を用いてキットの手順書に従い実施された。当該プレートは室温にて1時間静置された後、Skan WASHER400(Molecular Devices)を用いて洗浄緩衝液にて5回洗浄された。その1ウエル当たり基質緩衝液によって20,000倍に希釈された100μlの Goat anti streptabidin Alkaline phosphatase(ZYMED)が加えられた当該プレートは、室温にて1時間静置された後Skan WASHER400を用いて洗浄緩衝液にて5回洗浄された。基質緩衝液を用いて1 mg/mlとなるようにPhosphatase Substrate(Sigma)が調製され、1ウエル当たり100μl加えられ1時間静置された。Benchmark Plus(BIO-RAD)を用いて655 nmの対照吸光度を用いて、各ウエル中の反応液の405 nmにおける吸光度が測定された。
(1)点変異pI改変抗体の作製に使用されるpI低下のための改変箇所の選定
Hd1.8Ld1.6抗体の腫瘍抑制効果をさらに向上するために、可変領域のpIの低下を可能とする改変箇所の検討が行われた。その結果、可変領域のpIの低下を可能とするアミノ酸残基が見出された。それらの改変のうちpI低下の具体例として、pH7pL16抗体が挙げられる。pH7pL16抗体の作製は以下のように実施された。
参考実施例3に記載あるいは参考実施例3に準じた方法によりPhastGel IEF 4-6.5(GE Healthcase)を用いた泳動によりHd1.8Ld1.6抗体及びpH7pL16抗体のpI値が測定された。Hd1.8Ld1.6抗体及びpH7pL16抗体のpI値は、それぞれ、7.47及び6.52と測定され、pH7pL16抗体のpI値はHd1.8Ld1.6抗体のpI値より0.95減少したことが示された。
Hd1.8Ld1.6抗体及びpH7pL16抗体から得られたFabのTm値が参考実施例3に記載の方法に準じて、VP-DSC(Micro Cal)を用いて測定された。この際、透析外液としてPBSが用いられた。また、DSC測定用試料溶液として抗体濃度が25-100μg/mlに調製された。20℃〜115℃にて約4K/分の走査速度となるよう設定されたDSC走査によって、リファレンス溶液(透析外液)およびDSC測定用試料溶液が測定された。Hd1.8Ld1.6抗体及びpH7pL16抗体の Fab熱変性中間温度は、それぞれ77.5及び74.7℃と測定された。
参考実施例3に記載された方法を用いて、抗原であるグリピカン3に対する各点変異pI改変抗体の結合活性が測定された。pH7pL16抗体のグリピカン3に対する結合活性はヒト化H0L0抗体のそれとほぼ同等であることが示された。
(1)グリピカン3を発現するヒト肝癌細胞株移植マウスモデルに対するヒト化グリピカン3抗体と化学療法剤(ソラフェニブ)との併用試験
6週齢のオスのCB-17 SCIDマウスはCLEA Japan Inc.より購入された。マウスには腫瘍移植直前に200μgの抗アシアロGM1抗体(WAKO)が腹腔内投与され、その後5×105細胞のHepG2細胞が50%マトリゲル(Becton Dickinson)に分散されたものが皮下移植された。腫瘍体積が250mm3に達した時点でマウスが群分けされ、投与が開始された。pH7pL16抗体は、PBS(-)にて適切な濃度に調整されたものが週1回、3週間静脈内投与された。ソラフェニブはOrganic Process Research & Development (2002) 6, 777-781に記載された方法に従って合成されたソラフェニブが、10% エタノール、10% Cremophor ELを含む純水に懸濁され、週5回、3週間経口投与された。ベヒクルコントロールとして、PBS(-)と、10% ethanol, 10% CremophorELを含む純水が用いられた。腫瘍体積V (mm3)は実施例1に記載された計算式によって算出された。
図5は、ヒト肝癌細胞株HepG2細胞移植マウスモデルに対するpH7pL16抗体およびソラフェニブの抗腫瘍効果が腫瘍体積の変化(平均+標準偏差)に基づいて示されたグラフである。白丸はベヒクルが投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。黒丸はpH7pL16抗体のみが1mg/kgの用量で投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。白四角はソラフェニブのみが80mg/kgの用量で投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。黒四角はpH7pL16抗体とソラフェニブがそれぞれ1mg/kgおよび80mg/kgの用量で併用投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。図中の星印はDunnett’s testに基づいてP値がP<0.05であることが示されている。図6は、pH7pL16抗体およびソラフェニブによるヒト肝癌細胞株HepG2細胞移植マウスモデルの体重減少に対する効果が当該モデルの体重の推移(平均±標準偏差)によって示されたグラフである。白丸はベヒクルが投与された群の体重の推移が示されている。黒丸はpH7pL16抗体のみが1mg/kgの用量で投与された群の体重の推移が示されている。白四角はソラフェニブのみが80mg/kgの用量で投与された群の体重の推移が示されている。黒四角はpH7pL16抗体とソラフェニブがそれぞれ1mg/kgおよび80mg/kgの用量で併用投与された群の体重の推移が示されている。図中の星印はDunnett’s testに基づいてP値がP<0.05であることが示されている。
(1)グリピカン3を発現するヒト肝癌細胞株移植マウスモデルに対するヒト化グリピカン3抗体と化学療法剤(スニチニブ)との併用試験
6週齢のオスのCB-17 SCIDマウスはCLEA Japan Inc.より購入された。マウスには腫瘍移植直前に200μgの抗アシアロGM1抗体(WAKO)が腹腔内投与され、その後5×105細胞のHepG2細胞が50%マトリゲル(Becton Dickinson)に分散されたものが皮下移植された。腫瘍体積が250mm3に達した時点でマウスが群分けされ、投与が開始された。ヒト化抗グリピカン3抗体(hGC33、WO2006006693)は、PBS(-)にて適切な濃度に調整されたものが週1回、3週間静脈内投与された。Sequoia Research Products(カタログナンバー:SRP01785S)より購入されたスニチニブは、10% エタノール、10% Cremophor ELを含む純水に懸濁され、週5回、3週間経口投与された。ベヒクルコントロールとして、PBS(-)と、10% ethanol, 10% CremophorELを含む純水が用いられた。腫瘍体積V (mm3)は実施例1に記載された計算式によって算出された。
図7は、ヒト肝癌細胞株HepG2細胞移植マウスモデルに対するhGC33抗体およびスニチニブの抗腫瘍効果が腫瘍体積の変化(平均+標準偏差)に基づいて示されたグラフである。白丸はベヒクルが投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。黒丸はhGC33抗体のみが1mg/kgの用量で投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。白四角はスニチニブのみが80mg/kgの用量で投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。黒四角はhGC33抗体とスニチニブがそれぞれ1mg/kgおよび80mg/kgの用量で併用投与された群の腫瘍体積の推移が示されている。図中の星印はDunnett’s testに基づいてP値がP<0.05であることが示されている。
Claims (116)
- 化学療法剤およびグリピカン3抗体を組み合わせてなる、肝癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記医薬組成物が配合剤であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤およびグリピカン3抗体が併用されることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤とグリピカン3抗体とが同時または順次に投与されることを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤とグリピカン3抗体とが別々に投与されることを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体を有効成分として含む、化学療法剤と併用して肝癌を治療または予防するための医薬組成物。
- グリピカン3抗体が化学療法剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が化学療法剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、請求項6に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤を有効成分として含む、グリピカン3抗体と併用して肝癌を治療または予防するための医薬組成物。
- 化学療法剤がグリピカン3抗体と同時に投与されることを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がグリピカン3抗体の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、請求項9に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする請求項12又は13に記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする請求項1から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項1から16のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、請求項1から17のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項1から16又は18のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項1から16又は18のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項1から16又は18のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体がヒト化抗体である請求項1から21のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項22に記載の医薬組成物。 - 治療用抗体を有効成分として含有する、化学療法剤による肝癌治療の結果生じる副作用の低減剤。
- 化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項27に記載の副作用の低減剤。
- 化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項27又は28に記載の副作用の低減剤。
- 化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする請求項28又は29に記載の副作用の低減剤。
- 化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする請求項28又は29に記載の副作用の低減剤。
- 副作用が体重減少であることを特徴とする請求項27から31のいずれかに記載の副作用の低減剤。
- 治療用抗体がグリピカン3抗体であることを特徴とする請求項27から32のいずれかに記載の副作用の低減剤。
- グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする請求項33に記載の副作用の低減剤。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする請求項33又は34に記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、請求項33から35のいずれかに記載の副作用の低減剤。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項33、34又は36のいずれかに記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項33、34又は36のいずれかに記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項33、34又は36のいずれかに記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体がヒト化抗体である請求項33から39のいずれかに記載の副作用の低減剤。
- グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項40に記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項40に記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項40に記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項40に記載の副作用の低減剤。 - グリピカン3抗体を有効成分として含む、化学療法剤による肝癌治療の効果を増強させるための医薬組成物。
- グリピカン3抗体が化学療法剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項45に記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が化学療法剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、請求項45に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項45から47のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項48に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする請求項45から49のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする請求項45から49のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする請求項45から51のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする請求項45から52のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、請求項45から53のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項45から52又は54のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項45から52又は54のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項45から52又は54のいずれかに記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体がヒト化抗体である請求項45から57のいずれかに記載の医薬組成物。
- グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項58に記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項58に記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項58に記載の医薬組成物。 - グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項58に記載の医薬組成物。 - 被験者において肝癌を治療または予防する方法であって、被験者に有効量の化学療法剤および有効量のグリピカン3抗体を組み合わせて投与することを含む方法。
- 化学療法剤とグリピカン3抗体とが同時または順次に投与されることを特徴とする請求項63に記載の方法。
- 化学療法剤とグリピカン3抗体とが別々に投与されることを特徴とする請求項63に記載の方法。
- 化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項63から65のいずれかに記載の方法。
- 化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項66に記載の方法。
- 化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする請求項66又は67に記載の方法。
- 化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする請求項66又は67に記載の方法。
- グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする請求項63から69のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項63から70のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、請求項63から71のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項63から70又は72のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項63から70又は72のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項63から70又は72のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体がヒト化抗体である請求項63から75のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項76に記載の方法。 - 被験者において化学療法剤による肝癌治療の結果生じる副作用を低減する方法であって、被験者に有効量の治療用抗体を投与することを含む方法。
- 化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項81に記載の方法。
- 化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項81又は82に記載の方法。
- 化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする請求項82又は83に記載の方法。
- 化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする請求項82又は83に記載の方法。
- 副作用が体重減少であることを特徴とする請求項81から85のいずれかに記載の方法。
- 治療用抗体がグリピカン3抗体であることを特徴とする請求項81から86のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする請求項87に記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする請求項87又は88に記載の方法。 - グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、請求項87から89のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項87、88又は90のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項87、88又は90のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項87、88又は90のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体がヒト化抗体である請求項87から93のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項94に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列のうち、34番目のGlyが異なるアミノ酸に置換されているアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項94に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号27に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号29に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項94に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号31に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号33に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項94に記載の方法。 - 被験者において化学療法剤による肝癌治療の効果を増強させる方法であって、被験者に有効量のグリピカン3抗体を投与することを含む方法。
- グリピカン3抗体が化学療法剤と同時に投与されることを特徴とする、請求項99に記載の方法。
- グリピカン3抗体が化学療法剤の投与前または投与後に投与されることを特徴とする、請求項99に記載の方法。
- 化学療法剤がキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項99から101のいずれかに記載の方法。
- 化学療法剤がマルチキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項102に記載の方法。
- 化学療法剤がソラフェニブ(BAY43−9006)であることを特徴とする請求項99から103のいずれかに記載の方法。
- 化学療法剤がスニチニブであることを特徴とする請求項99から103のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が細胞傷害活性を有する抗体であることを特徴とする請求項99から105のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号8に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする請求項99から106のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が、第2の抗体が結合しうるエピトープに結合することができる抗体であって、前記第2の抗体はそれぞれ配列番号5,6,および7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するH鎖可変領域,およびそれぞれ配列番号8,24,および25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,2,および3を有するL鎖可変領域を含むことを特徴とする抗体である、請求項99から107のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号6に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号9から23のいずれか一つに記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項99から106又は108のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号26に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号28に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項99から106又は108のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号5に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号30に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号7に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するH鎖可変領域;
配列番号32に記載されるアミノ酸配列を含むCDR1,配列番号24に記載されるアミノ酸配列を含むCDR2,および配列番号25に記載されるアミノ酸配列を含むCDR3のCDR1,2および3を有するL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項99から106又は108のいずれかに記載の方法。 - グリピカン3抗体がヒト化抗体である請求項99から111のいずれかに記載の方法。
- グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
配列番号4に記載されるアミノ酸配列を含むL鎖可変領域;
を含む抗体であることを特徴とする、請求項112に記載の方法。 - グリピカン3抗体が;
配列番号3に記載されるアミノ酸配列を含むH鎖可変領域;
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を含む抗体であることを特徴とする、請求項112に記載の方法。
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