JPWO2009028629A1 - 複素環化合物およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるRTK:レセプターチロシンキナーゼ(EGFR、HER2など)からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはRASタンパク質を介して下流へと伝達されている。Rasを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ras/Raf/MEK/ERK経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス(細胞死)抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)阻害薬ゲフィチニブ(商品名:イレッサ)、エルロチニブ(商品名:タルセバ)やヒト上皮増殖因子受容体タイプ2(HER2)阻害抗体トラスツズマブ(商品名:ハーセプチン)が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子(VEGF)の阻害抗体ベバシズマブ(商品名:アバスチン)も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてVEGFRの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このRas/Raf/MEK/ERK経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ras遺伝子は膵臓癌では全体の約90%、非小細胞肺癌では約35%、肝臓癌の約30%などを始め様々な癌でコドン12、13または61において活性化型変異が生じていることが報告されており、Rasの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がなされている。
Raf遺伝子では、B−Rafに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫(メラノーマ)では全体の約60%、甲状腺癌では約30%、結腸癌においては約15%など、様々な癌でB−Raf変異、特にV600Eが生じていることが知られている。特にB−Raf(V600E)キナーゼは、野生型B−Rafキナーゼの約13倍のMEKリン酸化活性を有し、B−Rafに変異を有する癌の増殖に、B−Rafの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびRasを阻害したとしても、恒常活性化しているRafキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル(Raf/MEK/ERKシグナル伝達系)の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばB−Raf変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で5年後生存率が6%程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Rafキナーゼは、Ras/Raf/MEK/ERK経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Raf活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またRasの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Rafはセリン/スレオニンキナーゼであり、3つのアイソフォームA−Raf、B−Rafおよびc−Rafの存在が知られている。RafはRasによって活性化を受け、下流分子MEKをリン酸化する。それにより活性化されたMEKは、さらにERKをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。3つのアイソフォームのうち、B−Rafキナーゼは、基底状態においてMEKをリン酸化する活性が、A−Raf、c−Rafキナーゼ活性の約15〜20倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、c−Rafは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン338位についてリン酸化を受けなければならないが(A−Rafでも同様)、B−Rafについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、A−Raf、c−Rafと比較して活性化されやすいことが知られている。
B−Rafキナーゼ活性、変異型B−Rafキナーゼを阻害する化合物であれば、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Raf阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体(特許文献1〜3、非特許文献1)、ベンジリデン誘導体(特許文献4)、イミダゾール誘導体(特許文献5〜8)、ピリジルフラン誘導体(特許文献9〜12)、ベンズアゾール誘導体(特許文献13〜15)等が知られている。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔1〕式
R1cは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を;
R2cは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を;
R4cは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を;
Xcは、−CO−、−CR5cR6c−(R5cおよびR6cは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す)、−NR7c−(R7cは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−を;
Ycは、−NH−、−NHCO−、−CONH−または−NHCONH−を;
Zcは、−S−、−O−または−NR8c−(R8cは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)を;
Qcは、=CR3c−(R3cは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す)または=N−を;および
環Acは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。
但し、Zcが−NH−であり、かつQcが=CH−である場合、Ycは−NHCONH−でない。〕
で表される化合物(以下、化合物(iii)と略記することがある。)またはその塩、
〔2〕R1cが、アシルである、上記〔1〕記載の化合物、
〔3〕R2cが、置換基を有していてもよいC6−10アリールである、上記〔1〕記載の化合物、
〔4〕R4cが、水素原子である、上記〔1〕記載の化合物、
〔5〕Xcが、−NR7c−または−O−である、上記〔1〕記載の化合物、
〔6〕Ycが、−NHCO−または−CONH−である、上記〔1〕記載の化合物、
〔7〕Qcが、=CH−または=N−である、上記〔1〕記載の化合物、
〔8〕Zcが、−S−または−NR8c−である、上記〔1〕記載の化合物、
〔9〕Zcが−S−であり、かつQcが=CH−である、上記〔1〕記載の化合物、
〔10〕Zcが−S−であり、かつQcが=N−である、上記〔1〕記載の化合物、
〔11〕環Acが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、上記〔1〕記載の化合物、
〔12〕2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C63);
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(実施例C65);
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C66);
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2,4−ジフルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C75);
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド(実施例C122);
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド ベンゼンスルホナート(実施例C124);
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C126);
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[メチル(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例D11);または
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(実施例D35);
あるいはそれらの塩。
〔13〕上記〔1〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔14〕上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔15〕Raf阻害薬である上記〔14〕記載の医薬、
〔16〕癌の予防・治療薬である上記〔14〕記載の医薬、
〔17〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするRaf阻害方法、
〔18〕哺乳動物に対して、上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法、
〔19〕Raf阻害薬を製造するための、上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
〔20〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
R1aは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基;
R2aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
R3aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
R4aは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基;
R5aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
R6aは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
Xaは、−CO−、−CR7aR8a−(R7aおよびR8aは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す)、−NR9a−(R9aは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−;
Yaは、−NH−、−NHCO−、−CONH−または−NHCONH−;および
環Aaは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。〕で表される化合物(但し、下記4化合物を除く
〔A2〕式
R1bは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基;
R2bは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
R3bは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基;
R4bは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
R5bは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基;
Xbは、−CO−、−CR6bR7b−(R6bおよびR7bは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す)、−NR8b−(R8bは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−;
Ybは、−NH−、−NHCO−、−CONH−または−NHCONH−;および
環Abは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物(以下、化合物(ii)と略記することがある。)またはその塩、
〔A3〕上記〔A1〕または〔A2〕に記載の化合物のプロドラッグ、
〔A4〕上記〔A1〕または〔A2〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔A5〕Raf阻害薬である上記〔A4〕記載の医薬、
〔A6〕癌の予防・治療薬である上記〔A5〕記載の医薬、
〔A7〕哺乳動物に対して、上記〔A1〕または〔A2〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするRaf阻害方法、
〔A8〕哺乳動物に対して、上記〔A1〕または〔A2〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法、
〔A9〕Raf阻害薬を製造するための、上記〔A1〕または〔A2〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
〔A10〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔A1〕または〔A2〕に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アシル」とは、
(1)ホルミル、
(2)置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル(例、C1−6アルキル−カルボニル)、
(3)置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル(例、C2−6アルケニル−カルボニル)、
(4)置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル(例、C2−6アルキニル−カルボニル)、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル(例、C3−8シクロアルキル−カルボニル)、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル(例、C3−8シクロアルケニル−カルボニル)、
(7)置換基を有していてもよいアリール−カルボニル(例、C6−10アリール−カルボニル)、
(8)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(9)カルボキシル、
(10)置換基を有していてもよいアルキルオキシ−カルボニル(例、C1−6アルキルオキシ−カルボニル)、
(11)置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル(例、C2−6アルケニルオキシ−カルボニル)、
(12)置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル(例、C2−6アルキニルオキシ−カルボニル)、
(13)置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル(例、C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル)、
(14)置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル(例、C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル)、
(15)置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル(例、C3−8シクロアルキニルオキシ−カルボニル)、
(16)置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル(例、C6−10アリールオキシ−カルボニル)、
(17)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、または
(18)置換基を有していてもよいカルバモイル
等を示す。
上記「置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基A群:
(1)ハロゲン原子;
(2)シアノ;
(3)ニトロ;
(4)ヒドロキシ;
(5)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等);
(6)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール(例、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等);
(7)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし4個有していてもよいC1−6アルキル−オキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ等);
(8)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルケニルオキシ(例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ等);
(9)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルキニルオキシ(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等);
(10)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル−オキシ(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等);
(11)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等);
(12)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールオキシ(例、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等);
(13)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−オキシ(例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等);
(14)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−オキシ(例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ等);
(15)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール−C1−6アルキル−オキシ(例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ等);
(16)C1−6アルキル−アミノスルホニル(例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル等);
(17)ジC1−6アルキル−アミノスルホニル(例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル等);
(18)C1−6アルキル−アミノカルボニル(例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等);
(19)ジC1−6アルキル−アミノカルボニル(例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等);
(20)ホルミル;
(21)C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等);
(22)C2−6アルケニル−カルボニル(例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル等);
(23)C2−6アルキニル−カルボニル(例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等);
(24)C3−8シクロアルキル−カルボニル(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等);
(25)C3−8シクロアルケニル−カルボニル(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等);
(26)C6−10アリール−カルボニル(例、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル等);
(27)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等);
(28)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−カルボニル(例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル等);
(29)C6−10アリール−C1−6アルキル−カルボニル(例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等);
(30)5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等);
(31)8ないし12員の縮合芳香族複素環−カルボニル(例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、1H−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル等);
(32)3ないし8員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環−カルボニル(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル等);
(34)C2−6アルケニルスルホニル(例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル等);
(35)C2−6アルキニルスルホニル(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等);
(36)C3−8シクロアルキルスルホニル(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等);
(37)C3−8シクロアルケニルスルホニル(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル等);
(38)C6−10アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル等);
(39)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル(例、シクロプロピルメチルスルホニル等);
(40)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−スルホニル(例、シクロペンテニルメチルスルホニル等);
(41)C6−10アリール−C1−6アルキル−スルホニル(例、ベンジルスルホニル等);
(42)5または6員の単環式芳香族複素環−スルホニル(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等);
(43)8ないし12員の縮合芳香族複素環−スルホニル(例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル等);
(44)3ないし8員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環−スルホニル(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル等);
(45)アミノ;
(46)モノC1−6アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等);
(47)ジC1−6アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等);
(48)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ(例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ等);
(49) モノ(C3−8シクロアルキル−カルボニル)アミノ(例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等);
(50)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいモノ(C6−10アリール−カルボニル)アミノ(例、ベンゾイルアミノ等);
(51)モノ(5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル)アミノ(例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ等);
(52)モノ(8ないし12員の縮合芳香族複素環−カルボニル)アミノ(例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ等);
(53)モノ(3ないし8員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環−カルボニル)アミノ(例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ等);
(54)チオール;
(55)C1−6アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル等);
(56)C2−6アルケニルスルファニル(例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル等);
(57)C2−6アルキニルスルファニル(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル等);
(58)C3−8シクロアルキルスルファニル(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル等);
(59)C3−8シクロアルケニルスルファニル(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル等);
(60)C6−10アリールスルファニル(例、フェニルスルファニル等);
(61)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−スルファニル(例、シクロプロピルメチルスルファニル等);
(62)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−スルファニル(例、シクロペンテニルメチルスルファニル等);
(64)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等);
(65)3ないし8員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル等);
(66)5または6員の単環式芳香族複素環−オキシ(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ等);
(67)8ないし12員の縮合芳香族複素環−オキシ(例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、1H−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ等);
(68)3ないし8員(好ましくは5または6員)の非芳香族複素環−オキシ(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ等);
(69)オキソ;
(70)C1−6アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等);
(71)C2−6アルケニルスルフィニル(例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等);
(72)C2−6アルキニルスルフィニル(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等);
(73)C3−8シクロアルキルスルフィニル(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル等);
(74)C3−8シクロアルケニルスルフィニル(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル等);
(75)C6−10アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル等);
(76)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−スルフィニル(例、シクロプロピルメチルスルフィニル等);
(77)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−スルフィニル(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル等);
(78)C1−6アルキル−アミノチオカルボニル(例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル等);
(79)ジC1−6アルキル−アミノチオカルボニル(例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル等);
(80)カルボキシ;
(81)C1−6アルキル−オキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等);
(82)C2−6アルケニルオキシ−カルボニル(例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル等);
(83)C2−6アルキニルオキシ−カルボニル(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等);
(84)C3−8シクロアルキル−オキシ−カルボニル(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等);
(85)C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等);
(86)C6−10アリールオキシ−カルボニル(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル等);
(87)C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−オキシ−カルボニル(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル等);
(88)C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−オキシ−カルボニル(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル等);および
(89)C6−10アリール−C1−6アルキル−オキシ−カルボニル(例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等)
からなる置換基群
上記「置換基を有していてもよいC2−6アルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC2−6アルキニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC1−6アルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC2−6アルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC2−6アルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC6−10アリールオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)シアノ、
(2)置換基を有していてもよいC1−6アルキル、
(3)置換基を有していてもよいC2−6アルケニル、
(4)置換基を有していてもよいC2−6アルキニル、
(5)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
(6)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルケニル、
(7)置換基を有していてもよいC6−10アリール、
(8)置換基を有していてもよい複素環基(但し、炭素原子に結合手を有する)、
(9)ホルミル、
(10)置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル、
(11)置換基を有していてもよいC2−6アルケニル−カルボニル、
(12)置換基を有していてもよいC2−6アルキニル−カルボニル、
(13)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル、
(14)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルケニル−カルボニル、
(15)置換基を有していてもよいC6−10アリール−カルボニル、
(16)置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
(17)カルボキシル、
(18)置換基を有していてもよいC1−6アルキルオキシ−カルボニル、
(19)置換基を有していてもよいC2−6アルケニルオキシ−カルボニル、
(20)置換基を有していてもよいC2−6アルキニルオキシ−カルボニル、
(21)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(22)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル、
(23)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキニルオキシ−カルボニル、
(24)置換基を有していてもよいC6−10アリールオキシ−カルボニル、および
(25)置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル。
芳香族炭化水素基としては、例えば、C6−10アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジン−2−イル)等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−1−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−1−イル、インドール−3−イル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ベンズイソオキサゾリル(例、3−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、ピラゾロピリジル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、具体的には、C3−8シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、C3−8シクロアルケニル(例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、C4−10シクロアルカジエニル(例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル)、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基(例、インダニル(例、1−インダニル)、テトラヒドロナフチル(例、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)、フルオレニル(例、9−フルオレニル)等)等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル(例、2−オキシラニル)、アゼチジニル(例、2−アゼチジニル)、オキセタニル(例、2−オキセタニル)、チエタニル(例、2−チエタニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、テトラヒドロフリル(例、2−テトラヒドロフリル、3−テトラヒドロフリル)、チオラニル(例、2−チオラニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チアニル(例、2−チアニル)、モルホリニル(例、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル)、アゼパニル(例、2−アゼパニル)、オキセパニル(例、2−オキセパニル)、チエパニル(例、2−チエパニル)、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパン−5−イル)、チアゼパニル(例、1,4−チアゼパン−5−イル)、アゾカニル(例、2−アゾカニル)、オキソカニル(例、2−オキソカニル)、チオカニル(例、2−チオカニル)、オキサゾカニル(例、1,4−オキサゾカン−5−イル)、チアゾカニル(例、1,4−チアゾカン−5−イル)、ジオキシニル(例、2−ジオキシニル)等が挙げられる。
(1)シアノ、
(2)置換基を有していてもよいアルキル(例、C1−6アルキル)、
(3)置換基を有していてもよいアルケニル(例、C2−6アルケニル)、
(4)置換基を有していてもよいアルキニル(例、C2−6アルキニル)、
(5)置換基を有していてもよいシクロアルキル(例、C3−8シクロアルキル)、
(6)置換基を有していてもよいシクロアルケニル(例、C3−8シクロアルケニル)、
(7)置換基を有していてもよいアリール(例、C6−10アリール)、
(8)アシル、
(9)置換基を有していてもよい複素環基(但し、炭素原子に結合手を有する)
等を示す。
上記「置換基を有していてもよいC1−6アルキル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基(但し、オキソを除く)が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC2−6アルケニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基(但し、オキソを除く)が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC2−6アルキニル」の「置換基」としては、置換基A群から選ばれる置換基(但し、オキソを除く)が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC3−8シクロアルケニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
上記「置換基を有していてもよいC6−10アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、C2−6アルキニル(例、エチニル)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,3,5−トリアジン−2−イル)等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル)、キナゾリル(例、2−キナゾリル、4−キナゾリル)、キノキサリル(例、2−キノキサリル)、ベンゾフリル(例、2−ベンゾフリル、3−ベンゾフリル)、ベンゾチエニル(例、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル)、ベンズオキサゾリル(例、2−ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル)、ベンズイミダゾリル(例、ベンズイミダゾール−2−イル、ベンズイミダゾール−5−イル)、インドリル(例、インドール−3−イル、インドール−4−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル)、インダゾリル(例、1H−インダゾール−3−イル)、ピロロピラジニル(例、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル)、イミダゾピリジル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)、イミダゾピラジニル(例、1H−イミダゾ[4,5−b]ピラジン−2−イル)、ベンズイソオキサゾリル(例、3−ベンズイソオキサゾリル)、ベンゾトリアゾリル(例、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−5−イル)、ピラゾロピリジル(例、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−イル)、ピラゾロチエニル(例、2H−ピラゾロ[3,4−b]チオフェン−2−イル)、ピラゾロトリアジニル(例、ピラゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル(例、2−オキシラニル)、アゼチジニル(例、2−アゼチジニル)、オキセタニル(例、2−オキセタニル)、チエタニル(例、2−チエタニル)、ピロリジニル(例、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、テトラヒドロフリル(例、2−テトラヒドロフリル、3−テトラヒドロフリル)、チオラニル(例、2−チオラニル)、ピペリジニル(例、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チアニル(例、2−チアニル)、モルホリニル(例、2−モルホリニル、3−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル)、ピペラジニル(例、2−ピペラジニル)、アゼパニル(例、2−アゼパニル)、オキセパニル(例、2−オキセパニル)、チエパニル(例、2−チエパニル)、オキサゼパニル(例、1,4−オキサゼパン−5−イル)、チアゼパニル(例、1,4−チアゼパン−5−イル)、アゾカニル(例、2−アゾカニル)、オキソカニル(例、2−オキソカニル)、チオカニル(例、2−チオカニル)、オキサゾカニル(例、1,4−オキサゾカン−5−イル)、チアゾカニル(例、1,4−チアゾカン−5−イル)、ジオキシニル(例、2−ジオキシニル)等が挙げられる。
該「単環」とは、(1)C3−8シクロアルカン(例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、(2)C3−8シクロアルケン(例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン)、(3)ベンゼン、(4)単環式芳香族複素環(例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン)、(5)単環式非芳香族複素環(例えば、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン)等を示す。
環Aaで表される「さらに置換基を有していてもよい単環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等)、および、(2)置換基A群(但し、オキソを除く)から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1ないし5個、より好ましくは1ないし3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「環」とは、(1)芳香族炭化水素環、(2)単環式芳香族複素環、(3)縮合芳香族複素環、(4)非芳香族環状炭化水素環、(5)非芳香族複素環、(6)これらの縮合環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、具体的には、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン等が挙げられる。
該「非芳香族環状炭化水素環」として具体的には、C3−8シクロアルカン(例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン)、C3−8シクロアルケン(例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン)、C4−10シクロアルカジエン(例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン)、これらの環とベンゼン環とが縮合した縮合環(例、インダン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等)等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」として具体的には、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。
R1aは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
R1aとしては、アシルが好ましく、なかでも、
(1)置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル、または、
(2)置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル
が好ましい。
とりわけR1aとしては、
(1)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(特に、トリフルオロメチルカルボニル)、または
(2)C3−8シクロアルキル−カルボニル(特に、シクロプロピルカルボニル)
が好ましい。
R2aとしては、水素原子が好ましい。
R3aとしては、水素原子が好ましい。
R4aとしては、置換基を有していてもよいアリール(例、C6−10アリール)が好ましい。とりわけ、
(1)シアノを有していてもよいC3−8シクロアルキル(特に、シクロプロピル)、および
(2)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、イソプロピル)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール(特に、フェニル)
が好ましい。
R5aとしては、水素原子が好ましい。
R6aとしては、水素原子が好ましい。
Xaとしては、−O−が好ましい。
Yaとしては、−NHCO−が好ましい。
R1bは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
R1bとしては、アシルが好ましく、なかでも、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル好ましい。とりわけR1bとしては、C3−8シクロアルキル−カルボニル(特に、シクロプロピルカルボニル)が好ましい。
R2bとしては、水素原子が好ましい。
R3bとしては、置換基を有していてもよいアリール(例、C6−10アリール)が好ましい。とりわけ、
(1)シアノを有していてもよいC3−8シクロアルキル(特に、シクロプロピル)、および
(2)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、イソプロピル)
から選ばれる置換基を1個有していてもよいC6−10アリール(特に、フェニル)が好ましい。
R4bとしては、水素原子が好ましい。
R5bとしては、水素原子が好ましい。
Xbとしては、−O−が好ましい。
Ybとしては、−NHCO−が好ましい。
R1cは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を示す。
R1cとしては、アシルが好ましく、なかでも、
(1)置換基を有していてもよいアルキルカルボニル(例、C1−6アルキル−カルボニル)、
(2)置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル(例、C2−6アルケニル−カルボニル)、
(3)置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル(例、C3−8シクロアルキル−カルボニル)、または
(4)置換基を有していてもよい複素環カルボニル
が好ましい。とりわけ、
(1)(i)ヒドロキシ、
(ii)C1−6アルキル−オキシ(特に、メトキシ)、
(iii)ジC1−6アルキルアミノ(特に、ジメチルアミノ)、および
(iv)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、
(c)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(特に、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル(特に、シクロプロピル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5または6員の非芳香族複素環基(特に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、硫黄原子がジオキシド化されていてもよいチオモルホリノ)、および
(v)ハロゲン原子(特に、塩素原子)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(特に、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル)、
(2)(i)ハロゲン原子(特に、塩素原子)を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール(特に、フェニル)、および
(ii)5または6員の単環式芳香族複素環基(特に、フリル)
から選ばれる置換基を有するC2−6アルケニル−カルボニル(特に、エテニルカルボニル)、
(3)C1−6アルキル(特に、メチル、イソプロピル)を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル(特に、シクロプロピルカルボニル)、または
(4)C1−6アルキル(特に、メチル、イソプロピル)を1個有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル(特に、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル)
が好ましい。
R2cとしては、置換基を有していてもよいアリール(例、C6−10アリール)が好ましい。とりわけ、
(1)ハロゲン原子(特に、塩素原子)、
(2)シアノを有していてもよいC3−8シクロアルキル(特に、シクロプロピル、シクロブチル)、
(3)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし5個(なかでも、1ないし4個、特に、1ないし3個)有していてもよいC1−6アルキル−オキシ(特に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ)、および
(4)ハロゲン原子(特に、フッ素原子)、C2−6アルキニル(例、エチニル)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC6−10アリール(特に、フェニル)が好ましい。
R3cとしては、水素原子が好ましい。
R4cとしては、水素原子が好ましい。
Xcとしては、−O−、−NR7c−(R7cは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)が好ましく、なかでも、−O−、−NR7c’−(R7c’は、水素原子、アルキル(例、C1−6アルキル)またはシクロアルキル(例、C3−6シクロアルキル)を示す)が好ましく、さらに、−O−、−NH−、−N(CH3)−、−N(シクロプロピル)−が好ましく、特に、−O−、−NH−、−N(CH3)−が好ましい。
Ycとしては、−NHCO−、−CONH−または−NHCONH−が好ましく、特に、−NHCO−または−CONH−が好ましい。
(1)Zcが−S−であり、かつQcが=CH−である;または
(2)Zcが−S−であり、かつQcが=N−である。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(例、メチル、エチル)、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(4)C1−6アルキル−オキシ(例、メトキシ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環が好ましい。
本発明の化合物としてはまた、C42〜C45およびC47〜C125に記載の化合物等が好ましい。
本発明の化合物としてはまた、C126およびD3〜D48記載の化合物が好ましい。
本発明の化合物としてはまた、C127〜C130に記載の化合物が好ましい。
(化合物III−a)
R1cが、アシルであり;
R2cが、置換基を有していてもよいC6−10アリールであり;
R4cが、水素原子であり;
Xcが、−NR7c−または−O−であり;
Ycが、−NHCO−または−CONH−であり;
Qcが、=CH−または=N−であり;
Zcが、−S−または−NR8c−(好ましくは−S−)であり;そして
環Acが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である;
式(iii)で表される化合物またはその塩。
R1aが、
(1)(i)ヒドロキシまたは(ii)C1−6アルキル(好ましくは、メチル)を有していてもよい5または6員の非芳香族複素環基(好ましくは、ピペラジニル)から選ばれる置換基を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチル)、
(2)C3−8シクロアルキル−カルボニル(好ましくは、シクロプロピルカルボニル)、または
(3)5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル(好ましくは、オキサゾリルカルボニル)
であり;
R2cが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)、
(2)シアノを有していてもよいC3−8シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル)、および
(3)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、イソプロピル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC6−10アリール(好ましくは、フェニル)であり;
R4cが、水素原子であり;
Xcが、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Ycが、−NHCO−または−CONH−であり;
Zcが、−S−であり;
Qcが、=CH−または=N−であり;そして
環Acが、
(1)C1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル)、または
(2)C1−6アルキル−オキシ(例、メトキシ)
を1個有していてもよいベンゼン環である;
化合物(iii)またはその塩。
R1cが、
(1)(i)ヒドロキシ、
(ii)C1−6アルキル−オキシ(好ましくは、メトキシ)、
(iii)ジC1−6アルキルアミノ(好ましくは、ジメチルアミノ)、および
(iv)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(c)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5または6員の非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、硫黄原子がジオキシド化されていてもよいチオモルホリノ)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル)、
(2)(i)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール(好ましくは、フェニル)、および
(ii)5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、フリル)
から選ばれる置換基を有するC2−6アルケニル−カルボニル(好ましくは、エテニルカルボニル)、
(3)C1−6アルキル(好ましくは、メチル)を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル(好ましくは、シクロプロピルカルボニル)、または
(4)5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル(好ましくは、オキサゾリルカルボニル)
であり;
R2cが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)、
(2)シアノを有していてもよいC3−8シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル)、
(3)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−オキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ)、および
(4)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、C2−6アルキニル(好ましくは、エチニル)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、イソプロピル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC6−10アリール(好ましくは、フェニル)であり;
R4cが、水素原子であり;
Xcが、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Ycが、−NHCO−または−CONH−であり;
Zcが、−S−であり;
Qcが、=CH−または=N−であり;そして
環Acが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル)、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、および
(4)C1−6アルキル−オキシ(好ましくは、メトキシ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環である;
化合物(iii)またはその塩。
R1cが、
(1)(i)ヒドロキシ、
(ii)C1−6アルキル−オキシ(好ましくは、メトキシ)、
(iii)ジC1−6アルキルアミノ(好ましくは、ジメチルアミノ)、および
(iv)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、
(c)ヒドロキシで置換されていてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5または6員の非芳香族複素環基(好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、硫黄原子がジオキシド化されていてもよいチオモルホリノ)、および
(v)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)
から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル(好ましくは、アセチル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル)、
(2)(i)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)を1ないし3個有していてもよいC6−10アリール(好ましくは、フェニル)、および
(ii)5または6員の単環式芳香族複素環基(好ましくは、フリル)
から選ばれる置換基を有するC2−6アルケニル−カルボニル(好ましくは、エテニルカルボニル)、
(3)C1−6アルキル(好ましくは、メチル)を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニル(好ましくは、シクロプロピルカルボニル)、または
(4)C1−6アルキル(好ましくは、メチル、イソプロピル)を1個有していてもよい5または6員の単環式芳香族複素環−カルボニル(好ましくは、オキサゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル)
であり;
R2cが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子)、
(2)シアノを有していてもよいC3−8シクロアルキル(好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル)、
(3)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし5個(なかでも、1ないし4個、特に、1ないし3個)有していてもよいC1−6アルキル−オキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ)、および
(4)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)、C2−6アルキニル(好ましくは、エチニル)およびシアノから選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいC6−10アリール(好ましくは、フェニル)であり;
R4cが、水素原子であり;
Xcが、−O−、−NH−、−N(CH3)−または−N(シクロプロピル)−であり;
Ycが、−NHCO−または−CONH−であり;
Zcが、−S−であり;
Qcが、=CH−または=N−であり;そして
環Acが、
(1)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子)を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル(好ましくは、メチル、エチル)、
(2)シアノ、
(3)ハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子、塩素原子)、および
(4)C1−6アルキル−オキシ(好ましくは、メトキシ)
から選ばれる置換基を1または2個有していてもよいベンゼン環である;
化合物(iii)またはその塩。
Qcが=CH−である、化合物(III−d)またはその塩。
Qcが=N−である、化合物(III−d)またはその塩。
(1)2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C63);
(2)N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(実施例C65);
(3)2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C66);
(4)2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2,4−ジフルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C75);
(5)2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド(実施例C122);
(6)2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド ベンゼンスルホナート(実施例C124);
(7)2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(実施例C126);
(8)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[メチル(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド(実施例D11);または
(9)N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(実施例D35);
あるいはそれらの塩。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本製造法において、溶媒としてのハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類およびエタノール類としては、下記の溶媒が例示される。
ハロゲン化炭化水素類:
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
芳香族炭化水素類:
ベンゼン、トルエン、キシレン等
アルコール類:
メタノール、エタノール、イソプロパノール、t−ブタノール等
エーテル類:
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
本製造法において、塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン(DBU)等が用いられる。
本製造法において、パラジウム錯体としては、例えば、J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 5969-5970、J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901-7902、Pure Appl. Chem., 71(8), 1417-1423, 1999等に記載のパラジウム錯体などが用いられる。
本製造法において、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどが用いられる。
本製造法において、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが用いられる。
本製造法において、メルカプトの保護基としては、例えば、トリチル、4−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、tert-ブチル等が挙げられる。
本製造方法において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の本発明の化合物の塩と同様のものが挙げられる。
本発明の化合物(i)は、例えば以下に示す化合物(I−A)から(i)への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物(I−A)は化合物(i)を包含する。
本製造法の化合物(i)は、化合物(I−A)に対してPaを必要に応じて適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物(I−A)[Pa=COOH]の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物(i)[Ya=CONH]へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物(i)[Ya=NHCO]、あるいは化合物(i)[Ya=NHCONH]へと導くことができる。
また、例えば化合物(I−A)[Pa=NO2]の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物(I−A)[Pa=NH2]とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物(i)[Ya=NHCO]、あるいは化合物(i)[Ya=NHCONH]へと導くことができる。また、化合物(I−A)[Pa=NH2]とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物(i)[Ya=NH]へと導くことができる。
化合物(I−A)は、以下に示すA法、B法、あるいはC法、またはこれに準じた方法などによって得られる。
で表される化合物に対して適当な公知の一般的官能基変換を行うことによりVaをアミノに変換することによって製造することができる。
例えば、化合物(I−C)[Va=NHCOCF3]の場合には、公知の一般的なトリフルオロアセチルの脱保護反応を行い化合物(I−B)へと導くことができる。
また、例えば、化合物(I−C)[Va=NHCOOR10a、式中、R10aはC1−4アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、t−ブチルなど)を示す。]の場合には、公知の一般的なカーバメートの加水分解反応を行い(I−B)へと導くことができる。
また、例えば、化合物(I−C)[Va=COOR11a、式中、R11aはC1−4アルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)、ベンジル、C6−10アリール(例、フェニル、トリルなど)を示す。]の場合には、公知の一般的なエステルの加水分解反応により化合物(I−C)[Va=COOH]とした後、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行い化合物(I−B)へと導くことができる。
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物(I−D)[Wa=SO2C6H4(4−CH3)、かつVa=NH2]の場合には、Synthesis(1998)867−872などに示される方法、すなわち、トリフルオロ酢酸無水物を作用させて化合物(I−C)[Va=NHCOCF3]へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物(I−D)[Wa=SO2C6H4(4−CH3)、かつVa=NH2]に対してトリフルオロ酢酸無水物を1〜50当量、好ましくは1〜30当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物またはその塩と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物(I−F)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(p−トルエンスルホニル)]またはその塩に対して化合物(I−E)[Va=NH2]を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(I−F)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(p−トルエンスルホニル)]またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記式中、L2aで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−S(O)kR12a[式中、kは0、1または2を示し、R12aはC1−4アルキル(例、メチル、エチル、プロピル等)、ベンジル、C6−10アリール(例、フェニル、トリル等)などを示す。]で表される基または式−OR12a[式中、R12aは前記と同意義を示す。]で表される基が用いられる。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
また、例えば、化合物(I−F)[Wa=H]の場合、化合物(I−E)[Va=NHCOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]と反応させることにより化合物(I−D)を経由することなく化合物(I−C)[Va=NHCOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]を、化合物(I−E)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]と反応させることにより化合物(I−D)を経由することなく化合物(I−C)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]を製造できることが国際公開第2005/89763号パンフレットなどで知られている。
原料化合物(I−F)は、例えば式:
で表される化合物またはその塩を化合物(I−F)[Wa=H]としてそのまま用いるか、もしくは化合物(I−G)に対して自体公知の手段によりアルキルスルホニルあるいはアリールスルホニルを導入することで製造することができる。
この場合の反応は、化合物(I−G)に対して塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(I−G)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
化合物(I−H)[Pa=NO2]の場合には、本還元反応により化合物(I−G)[Pa=NH2]とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い、化合物(I−G)[Pa=Ya−R4a、式中、YaはNHCOを示す。]、あるいは化合物(I−G)[Pa=Ya−R4a、式中、YaはNHCONHを示す。]へと導くことができる。
で表される化合物またはその塩と式:
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物(I−I)においてXaが−NR9a−[R9aは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gaは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物(I−J)において、L1aで表される脱離基としては、前記のL2aで表される脱離基と同様のものが挙げられる。
反応は、化合物(I−J)に対して化合物(I−I)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(I−J)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(I−J)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、前記反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(I−I)および原料化合物(I−J)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることによっても製造することができる。
化合物(I−K)において、L3aで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−S(O)kR12a[式中、kは0、1または2を示し、R12aは前記と同意義を示す。]で表される基または式−OR12a[式中、R12aは前記と同意義を示す。]で表される基が用いられる。
化合物(I−L)においてXaが−NR9a−[R9aは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gaは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
前記反応は、化合物(I−L)またはその塩に対して化合物(I−K)を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(I−L)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(I−L)またはその塩に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(I−K)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して、必要に応じてUaを適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物(I−M)[Ua=NO2]の場合には、公知の一般的還元反応により化合物(I−L)[Xa−Ga=NH−H]に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物(I−L)[Xa−Ga=NR9a−H、R9aは前記と同意義を示す。]へと導くことができる。また、例えば、化合物(I−M)[Ua=SR13a、OR13a、式中、R13aはメチル、ベンジルなどの保護基を示す。]の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物(I−L)[Xa−Ga=S−H、O−H]へと導くことができる。
で表される化合物またはその塩に対して、R1a−OH(R1aはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物(I−N)は、例えば式:
で表される化合物に対して適当な公知の一般的官能基変換を行うことによりVaをアミノに変換することによって製造することができる。
例えば、化合物(I−O)[Va=NHCOCF3]の場合には、公知の一般的なトリフルオロアセチルの脱保護反応を行い化合物(I−N)へと導くことができる。
また、例えば、化合物(I−O)[Va=NHCOOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]の場合には、公知の一般的なカーバメートの加水分解反応を行い化合物(I−N)へと導くことができる。
また、例えば、化合物(I−O)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]の場合には、公知の一般的なエステルの加水分解反応により化合物(I−O)[Va=COOH]とした後、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行い化合物(I−N)へと導くことができる。
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物(I−P)[Wa=SO2C6H4(4−CH3)、かつVa=NH2]の場合には、トリフルオロ酢酸無水物を作用させて化合物(I−O)[Va=NHCOCF3]へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物(I−P)[Wa=SO2C6H4(4−CH3)、かつVa=NH2]に対してトリフルオロ酢酸無水物を1〜50当量、好ましくは1〜30当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
例えば、化合物(I−Q)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル)]の場合、化合物(I−E)[Va=NH2]と反応させることにより化合物(I−P)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル)、かつVa=NH2]へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物(I−Q)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル)]またはその塩に対して化合物(I−E)[Va=NH2]を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(I−Q)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル)]またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
また、例えば、化合物(I−Q)[Wa=H]の場合、化合物(I−E)[Va=NHCOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]と反応させることにより化合物(I−P)を経由することなく化合物(I−O)[Va=NHCOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]を、化合物(I−E)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]と反応させることにより化合物(I−P)を経由することなく(I−O)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]を製造できることが国際公開WO2005/89763号パンフレットなどで知られている。
原料化合物(I−Q)は、例えば式:
で表される化合物またはその塩を化合物(I−Q)[Wa=H]としてそのまま用いるか、もしくは化合物(I−R)に対して自体公知の手段によりアルキルスルホニルあるいはアリールスルホニルを導入することで製造することができる。
この場合の反応は、化合物(I−R)またはその塩に対して塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(I−R)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物(I−S)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物またはその塩と式:
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
反応は、化合物(I−T)に対して化合物(I−I)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(I−T)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(I−T)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(I−I)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して適当な公知の一般的官能基変換を行うことによりVaをアミノに変換することによって製造することができる。
例えば、化合物(I−V)[Va=NHCOCF3]の場合には、公知の一般的なトリフルオロアセチルの脱保護反応を行い化合物(I−U)へと導くことができる。
また、例えば、化合物(I−V)[Va=NHCOOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]の場合には、公知の一般的なカーバメートの加水分解反応を行い化合物(I−U)へと導くことができる。
また、例えば、化合物(I−V)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]の場合には、公知の一般的なエステルの加水分解反応により化合物(I−V)[Va=COOH]とした後、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行い(I−U)へと導くことができる。
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物(I−W)[Wa=SO2C6H4(4−CH3)、かつVa=NH2]の場合には、トリフルオロ酢酸無水物を作用させて化合物(I−V)[Va=NHCOCF3]へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物(I−W)[Wa=SO2C6H4(4−CH3)、かつVa=NH2]に対してトリフルオロ酢酸無水物を1〜50当量、好ましくは1〜30当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間である。
原料化合物(I−W)は、例えば式:
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
例えば、化合物(I−X)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル等)]の場合、化合物(I−E)[Va=NH2]と反応させることにより化合物(I−W)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル等)、かつVa=NH2]へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物(I−X)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル等)]またはその塩に対して化合物(I−E)[Va=NH2]を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(I−X)[Wa=アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル等)あるいはアリールスルホニル(例、p−トルエンスルホニル等)]またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
また、例えば、化合物(I−X)[Wa=H]の場合、化合物(I−E)[Va=NHCOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]と反応させることにより化合物(I−W)を経由することなく化合物(I−V)[Va=NHCOR10a、式中、R10aは前記と同意義を示す。]を、化合物(I−E)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]と反応させることにより化合物(I−W)を経由することなく化合物(I−V)[Va=COOR11a、式中、R11aは前記と同意義を示す。]を製造できることが国際公開第2005/89763号パンフレットなどで知られている。
原料化合物(I−E)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物またはその塩を化合物(I−X)[Wa=H]としてそのまま用いるか、もしくは化合物(I−Y)に対して自体公知の手段によりアルキルスルホニルあるいはアリールスルホニルを導入することで製造することができる。
この場合の反応は、化合物(I−Y)またはその塩に対して塩化アルキルスルホニルまたは塩化アリールスルホニルを1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(I−Y)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物(I−J)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
本発明の化合物(ii)は、例えば以下に示す化合物(II−A)から化合物(ii)への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物(II−A)は化合物(ii)を包含する。
本製造法の化合物(ii)は、例えば、化合物(II−A)に対してPbを必要に応じて適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物(II−A)[Pb=COOH]の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物(ii)[Yb=CONH]へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物(ii)[Yb=NHCO]、あるいは化合物(ii)[Yb=NHCONH]へと導くことができる。
また、例えば、化合物(II−A)[Pb=NO2]の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物(II−A)[Pb=NH2]とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物(ii)[Yb=NHCO]、あるいは化合物(ii)[Yb=NHCONH]へと導くことができる。また、化合物(II−A)[Pb=NH2]とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物(ii)[Yb=NH]へと導くことができる。
上式の化合物(II−A)は、以下に示すA法、B法、あるいはC法、またはこれに準じた方法などによって得られる。
で表される化合物またはその塩に対して、R1b−OH(R1bはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物(II−B)は、例えば式:
で表される化合物に対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させて製造することができる。
例えば、本反応は、Synthesis(2003)1649−1652などに示される方法、すなわち、(II−C)に対してヒドロキシルアミンまたはその塩を1〜20当量、好ましくは1〜10当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を(II−C)に対して約1〜20当量、好ましくは1〜10当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物(II−E)またはその塩に対して化合物(II−D)を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(II−E)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
原料化合物(II−D)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物(II−E)は、例えば式:
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
で表される化合物またはその塩と式:
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物(II−G)においてXbが−NR8b−[R8bは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gbは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物(II−H)において、L1bで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−S(O)kR10b[式中、kは0、1または2を示し、R10bはC1−4アルキル(例、メチル、エチル、プロピル等)、ベンジル、C6−10アリール(例、フェニル、トリル等)などを示す。]で表される基または式−OR10b[式中、R10bは前記と同意義を示す。]で表される基が用いられる。
反応は、化合物(II−H)に対して化合物(II−G)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(II−H)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(II−H)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、前記反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(II−G)および原料化合物(II−H)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることによっても製造することができる。
化合物(II−I)において、L2bで表される脱離基としては、前記のL1bで表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物(II−J)においてXbが−NR8b−[R8bは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gbは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
前記反応は、化合物(II−J)またはその塩に対して化合物(II−I)を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(II−J)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(II−J)またはその塩に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(II−I)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して、必要に応じてUbを適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物(II−K)[Ub=NO2]の場合には、公知の一般的還元反応により化合物(II−J)[Xb−Gb=NH−H]に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物(II−J)[Xb−Gb=NR8b−H、R8bは前記と同意義を示す。]へと導くことができる。また、例えば、化合物(II−K)[Ub=SR11b、OR11b;R11bはメチル、ベンジルなどの保護基を示す。]の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物(II−J)[Xb−Gb=S−H、O−H]へと導くことができる。
で表される化合物またはその塩に対して、R1b−OH(R1bはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物(II−L)は、例えば式:
で表される化合物に対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させて製造することができる。
例えば、本反応は、化合物(II−M)に対してヒドロキシルアミンまたはその塩を1〜20当量、好ましくは1〜10当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(II−M)に対して約1〜20当量、好ましくは1〜10当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物(II−N)またはその塩に対して化合物(II−D)を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(II−N)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
原料化合物(II−D)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物(II−N)は、例えば式:
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物(II−O)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物またはその塩と式:
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
反応は、化合物(II−P)に対して化合物(II−G)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(II−P)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(II−P)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(II−G)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物またはその塩に対して、R1b−OH(R1bはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
で表される化合物に対して、ヒドロキシルアミンまたはその塩を作用させて製造することができる。
例えば、本反応は、化合物(II−R)に対してヒドロキシルアミンまたはその塩を1〜20当量、好ましくは1〜10当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(II−R)に対して約1〜20当量、好ましくは1〜10当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
で表される化合物と式:
で表される化合物またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
この場合の反応は、化合物(II−S)またはその塩に対して化合物(II−D)を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(II−S)またはその塩に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜50時間、好ましくは約1〜20時間である。
原料化合物(II−D)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して自体公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物(II−H)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
本発明の化合物(iii)は、例えば以下に示す(III−A)から(iii)への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物(III−A)は化合物(iii)を包含する。
例えば、化合物(III−A)[Pc=COOH]の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物(iii)[Yc=CONH]へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知な一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物(iii)[Yc=NHCO]、あるいは化合物(iii)[Yc=NHCONH]へと導くことができる。
また、例えば、化合物(III−A)[Pc=NO2]の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物(III−A)[Pc=NH2]とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物(iii)[Yc=NHCO]、あるいは化合物(iii)[Yc=NHCONH]へと導くことができる。また、化合物(III−A)[Pc=NH2]とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物(iii)[Yc=NH]へと導くことができる。
上式の化合物(III−A)は、以下に示すA法、B法、あるいはC法、またはこれに準じた方法などによって得られる。
で表される化合物に対して、R1c−OH(R1cはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物(III−C)[Wc=SR9c]の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物(III−C)[Wc=SH]へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを作用させて化合物(III−B)へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物(III−C)[Wc=SH]に対してシアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを1〜10当量、好ましくは1〜5当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(III−C)[Wc=SH]に対して0〜10当量、好ましくは0〜2当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、例えば、化合物(III−C)[Wc=SCN]の場合には、化合物(III−C)[Wc=SCN]に対して1〜10当量、場合によっては溶媒量、好ましくは1〜5当量の酸を作用させることによっても化合物(III−B)へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、例えば、化合物(III−C)[Wc=H]の場合には、化合物(III−C)[Wc=H]に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物(III−B)へと導くことができる。この場合の反応は、化合物(III−C)[Wc=H]に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを1〜10当量、好ましくは1〜5当量使用し、また、臭素を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物(III−D)[Wc=SCN]の場合には、本還元反応により化合物(III−C)[Wc=SCN]を経由することなく直接、化合物(III−B)へと導くことも可能である。
例えば、化合物(III−D)[Wc=SCN]に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物(III−C)[Wc=SCN]を経由することなく直接、化合物(III−B)を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物(III−D)[Wc=SCN]に対して還元鉄を1〜10当量、好ましくは1〜5当量、酸を1〜20当量、場合によっては溶媒量、好ましくは1〜10当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
で表される化合物またはその塩と式:
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物(III−E)においてXcが−NR7c−[R7cは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物(III−F)において、L1cで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−S(O)kR10c[式中、kは0、1または2を示し、R10cはC1−4アルキル(例、メチル、エチル、プロピル等)、ベンジル、C6−10アリール(例、フェニル、トリル等)を示す。]で表される基または式−OR10c[式中、R10cは前記と同意義を示す。]で表される基が用いられる。
反応は、化合物(III−F)に対して化合物(III−E)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(III−F)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(III−F)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(III−E)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して公知の一般的有機化学反応を適用してL2cをWcに変換することによって製造することができる。
化合物(III−G)において、L2cで表される脱離基としては、前記のL1cで表される脱離基と同様のものが用いられる。
例えば、化合物(III−G)に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを反応させて化合物(III−F)[Wc=SCN]を得ることができる。
反応は、化合物(III−G)に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
原料化合物(III−G)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物と式:
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
化合物(III−I)においてXcが−NR7c−[R7cは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物(III−H)に対して化合物(III−I)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(III−H)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(III−H)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(III−H)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して、必要に応じてUcを適当な公知の一般的な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物(III−J)[Uc=NO2]の場合には、公知の一般的還元反応により化合物(III−I)[Xc−G=NH−H]に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物(III−I)[Xc−G=NR7c−H、R7cは前記と同意義を示す。]へと導くことができる。また、例えば、化合物(III−J)[Uc=SR9c、OR9c;R9cは前記と同意義を示す。]の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物(III−I)[Xc−G=S−H、O−H]へと導くことができる。
で表される化合物に対して、R1c−OH(R1cはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物(III−L)[Wc=SR9c;R9cは前記と同意義を示す。]の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物(III−L)[Wc=SH]へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを作用させて化合物(III−K)を製造することができる。
この場合の反応は、化合物(III−L)[Wc=SH]に対してシアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを1〜10当量、好ましくは1〜5当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(III−L)[Wc=SH]に対して0〜10当量、好ましくは0〜2当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、例えば、化合物(III−L)[Wc=SCN]の場合には、化合物(III−L)[Wc=SCN]に対して1〜10当量、場合によっては溶媒量、好ましくは1〜5当量の酸を作用させることによっても化合物(III−K)へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、例えば、化合物(III−L)[Wc=H]の場合には、化合物(III−L)[Wc=H]に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物(III−K)へと導くことができる。この場合の反応は、化合物(III−L)[Wc=H]に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを1〜10当量、好ましくは1〜5当量使用し、また、臭素を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物(III−M)[Wc=SCN]の場合には、本還元反応により化合物(III−L)[Wc=SCN]を経由することなく直接、化合物(III−K)へと導くことも可能である。
例えば、化合物(III−M)[Wc=SCN]に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物(III−L)[Wc=SCN]を経由することなく直接、化合物(III−K)を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物(III−M)[Wc=SCN]に対して還元鉄を1〜10当量、好ましくは1〜5当量、酸を1〜20当量、場合によっては溶媒量、好ましくは1〜10当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
で表される化合物に対して公知の一般的有機化学反応を適用してL4cをWcに変換することによって製造することができる。
化合物(III−N)において、L4cで表される脱離基としては、前記のL2cで表される脱離基と同様のものが用いられる。
例えば、化合物(III−N)に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを反応させて化合物(III−M)[Wc=SCN]を得ることができる。
反応は、化合物(III−N)に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
原料化合物(III−N)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物と式:
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
化合物(III−O)においてXcが−NR7c−[R7cは前記と同意義を示す。]、−O−、−S−のときは、Gは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物(III−P)に対して化合物(III−O)またはその塩を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物(III−P)に対して約1〜10当量、好ましくは1〜2当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物(III−P)に対して0.05〜10当量、好ましくは0.05〜2当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物(III−O)は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
で表される化合物に対して、R1c−OH(R1cはアシルを示す)で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
で表される化合物から製造することができる。
例えば、化合物(III−R)[Wc=SR9c;R9cは前記と同意義を示す。]の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物(III−R)[Wc=SH]へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを作用させて化合物(III−Q)を製造することができる。
この場合の反応は、化合物(III−R)[Wc=SH]に対してシアン酸ブロミドあるいは1,1−ジ−1H−イミダゾール−1−イルメタンイミンを1〜10当量、好ましくは1〜5当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物(III−R)[Wc=SH]に対して0〜10当量、好ましくは0〜2当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、例えば、化合物(III−R)[Wc=SCN]の場合には、化合物(III−R)[Wc=SCN]に対して1〜10当量、場合によっては溶媒量、好ましくは1〜5当量の酸を作用させることによっても化合物(III−Q)へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
また、例えば、化合物(III−R)[Wc=H]の場合には、化合物(III−R)[Wc=H]に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物(III−Q)へと導くことができる。この場合の反応は、化合物(III−R)[Wc=H]に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを1〜10当量、好ましくは1〜5当量使用し、また、臭素を1〜5当量、好ましくは1〜2当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
原料化合物(III−R)は、市販のものを使用するか、または式:
で表される化合物に対して公知の還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物(III−F)[Wc=SCN]の場合には、本還元反応により化合物(III−R)[Wc=SCN]を経由することなく直接、化合物(III−Q)へと導くことも可能である。
例えば、化合物(III−F)[Wc=SCN]に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物(III−R)[Wc=SCN]を経由することなく直接、化合物(III−Q)を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物(III−F)[Wc=SCN]に対して還元鉄を1〜10当量、好ましくは1〜5当量、酸を1〜20当量、場合によっては溶媒量、好ましくは1〜10当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下(約−78〜20℃、好ましくは約−10〜10℃)、室温下または加熱下(約40〜200℃、好ましくは約40〜160℃)に行うことができ、反応時間は通常約1〜30時間、好ましくは約1〜20時間、さらに好ましくは約1〜10時間である。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば、水和物等)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
同位元素(例、3H、14C、35S、125I等)等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔粘膜貼付フィルム)等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤(例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等)と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。
結合剤の例としては、5ないし10重量%デンプンのり液、10ないし20重量%アラビアゴム液またはゼラチン液、1ないし5重量%トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート80等が挙げられる。
(1)本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症等)に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)治療期間を長く設定することができる、
(4)治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし90重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤(例、ツイーン(Tween)80(アトラスパウダー社製、米国)、HCO60(日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等)、安定化剤(例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、界面活性剤(例、ポリソルベート80、マクロゴール等)、可溶剤(例、グリセリン、エタノール等)、緩衝剤(例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等)、等張化剤(例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等)、pH調節剤(例、塩酸、水酸化ナトリウム等)、保存剤(例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等)、溶解剤(例、濃グリセリン、メグルミン等)、溶解補助剤(例、プロピレングリコール、白糖等)、無痛化剤(例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等)等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または/およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は、例えば、100ないし121℃の条件で5ないし30分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、1日1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
このような酸性の解離基を有し、pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー(Carbomer)934P、940、941、974P、980、1342等、ポリカーボフィル(polycarbophil)、カルシウムポリカーボフィル(calcium polycarbophil)(前記はいずれもBFグッドリッチ社製)、ハイビスワコー103、104、105、304(いずれも和光純薬(株)製)等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
被膜剤で被覆される薬物を含む核(以下、単に核と称することがある)の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約150ないし約2,000μm、さらに好ましくは約500ないし約1,400μmである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約0.5ないし約95%(w/w)、好ましくは約5.0ないし約80%(w/w)、さらに好ましくは約30ないし約70%(w/w)である。
前記Iで得られた核を、前記水不溶性物質及びpH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核(防護剤の被覆量を含まない)に対して約1ないし約90%(w/w)、好ましくは約5ないし約50%(w/w)、さらに好ましくは約5ないし約35%(w/w)である。
速放性製剤は、液状(溶液、懸濁液、乳化物等)であっても固形状(粒子状、丸剤、錠剤等)であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠(フィルム)であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体(例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等)等を含有していてもよい。
N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(20.5g,101mmol)および炭酸セシウム(50g,153mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液へ、3−ニトロフェノール(15.5g,111mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を1時間かけて滴下し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(14.28g,54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 - 7.87 (3H, m), 8.10 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(ii)5−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−アミン 二塩酸塩の製造
2−ニトロ−5−(3−ニトロフェノキシ)ピリジン(14.0g,53.6mmol)のメタノール(1000mL)/テトラヒドロフラン(200mL)/酢酸エチル(200mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(1.4g)を加え、水素雰囲気下(1.0気圧)、室温にて20時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、4N塩酸/酢酸エチル(30mL)をゆるやかに滴下した。得られた無色沈殿物を濾取し、濾紙上でジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを用いて洗浄後、乾燥し、標題化合物(15.2g,定量的)を無色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.69 - 6.83 (2H, m), 6.85 - 6.95 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.7, 9.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (3H, br s), 10.02 (3H, br s).
(iii)N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
5−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−アミン 二塩酸塩(3.5g,12.7mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)溶液に3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(2.80g,13.4mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(30mL)/ヘキサン(20mL)を加え、得られた沈殿物を濾取した後、風乾し、標題化合物(3.95g,83%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.90 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.83 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 - 8.29 (2H, m), 10.47 (1H, s).
(iv)N−{3−[(6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.00g,5.36mmol)のピリジン(60mL)溶液へ、氷冷下、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(1.12g,5.89mmol)を加え、80℃で2日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.75g,99%)を黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 6.72 - 6.80 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 - 7.44 (4H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.75 - 7.83 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 - 8.27 (2H, m), 10.50 (1H, s), 11.07 (1H, br s).
(v)N−{3−[(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(2.7g,5.12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(18mL)溶液にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.94mL,5.38mmol)を加え、室温で15分攪拌した。反応混合物に2−ヨードアセトアミド(995mg,5.38mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.84g,61%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.45 (3H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 - 7.85 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 - 8.30 (2H, m), 10.56 (1H, s).
(vi)N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.00g,1.71mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(6.0mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣へ5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→40/60)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(0.55g,64%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.86 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55 - 7.67 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 - 8.33 (3H, m), 8.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.51 (1H, s), 12.49 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
実施例A1(vi)で製造したN−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(400mg,0.787mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(8.0mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1:4)で洗浄し、標題化合物(350mg,定量的)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.09 (2H, br s), 6.80 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.02 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 - 8.26 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.49 (1H, s).
(ii)N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(300mg,0.727mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL)溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル(69μL,0.763mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物(145mg,42%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.57 - 0.93 (4H, m), 1.77 - 2.06 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.16 - 8.30 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.49 (1H, s), 10.98 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
3−ブロモ安息香酸メチル(10.0g,44mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、シアン化カリウム(5.7g,87mmol)、18−クラウン−6(1.0g)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→30/70)で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(7.0g,91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルの製造
3−(シアノメチル)安息香酸メチル(7.0g,40mmol)のジメチルスルホキシド(80mL)溶液に、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム(60%油性,4.8g,120mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(7.5mL,120mmol)を加え、室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈した。酢酸エチル(800mL)を用いて抽出後、有機層を水(400mL)、飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(6.4g,79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
(iii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸の製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチル(2.8g,14mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.98g,24mmol)、メタノール(10mL)、水(10mL)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水(15mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH3に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物(2.5g,98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
(iv)N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(2.66g,14.0mmol)のテトラヒドロフラン(28mL)溶液へ、塩化オキザリル(1.63mL,19.1mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(約20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのN,N−ジメチルアセトアミド(50mL)溶液に実施例A1(ii)で製造した5−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−アミン二塩酸塩(3.5g,12.7mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物(3.44g,66%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.91 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.66 - 6.77 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.43 - 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.82 (2H, m), 7.84 - 7.94 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, s).
(v)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.5g,6.71mmol)のピリジン(60mL)溶液へ、氷冷下、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(1.34g,7.05mmol)を加え、80℃で2日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(3.48g,99%)を無色粉末として得た。この粉末はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.34 (3H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 - 7.45 (4H, m), 7.46 - 7.68 (3H, m), 7.71 - 7.83 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.37 (1H, s), 11.07 (1H, br s).
(vi)N−{3−[(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(3.2g,6.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.11mL,6.38mmol)を加え、室温で15分攪拌した。反応混合物に2−ヨードアセトアミド(1.18g,6.38mmol)を加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物(2.23g,63%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.34 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 - 7.46 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 - 7.82 (3H, m), 7.86 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.41 (1H, s).
(vii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(1.00g,1.72mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(6.0mL)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→40/60)で精製し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物(450mg,52%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 6.84 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.70 - 7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.36 (1H, s), 12.48 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
実施例A3(vii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミド(400mg,0.788mmol)のエタノール(4.0mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(8.0mL)を加え、45℃で12時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(0.35g,定量的)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 5.08 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.01 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.50 - 7.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.34 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.486mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(2.0mL)溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル(46μL,0.510mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物(100mg,43%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.73 - 0.85 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.86 - 2.03 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.44 - 7.52 (2H, m), 7.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.35 (1H, s), 10.98 (1H, s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
実施例A3(i)で製造した3−(シアノメチル)安息香酸メチル(1.5g,8.6mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液へ、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム(60%油性,1.0g,26mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン(2.4g,12.8mmol)を加え、室温でさらに10時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下濃縮し、標題化合物(1.3g,76%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸の製造
3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(1.3g,6.4mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.44g,11mmol)、メタノール(4.0mL)、水(6.0mL)を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水(5.0mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH5に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物(0.73g,61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 7.41 - 7.59 (2H, m), 7.82 - 7.97 (2H, m), 13.19 (1H, br s).
(iii)N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(2.6g,13.9mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液へ塩化オキザリル(1.63mL,19.1mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(約20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルを無色油状物質として得た。
上記で合成した塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルのN,N−ジメチルアセトアミド(50mL)溶液に、実施例A1(ii)で製造した5−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−アミン二塩酸塩(3.5g,12.7mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、酢酸エチルおよびヘキサンで粉末化し、標題化合物(3.84g,75%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 5.91 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.64 - 6.73 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.74 - 7.81 (2H, m), 7.85 (1H, dt, J = 4.2, 2.1 Hz), 10.31 (1H, s).
(iv)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{3−[(6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(2.0g,5.4mmol)のピリジン(60mL)溶液へ、氷冷下、塩化4−メチルベンゼンスルホニル(1.13g,5.94mmol)を加え、80℃で2日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(200mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.61g,92%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 2.34 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 - 7.40 (3H, m), 7.41 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.52 - 7.61 (3H, m), 7.74 - 7.91 (4 H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.34 (1H, s), 11.05 (1H, br s).
(iii)N−{3−[(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{3−[(6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(2.5g,4.77mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.90mL,5.01mmol)を加え、室温で15分攪拌した。反応混合物に2−ヨードアセトアミド(927mg,5.01mmol)を加え、室温で48時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水(150mL)を加え、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(2.14g,77%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52 - 1.67 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.29 - 2.38 (3H, m), 4.83 (2H, s), 6.69 - 6.79 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.50 (4H, m), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 - 7.91 (4H, m), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 10.39 (1H, s).
(iv)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]イミノ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(1.5g,2.58mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸無水物(10mL)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(977mg,75%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 6.84 (1H, dt, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.52 - 7.62 (4H, m), 7.75 - 7.89 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.66 (1H, dd, J = 0.9, 2.4 Hz), 10.34 (1H, s), 12.48 (1H, br s).
(v)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミド(450mg,0.89mmol)のエタノール(8.0mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(8.9mL)を加え、45℃で8時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、N−{3−[(2−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(200mg,55%)を無色固体として得た。
上記で得たN−{3−[(2−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(200mg,0.488mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(4.0mL)溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル(47μL,0.512mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製し、さらに逆相カラムクロマトグラフィー(ODS、0.1%TFA、水/アセトニトリル=95/5→5/95)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(116mg,50%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.56 - 0.89 (4H, m), 1.53 - 1.66 (2H, m), 1.74 - 1.87 (2H, m), 1.86 - 2.02 (1H, m), 6.81 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 - 7.63 (5H, m), 7.70 - 7.89 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.33 (1H, s), 10.99 (1H, s).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例A4で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例A4で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例A4で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(20.5g,101mmol)および炭酸セシウム(50g,153mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液へ、3−ニトロフェノール(15.5g,111mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を1時間かけて滴下し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(600mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(14.28g,54%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 - 7.87 (3H, m), 8.10 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz).
(ii)5−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−アミン 二塩酸塩の製造
2−ニトロ−5−(3−ニトロフェノキシ)ピリジン(14.0g,53.6mmol)のメタノール(1000mL)/テトラヒドロフラン(200mL)/酢酸エチル(200mL)溶液へ10%パラジウム−炭素(1.4g)を加え、水素雰囲気下(1.0気圧)、室温にて20時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、4N塩化水素/酢酸エチル(30mL)溶液をゆるやかに滴下した。得られた無色沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを用いて洗浄後、乾燥し、標題化合物(15.2g,定量的)を無色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.69 - 6.83 (2H, m), 6.85 - 6.95 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.7, 9.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (3H, br s), 10.02 (3H, br s).
(iii)N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
5−(3−アミノフェノキシ)ピリジン−2−アミン 二塩酸塩(3.5g,12.7mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)溶液に塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(2.8g,13.4mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(30mL)/ヘキサン(20mL)を加え、得られた沈殿物を濾取した後、乾燥し、標題化合物(3.95g,83%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.90 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 - 7.83 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.15 - 8.29 (2H, m), 10.47 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(600mg,1.61mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液へチオシアナチド炭酸エチル(230μL,1.95mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物に水(150mL)をゆるやかに加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、({[5−(3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル(485mg,59%)を褐色油状物として得た。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(400mg,5.76mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.20mL,6.88mmol)のメタノール(8.0mL)/エタノール(8.0mL)溶液へ、上記で得た({[5−(3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸エチル(480mg,0.95mmol)を加え、60℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(0.48g,定量的)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.02 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.24 - 7.51 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 - 8.31 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.50 (1H, s).
(v)N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg,0.24mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(2.0mL)溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(33μL,0.36mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に塩化シクロプロパンカルボニル(15μL,0.17mmol)を加え、室温でさらに2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈後、1N塩酸(15mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、酢酸エチル、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物(108mg,92%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.90 (4H, m), 2.03 (1H, br s), 6.87 (1H, dt, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.2, 8.1 Hz), 7.70 - 7.81 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.17 - 8.29 (2H, m), 8.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 10.51 (1H, br s), 11.05 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
ジ−tert−ブチルジカルボナート(39.9g,183mmol)のテトラヒドロフラン(600mL)溶液へ3−アミノフェノール(20.0g,183mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物にジ−tert−ブチルジカルボナート(6.0g,27.4mmol)を加え、室温で更に7時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル(50mL)/ヘキサン(100mL)から再結晶し、標題化合物(35.0g,91%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 6.27 - 6.40 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 - 7.05 (2H, m), 9.18 (1H, br s), 9.25 (1H, br s).
(ii){3−[(6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
5−ブロモ−2−ニトロピリジン(20.0g,98.5mmol)および炭酸セシウム(48.1g,147mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液へ、(3−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(21.6g,103mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(300mL)で希釈後、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→60/40)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(19.4g,59%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 1.5, 2.4, 7.5 Hz), 7.25 - 7.47 (3H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.61 (1H, s).
(iii){3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
{3−[(6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(6.00g,18.1mmol)の酢酸エチル(500mL)/テトラヒドロフラン(150mL)溶液へ10%パラジウム−炭素(600mg)を加え、水素雰囲気下(1.0気圧)、室温にて16時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(5.9g,定量的)を褐色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (9H, s), 5.86 (2H, s), 6.46 - 6.51 (2H, m), 7.04 - 7.39 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J = 0.6, 3.0 Hz), 9.35 (1H, s).
(iv){[(5−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]カルボノチオイル}カルバミン酸エチルの製造
{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(4.60g,15.2mmol)のジメチルスルホキシド(90mL)溶液へチオシアナチド炭酸エチル(2.00mL,16.7mmol)を加え、室温で5日間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層を5%塩化アンモニウム水溶液(200mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(4.56g,69%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.65 (1H, ddd, J = 1.5, 1.8, 6.9 Hz), 7.14 - 7.32 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 - 8.55 (1H, br s), 9.46 (1H, s).
(v){3−[(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.34g,62.4mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(12.7mL,72.8mmol)のメタノール(70mL)/エタノール(70mL)溶液に{[(5−{3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェノキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]カルボノチオイル}カルバミン酸エチル(4.50g,10.4mmol)を加え、60℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物(2.98g,83%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 6.01 (2H, s), 6.60 (1H, ddd, J = 7.2, 2.4, 2.1 Hz), 7.09 - 7.33 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 0.6 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 2.4, 0.9 Hz), 9.39 (1H, s).
(vi)[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチルの製造
{3−[(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.5g,4.39mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5.0mL)溶液へ、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル(480μL,5.27mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.79g,99%)を淡黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.75 - 0.90 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.95 (1H, br s), 6.59 - 6.68 (1H, m), 7.17 - 7.28 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 0.9, 9.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.42 (1H, s), 11.03 (1H, s).
(vii)N−[6−(3−アミノフェノキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(1.79g,4.39mmol)とメトキジベンゼン(0.5mL)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(8.0mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。得られた沈殿物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテル、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.13g,83%)を淡黄色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.65 - 0.98 (4H, m), 2.03 (1H, br s), 5.24 (2H, s), 6.11 - 6.23 (2H, m), 6.26 - 6.38 (1H, m), 6.92 - 7.06 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.01 (1H, s).
(viii)3−(シアノメチル)安息香酸メチルの製造
3−ブロモ安息香酸メチル(10.0g,44mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、シアン化カリウム(5.7g,87mmol)、18−クラウン−6(1.0g)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→30/70)で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(7.0g,91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
(ix)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチルの製造
3−(シアノメチル)安息香酸メチル(7.0g,40mmol)のジメチルスルホキシド(80mL)溶液に、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム(60%油性,4.8g,120mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(7.5mL,120mmol)を加え、室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈した。酢酸エチル(800mL)を用いて抽出後、有機層を水(400mL)、飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、合わせた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(6.4g,79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
(x)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸の製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチル(2.8g,14mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.98g,24mmol)、メタノール(10mL)、水(10mL)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水(15mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH3に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物(2.5g,98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
(xi)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(110mg,0.582mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、塩化オキザリル(62μL,0.728mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(約20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのN,N−ジメチルアセトアミド(5.0mL)溶液に実施例B2(vii)で製造したN−[6−(3−アミノフェノキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(150mg,0.485mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製し、得られた油状物質を酢酸エチル、トルエンおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物(117mg,42%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.94 (4H, m), 1.73 (6H, s), 2.00 - 2.12 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 - 7.65 (4H, m), 7.69 - 7.79 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.37 (1H, s), 11.05 (1H, s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
実施例B2(viii)で製造した3−(シアノメチル)安息香酸メチル(1.5g,8.6mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液へ、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム(60%油性,1.0g,26mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン(2.4g,12.8mmol)を加え、室温でさらに10時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、合わせた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.3g,76%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸の製造
3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(1.3g,6.4mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.44g,11mmol)、メタノール(4.0mL)、水(6.0mL)を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水(5.0mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH5に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物(0.73g,61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 7.41 - 7.59 (2 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 13.19 (1 H, br. s.).
(iii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(109mg,0.582mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液に、塩化オキザリル(62μL,0.728mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(約20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルのN,N−ジメチルアセトアミド(5.0mL)溶液に実施例B2(vii)で製造したN−[6−(3−アミノフェノキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(150mg,0.485mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製し、得られた油状物質を酢酸エチル、トルエンおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物(175mg,63%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.89 (4H, m), 1.55 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 1.97 - 2.11 (1H, m), 6.77 - 6.91 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.63 (4H, m), 7.71 - 7.80 (2H, m), 7.80 - 7.88 (1H, m), 8.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.35 (1H, s), 11.04 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
5−アミノ−2−メチルフェノール(10.0g,81.2mmol)、トリエチルアミン(16.9mL,122mmol)のテトラヒドロフラン(75mL)溶液に氷冷攪拌下、ジ−tert−ブチルジカルボナート(19.5g,89.3mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を滴下し、混合物を室温で15時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン=95/5→50/50)で精製し、標題化合物(3.25g,18%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 2.02 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.09 (1H, s), 9.16 (1H, s).
(ii){4−メチル−3−[(6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)カルバミン酸tert−ブチル(3.14g,14.1mmol)、5−ブロモ−2−ニトロピリジン(2.38g,11.7mmol)、炭酸セシウム(5.72g,17.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、標題化合物(1.86g,44%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 2.06 (3H, s), 7.24 - 7.34 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.9, 9.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 9.50 (1H, s).
(iii){3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
{4−メチル−3−[(6−ニトロピリジン−3−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.85g,5.35mmol)のメタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(50%含水品、100mg)を加え、混合物を1.0気圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、乾燥し、標題化合物(1.69g,99%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (9H, s), 2.16 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 - 7.13 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.50 (1H, s).
(iv){3−[(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸tert−ブチルの製造
{3−[(6−アミノピリジン−3−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.69g,5.35mmol)、ジメチルスルホキシド(5mL)、チオシアナチド炭酸エチル(843mg,6.42mmol)、エタノール(20mL)、メタノール(20mL)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(2.43g,35.0mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(4.35mL,25.0mmol)を原料として用い、実施例B1(iv)と同様にして、標題化合物を(1.55g,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (9H, s), 2.19 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 0.3, 9.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.23 (1H, s).
(v)[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]カルバミン酸tert−ブチルの製造
{3−[(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.50g,4.22mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(5mL)溶液に氷冷攪拌下、塩化シクロプロパンカルボニル(1.15mL,12.7mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をろ取後、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.59g,89%)を白色化合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 0.84 (4H, m), 1.39 (9H, s), 1.99 - 2.08 (1H, m), 2.19 (3H, s), 7.03 (1H, s), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J = 2.1, 9.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 0.6, 9.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.26 (1H, s), 11.03 (1H, s).
(vi)N−[6−(5−アミノ−2−メチルフェノキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミドの製造
[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]カルバミン酸tert−ブチル(1.50g,3.54mmol)、トリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を0℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を濾取後、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.04g,91%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 0.84 (4H, m), 1.99 - 2.08 (1H, m), 2.09 (3H, s), 5.09 (2H, br s), 6.08 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 2.1, 8.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.3, 9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.98 (1H, s).
(vii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
実施例B2(x)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(53mg,0.280mmol)のテトラヒドロフラン(2.0mL)溶液へ塩化オキザリル(35μL,0.42mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(約20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。
上記で合成した塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのN,N−ジメチルアセトアミド(2.0mL)溶液にN−[6−(5−アミノ−2−メチルフェノキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(75mg,0.233mmol)を加え、室温で10時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、得られた油状物質を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物(40.8mg,35%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.91 (4H, m), 1.71 (6H, s), 1.95 - 2.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 7.27 - 7.36 (2H, m), 7.48 - 7.60 (3H, m), 7.67 - 7.79 (2H, m), 7.82 - 7.89 (1H, m), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.80 (1H, dd, J = 0.6, 2.4 Hz), 10.24 (1H, s), 11.03 (1H, s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
上記で合成した塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルの1−メチルピロリジン−2−オン(7.0mL)溶液に、N−[6−(5−アミノ−2−メチルフェノキシ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(200mg,0.619mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、得られた油状物質をトルエンおよびジイソプロピルエーテルから粉末化し、標題化合物(256mg,84%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.72 - 0.90 (4H, m), 1.52 - 1.63 (2H, m), 1.74 - 1.83 (2H, m), 1.83 - 1.97 (1H, m), 2.28 (3H, s), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.44 - 7.61 (4H, m), 7.68 - 7.86 (3H, m), 8.79 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.23 (1H, s), 11.02 (1H, s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 0.93 (4H, m), 2.03 (1H, br s), 2.29 (3H, s), 7.24 - 7.39 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.68 - 7.81 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.10 - 8.26 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.39 (1H, s), 11.03 (1H ,s).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例B1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例B1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例B1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]ベンズアミドの製造
3−ブロモ安息香酸メチル(10.0g,44mmol)のアセトニトリル(100mL)溶液に、シアン化カリウム(5.7g,87mmol)、18−クラウン−6(1.0g)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→30/70)で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物(7.0g,91%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチルの製造
3−(シアノメチル)安息香酸メチル(1.5g,8.6mmol)のジメチルスルホキシド(30mL)溶液へ、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム(60%油性,1.0g,26mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、1,2−ジブロモエタン(2.4g,12.8mmol)を加え、室温でさらに10時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL)を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物(1.3g,76%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
(iii)3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸の製造
3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(1.3g,6.4mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.44g,11mmol)、メタノール(4.0mL)、水(6.0mL)を加え、室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(5.0mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH5に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物(0.73g,61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 7.41 - 7.59 (2H, m), 7.82 - 7.97 (2H, m), 13.19 (1H, br s).
(iv)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(9.40g,49.7mmol)のトルエン(150mL)懸濁液へ塩化チオニル(48.9g,411mmol)を加え、2時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却した後、塩化ナトリウム(1.5g)を加え更に1.5時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、不溶物を除き溶媒を減圧下で留去した。得られた茶褐色固体を3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルとして引き続き次の反応に用いた。
5−アミノ−2−メトキシフェノール(7.20g,51.7mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(5.00g,59.5mmol)を溶解した水(250mL)を加え、室温で激しく攪拌した。得られた2層に分離した反応溶液を激しく攪拌しながら、上記で合成した塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(150mL)溶液を室温でゆっくり加え、1時間攪拌した。反応溶液へ炭酸水素ナトリウムを二酸化炭素が発生しなくなるまで加えた後、反応溶液を更に12時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲルおよびセライトを2層に敷き詰めたパッドを通して濾別し、濾液を濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶し、標題化合物(14.2g,93%)を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4,8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.53 - 7.55 (2H, m), 7.79 - 7.80 (1H, m), 7.84 - 7.87 (1H, m), 9.08 (1H, s), 10.06 (1H, br s).
(v)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メトキシ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ベンズアミド(3.11g,10.1mmol)および2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.60g,10.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)溶液へ炭酸カリウム(4.24g,30.7mmol)を加え、60℃で16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)の混合溶媒(250mL)で希釈した。この溶液を水(200mL×3)で洗浄した後、集めた水層を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)の混合溶媒(100mL×3)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(4.3g,99%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.59 - 1.64 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 3.70 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 - 7.57 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 - 7.83 (1H, m), 7.86 - 7.89 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.31 (1H, br s).
(vi)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メトキシ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(4.30g,9.99mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液へメタノール(50mL)および10%パラジウム−炭素(982mg)を加え、水素雰囲気下(2.5atm)、室温にて14時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物(4.1g)を褐色シロップ状物質として得た。このシロップ状物質はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.79 - 1.83 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.97 (2H, br s), 6.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.56 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.84 - 7.87 (1H, m), 10.17 (1H, br s).
(vii)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム(4.44g,45.7mmol)を酢酸(100mL)に懸濁し、室温で30分間攪拌した。得られた溶液へN−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(4.1g)の酢酸(100mL)溶液を加え、更に室温で30分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(2.65g,16.6mmol)の酢酸(100mL)溶液を30分以上かけて滴下し、滴下終了後16時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し酢酸で洗浄後、集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に懸濁し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(2.68g,2工程通算59%)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 - 1.63 (2H, m), 1.79 - 1.83 (2H, m), 3.70 (3H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 - 7.58 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 - 7.81 (1H, m), 7.84 - 7.88 (1H, m), 10.23 (1H, br s).
(viii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(528.0mg,1.15mmol)のピリジン(10mL)溶液へN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(52.1mg,426μmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(1mL,11.0mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈後、水(50mL)、0.1N塩酸(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→80/20)に供した後、アセトンより再結晶し標題化合物(280mg,46%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.98 (4H, m), 1.61 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.96 - 2.02 (1H, m), 3.69 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.81 (1H, br s), 7.85 - 7.88 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.28 (1H, br s), 12.67 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メトキシ−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
クロロ酢酸tert−ブチル(3.49g,34.9mmol)および炭酸カリウム(5.50g,39.8mmol)のアセトニトリル(300mL)懸濁液へ1−メチルピペラジン(5.00g,33.2mmol)を滴下し、50℃で16時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣に水(150mL)を加え、酢酸エチル(300mL)で抽出した。有機層を水(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物(5.63g,79%)を淡黄色油状物質として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (9H, s), 2.13 (3H, s), 2.21 - 2.36 (4H, m), 2.41 - 2.53 (4H, m), 3.06 (2H, s).
(ii)(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸 二塩酸塩の製造
(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸tert−ブチル(3.50g,16.3mmol)を4N塩化水素/1,4−ジオキサン(35mL)溶液に懸濁させ、トリフルオロ酢酸(60mL)を加え溶液とし、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた油状の残渣に4N塩化水素/酢酸エチル(30mL)を加え、懸濁液とした後、室温で2時間攪拌した。得られた沈殿物を濾取し、濾紙上で酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを用いて洗浄した後、乾燥し、標題化合物(3.33g,88%)を無色粉末として得た。この化合物はこれ以上の精製操作を行なわず、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.79 (3H, s), 3.10 - 3.73 (8H, m), 4.00 (2H, s), 11.67 (1H, br s).
(iii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メトキシ−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
実施例C1(vii)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(457mg,998μmol)のピリジン(10mL)溶液へ、(4−メチルピペラジン−1−イル)酢酸 二塩酸塩(474mg,2.05mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(51.3mg,420μmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(403mg,2.10mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液へメタノール(10mL)を加え30分間攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル(100mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0.1N塩酸(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄した。先の0.1N塩酸洗浄液を1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し(pH7.0)、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)に供して精製した後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル混合液から再結晶を行い標題化合物(419mg,70%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (2H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.7, 8.4 Hz), 2.15 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.57 (4H, br s), 3.32 (2H, s), 3.69 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.61 - 7.65 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.86 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.28 (1H, br s), 12.11 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メトキシフェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 7.82 (1H, br s), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 10.27 (1H, br s), 12.08 (1H, br s).
3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの製造
メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾアート(4.87g,26.7mmol)および2−クロロ−5−ニトロピリジン(4.24g,26.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液へ炭酸カリウム(8.13g,58.8mmol)を加え、60℃で14時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒(1:1、100mL)で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(9.73g)を燈色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.82 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.04 - 7.11 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 0.6, 2.7 Hz).
(ii)メチル 3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メトキシベンゾアートの製造
メチル 4−メトキシ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]ベンゾアート(26.7mmol)のエタノール(250mL)溶液へ、加熱還流下、激しく攪拌しながら鉄粉(5.6g,0.1mol)および6N塩酸(50mL)を加え、1.5時間、還流条件下で激しく攪拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(350mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL×2)で洗浄した。水層を酢酸エチル(150mL×3)で抽出後、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物(8.0g)を茶褐色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz).
(iii)メチル 3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メトキシベンゾアートの製造
チオシアン酸カリウム(12.1g,125mmol)の酢酸(100mL)懸濁液へメチル 3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メトキシベンゾアート(26.7mmol)の酢酸(100mL)溶液を加え、室温で15分間攪拌した。得られた溶液を0℃に冷却し、臭素(6.55g,41.0mmol)の酢酸(80mL)溶液を1時間以上かけて滴下し、滴下終了後16時間攪拌した。この間、反応温度を徐々に室温まで昇温した。生じた黄色固体を濾別し、水で洗浄した。集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で処理した。得られた溶液を酢酸エチル(100mL×6)で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(6.0g,3工程通算67%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.32 (6H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (2H, br s), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz).
(iv)メチル 3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシベンゾアートの製造
メチル 3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メトキシベンゾアート(3.37g,10.2mmol)、ピリジン(80mL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(111mg,904μmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(2.0mL,22.0mmol)を原料として用い、実施例C1(viii)と同様にして、標題化合物(4.0g,98%)を茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.97 (4H, m), 1.97 - 1.99 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.66 (1H, br s).
(v)3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシ安息香酸の製造
メチル 3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシベンゾアート(4.0g,9.96mmol)のメタノール(50mL)−テトラヒドロフラン(100mL)溶液へ5N水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液へ6N塩酸を加えpH約4.0とした後、反応溶液を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物(3.70g,96%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 0.81 (4H, m), 1.95 - 2.03 (1H, m), 3.76 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.63 (1H, br s).
(vi)3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの製造
3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシ安息香酸(125mg,324μmol)、ピリジン(5mL)、3−(トリフルオロメチル)アニリン(300mg,1.86mmol)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(58.1mg,476μmol)および1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(324mg,1.69mmol)を原料として用い、実施例C2(iii)と同様にして、標題化合物(94mg,55%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.94 (4H, m), 1.90 - 1.99 (1H, m), 3.79 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, br s), 10.41 (1H, br s), 12.64 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
実施例C4(v)で製造した3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシ安息香酸(1.92g,4.98mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)および2−メチルプロパン−2−オール(50mL)溶液へ、トリエチルアミン(5mL,35.9mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(3mL,13.9mmol)を加え、120℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応溶液を水(200mL)で希釈した。生じた固体を濾取し、tert−ブチル [3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]カルバマート(1次収穫物、1.16g)を得た。濾液を酢酸エチル−ヘキサン(1:1,150mL×3)で抽出し、集めた有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→80/20)に供し、tert−ブチル [3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]カルバマート(2次収穫物、994mg)を得た。これらの収穫物には構造不明の不純物を含んでいたが、これ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
上記で得られたtert−ブチル [3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]カルバマート(994mg)を、室温にてトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解し、2時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸を減圧下で留去した。残渣をメタノール(15mL)および酢酸エチル(100mL)で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→80/20)で精製し標題化合物(411mg,2工程通算収率50%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 1.00 (4H, m), 1.95 - 2.00 (1H, m), 3.54 (3H, s), 4.82 (2H, br s), 6.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.63 (1H, br s).
(ii)N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
3−(トリフルオロメチル)安息香酸(260mg,1.37mmol)のトルエン(10mL)懸濁液へ塩化チオニル(1mL,13.7mmol)を加え、2時間加熱還流した。得られた無色溶液を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた褐色オイル状物質を塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルとして次の反応に用いた。
N−[5−(5−アミノ−2−メトキシフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(93.0mg,261μmol)のピリジン(2mL)溶液へ、上記で調製した塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルのピリジン(3mL)溶液およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(28.9mg,237μmol)を加え、室温で14時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。この溶液を0.1N塩酸(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→80/20)に供し標題化合物(79mg,58%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.95 - 2.03 (1H, m), 3.70 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.63 - 7.66 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.24 - 8.32 (2H, m), 10.45 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]ベンズアミドの製造
実施例C1(i)で製造した3−(シアノメチル)安息香酸メチル(7.0g,40mmol)のジメチルスルホキシド(80mL)溶液に、25℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム(60%油性,4.8g,120mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(7.5mL,120mmol)を加え、室温でさらに16時間撹拌した。反応混合物を水(400mL)で希釈した。酢酸エチル(800mL)を用いて抽出後、有機層を水(400mL)、飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(6.4g,79%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82 - 7.85 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸の製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチル(2.8g,14mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(0.98g,24mmol)、メタノール(10mL)、水(10mL)を加え、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(15mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH3に調整した。析出した白色沈殿物をろ取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物(2.5g,98%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
(iii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(267mg,1.41mmol)、トルエン(5mL)、塩化チオニル(1mL,13.7mmol)、実施例C5(i)で製造したN−[5−(5−アミノ−2−メトキシフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(122mg,341μmol)、ピリジン(5mL)、およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(19.8mg,162μmol)を原料として用い、実施例C5(ii)と同様にして標題化合物(95mg,53%)を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.00 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 3.69 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.52 - 7.65 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.89 - 7.94 (1H, m), 8.07 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, br s), 12.64 (1H, br s).
2,3−ジクロロ−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メトキシフェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.91 - 1.99 (1H, m), 3.67 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 - 7.56 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.57 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
5−アミノ−2−メチルフェノール(7.38g,59.9mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(6.00g,71.9mmol)を懸濁させた水(30mL)を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(15.0g,71.9mmol)を氷冷下滴下し、室温で24時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣、メタノール(30mL)および2N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲル及びセライトを2層に敷き詰めたパッドを通してろ別した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物(14.8g,84%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.21 - 8.28 (2H, m), 9.39 (1H, s), 10.29 (1H, s).
(ii)N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(6.00g,20.3mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.22g,20.3mmol)、炭酸カリウム(8.43g,60.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(8.35g,98%)を橙色油状物として得た。標題化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.07 (3H, s), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.93 - 8.01 (1H, m), 8.20 - 8.32 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.7 9.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.56 (1H, s).
(iii)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(8.25g,19.7mmol)、10%パラジウム−炭素(380mg)、テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(50mL)を原料として用い、実施例C1(vi)と同様の方法を用いて標題化合物(7.34g,96%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 M Hz) δ 2.13 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.18 - 8.27 (2H, m), 10.38 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(7.30g,18.8mmol)、チオシアン酸カリウム(7.33g,75.3mmol)、臭素(4.50g,28.2mmol)、酢酸(400mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様の方法を用いて標題化合物(7.76g,93%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.12 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.70 - 7.80 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s), 10.45 (1H, s).
(v)N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.450mmol)のピリジン(5mL)溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(77.5μL,1.12mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で留去し、得られた残渣、メタノール(3mL)および0.5N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、テトラヒドロフランにて析出させ標題化合物(130mg,56%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.11 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.13 - 8.30 (3H, m), 10.49 (1H, s), 12.65 (1H, br s).
N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 4.19 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.66 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.14 - 8.32 (3H, m), 10.50 (1H, s), 12.13 (1H, br s).
N−[5−(2−メチル−5−{[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.12 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21 - 8.29 (3H, m), 8.66 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.04 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.50 (1H, s), 12.75 (1H, s).
N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
実施例C8(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.450mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液へ塩化クロロアセチル(104μL,0.900mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶液を用いて洗浄し、標題化合物(218mg,93%)を白色粉末として得た。この粉末はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 - 7.64 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 - 8.01 (1H, m), 8.17 - 8.32 (3H, m), 10.50 (1H, s), 12.78 (1H, br s).
(ii)N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(218mg,0.419mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にトリエチルアミン(117μL,0.838mmol)、1−メチルピペラジン(93.4μL,0.838mmol)を加え、60℃で14時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)に供し、酢酸エチルから析出させ、標題化合物(134mg,55%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.60 (4H, m), 2.68 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, br s), 7.97 - 8.06 (2H, m), 8.10 (1H, s), 10.34 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(5.00g,26.4mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液へN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)と塩化オキサリル(3.20mL,36.5mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し、塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを得た。5−アミノ−2−メチルフェノール(3.00g,24.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(3.00g,36.5mmol)を懸濁させた水(30mL)を加え、室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で5時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲル及びセライトを2層に敷き詰めたパッドを通してろ別した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物(6.75g,94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.09 (3H, s), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.36 (1H, s), 10.13 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)ベンズアミド(3.00g,10.2mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.61g,10.2mmol)、炭酸カリウム(4.22g,30.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(75mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(4.20g,99%)を橙色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.06 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 - 7.64 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.02 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.40 (1H, s).
(iii)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(4.20g,10.0mmol)、10%パラジウム−炭素(260mg)、テトラヒドロフラン(50mL)、メタノール(25mL)を原料として用い、実施例C1(vi)と同様にして標題化合物(3.79g,97%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.86 - 7.91 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.23 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(3.67g,9.49mmol)、チオシアン酸カリウム(3.69g,37.9mmol)、臭素(2.27g,14.2mmol)、酢酸(175mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様にして標題化合物(2.90g,69%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 - 7.62 (4H, m), 7.70 - 7.77 (2H, m), 7.87 - 7.93 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s).
(v)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.450mmol)、ピリジン(5mL)、塩化シクロプロパンカルボニル(77.5μL,1.12mmol)、メタノール(3mL)、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を原料として用い、実施例C8(v)と同様にして標題化合物(154mg,66%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.10 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.34 (1H, s), 12.69 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メチルフェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.54 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.13 (1H, s).
N−[5−(5−{[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}−2−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.35 (1H, s), 12.75 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
実施例C12(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.450mmol)、塩化クロロアセチル(104μL,0.901mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(234mg,定量的)を淡黄色油状物として得た。なお、得られた化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→60/40)を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.11 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 - 7.61 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.89 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.34 (1H, s), 12.77 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(234mg)、トリエチルアミン(125μL,0.901mmol)、1−メチルピペラジン(100μL,0.901mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例11(ii)と同様にして標題化合物(142mg,54%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.61 (4H, m), 2.63 - 2.72 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.37 - 7.43 (1H, m), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.31 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
5−アミノ−2−メチルフェノール(6.00g,48.5mmol)、3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(6.00g,48.5mmol)、塩化オキサリル(6.40mL,73.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(40μL)、テトラヒドロフラン(250mL)、炭酸水素ナトリウム(6.20g,73.0mmol)、水(60mL)を原料として用い、実施例C12(i)と同様にして標題化合物(12.4g,87%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.08 (3H, s), 6.96 - 7.05 (2H, m), 7.35 - 7.40 (1H, m), 7.49 - 7.58 (2H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 9.34 (1H, s), 10.10 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)ベンズアミド(6.05g,20.6mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.28g,20.6mmol)、炭酸カリウム(8.58g,62.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様にして標題化合物(7.82g,91%)を白色粉末として得た。標題化合物は、酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 2.06 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 - 7.62 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.38 (1H, s).
(iii)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(7.72g,18.6mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(25mL)、10%パラジウム−炭素(430mg)を原料として用い、実施例C1(vi)と同様にして標題化合物(7.16g,定量的)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.63 (2H, m), 1.77 - 1.83 (2H, m), 2.12 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.49 - 7.58 (3H, m), 7.77 (1H, s), 7.81 - 7.86 (1H, m), 10.21 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(7.10g,18.4mmol)、チオシアン酸カリウム(7.17g,73.8mmol)、臭素(4.42g,27.7mmol)、酢酸(180mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様にして標題化合物(6.24g,76%)を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.63 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.11 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50 - 7.61 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.87 (1H, m), 10.28 (1H, s).
(v)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(200mg,0.452mmol)のピリジン(5mL)溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(77.8μL,1.13mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。減圧下溶媒を留去後、テトラヒドロフランにて析出させ標題化合物(140mg,61%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 0.98 (4H, m), 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 1.95 - 2.02 (1H, m), 2.10 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.60 (4H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.51 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メチルフェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.61 (4H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.13 (1H, br s).
N−[5−(5−{[3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイル]アミノ}−2−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 - 7.62 (4H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.83 - 7.89 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.03 (1H, s), 10.33 (1H, s), 12.75 (1H, s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
実施例C16(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(200mg,0.452mmol)、塩化クロロアセチル(104μL,0.905mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(234mg,定量的)を無色油状物として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→60/40)を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.63 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 - 7.61 (4H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.83 - 7.88 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.32 (1H, s), 12.77 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(234mg)、トリエチルアミン(126μL,0.905mmol)、1−メチルピペラジン(100μL,0.905mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例C11(ii)と同様にして標題化合物(98.4mg,37%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.81 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.60 (4H, m), 2.63 - 2.72 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.42 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.58 (1H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.31 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
3−アミノフェノール(11.3g,104mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液へ、炭酸水素ナトリウム(10.6g,126.4mmol)を溶解した水(250mL)および塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(22.4g,107mmol)を加え、室温で2時間激しく攪拌した。水層を分離した後、有機層を酢酸エチル(150mL)で希釈し飽和食塩水(150mL)で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル(150mL)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し標題化合物(31.7g)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.54 (1H, dt, J = 6.9, 2.4 Hz), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.24 - 8.27 (2H, m), 9.48 (1H, s), 10.36 (1H, br s).
(ii)N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−(3−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.00g,17.7mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.81g,17.7mmol)、炭酸カリウム(7.37g,30.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(5.98g,83%)を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.30 (1H, dd, J = 0.5, 9.0 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.65 - 7.70 (1H, m), 7.75 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 0.5, 2.8 Hz), 10.63 (1H, s).
(iii)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.82g,14.4mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(50mL)、10%パラジウム−炭素(270mg)を原料として用い、実施例C1(vi)と同様にして標題化合物(5.38g,定量的)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.15 (2H, s), 6.70 - 6.77 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 - 8.28 (2H, m), 10.46 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.30g,14.1mmol)、チオシアン酸カリウム(5.52g,56.7mmol)、臭素(3.40g,21.2mmol)、酢酸(100mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様にして標題化合物(5.07g,83%)を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.84 - 6.89 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.59 - 7.66 (3H, m), 7.71 - 7.82 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.21 - 8.28 (2H, m), 10.52 (1H, s).
(v)N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(207mg,481μmol)、ピリジン(5mL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(10.3mg,84.3μmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(200μL,2.20mmol)を原料として用い、実施例C1(viii)と同様にして、標題化合物(208mg,87%)を無色結晶として得た。本化合物の再結晶は酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.98 (4H, m), 1.96 - 2.02 (1H, m), 6.95 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 - 8.28 (2H, m), 10.56 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).
N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.15 - 4.22 (2H, m), 5.53 (1H, br s), 6.93 - 6.98 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.63 - 7.68 (2H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 - 8.29 (2H, m), 10.57 (1H, s), 12.15 (1H, br s).
N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
実施例C20(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.464mmol)、塩化クロロアセチル(107μL,0.929mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(262mg)を白色粉末として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→70/30)を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.47 (2H, s), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.62 - 7.69 (2H, m), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.92 - 8.00 (1H, m), 8.21 - 8.30 (3H, m), 10.57 (1H, s), 12.80 (1H, s).
(ii)N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(262mg)、トリエチルアミン(129μL,0.929mmol)、1−メチルピペラジン(104μL,0.929mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例C11(ii)と同様にして標題化合物(165mg,62%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 2.55 (4H, br s), 2.62 - 2.73 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.58 - 7.68 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, s), 8.00 - 8.08 (2H, m), 8.12 (1H, s), 10.31 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(10.0g,52.8mmol)、テトラヒドロフラン(200mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(80μL)、塩化オキサリル(6.28mL,72.0mmol)、3−アミノフェノール(5.24g,48.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(6.05g,72.0mmol)、水(60mL)を原料として用い、実施例C12(i)と同様にして標題化合物(13.0g,96%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 6.49 - 6.55 (1H, m), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 9.43 (1H, s), 10.18 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(4g,14.2mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.26g,14.2mmol)、炭酸カリウム(5.91g,42.8mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(5.07g,95%)を淡褐色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.70 (2H, m), 7.70 - 7.80 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.06 (1H, s), 10.48 (1H, s).
(iii)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(5.07g,12.5mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(50mL)、10%パラジウム−炭素(190mg)を原料として用い、実施例C1(vi)と同様にして標題化合物を含む混合物(4.60g)を得た。続いて、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(4.32g,24.8mmol)の水(30mL)溶液に加熱還流下、先の混合物(1.00g)のテトラヒドロフラン(30mL)及びエタノール(30mL)混合溶液を滴下し、加熱還流下、1.5時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒で洗浄し、標題化合物(664mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.13 (2H, s), 6.69 - 6.74 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.47 - 7.53 (1H, m), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.31 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(560mg,1.50mmol)、チオシアン酸カリウム(584mg,6.01mmol)、臭素(360mg,2.25mmol)、酢酸(9mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様にして標題化合物(359mg,59%)を淡黄色粉末として得た。なお、標題化合物は塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)を用いて精製し、ジエチルエーテルを用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 6.82 - 6.88 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.66 (5H, m), 7.71 - 7.78 (2H, m), 7.88 - 7.94 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.37 (1H, s).
(v)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(104mg,242μmol)、ピリジン(3mL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(51.2mg,419μmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(200μL,2.20mmol)を原料として用い、実施例C1(viii)と同様にして、標題化合物(58.2mg,48%)を無色結晶として得た。なお、本化合物の再結晶は酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.95 - 2.04 (1H, m), 6.93 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.57 - 7.65 (3H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.2, 1.5 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.41 (1H, br s), 12.68 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.64 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.11 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.54 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 - 7.61 (4H, m), 7.79 (1H, s), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.13 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
実施例C23(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.465mmol)、塩化クロロアセチル(107μL,0.931mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(235mg,定量的)を黄色油状物として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→70/30)を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 4.47 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.68 (3H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.90 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.42 (1H, s), 12.80 (1H, br s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(235mg)、トリエチルアミン(130μL,0.931mmol)、1−メチルピペラジン(104μL,0.931mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例C11(ii)と同様にして標題化合物(142mg,54%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチルから析出させた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.61 (4H, m), 2.64 - 2.72 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.96 - 7.02 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 - 7.48 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.67 - 7.73 (1H, m), 7.74 - 7.79 (1H, m), 7.90 - 7.98 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.36 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
実施例C1(iii)で製造した3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(18.9g,101mmol)、トルエン(350mL)、塩化チオニル(50.0g,420mmol)、3−アミノフェノール(11.8g,108mmol)、テトラヒドロフラン(400mL)、炭酸水素ナトリウム(9.20g,110mmol)、および水(300mL)を原料として用い、再結晶溶媒として酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを用いた以外には実施例C1(iv)と同様の方法で標題化合物(28.0g,100%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.80 - 1.84 (2H, m), 6.52 (1H, dt, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.32 - 7.33 (1H, m), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.84 - 7.88 (1H, m), 9.43 (1H, s), 10.16 (1H, br s).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(5.00g,17.9mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.85g,17.9mmol)、炭酸カリウム(7.45g,53.8mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(6.27g,87%)を淡褐色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 6.96 - 7.03 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 0.5, 9.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 - 7.69 (1H, m), 7.74 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.81 - 7.84 (1H, m), 7.85 - 7.90 (1H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 0.5, 2.8 Hz), 10.46 (1H, s).
(iii)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(6.18g,15.4mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(50mL)、10%パラジウム−炭素(330mg)を原料として用い、実施例C1(vi)と同様にして標題化合物(5.71g,定量的)を淡褐色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.68 - 6.74 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.46 - 7.61 (4H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.83 - 7.89 (1H, m), 10.30 (1H, s).
(iv)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(5.70g,15.3mmol)、チオシアン酸カリウム(5.98g,61.5mmol)、臭素(3.68g,23.0mmol)、酢酸(100mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様にして標題化合物(4.74g,72%)を淡黄色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、これ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.85 (2H, m), 6.82 - 6.87 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.66 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.83 - 7.89 (1H, m), 10.35 (1H, s).
(v)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(106mg,248μmol)、ピリジン(3mL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(15.2mg,124μmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(200μL,2.20mmol)を原料として用い、実施例C1(viii)と同様にして、標題化合物(116mg,94%)を無色結晶として得た。なお、本化合物の再結晶は酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.97 (4H, m), 1.61 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 1.97 - 2.01 (1H, m), 6.91 - 6.95 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.52 - 7.59 (2H, m), 7.62 - 7.64 (2H, m), 7.81 (1H, br s), 7.86 (1H, dt, J = 6.0, 2.4 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.64 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.91 - 6.97 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.51 - 7.60 (2H, m), 7.61 - 7.67 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.15 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
実施例C26(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(200mg,0.467mmol)、塩化クロロアセチル(108μL,0.935mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(272mg)を黄色油状物として得た。なお、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→70/30)を用いて精製を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 - 7.60 (2H, m), 7.60 - 7.68 (2H, m), 7.79 - 7.83 (1H, m), 7.84 - 7.90 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.80 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(272mg)、トリエチルアミン(130μL,0.935mmol)、1−メチルピペラジン(104μL,0.935mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例C11(ii)と同様にして標題化合物(124mg,47%)を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチルより析出させた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.75 - 1.83 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.55 (4H, br s), 2.63 - 2.73 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.96 - 7.07 (2H, m), 7.37 - 7.52 (3H, m), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.38 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
実施例C1(iii)で製造した3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(10g,53.4mmol)のテトラヒドロフラン(130mL)溶液に、塩化オキサリル(5.47mL,64.1mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルを無色油状物質として得た。
3−アミノ−4−メチルフェノール(5.92g,48.0mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(54mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物のpHが4〜5を示していたので、炭酸水素ナトリウム(900mg,10.7mmol)を加えpHを8〜9に調整し、反応混合物をさらに室温で1時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(150mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた懸濁液に酢酸エチル(25mL)/ヘキサン(50mL)を加え、室温で20分間攪拌した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル/ヘキサン(1:1)でくりかえし洗浄後、風乾し、標題化合物(12.2g,87%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 2.10 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 8.00 (2H, m), 9.26 (1H, s), 9.81 (1H, br s).
(ii)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{2−メチル−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.25g,20.5mmol)および3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンズアミド(6.0g,20.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液へ炭酸カリウム(7.08g,51.3mmol)を加え、60℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(300mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→30/70)で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(8.8g,定量的)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.20 - 7.32 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.63 (2H, m), 7.79 - 7.99 (2H, m), 8.63 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.04 (1H, s).
(iii)N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{2−メチル−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(8.5g,20.5mmol)、塩化カルシウム(5.55g,50mmol)および還元鉄(14.5g,260mmol)のエタノール(500mL)/水(50mL)の懸濁液を80℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(6.57g,83%)を緑色アモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.66 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 2.19 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.71 - 6.84 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.63 (3H, m), 7.78 - 7.96 (2H, m), 9.94 (1H, s).
(iv)N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム(506mg,5.2mmol)を酢酸(10mL)に懸濁し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へN−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(500mg,1.3mmol)の酢酸(10mL)溶液を加え、更に室温で15分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(230mg,1.43mmol)の酢酸(7.0mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後4時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(350mg,61%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。このアモルファス状物質はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.57 - 1.66 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.24 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 - 6.98 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.65 (4 H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.81 - 7.97 (2H, m), 9.98 (1H, s).
(v)3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(47mg,0.124mmol)のピリジン(2.0mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(25μL,0.273mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール(1.0mL)/水(1.0mL)に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液(1.0mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル(100mL)で希釈後、水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(40mg,64%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.00 (4H, m), 1.53 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 2.26 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 - 7.64 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 - 7.96 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s), 12.68 (1H, br s).
N−[5−(3−{[3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミドの製造
上記で合成した塩化1,3−オキサゾール−4−カルボニルを0℃でピリジン(2.0mL)に懸濁させ、実施例C29(iv)で製造したN−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(200mg,0.452mmol)を加え、室温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、1%クエン酸水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(125mg,77%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.67 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 2.27 (3H, s), 6.98 - 7.08 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 1.5, 8.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.64 (2H, m), 7.81 - 7.98 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J = 1.5, 8.7 Hz), 8.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.03 (1H, s), 12.77 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{2−メチル−5−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
上記で製造したN−[5−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−メチルフェニル]−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(8.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(155μL,1.13mmol)および1−メチルピペラジン(100μL,0.902mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(169mg,64%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.76 - 1.86 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.22 - 2.40 (7H, m), 2.45 - 2.58 (6H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.67 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 - 7.94 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s), 12.12 (1H, br s).
3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(5−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.66 (2H, m), 1.77 - 1.86 (2H, m), 2.26 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.52 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 - 7.63 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.87 - 8.03 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.00 (1H, s), 12.12 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(5.0g,26.4mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に塩化オキサリル(2.7mL,31.7mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
3−アミノ−4−メチルフェノール(3.25g,26.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(39mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で3時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(100mL)で抽出した。集めた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(45mL)/ヘキサン(45mL)から再結晶し、標題化合物(5.95g,77%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.11 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.85 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.84 (1H, s).
(ii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{2−メチル−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.41g,8.92mmol)および3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(5−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)ベンズアミド(2.5g,8.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ炭酸カリウム(1.85g,13.3mmol)を加え、80℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL)で抽出し、あわせた有機層を水(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→20/80)で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.68g,76%)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.28 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.20 - 7.33 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.81 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.05 (1H, s).
(iii)N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{2−メチル−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(2.5g,6.0mmol)、塩化カルシウム(1.75g,15mmol)および還元鉄(4.03g,72mmol)のエタノール(300mL)/水(30mL)の懸濁液を80℃で2日間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL×2)、水(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.31g,99%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.20 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.73 - 6.86 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.66 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, s), 9.96 (1H, s).
(iv)N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム(2.02g,20.8mmol)を酢酸(40mL)に懸濁し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.0g,5.20mmol)の酢酸(40mL)溶液を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(914mg,5.72mmol)の酢酸(28mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後4時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)、水(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.20g,95%)を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.24 (3H, s), 6.86 - 6.98 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.64 (3H, m), 7.66 - 7.79 (2H, m), 7.91 - 7.98 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.99 (1H, s).
(v)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(300mg,0.676mmol)のピリジン(6.0mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(80μL,0.879mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、水(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(234mg,68%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 1.02 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.92 - 2.07 (1H, m), 2.26 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, s), 12.69 (1H, s).
N−[5−(3−{[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイル]アミノ}−4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミドの製造
上記で合成した塩化1,3−オキサゾール−4−カルボニルを0℃でピリジン(4.0mL)に懸濁させ、実施例C33(iv)で製造したN−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.451mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、酢酸エチル(20mL)およびヘキサン(20mL)を加え、生じた淡黄色沈殿物を濾取した。得られた沈殿物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(108mg,45%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.27 (3H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.80 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.02 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.03 (1H, s), 12.74 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{2−メチル−5−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
上記で製造したN−[5−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−メチルフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(8.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(155μL,1.13mmol)および1−メチルピペラジン(100μL,0.902mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(92mg,35%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 - 2.40 (7H, m), 2.46 - 2.59 (6H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, s), 12.12 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(5−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−メチルフェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.27 (3H, s), 4.18 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.51 (1H, br s), 7.02 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.79 (1H, m), 7.93 - 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, s), 12.11 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−エチルフェニル]ベンズアミドの製造
3−アミノフェノール(10.0g,91.6mmol)の無水酢酸(40mL)溶液を80℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。得られた油状残渣を再び110℃に加熱し、粉砕した塩化アルミニウム(30.5g,229mmol)をゆるやかに加え、同温で30分間加熱した。固化した反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。あわせた有機層を水(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→20/80)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.56g,14%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.27 (1H, s), 12.32 (1H, s).
(ii)N−(4−エチル−3−ヒドロキシフェニル)アセトアミドの製造
N−(4−アセチル−3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(4.0g,20.7mmol)のメタノール(50mL)/酢酸(50mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素粉末(2.0g)を加え、2.8気圧の水素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。セライト濾過により10%パラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサン(1:1)で洗浄し、標題化合物(3.07g,83%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.99 (3H, s), 2.38 - 2.48 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.23 (1H, br s), 9.69 (1H, br s).
(iii)5−アミノ−2−エチルフェノール塩酸塩の製造
N−(4−エチル−3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(3.5g,19.5mmol)を5N塩酸中に懸濁させ、100℃で2時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、生じた結晶を濾取後、風乾し、標題化合物(2.66g,79%)を淡灰色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.40 - 2.58 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.65 - 10.95 (4 H, m).
(iv)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−エチル−3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(2.62g,13.9mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液へ塩化オキサリル(1.4mL,16.4mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
5−アミノ−2−エチルフェノール塩酸塩(2.2g,12.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(38mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で12時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(80mL)で抽出した。集めた有機層を水(40mL)および飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(45mL)/ヘキサン(25mL)を加え、得られた固体を濾取し、標題化合物(3.48g,90%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75 (6H, s), 2.47 - 2.53 (2H, m), 6.87 - 7.12 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 1.2, 1.8, 7.8 Hz), 7.87 - 7.93 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 9.34 (1H, s), 10.12 (1H, s).
(v)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−エチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.07g,6.81mmol)および3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−エチル−3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(2.0g,6.48mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ炭酸カリウム(1.34g,9.72mmol)を加え、80℃で12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(150mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→30/70)で精製した。得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(3.3g,定量的)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.74 (6H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 0.6, 9.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.89 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.64 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 0.6, 2.7 Hz), 10.40 (1H, br s).
(vi)N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−エチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−エチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(2.78g,6.48mmol)のメタノール(70mL)溶液へ10%パラジウム−炭素粉末(640mg)を加え、3.0気圧の水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライト濾過によりパラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/テトラヒドロフラン(10:1)で洗浄し、標題化合物(2.18g,84%)を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (6H, s), 2.46 - 2.60 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 - 7.60 (3H, m), 7.73 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.85 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.23 (1H, s).
(vii)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−エチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム(972mg,10mmol)を酢酸(20mL)に懸濁し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へN−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−エチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(1.0g,2.50mmol)の酢酸(20mL)溶液を加え、更に室温で15分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(439mg,2.75mmol)の酢酸(14mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後12時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(250mL)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.0g,87%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.12 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73 (6H, s), 2.46 - 2.59 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.66 (4 H, m), 7.68 - 7.78 (2H, m), 7.85 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).
(viii)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−エチルフェニル]ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−エチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(270mg,0.59mmol)のピリジン(6.0mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(70μL,0.767mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物へ塩化シクロプロパンカルボニル(35μL,0.383mmol)を加え、室温でさらに1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(188mg,61%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 - 0.98 (4 H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (6H, s), 1.90 - 1.98 (1H, m), 2.42 - 2.57 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.66 (3H, m), 7.69 - 7.79 (1H, m), 7.85 - 7.96 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.63 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−エチル−3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.11 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.73 (6H, s), 2.43 - 2.56 (2H, m), 4.17 (2H, s), 5.46 (1H, br s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.66 (3H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.33 (1H, s), 12.11 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−エチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
上記で合成したN−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−エチルフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(135μL,0.98mmol)および1−メチルピペラジン(108μL,0.98mmol)を加え、60℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(114mg,59%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.11 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.73 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.23 - 2.60 (12H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 - 7.65 (3H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 7.87 - 7.96 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.32 (1H, s), 12.09 (1H, br s).
N−{3−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
3−ニトロアニリン(13.8g,99.9mmol)のピリジン(200mL)溶液へ、塩化3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(21.4g,103mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(69.1mg,566μmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液にメタノール(50mL)を加え反応を停止した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル(300mL)に懸濁し、水(200mL×2)、0.1N塩酸(200mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(31.0g,100%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 - 8.03 (2H, m), 8.21 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 8.1 Hz), 8.29 - 8.34 (2H, m), 8.78 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.90 (1H, br s).
(ii)N−(3−アミノフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−(3−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30.0g,96.7mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液へ加熱還流下、ハイドロサルファイトナトリウム(97.8g,562mmol)水溶液(500mL)をゆっくりと加えた後、得られた二層溶液を2日間加熱還流下で激しく攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水層を分離し酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。先に分離した有機層を酢酸エチル(350mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和食塩水(150mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(17.8g,66%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, br s), 6.34 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.1 Hz), 6.85 - 6.88 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 - 8.26 (2H, m), 10.19 (1H, br s).
(iii)N−[3−(メチルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
ギ酸(2.5mL,66.3mmol)および無水酢酸(5mL,52.9mmol)を混合し、50℃で3時間加熱攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、0℃に冷却した。この反応液へ、N−(3−アミノフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.65g,20.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を加え、同温で16時間攪拌した。この間、反応温度は徐々に室温まで昇温した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(50mL)および酢酸エチル(250mL)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮しN−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを黄色アモルファス状物質として得た。上記で製造したN−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドのテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の1.9Mテトラヒドロフラン溶液(21mL,39.9mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。原料が完全に消費されていなかったため、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の1.9Mテトラヒドロフラン溶液(2mL,3.8mmol)を加え、更に室温で1時間攪拌した。反応溶液にメタノール(30mL)および酢酸(10mL)を加え室温で14時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し標題化合物(5.54g,2工程通算収率93%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.68 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.32 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.4 Hz), 6.95 - 7.08 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.6, 7.8 Hz), 8.23 - 8.27 (2H, m), 10.22 (1H, br s).
(iv)5−ブロモ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミンの製造
チオシアン酸カリウム(33.8g,348mmol)の酢酸(150mL)懸濁液に6−ブロモピリジン−3−アミン(15.2g,88.1mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。得られた溶液へ室温で臭素(18.4g,115mmol)の酢酸(200mL)溶液を30分以上かけて滴下し、滴下終了後6時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(200mL)および酢酸エチル(200mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL×2)および飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で脱色した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し標題化合物(15.8g,78%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, J = 8.4 Hz), 7.96 (2H, br s).
(v)N−(5−ブロモ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造
5−ブロモ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(4.50g,19.6mmol)、ピリジン(150mL)、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(58.9mg,482μmol)および塩化シクロプロパンカルボニル(3.5mL,38.6mmol)を原料として用い、実施例C1(viii)と同様にして、標題化合物(3.8g,65%)を茶褐色固体として得た。再結晶はテトラヒドロフランおよび酢酸エチルから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.97 - 1.02 (4H, m), 2.00 - 2.05 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, J = 8.4 Hz), 12.91 (1H, br s).
(vi)N−{3−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−(5−ブロモ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(298mg,1.00mmol)の2−メチルプロパン−2−オール(10mL)懸濁液に、N−[3−(メチルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(306mg,1.04mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55.2mg,60.3μmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン(X−phos)(63.1mg,132μmol)、t−ブトキシカリウム(283mg,2.52mmol)を加え、封管中、マイクロウェーブ照射下、130℃で2.5時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄した。集めた濾液と洗液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)に供した後、さらに逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.1%TFA含有、水/アセトニトリル=5/95→95/5)に供して精製した後、目的物を含むフラクションを濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。この水溶液を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物(81.2mg,16%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.95 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 3.46 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 - 7.12 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.67 - 7.70 (1H, m), 7.77 - 7.82 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 - 8.29 (2H, m), 10.53 (1H, br s), 12.46 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.99 (4H, m), 1.95 - 2.03 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 - 7.32 (2H, m), 7.51 - 7.55 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1H, br s), 8.27 - 8.29 (2H, m), 9.36 (1H, br s), 10.45 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メトキシフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(4.92g,26.0mmol)の塩化オキサリル溶液(20mL)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を加え、室温で30分間撹拌した。過剰の試薬を減圧下で留去後、得られた残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、5−アミノ−2−メトキシフェノール(4.17g,30.0mmol)とN−エチル−N−(1−メチルエチル)プロパン−2−アミン(6.46g,50.0mmol)を氷冷下で順次滴下した。反応溶液を室温で18時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノール(5mL)/テトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を氷冷下で加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(4.70g,58%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 3.90 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 - 7.22 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.68 - 7.78 (3H, m), 7.96 (1H, br s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(547mg,3.45mmol)および3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ベンズアミド(1.03g,3.33mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液へ炭酸カリウム(1.92g,13.9mmol)を加え、80℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(75mL)/ヘキサン(75mL)で希釈した。得られた懸濁液を水(50mL×3)で洗浄し、あわせた水層を酢酸エチル(75mL)/ヘキサン(75mL)で抽出した。有機層をあわせ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メトキシ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドを褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記で得た3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メトキシ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの酢酸(25mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(208mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(2.5atm)で2時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドを無色アモルファス状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
チオシアン酸カリウム(1.26g,13.0mmol)を酢酸(15mL)に懸濁し室温で15分間攪拌した。得られた溶液へ、上記で得たN−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの酢酸(25mL)溶液を加え、更に室温で15分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(690mg,4.32mmol)の酢酸(30mL)溶液を30分以上かけて滴下し、滴下終了後10時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)/テトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および塩化アンモニウム水溶液(50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.00g,65%,3工程収率)を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 3.70 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 - 7.56 (3H, m), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.92 (1H, dt, J = 5.4, 1.2 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.26 (1H, s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メトキシフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(167mg,363μmol)のピリジン(5.0mL)溶液へ、塩化アセチル(200μL,2.813mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(28.5mg,233μmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物にメタノール(10mL)を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)/酢酸エチル(50mL)で希釈し、0.1N塩酸(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物(166mg,91%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.56 - 7.66 (3H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m), 7.91 - 7.93 (1H, m), 8.02 - 8.03 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, s), 12.35 (1H, br s).
N−[4−シアノ−3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−メトキシ−4−ニトロベンゾニトリル(5.0g,28.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(28mL)溶液へ、塩化リチウム(2.38g,56.2mmol)を加え、160℃で16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル(300mL)で希釈し、1%クエン酸水溶液(150mL)、水(150mL)および飽和食塩水(150mL×2)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→30/70)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、標題化合物(3.98g,86%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.65 - 7.79 (2H, m), 7.91 - 8.01 (1H, m), 12.21 (1H, br s).
(ii)4−アミノ−2−ヒドロキシベンゾニトリルの製造
2−ヒドロキシ−4−ニトロベンゾニトリル(3.98g,24.25mmol)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液へ、メタノール(70mL)および10%パラジウム−炭素(460mg)を加え室温中、水素雰囲気下(2.5atm)で14時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(3.16g,97%)を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.95 (2H, br s), 6.02 - 6.13 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.11 (1H, br s).
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(5.10g,27.0mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に塩化オキサリル(2.76mL,32.4mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
4−アミノ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(3.16g,23.5mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、室温で18時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(300mL)に溶解し、無水炭酸カリウム(3.5g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル(300mL)を加え、水(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)/ヘキサン(50mL)から再結晶し、標題化合物(3.10g,44%)を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.26 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.53 - 7.67 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.75 - 7.81 (1H, m), 7.87 - 7.95 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.5 Hz), 10.55 (1H, s), 11.20 (1H, br s).
(iv)3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−シアノ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.06g,6.68mmol)およびN−(4−シアノ−3−ヒドロキシフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.0g,6.55mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ炭酸カリウム(1.35g,9.82mmol)を加え、80℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(150mL)および飽和食塩水(150mL×2)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→40/60)で精製後、さらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→0/100)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.68g,24%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.91 - 8.00 (3H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 9.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.86 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−シアノ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(0.65g,1.59mmol)のメタノール(20mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(130mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(2.8atm)で20時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.57g,90%)を淡黄色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 5.31 (2H, br s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 - 7.63 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.79 - 7.84 (1H, m), 7.86 - 7.93 (1H, m), 7.97 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.65 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(536mg,5.52mmol)を酢酸(10mL)に懸濁し室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−シアノフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(550mg,1.38mmol)の酢酸(10mL)溶液を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(242mg,1.51mmol)の酢酸(7mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後12時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.51g,81%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 - 7.85 (5H, m), 7.84 - 7.93 (2H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.70 (1H, s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−シアノフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(190mg,0.418mmol)のピリジン(4.0mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(57μL,0.627mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。その反応混合物へ、さらに塩化シクロプロパンカルボニル(57μL,0.627mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を10%テトラヒドロフラン/酢酸エチル(100mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄した。水層を10%テトラヒドロフラン/酢酸エチル(100mL)で抽出し、あわせた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→20/80)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(160mg,73%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.88 - 1.03 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.94 - 2.07 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.85 (3H, m), 7.86 - 7.96 (2H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.74 (1H, s), 12.78 (1 H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−シアノ−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
上記で合成したN−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−シアノフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(136μL,0.99mmol)および1−メチルピペラジン(109μL,0.99mmol)を加え、60℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈後、水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(93mg,47%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.25 - 2.45 (4H, m), 2.48 - 2.60 (6H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 - 7.85 (3H, m), 7.88 - 7.97 (2H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.75 (1H, s), 12.23 (1 H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドの製造
1−ブロモ−2−メトキシ−4−ニトロベンゼン(10.0g,43.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液にトリフルオロ酢酸カリウム(13.0g,86.0mmol)、ヨウ化銅(i)およびトルエン(40mL)を加え、生じる水滴をディーン・スターク装置で除去しながら、155℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に懸濁し、不溶物を濾別後、濾液を水(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=98/2→88/12)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(6.86g,72%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.04 (3H, s), 7.92 - 7.96 (2H, m), 8.00 (1H, s).
2−メトキシ−4−ニトロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.0g,22.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(23mL)溶液に塩化リチウム(2.40g,56.5mmol)を加え、120℃で2時間攪拌した。反応温度を155℃に昇温し、さらに12時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(150mL)/ヘキサン(75mL)で希釈後、1%クエン酸水溶液(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)/ヘキサン(25mL)で抽出し、あわせた有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=98/2→90/10)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.22g,47%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ7.69 - 7.87 (3H, m) 11.73 (1H, br s).
5−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(2.22g,10.7mmol)のメタノール(30mL)溶液に10%パラジウム−炭素(440mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で8時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(1.59g,84%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.60 (2H, s), 6.04 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 6.13 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 9.82 (1H, br s).
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(1.75g,9.30mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に塩化オキサリル(0.943mL,11.0mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェノール(1.50g,8.46mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(15mL)溶液を加え、室温で4時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(200mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(2.03g,69%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.25 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, br s), 7.77 (1H, ddd, J = 1.2, 1.8, 7.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.49 (1H, s), 10.62 (1H, br s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.00g,5.74mmol)および3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(955mg,6.02mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ炭酸カリウム(1.18g,8.61mmol)を加え、80℃で20時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水(150mL)を加え、酢酸エチル/ヘキサン(75mL/75mL)で2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→30/70)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.79g,66%)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.44 (1H, dd, J = 0.6, 9.0 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.91 - 7.99 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.74 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミド(1.78g,3.78mmol)のメタノール(50mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素粉末(350mg)を加え、2.4気圧の水素雰囲気下、室温で11時間攪拌した。セライト濾過により10%パラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.44g,87%)を褐色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 5.24 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.48 - 7.65 (3H, m), 7.67 - 7.82 (3H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.58 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(1.25g,12.9mmol)を酢酸(25mL)に懸濁し室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(1.42g,3.22mmol)の酢酸(25mL)溶液を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(566mg,3.54mmol)の酢酸(20mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後6時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.50g,94%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, br s), 7.70 (2H, s), 7.73 - 7.83 (4H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 1.2, 1.5, 7.8 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.61 (1H, s).
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.402mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)溶液へ、塩化クロロアセチル(64μL,0.804mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で製造したN−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(165μL,1.20mmol)および1−メチルピペラジン(133μL,1.20mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(85mg,33%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.25 - 2.41 (4H, m), 2.43 - 2.61 (6H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.88 (4H, m), 7.92 (1H, ddd, J = 1.2, 1.5, 7.8 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.66 (1H, s), 12.18 (1H, br s).
[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]カルバミン酸 tert−ブチルの製造
3−アミノ−6−メチルフェノール(22.0g,178mmol)のテトラヒドロフラン(800mL)溶液へ、二炭酸ジ−tert−ブチル(39.7g,182mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(400mL)で希釈後、水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(37.1g,94%)を無色固体として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 2.01 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.08 (1 H, s), 9.15 (1 H, s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(15.0g,94.5mmol)および(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(20.0g,90.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)溶液へ炭酸カリウム(18.6g,135mmol)を加え70℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(400mL)を加え、酢酸エチル(400mL×2)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(300mL×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物(28.6g,92%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.45 (9H, s), 1.98 (3H, s), 7.16 - 7.28 (3H, m), 7.33 (1H, s), 8.62 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.45 (1H, s).
{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(2.20g,6.37mmol)のメタノール(50mL)/N−メチルピロリドン(10mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素粉末(440mg)を加え、水素雰囲気下(3.0atm)、室温で4時間攪拌した。セライト濾過により10%パラジウム−炭素粉末を濾別後、濾液に水(20mL)を加えた。得られた沈殿物を濾取後、水で繰り返し洗浄し、標題化合物(1.87g,93%)を淡灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.43 (9H, s), 2.03 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 - 7.17 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.24 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(1.23g,12.7mmol)を酢酸(25mL)に懸濁し室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.00g,3.17mmol)の酢酸(25mL)溶液を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(531mg,3.32mmol)の酢酸(20mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後22時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(50mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.97g,82%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.44 (9H, s), 2.03 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 - 7.23 (3H, m), 7.57 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.33 (1H, br s).
{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(800mg,2.14mmol)のピリジン(10mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(390μL,4.29mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をメタノール(20mL)で希釈し、無水炭酸ナトリウム(1.0g,9.43mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)/テトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(880mg,93%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.88 - 2.07 (4H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 - 7.28 (3H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, s), 12.66 (1H, br s).
3−tert−ブトキシ−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
実施例C46(v)で製造した[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(0.80g,1.82mmol)へ、4℃下、アニソール(0.5mL)およびトリフルオロ酢酸(5.0mL)を加え溶液とし、同温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状の残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80mL)を加え、酢酸エチル(80mL)/テトラヒドロフラン(8mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(80mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物(525mg,85%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.01 (4H, m), 1.89 - 2.09 (4H, m), 5.01 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.84 - 7.03 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.62 (1H, br s).
3−tert−ブトキシ安息香酸(64mg,0.330mmol)のピリジン(3.0mL)溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(125mg,0.330mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へN−[5−(5−アミノ−2−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(102mg,0.30mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)/テトラヒドロフラン(10mL)で希釈し、1%クエン酸水溶液(100mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物(88mg,57%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.88 - 0.99 (4H, m), 1.32 (9H, s), 1.93 - 2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.27 - 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.54 - 7.61 (2H, m), 7.61 - 7.67 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.23 (1H, s), 12.67 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.80 - 1.05 (4H, m), 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.11 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.63 (3H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.66 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.87 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 2.10 (3H, s), 6.84 (1H, tt, J = 3.0, 51.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 - 7.54 (1H, m), 7.54 - 7.68 (3H, m), 7.81 (1H, s), 7.91 - 8.00 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s), 12.67 (1H, br s).
N−[4−クロロ−3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロフェノール(25.0g,144mmol)、塩化カルシウム(40g,360mmol)および還元鉄(40.2g,720mmol)のエタノール(500mL)/水(50mL)懸濁液を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(400mL)で希釈後、水(250mL×2)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL×2)および飽和食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(19.1g,92%)を褐色粉末として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.06 (2H, br s), 6.01 (1H, dd, J = 2.6, 8.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.52 (1H, br s).
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(4.2g,22.2mmol)のテトラヒドロフラン(44mL)溶液に塩化オキサリル(2.28mL,28.2mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
5−アミノ−2−クロロフェノール(3.19g,22.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(66mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(16mL)溶液を加え、室温で6時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(66mL)で抽出した。あわせた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物(6.65g,95%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 - 7.65 (2H, m), 7.69 - 7.79 (1H, m), 7.91 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.30 (2H, br s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.00g,6.35mmol)およびN−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.00g,6.35mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ炭酸カリウム(1.31g,9.52mmol)を加え70℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(100mL)を加え、酢酸エチル(50mL)/ヘキサン(50mL)で2回抽出した。あわせた有機層を水(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.57g,93%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.54 - 7.68 (2H, m), 7.69 - 7.81 (2H, m), 7.88 - 7.98 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 2.7, 9.1 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.59 (1H, br s).
N−{4−クロロ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.5g,5.72mmol)、塩化カルシウム(2.00g,17.2mmol)および還元鉄(1.43g,25.7mmol)のエタノール(35mL)/水(5mL)懸濁液を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈後、水(50mL×2)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.45g,62%)をベージュ色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 5.13 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.44 - 7.65 (5H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 7.86 - 7.93 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.41 (1H, s).
チオシアン酸カリウム(1.33g,13.7mmol)を酢酸(30mL)に懸濁し室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−クロロフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(1.40g,3.44mmol)を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(576mg,3.61mmol)の酢酸(10mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後12時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL×2)、水(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.58g,99%)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 - 7.81 (8H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, s), 10.47 (1H, s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−クロロフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(464mg,1.00mmol)のピリジン(10mL)溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(181μL,2.00mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(246mg,46%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.89 - 1.01 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.67 - 7.78 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.51 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N−{4−クロロ−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
上記で合成したN−[4−クロロ−3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(178μL,1.29mmol)および1−メチルピペラジン(143μL,1.29mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(20mL)で希釈し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)および飽和食塩水(20mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(179mg,69%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.33 (4H, br s), 2.46 - 2.59 (6H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 - 7.65 (2H, m), 7.69 - 7.79 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.52 (1H, s), 12.15 (1H, br s).
N−{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェノール(21.8g,124mmol)、塩化カルシウム(30.6g,248mmol)および還元鉄(20.8g,372mmol)のエタノール(500mL)/水(50mL)懸濁液を90℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(500mL)で希釈後、水(250mL×2)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL×2)および飽和食塩水(250mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(15.5g,77%)を黒色粉末として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.15 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 11.0 Hz), 9.55 (1H, s).
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(4.29g,22.7mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に塩化オキサリル(2.41mL,28.2mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(20μL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノール(3.50g,21.7mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)/1N炭酸水素ナトリウム水溶液(65mL)の二層系溶液へ、上記で合成した塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(30mL)溶液を加え、室温で4時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル(200mL)で抽出した。あわせた有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(5.18g,72%)を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 7.29 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 - 7.82 (1H, m), 7.86 - 7.98 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.17 (1H, s), 10.38 (1H, br s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(952mg,6.01mmol)およびN−(4−クロロ−2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.00g,6.01mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液へ炭酸カリウム(1.24g,9.01mmol)を加え、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(100mL)を加え、酢酸エチル(200mLおよび100mL)で抽出した。あわせた有機層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL×2)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.28g,83%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 7.44 (1H, dd, J = 9.1, 0.6 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 - 7.83 (3H, m), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.05 (1H, dd, J = 0.6, 2.8 Hz), 10.43 (1H, br s).
N−{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(2.28g,5.01mmol)、塩化カルシウム(1.23g,10.0mmol)および還元鉄(840mg,15.0mmol)のエタノール(35mL)/水(5mL)懸濁液を90℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(100mL×2)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.58g,74%)をベージュ色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 5.09 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.73 - 7.79 (1H, m), 7.92 (1H, ddd, J = 1.2, 1.5, 7.8 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.30 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(1.50g,3.53mmol)を酢酸(15mL)に懸濁し室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(1.42g,3.22mmol)の酢酸(15mL)溶液を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(591mg,3.70mmol)の酢酸(10mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後20時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30→20/80)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.41g,83%)を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 - 7.82 (7H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.35 (1H, s).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(200mg,0.415mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL)溶液へ、塩化クロロアセチル(52.8μL,0.664mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。さらに塩化クロロアセチル(26.4μL,0.332mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈後、水(15mL)、5%炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)および飽和食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、N−[4−クロロ−5−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドを油状残渣として得た。
上記で合成したN−[4−クロロ−5−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(171μL,1.25mmol)および1−メチルピペラジン(138μL,1.25mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(30mL)で希釈後、水(30mL)および飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(193mg,75%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.46 - 2.61 (6H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.81 (2H, m), 7.89 - 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.16 (1H, br s).
N−[4−クロロ−2−フルオロ−5−({2−[(メトキシアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 3.36 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.89 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, s), 12.37 (1H, br s).
N−[4−クロロ−2−フルオロ−5−({2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 4.18 (2H, d, J = 2.6 Hz), 5.50 (1H, br s), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.15 (1H, br s).
N−[4−クロロ−2−フルオロ−5−({2−[(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
上記で合成したN−[4−クロロ−5−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(85.6μL,0.621mmol)およびモルホリン(54.3μL,0.621mmol)を加え、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから粉末化し、標題化合物(101mg,80%)を無色アモルファス状粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.43 - 2.60 (6H, m), 3.51 - 3.71 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.20 (1H, br s).
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 (6H, s), 2.42 - 2.55 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.83 (2H, m), 7.90 - 7.97 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, br s), 12.37 (1H, br s).
N−{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(2−{[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 - 7.52 (3H, m), 7.54 - 7.73 (4H, m), 7.73 - 7.87 (3H, m), 7.90 - 8.01 (1H, m), 8.08 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N−{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(2−{[(2E)−3−フラン−2−イルプロパ−2−エノイル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 6.61 - 6.76 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 - 7.64 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.40 (1H, s), 12.65 (1H, br s).
N−{4−クロロ−5−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
上記で合成したN−[4−クロロ−5−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドをテトラヒドロフラン(3.0mL)に溶解し、トリエチルアミン(128μL,0.933mmol)およびN−エチルピペラジン(118μL,0.933mmol)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→85/15)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから粉末化し、標題化合物(133mg,67%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.74 (6H, s), 2.20 - 2.45 (6H, m), 2.45 - 2.62 (4H, m), 3.30 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.82 (2H, m), 7.89 - 7.98 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.39 (1H, s), 12.14 (1H, br s).
N−[4−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.02 (4H, m), 1.74 (6H, s), 1.92 - 2.05 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.73 - 7.83 (2H, m), 7.87 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.39 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−3−メチル安息香酸(25.0g,0.146mol)、濃硫酸(2mL)、メタノール(160mL)の混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し8N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮し、標題化合物(18.0g,66%)を淡橙色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).
2−クロロ−3−メチル安息香酸メチル(3.60g,19.4mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(11.46g,64.3mmol)、2,2’−(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(2−メチルプロパンニトリル)(960mg,5.84mmol)を加え、90℃で26時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→5/95)を用いて精製し、標題化合物(3.42g,66%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
3−(ブロモメチル)−2−クロロ安息香酸メチル(748mg,2.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液にシアン化ナトリウム(412mg,8.41mmol)を加え、窒素気流下80℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサン(1:1)の混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→20/80)を用いて精製し、酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(470mg,79%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).
2−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(2.00g,9.54mmol)、水素化ナトリウム(60%油性、1.14g,28.6mmol)、ヨウ化メチル(1.78mL,28.6mmol)、ジメチルスルホキシド(20mL)を原料として用い、実施例C6(i)と同様にして標題化合物(1.99g,88%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.90 (6H, s), 3.95 (3H, s), 7.33 - 7.40 (1H, m), 7.57 - 7.64 (2H, m).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチル(1.67g,7.02mmol)、水酸化リチウム・一水和物(501mg,11.9mmol)、テトラヒドロフラン(24mL)、メタノール(8mL)、水(8mL)を原料として用い、実施例C6(ii)と同様にして標題化合物(1.43g,91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92 (6H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz).
(vi)5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノールの製造
2−クロロ−4−フルオロ−5−ニトロフェノール(28.6g,0.150mol)、還元鉄(41.6g,0.745mol)、塩化カルシウム(8.28g,74.6mmol)、エタノール(540mL)/水(60mL)の混合物を、加熱還流下3.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル(700mL)を加えた。この溶液を水(200mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製し、標題化合物(19.3g,80%)を茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.73 (2H, br s), 5.22 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 10.2 Hz).
5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノール(5.00g,30.9mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(5.09g,32.1mmol)、炭酸カリウム(4.51g,32.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で13時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、標題化合物(6.31g,72%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.86 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 10.2 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.02 (1H, dd, J = 0.6, 2.8 Hz).
4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(499mg,1.76mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)にトリフルオロ酢酸無水物(268μL,1.94mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(10mL)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL×2)、飽和食塩水(2mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、標題化合物(614mg,92%)を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.11 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 8.97 (1H, d, J = 2.8 Hz).
N−{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(600mg,1.58mmol)、還元鉄(452mg,8.09mmol)、酢酸(10mL)の混合物を60℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→34/66)で精製し、標題化合物(357mg,65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.52 (2H, br s), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.03 (1H, br s), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz).
チオシアン酸カリウム(5.98g,61.5mmol)を酢酸(280mL)に溶解し、N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.20g,14.9mmol)を加え,室温で30分間攪拌した。この溶液に臭素(2.54g,15.9mmol)の酢酸溶液(40mL)を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL×3)、飽和食塩水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮し、析出物を濾取し、標題化合物(5.78g,96%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.12 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 7.4 Hz).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.03g,5mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.61g,5mmol)のピリジン(10mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(0.78g,10mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)で希釈後、水(50mL×2)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、濾取して減圧下で乾燥し、標題化合物(2.16g,96%)を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.26 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.02 (1H, br s), 11.77 (1H, br s).
水素化ホウ素ナトリウム(3.38g,100mmol)のエタノール(60mL)溶液に氷冷下でメタノール(40mL)を滴下し、これに氷冷下でN−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.16g,4.81mmol)を分割して加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水(400mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、濾取して減圧下で乾燥し、標題化合物(3.26g,68%)を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.35 (3H, s), 4.02 (2H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.50 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(0.11g,0.5mmol)の塩化オキサリル(0.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下でN−[5−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.12g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(40mg,22%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.55 (6H, s), 2.30 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.52 - 7.68 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 9.01 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
実施例C61(iii)で製造した2−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(2.00g,9.54mmol)、水素化ナトリウム(60%油性,1.14g,28.6mmol)、1,2−ジブロモエタン(1.18mL,14.3mmol)、ジメチルスルホキシド(20mL)を原料として用い、実施例C1(ii)と同様にして標題化合物(787mg,35%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.33 - 1.39 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(684mg,2.90mmol)、水酸化リチウム・一水和物(207mg,4.93mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(3mL)、水(3mL)を原料として用い、実施例C6(ii)と同様にして標題化合物(457mg,71%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.32 - 1.42 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 4.47 (1H, br s), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
実施例C61(xii)で製造したN−[5−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.12g,0.33mmol)と、2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(0.11g,0.5mmol)、塩化オキサリル(0.5mL)、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルアセトアミドを用い、実施例C61(xiii)と同様にして標題化合物(30mg,16%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 (2H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.02 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(6.34g,40mmol)、3−アミノ−4−フルオロフェノール(5.08g,40mmol)と炭酸カリウム(5.52g,40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(7.90g,79%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (2H, br s), 6.43 - 6.48 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 10.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 0.3 Hz, 2.7 Hz).
2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(7.43g,30mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(10.9g,50mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を一晩還流した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(9.41g,90%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.73 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.49g,10mmol)と10%パラジウム−炭素(1.0g)のメタノール(20mL)−テトラヒドロフラン(20mL)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.00g,94%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.49 (2H, br s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.71 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).
{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.00g,9.4mmol)とチオシアン酸カリウム(3.93g,40mmol)の酢酸(40mL)溶液に氷冷下で臭素(2.40g,15mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.20g,90%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 5.49 (2H, br s), 6.71 - 6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, br s).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.13g,3.0mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.22g,10mmol)のピリジン(10mL)溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル(1.05g,10mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.78g,59%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.21 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.58 - 1.67 (1H, m), 6.76 - 6.81 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.0, 10.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.97 (1H, br s), 10.12 (1H, br s).
(5−{[2−(シクロプロピルカルボニル)アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.78g,1.75mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.60g,定量的)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.91 - 0.99 (2H, m), 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.85 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(0.33g,1.5mmol)の塩化オキサリル(1.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(100μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)とテトラヒドロフラン(1.5mL)の混合液に溶解し、氷冷下でN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.345g,1.00mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(430mg,78%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.22 - 1.30 (2H, m), 1.59 (6H, s), 1.61 - 1.69 (1H, m), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.46 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
実施例C63(iv)で製造した{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.13g,3.0mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.22g,10mmol)のピリジン(10mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(0.79g,10mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.65g,52%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 2.24 (3H, s), 6.76 - 6.80 (1H, m), 6.81 - 6.89 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, br s), 10.45 (1H, br s).
(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(0.65g,1.54mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.49g,定量的)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.27 (3H, s), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.46 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 3.0, 7.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 10.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.66 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(0.33g,1.5mmol)の塩化オキサリル(1.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(100μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL)とテトラヒドロフラン(1.5mL)の混合液に溶解し、氷冷下でN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.33g,1.00mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(3mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(320mg,61%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 (6H, s), 2.30 (3H, s), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.21 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.30 (3H, s), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.18 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.01 - 1.09 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62 - 1.70 (1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s).
N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)ベンズアミドの製造
実施例C6(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(8.60g,45.5mmol)のトルエン(60mL)/テトラヒドロフラン(40mL)溶液へ、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.0Mヘキサン溶液(100mL,100mmol)を−78℃で1時間かけて滴下し、滴下終了後−78℃で1時間および0℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(200mL)および3N塩酸(300mL)の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(6.39g,73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (6H, s), 7.53 (1H, dt, J = 0.6, 7.5 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.83 - 7.85 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 9.54 (1H, s), 13.06 (1H, br s).
3−(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸のアセトン(60mL)溶液に炭酸カリウム(3.78g,27.3mmol)およびヨウ化メチル(3.40mL,54.6mmol)を加え、60℃で5時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸メチルを黄色油状物質として得た。
アジ化 p−アセトアミドベンゼンスルホニル(5.25g,21.9mmol)および炭酸カリウム(7.55g,54.6mmol)のアセトニトリル(100mL)懸濁液へ、(2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(3.00mL,21.9mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後反応液へ、上記で合成した(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸メチルのメタノール(20mL)溶液を加え、室温で16時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(2.26g,61%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.34 (1H, s), 3.86 (3H, s), 7.51 (1H, dt, J = 0.6, 7.8 Hz), 7.80 - 7.88 (2H, m), 8.17 (1H, dt, J = 0.6, 1.8 Hz).
3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)安息香酸メチル(2.26g,11.2mmol)のメタノール(15mL)/テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(11.2mL,22.4mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応液を6N塩酸(5mL)で中和後、1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL,20mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.94g,92%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.33 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 - 7.88 (2H, m), 8.16 (1H, t, J = 1.6 Hz), 13.01 (1H, br s).
3−(1,1−ジメチルプロパン−2−イン−1−イル)安息香酸(0.10g,0.5mmol)の塩化オキサリル(1mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下で実施例C63(vi)で製造したN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.12g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(62mg,37%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.96 - 1.04 (2H, m), 1.19 - 1.27 (2H, m), 1.62 (6H, s), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.40 (1H, s), 6.90 - 6.97 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 10.5 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 - 8.13 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 10.23 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)ベンズアミドの製造
3−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.00g,32.9mmol)のアセトン(60mL)溶液へブロモアセトニトリル(2.63mL,39.4mmol)および炭酸カリウム(6.81g,49.3mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(5.43g,86%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 2.6, 1.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 1.3 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz).
3−(シアノメトキシ)安息香酸メチル(6.00g,31.4mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液へ、ヨウ化メチル(15.6mL,251mmol)を加えた後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの1.1Mテトラヒドロフラン溶液(62.8mL,69.0mmol)を−78℃で1.5時間かけて滴下し、滴下終了後−78℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(150mL)および塩化アンモニウム水溶液(150mL)の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(2.07g,30%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 7.8, 0.3 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.2 Hz).
3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸メチル(2.07g,9.44mmol)のメタノール(12mL)/テトラヒドロフラン(4mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(9.44mL,18.9mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を6N塩酸(5mL)で中和後、1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL,20mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.01g,51%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.73 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 13.18 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸(0.10g,0.5mmol)の塩化オキサリル(0.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下で実施例C64(ii)で製造したN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.11g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、ジエチルエーテルより再結晶し標題化合物(85mg,51%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.30 (3H, s), 6.91 - 6.97 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 10.5 Hz), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 - 7.67 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.14 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−4−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
4−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(14.0g,67mmol)のジメチルスルホキシド(300mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性,9.6g,240mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、ヨウ化メチル(15mL,240mmol)を加え、室温でさらに15時間撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈した。酢酸エチル(800mL)を用いて抽出後、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(8.4g,53%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.81 (6H, s), 3.91 (3H, s), 7.64 - 8.01 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).
4−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチル(8.0g,34mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、水酸化リチウム・一水和物(2.13g,51mmol)、メタノール(100mL)、水(5mL)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水(200mL)で希釈した。混合物に1N塩酸をゆるやかに加え、pH3に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物(7.4g,99%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (6H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.70 (1H, br s).
4−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(0.11g,0.5mmol)の塩化オキサリル(0.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下で実施例C64(ii)で製造したN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.11g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(37mg,21%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.91 (6H, s), 2.27 (3H, s), 6.94 - 7.10 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 - 7.24 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 2.7, 6.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.10 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)ベンズアミドの製造
2−クロロ−3−メトキシ安息香酸(52.1g,279mmol)の酢酸(200mL)溶液に40%臭化水素酸(50mL)を加え、4日間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、2−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸を無色固体として得た。
上記で得た2−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸をメタノール(300mL)に溶解し、濃硫酸(3mL)を加え、室温で8日間、80℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出後、あわせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、2−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡褐色粉末として得た。
上記で得た2−クロロ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル、炭酸カリウム(57.9mmol,419mmol)およびヨウ化ナトリウム(62.8g,419mmol)のアセトン(300mL)懸濁液へ、クロロアセトニトリル(19.5mL,307mmol)を加え、70℃で13時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄した。水層を分離し、酢酸エチル(50mL)で抽出後、あわせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、2−クロロ−3−(シアノメトキシ)安息香酸メチル(57.8g,92%,3工程収率)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.43 - 7.52 (3H, m).
2−クロロ−3−(シアノメトキシ)安息香酸メチル(15.2g,67.4mmol)およびヨウ化メチル(12.6mL,202mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液へ、0℃下、1.9Mナトリウム ヘキサメチルジシラザジド テトラヒドロフラン溶液(78.0mL,148mmol)を1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を0℃で30分、さらに室温で30分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)を加え、分離した水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→85/15)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(8.55g,50%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 3.87 (3H, s), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸メチル(19.0g,74.7mmol)の2−プロパノール(250mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(44.8mL,89.7mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(300mL)に溶解した。得られた溶液に水(60mL)を加え、二層系混合物とした後、攪拌下で1N塩酸(90mL)を加え中和した。有機層を分離し、飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粉末をエタノール/水で再結晶し、標題化合物(13.88g,77%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 13.55 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸(0.12g,0.5mmol)の塩化オキサリル(0.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下で実施例C64(ii)で製造したN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.11g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(24mg,14%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.80 (6H, s), 2.29 (3H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.45 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)ベンズアミドの製造
実施例C62(ii)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(4.42g,20mmol)の塩化オキサリル(10mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(100μL)を加え室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下で3−アミノ−4−フルオロフェノール(2.54g,20mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液と炭酸水素ナトリウム(2.70g,30mmol)水溶液(10mL)の二層系混合液に激しく攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、標題化合物(6.50g,98%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.56 - 6.62 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 3.0, 6.3 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(6.50g,19.7mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.17g,20mmol)と炭酸カリウム(2.76g,20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(6.60g,74%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 - 7.24 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 8.10 (1H, br s), 8.43 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(6.60g,14.6mmol)、鉄粉(1.68g,30mmol)と塩化カルシウム(3.33g,30mmol)のエタノール(80mL)−水(20mL)懸濁液を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)を加えて攪拌し、不溶物をセライトで濾過した。濾液から酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(4.23g,69%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 3.52 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz).
N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(4.23g,10mmol)とチオシアン酸カリウム(3.89g,40mmol)の酢酸(50mL)溶液に氷冷下で臭素(2.40g,15mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.32g,69%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 5.14 (2H, br s), 6.88 - 6.95 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(0.16g,0.33mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.12g,1.00mmol)のピリジン(2mL)溶液に、氷冷下で塩化プロピオニル(0.09g,1.00mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(80mg,45%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.94 - 7.00 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 9.08 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[2−フルオロ−5−({2−[(2−メチルプロパノイル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.29 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.66 (1H, m), 6.94 - 7.00 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 9.18 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.17g,20mmol)、5−アミノ−2−フルオロフェノール臭化水素酸塩(4.16g,20mmol)と炭酸カリウム(5.52g,40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(4.36g,88%)を橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.66 (2H, br s), 6.52 - 6.60 (2H, m), 7.00 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 9.03 (1H, t, J = 2.7 Hz).
4−フルオロ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(4.36g,17.5mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(5.73g,26.3mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を一晩還流した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.75g,61%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 6.52 (1H, br s), 7.01 - 7.09 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 0.3, 2.7 Hz).
{4−フルオロ−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.75g,10.7mmol)と10%パラジウム−炭素(0.5g)のメタノール(10mL)−テトラヒドロフラン(10mL)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(2.50g,73%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.48 (2H, br s), 6.42 (1H, br s), 6.81 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz), 7.04 - 7.08 (2H, m), 7.23 - 7.28 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 0.6, 3.0 Hz).
{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(2.50g,7.8mmol)とチオシアン酸カリウム(2.92g,30mmol)の酢酸(30mL)溶液に氷冷下で臭素(1.93g,12mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(1.92g,65%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 5.20 (2H, br s), 6.58 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 - 7.14 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz).
{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(0.94g,2.5mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.31g,2.5mmol)のピリジン(5mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(0.40g,5mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(1.05g,定量的)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 2.30 (3H, s), 6.60 (1H, br s), 7.02 - 7.10 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.15 (1H, br s).
(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.05g,2.5mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(0.78g,98%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.29 (3H, s), 3.82 (2H, br s), 6.47 - 6.53 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.37 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(0.11g,0.5mmol)の塩化オキサリル(0.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下でN−[5−(5−アミノ−2−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.11g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(52mg,30%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.90 (6H, s), 2.29 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 9.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.46 (1H, m), 7.55 - 7.61 (2H, m), 7.63 (1H, br s), 7.72 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.26 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.32 - 7.46 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.7, 6.9 Hz), 7.76 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.12 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2,4−ジフルオロフェニル]ベンズアミドの製造
実施例C62(ii)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(4.42g,20mmol)の塩化オキサリル(10mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(100μL)を加え室温で1時間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下で5−アミノ−2,4−ジフルオロフェノール(2.90g,20mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液と炭酸水素ナトリウム(2.70g,30mmol)水溶液(10mL)の二層系混合液に激しく攪拌しながら滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、標題化合物(4.90g,70%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 6.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.91 (1H, br s), 8.30 (1H, dd, J = 7.8, 9.0 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(4.20g,12mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.9g,12mmol)と炭酸カリウム(1.66g,12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(5.20g,92%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{2,4−ジフルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(5.20g,11mmol)、鉄粉(1.24g,22mmol)と塩化カルシウム(2.45g,22mmol)のエタノール(80mL)−水(20mL)混合溶液を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を0.5N水酸化ナトリウム水溶液(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(300mL)を加えて攪拌し、不溶物をセライトで濾過した。濾液から酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(4.25g,88%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 3.50 (2H, br s), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.94 (1H, br s), 8.39 (1H, t, J = 8.1 Hz).
N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2,4−ジフルオロフェニル}−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(4.25g,9.64mmol)とチオシアン酸カリウム(3.75g,38.6mmol)の酢酸(50mL)溶液に氷冷下で臭素(2.11g,13.1mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(4.05g,84%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 5.14 (2H, br s), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz, 10.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43 (1H, t, J = 8.1 Hz).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2,4−ジフルオロフェニル}−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(0.17g,0.33mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.12g,1.00mmol)のピリジン(2mL)溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル(0.11g,1.00mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、8N水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(88mg,47%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.98 - 1.05 (2H, m), 1.20 - 1.26 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.60 - 1.67 (1H, m), 1.82 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 9.86 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2,4−ジフルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(5.55g,35mmol)、5−アミノ−2,4−ジフルオロフェノール(5.08g,35mmol)と炭酸カリウム(4.84g,35mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで結晶化して標題化合物(9.35g,定量的)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.71 (2H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.49 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.7 Hz).
2,4−ジフルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(9.35g,35mmol)と二炭酸ジ−tert−ブチル(10.9g,50mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(10.15g,79%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.69 (1H, br s), 7.01 (1H, dd, J = 9.6, 10.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 0.3, 9.0 Hz), 8.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 9.00 (1H, dd, J = 0.3, 2.7 Hz).
{2,4−ジフルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(10.10g,27.5mmol)と10%パラジウム−炭素(5.0g)のメタノール(50mL)−テトラヒドロフラン(50mL)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリルから結晶化して標題化合物(8.70g,94%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 3.47 (2H, br s), 6.61 (1H, br s), 6.81 (1H, dd, J = 0.6, 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.9, 10.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 6.0, 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 0.6, 3.0 Hz), 7.92 - 8.07 (1H, m).
{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(8.70g,25.8mmol)とチオシアン酸カリウム(9.72g,100mmol)の酢酸(100mL)溶液に氷冷下で臭素(6.39g,40mmol)を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400mL)を加え、酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(9.00g,88%)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 5.24 (2H, br s), 6.64 (1H, br s), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 9.9, 10.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 - 8.09 (1H, m).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.94g,10.0mmol)とN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.22g,10mmol)のピリジン(20mL)溶液に、氷冷下で塩化アセチル(0.94g,12mmol)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(4.36g,定量的)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 2.24 (3H, s), 6.64 (1H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 10.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.45 (1H, br s).
{5−[(2−アセチルアミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2,4−ジフルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(4.36g,10.0mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液を室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、0.1N水酸化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物(3.37g,定量的)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.27 (3H, s), 4.46 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 7.8, 10.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 10.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.38 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(0.11g,0.5mmol)の塩化オキサリル(0.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮乾固した。これをN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合液に溶解し、氷冷下でN−[5−(3−アミノ−2,4−ジフルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセチルアミド(0.11g,0.33mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、メタノールより再結晶し標題化合物(70mg,39%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.91 (6H, s), 2.27 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.9 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.62 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.48 (1H, br s), 11.34 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2,4−ジフルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.83 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 7.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.57 (1H, br s), 11.19 (1H, br s).
2−クロロ−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(5.26g,23.4mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液へN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)と塩化オキサリル(2.8mL,31.9mmol)を加え室温で2時間攪拌し、減圧下溶媒を留去し塩化 2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルを得た。5−アミノ−2−メチルフェノール(2.62g,21.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ炭酸水素ナトリウム(2.68g,31.9mmol)を懸濁させた水(30mL)を加え室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化 2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(30mL)溶液を氷冷下滴下し、室温で18時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮後、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物(6.37g,91%)を淡褐色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.08 (3H, s), 6.91 - 7.02 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 9.39 (1H, s), 10.43 (1H, s).
2−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(6.24g,18.9mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(3.00g,18.9mmol)、炭酸カリウム(7.84g,56.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(8.18g,95%)を淡黄色粉末として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 7.27 - 7.37 (2H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.62 - 7.72 (2H, m), 7.89 - 8.01 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.78 (1H, s).
2−クロロ−N−{4−メチル−3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(7.15g,15.8mmol)の酢酸(150mL)溶液に還元鉄(8.84g,15.8mmol)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、シリカゲルおよびセライトを2層に敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮後、茶褐色固体(7.69g)を得た。得られた固体のメタノール(80mL)溶液に4N塩酸−酢酸エチル溶液(40mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物に8N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカゲルを敷き詰めたパッドを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=40/60→80/20)を用いて精製し、標題化合物(5.75g,86%)を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.11 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 10.57 (1H, s).
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.75g,13.6mmol)、チオシアン酸カリウム(5.30g,54.5mmol)、臭素(3.26g,20.4mmol)、酢酸(100mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様の方法を用いて標題化合物(6.09g,93%)を淡黄色固体として得た。尚、標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.60 (2H, s), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 0.8, 7.5 Hz), 10.65 (1H, s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.417mmol)のピリジン(5mL)溶液へ塩化シクロプロパンカルボニル(57.4μL,0.835mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。シリカゲルを敷き詰めたパッドを用いて濾過し、濾液を減圧下溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→70/30)で精製後、テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物(115mg,50%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 0.99 (4H, m), 1.92 - 2.03 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, s), 12.64 (1H, br s).
2−クロロ−N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
実施例C78(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.417mmol)、塩化クロロアセチル(96.5μL,1.20mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(279mg,定量的)を橙色油状物として得た。尚、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→70/30)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.87 - 8.00 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.71 (1H, s), 12.77 (1H, br s).
2−クロロ−N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(279mg,5.03mmol)、1−メチルピペラジン(93.0μL,0.835mmol)、トリエチルアミン(116μL,0.835mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例C11(ii)と同様にして標題化合物(146mg,56%)を白色結晶として得た。尚、得られた化合物は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.48 - 2.61 (4H, m), 2.63 - 2.73 (4H, m), 3.27 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 - 7.34 (1H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.75 - 7.84 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.29 (1H, br s).
2−クロロ−N−(3−{[2−(グリコロイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.10 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.53 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.71 (1H, s), 12.11 (1H, br s).
N−{3−[(2−アセチルアミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.09 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.88 - 7.93 (1H, m), 7.95 - 8.00 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, s), 12.38 (1H, br s).
2−クロロ−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(4.96g,22.0mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(40μL)、塩化オキサリル(2.6mL,30.1mmol)、3−アミノフェノール(2.19g,20.0mmol)、炭酸水素ナトリウム(2.52g,30.1mmol)、テトラヒドロフラン(80mL)、水(30mL)を原料として用い実施例C78(i)と同様の方法を用いて標題化合物(6.07g,96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.49 - 6.56 (1H, m), 7.02 - 7.17 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 9.48 (1H, s), 10.52 (1H, s).
2−クロロ−N−(3−ヒドロキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.85g,18.5mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.94g,18.5mmol)、炭酸カリウム(7.68g,55.5mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)を原料として用い、実施例C1(v)と同様の方法を用いて標題化合物(7.99g,98%)を淡黄色固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.99 - 7.05 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 - 7.57 (2H, m), 7.65 - 7.73 (2H, m), 7.90 - 7.95 (1H, m), 7.97 - 8.03 (1H, m), 8.64 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.87 (1H, s).
2−クロロ−N−{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、還元鉄(4.40g,78.8mmol)、酢酸(100mL)、4N塩酸−酢酸エチル溶液(15mL)、メタノール(30mL)を原料として用い、実施例C78(iii)と同様の方法を用いて標題化合物(4.57g,71%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, s), 6.73 (1H, dd, J = 1.4, 8.0 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.26 - 7.36 (2H, m), 7.37 - 7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.67 (1H, s).
N−{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(4.55g,11.1mmol)、チオシアン酸カリウム(4.34g,44.6mmol)、臭素(2.67g,16.7mmol)、酢酸(100mL)を原料として用い、実施例C1(vii)と同様の方法を用いて標題化合物(4.59g,88%)を淡黄色固体として得た。尚、標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.83 - 6.89 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.61 - 7.71 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 10.74 (1H, s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.430mmol)、塩化シクロプロパンカルボニル(59.1μL,0.860mmol)、ピリジン(5mL)を原料として用い、実施例C81と同様の方法を用いて標題化合物(113mg,49%)を白色結晶として得た。尚、本化合物の再結晶は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.99 (4H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 6.90 - 6.97 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49 - 7.54 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.88 - 7.94 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.1, 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.78 (1H, s), 12.71 (1H, br s).
N−{3−[(2−アセチルアミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 6.92 - 6.98 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 1.1, 7.7 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.79 (1H, s), 12.41 (1H, br s).
2−クロロ−N−{3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
実施例C82(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg,0.430mmol)、塩化クロロアセチル(99.4μL,1.24mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を原料として用い、実施例C11(i)と同様にして標題化合物(294mg,定量的)を淡黄色油状物として得た。尚、得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→70/30)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4.47 (2H, s), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50 - 7.56 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.89 - 8.01 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.80 (1H, s), 12.80 (1H, s).
2−クロロ−N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(294mg,0.544mmol)、1−メチルピペラジン(95.8μL,0.860mmol)、トリエチルアミン(119μL,0.860mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を原料として用い、実施例C11(ii)と同様にして標題化合物(158mg,61%)を白色結晶として得た。尚、得られた化合物は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶した。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.33 (3H, s), 2.45 - 2.64 (4H, m), 2.64 - 2.73 (4H, m), 3.28 (2H, s), 6.99 - 7.07 (2H, m), 7.38 - 7.52 (3H, m), 7.58 - 7.62 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.78 - 7.84 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.35 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.83 (6H, s), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 - 7.69 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.62 (1H, s), 12.68 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.40 - 1.48 (2H, m), 1.71 - 1.83 (2H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 2.09 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.69 (5H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, s), 12.69 (1H, br s).
N−{3−[(2−アセチルアミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 - 7.62 (3H, m), 7.71 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.33 (1H, s), 12.38 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−エチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.76 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.52 - 2.74 (8H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 - 7.42 (1H, m), 7.48 - 7.54 (2H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, br s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[4−メチル−3−({2−[(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.62 - 2.68 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.77 - 3.84 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.37 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.28 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[4−メチル−3−({2−[(チオモルホリン−4−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.73 - 2.82 (4H, m), 2.84 - 2.93 (4H, m), 3.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.31 (1H, m), 7.36 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.25 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−フルオロピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 1.90 - 2.06 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.55 - 2.65 (2H, m), 2.71 - 2.83 (2H, m), 3.27 (2H, s), 4.65 - 4.90 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.37 - 7.42 (1H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.32 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.04 - 2.19 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.74 - 2.81 (4H, m), 3.33 (2H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m), 7.36 - 7.41 (1H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 7.67 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.77 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.21 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.15 - 3.27 (8H, m), 3.46 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.01 (1H, s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−({[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アセチル}アミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メチルフェニル)ベンズアミド 三塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.10 (3H, s), 3.02 - 3.26 (4H, m), 3.47 - 3.70 (2H, m), 3.73 - 3.83 (2H, m), 3.83 - 3.99 (2H, m), 4.14 - 4.93 (5H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 - 7.67 (3H, m), 7.70 - 7.78 (1H, m), 7.93 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.3 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.43 (1H, s), 10.60 (1H, br s), 12.67 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−{[2−({[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]アセチル}アミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−4−メチルフェニル)ベンズアミド 二塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.28 - 1.70 (3H, m), 1.74 (6H, s), 1.76 - 1.90 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.92 - 3.18 (2H, m), 3.19 - 3.40 (2H, m), 3.41 - 3.65 (2H, m), 4.13 - 4.43 (2H, m), 4.64 (1H, br s), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 - 7.68 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.6, 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.98 (1H, br s), 10.39 (1H, s), 13.09 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}ベンズアミド 二塩酸塩の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.62 - 1.80 (2H, m), 1.74 (6H, s), 1.85 - 2.02 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.99 - 3.58 (5H, m), 4.18 - 4.40 (2H, m), 4.94 - 5.14 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 - 7.69 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.9, 7.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.06 (1H, br s), 10.39 (1H, s), 13.08 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(N,N−ジメチルグリシル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.30 (6H, s), 3.30 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 - 7.64 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.86 - 7.95 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.09 (1H, br s).
N−[3−({2−[(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−4−メチルフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(11.7g,32.7mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に懸濁し、0℃に冷却した後、カリウム tert−ブトキシド(3.61g,37.6mmol)を加え、1時間攪拌した。この混合物に4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.02g,25.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)を滴下し、室温まで昇温させながら2.5時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、ジエチルエーテル/酢酸エチル=1/1の混合液(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、標題化合物(4.71g,95%)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.47 (9H, s), 2.18 (4H, t, J = 5.8 Hz), 3.34 - 3.51 (4H, m), 4.74 (2H, s).
ジエチルエーテル(25mL)と30%水酸化カリウム水溶液(5mL)の混合物に1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(50%含水,2.17g)を加え、室温で10分間攪拌した。4−メチリデンピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(1.00g,5.07mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)に上記のエーテル層を滴下し、室温で16時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテル(25mL)と30%水酸化カリウム水溶液(5mL)、1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(50%含水,3.77g)から調製したエーテル層を加え、さらに16時間攪拌した。反応混合物に酢酸(1mL)を加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、標題化合物(261mg,24%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.32 (4H, s), 1.33 (4H, d, J = 5.6 Hz), 1.47 (9H, s), 3.42 (4H, d, J = 5.6 Hz).
6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸 tert−ブチル(261mg,1.23mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、4N塩酸/酢酸エチル溶液(2mL,8.00mmol)を加え、50℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物(155mg,85%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.37 (4H, s), 1.53 (4H, d, J = 5.8 Hz), 3.03 (4H, d, J = 5.8 Hz), 8.85 (2H, br s).
実施例C12(iv)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(110mg,0.248mmol)、塩化クロロアセチル(40μL,0.499mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)、6−アザスピロ[2.5]オクタン 塩酸塩(55.0mg,0.373mmol)、トリエチルアミン(0.1mL,0.717mmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を原料として用い、実施例C104と同様にして標題化合物(113mg、68%)を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.29 - 0.52 (4H, m), 1.02 - 1.20 (2H, m), 1.74 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.13 - 2.31 (2H, m), 3.09 - 3.31 (2H, m), 3.38 - 3.61 (2H, m), 4.39 (2H, br s), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 - 7.62 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.7, 7.8 Hz), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.17 (1H, br s), 10.41 (1H, s), 13.13 (1H, br s).
N−{3−[(2−{[(2E)−3−(4−クロロフェニル)プロパ−2−エノイル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.12 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 - 7.63 (5H, m), 7.65 - 7.71 (2H, m), 7.71 - 7.83 (2H, m), 7.91 (1H, ddd, J = 1.1, 1.5, 7.8 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 12.68 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.74 - 0.82 (2H, m), 1.19 - 1.29 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.73 (6H, s), 2.11 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 - 7.64 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.9 Hz), 7.87 - 7.94 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.34 (1H, s), 11.88 (1H, s).
2−クロロ−N−[4−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
実施例C61(vi)で製造した5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノール(4.05g,25.1mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.3mL,27.4mmol)、テトラヒドロフラン(60mL)の混合物を、加熱還流下24時間攪拌した。さらに、二炭酸ジ−tert−ブチル(5mL,21.8mmol)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製し、標題化合物(5.64g,86%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 5.31 (1H, s), 6.64 (1H, br s), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(4−クロロ−2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(6.70g,25.6mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(4.06g,25.6mmol)、炭酸カリウム(3.89g,28.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機層をあわせて水(100mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物(4.52g,46%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 6.77 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.8 Hz).
{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(4.66g,12.1mmol)、還元鉄(61.2mmol)、塩化カルシウム(680mg,6.13mmol)、エタノール(90mL)/水(10mL)/1−メチル−2−ピロリドン(40mL)の混合物を、加熱還流下5時間攪拌した。さらに還元鉄(5.00g,89.5mmol)、塩化カルシウム(700mg,6.31mmol)を加え、加熱還流下16時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL×2)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(2.45g,57%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 5.07 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.6 Hz), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 10.6 Hz), 9.17 (1H, s).
チオシアン酸カリウム(2.70g,27.8mmol)を酢酸(190mL)に溶解し、{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(2.40g,6.78mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。この溶液に臭素(1.13g,7.07mmol)の酢酸溶液(20mL)を滴下し、室温で13時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、溶出画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.69g,97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 - 7.67 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, s).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.30g,3.16mmol)のピリジン溶液(20mL)に塩化シクロプロパンカルボニル(345μL,3.80mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(10mL)/テトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒に溶解し、炭酸ナトリウム(335mg,3.16mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製し、標題化合物(1.22g,81%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.95 - 1.07 (2H, m), 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.58 - 1.68 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.0 Hz), 9.84 (1H, s).
[4−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(1.20g,2.51mmol)、トリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)、飽和食塩水(10mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物(886mg,93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 1.11 (4H, m), 1.87 - 2.12 (1H, m), 5.49 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.68 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(71.6mg,0.320mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(40μL)に溶解し、塩化オキサリル(36μL,0.420mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)に溶解し、N−[5−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(79.8mg,0.211mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。有機層を水(5mL)、飽和食塩水(5mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→10/90)で精製し、ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから結晶化し、標題化合物(63.4mg,51%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.92 - 2.06 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 - 7.56 (1H, m), 7.56 - 7.62 (1H, m), 7.63 - 7.69 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.72 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N−[4−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.86 - 2.08 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 - 7.73 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.47 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).
N−[4−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.89 - 8.08 (3H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.69 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノール(4.05g,25.1mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.3mL,27.4mmol)、テトラヒドロフラン(60mL)の混合物を、加熱還流下24時間攪拌した。さらに二炭酸ジ−tert−ブチル(5mL,21.8mmol)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製し、標題化合物(5.64g,86%)を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.52 (9H, s), 5.31 (1H, s), 6.64 (1H, br s), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(4−クロロ−2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(6.70g,25.6mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(4.06g,25.6mmol)、炭酸カリウム(3.89g,28.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)の混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機層を合わせて水(100mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物(4.52g,46%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 6.77 (1H, br s), 7.11 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 10.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 2.8, 9.1 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.8 Hz).
{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(4.66g,12.1mmol)、還元鉄(61.2mmol)、塩化カルシウム(680mg,6.13mmol)、エタノール(90mL)/水(10mL)/1−メチル−2−ピロリドン(40mL)の混合物を、加熱還流下5時間攪拌した。さらに還元鉄(5.00g,89.5mmol)、塩化カルシウム(700mg,6.31mmol)を加え、加熱還流下16時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(100mL×2)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→10/90)で精製し、標題化合物(2.45g,57%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 5.07 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.9, 8.6 Hz), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 10.6 Hz), 9.17 (1H, s).
チオシアン酸カリウム(2.70g,27.8mmol)を酢酸(190mL)に溶解し、{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(2.40g,6.78mmol)を加え,室温で30分間攪拌した。この溶液に臭素(1.13g,7.07mmol)の酢酸溶液(20mL)を滴下し、室温で13時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)、飽和食塩水(50mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(15g、酢酸エチル)で精製し、溶出画分を減圧下で濃縮し、標題化合物(2.69g,97%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 - 7.67 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, s).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.30g,3.16mmol)のピリジン溶液(20mL)に、塩化プロピオニル(330μL,3.80mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→34/66)で精製し、標題化合物(1.30g,88%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.4 Hz), 9.15 (1H, s).
tert−ブチル (4−クロロ−2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)カルバマート(1.26g,2.70mmol)、トリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL×2)、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=67/33→0/100)で精製し、標題化合物(787mg,79%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31 - 2.67 (2H, m), 5.50 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 10.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.35 (1H, s).
3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(89.3mg,0.433mmol)、テトラヒドロフラン(2mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(40μL)、塩化オキサリル(47μL,0.548mmol)、N−[5−(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]プロパンアミド(80.7mg,0.220mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)を原料として用い、実施例C101と同様にして標題化合物(87.8mg,72%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.43 - 2.56 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 - 7.74 (3H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, dt, J = 7.5, 1.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.47 (1H, br s), 12.36 (1H, br s).
2−クロロ−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.84 (6H, s), 2.42 - 2.57 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 - 7.70 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.72 (1H, s), 12.36 (1H, br s).
2−クロロ−N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.10 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 2.43 - 2.57 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.69 (1H, s), 12.36 (1H, br s).
N−(4−クロロ−2−フルオロ−5−{[2−(プロパノイルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}フェニル)−3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.09 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.58 (6H, s), 2.42 - 2.56 (2H, m), 3.31 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.78 - 7.82 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 8.11 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.31 (1H, s), 12.36 (1H, br s).
2−クロロ−N−[4−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.73 - 1.85 (2H, m), 1.91 - 2.07 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, s), 12.71 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロブチル)ベンズアミドの製造
実施例C61(iii)で製造した2−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(1.50,7.16mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15mL)を凝固しない程度に冷却し、水素化ナトリウム(60%,869mg,21.7mmol)をゆっくり加え、室温で30分間攪拌した。この懸濁液に1,3−ジブロモプロパン(1.45mL,14.3mmol)を滴下し、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水(50mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製し、標題化合物(714mg,40%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.88 - 2.10 (1H, m), 2.40 - 2.76 (3H, m), 2.85 - 3.09 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.28 - 7.50 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 2.6, 6.8 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロブチル)安息香酸メチル(710mg,2.84mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)/メタノール(3mL)/水(3mL)の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物(192mg,4.56mmol)を加え、室温で19時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣に1N塩酸(5mL)を滴下した。析出物を濾取し、水で洗浄し、標題化合物(435mg,65%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.83 - 2.02 (1H, m), 2.20 - 2.43 (1H, m), 2.59 - 2.76 (2H, m), 2.77 - 2.92 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 13.59 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロブチル)安息香酸(126mg,0.536mmol)、テトラヒドロフラン(1mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(10μL)、塩化オキサリル(67μL,0.782mmol)、実施例C64(ii)で製造したN−[5−(3−アミノ−4−フルオロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(101mg,0.316mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(2mL)を原料として用い、実施例C101と同様にして標題化合物(67.3mg,40%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 - 2.03 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.24 - 2.40 (1H, m), 2.60 - 2.78 (2H, m), 2.79 - 2.94 (2H, m), 7.04 - 7.12 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 10.2, 9.1 Hz), 7.46 - 7.64 (3H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.60 (1H, s), 12.41 (1H, s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2,4−ジフルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロブチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 - 2.03 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 - 2.45 (1H, m), 2.60 - 2.79 (2H, m), 2.78 - 2.96 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 - 7.75 (4H, m), 7.88 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.60 (1H, s), 12.42 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
3−アミノフェノール(25.5g,234mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液へ、ジ−tert−ブチルジカルボナート(59.8g,274mmol)を加え、60℃で14時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に1N塩酸(150mL)を加え、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を水(150mL)、塩化アンモニウム水溶液(150mL)、および飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンから粉末化し、標題化合物(36.0g,73%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 6.52 - 6.57 (1H, m), 6.72 - 6.78 (1H, m), 7.09 - 7.17 (2H, m).
(3−ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(3.02g,14.4mmol)および炭酸カリウム(2.99g,21.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)懸濁液へ、2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.52g,15.9mmol)を加え、70℃で2時間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを黄色固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わず次の反応に用いた。
上記粗生成物{3−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルのエタノール(80mL)/テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(1.54g)を加え、室温中、水素雰囲気下(1.0気圧)で7時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールから再結晶し、標題化合物(3.35g,77%)を褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 5.11 (2H, br s), 6.52 (1H, dd, J = 1.5, 7.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.2, 8.7 Hz), 7.10 - 7.23 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.36 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(4.30g,44.2mmol)を酢酸(50mL)に懸濁し室温で30分間攪拌した。得られた溶液へ{3−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(3.33g,11.1mmol)を加え更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(1.85g,11.6mmol)の酢酸(10mL)溶液を10分以上かけて滴下し、滴下終了後1.5時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し酢酸で洗浄後、集めた濾液と洗液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および飽和食塩水(30mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(3.51g,88%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 6.62 - 6.70 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 - 7.29 (3H, m), 7.62 (2H, br s), 7.71 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.43 (1H, br s).
{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.00g,2.79mmol)のピリジン(30mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(327μL,3.63mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.02g,86%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.86 - 1.03 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.92 - 2.05 (1H, m), 6.68 - 6.79 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 - 7.38 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.48 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).
[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(900mg,2.11mmol)およびアニソール(1mL)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を、0℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、テトラヒドロフラン−酢酸エチル混合液(1:1,50mL,15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン−酢酸エチル混合液で洗浄し、標題化合物(542mg,79%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.03 (4H, m), 1.92 - 2.05 (1H, m), 5.25 (2H, br s), 6.23 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 0.8 Hz), 6.28 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.40 (1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 0.8 Hz), 6.97 - 7.08 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.67 (1H, br s).
N−[5−(3−アミノフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(120mg,3.68μmol)、実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(87mg,386μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(168mg,442μmol)のピリジン(3mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→20/80)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびエタノールから再結晶し、標題化合物(60mg,31%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 0.98 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 6.92 (1H, ddd, J = 1.0, 2.4, 8.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 - 7.63 (4H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.71 (1H, br s), 12.69 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 0.99 (4H, m), 1.38 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.93 - 2.04 (1H, m), 6.93 (1H, ddd, J = 0.9, 2.3, 8.1 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.51 - 7.56 (1H, m), 7.58 - 7.63 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.70 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.58 (6H, s), 1.92 - 2.06 (1H, m), 3.31 (1H, s), 6.92 (1H, ddd, J = 1.0, 2.2, 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 - 7.69 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz), 7.80 - 7.86 (1H, m), 8.06 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.36 (1H, s), 12.70 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−5−ニトロピリジン(4.76g,30mmol)、3−アミノ−4−クロロフェノール(4.31g,30mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、炭酸カリウム(4.15g,30mmol)を加えて、室温で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(80mL)を加え、水(50mL)、飽和食塩水(50mL)で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで、乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル(15mL)/n−ヘキサン(15mL)から再結晶し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル(20mL)で洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物(6.74g,85%)を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.19 (2H, br s), 6.48 (1H, dd, J= 2.7, 8.6 Hz), 6.58 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J= 2.7, 9.0 Hz), 9.05 (1H, d, J= 2.7 Hz).
2−クロロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]アニリン(6.5g、24.5mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(3.73mL、26.9mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(80mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(30mL)で濾取し、乾燥して、標題化合物(7.73g,87%)を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 - 7.19 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J= 1.5, 9.0 Hz), 8.20 - 8.30 (1H, m), 8.40 - 8.60 (2H, m), 9.00 - 9.10 (1H, m).
N−{2−クロロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(13g、35.9mmol)を酢酸(200mL)に溶解し、還元鉄(10g、179mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を減圧下で濃縮した。濃縮液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を徐々に加えて、セライト濾過した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留油状物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→20/80)を用いて精製し、標題化合物(10.9g,91%)を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (2H, br s), 6.83 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J= 2.8, 8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J= 2.8, 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.41 (1H, br s).
N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−クロロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(12g、36.2mmol)、チオシアン酸カリウム(14.1g、145mmol)を酢酸(145mL)に懸濁し、氷冷下、臭素(8.67g、54.3mmol)を滴下し、反応液を室温で16時間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を徐々に加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル(100mL)で濾取し、乾燥して、標題化合物(10.1g,72%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.98 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J= 2.8, 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.66 (2H, br s), 7.75 (1H, d, J= 8.5 Hz), 11.30 (1H, br s).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−クロロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.8g、4.63mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(566mg、4.63mmol)をピリジン(9.25mL)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(0.658mL、9.25mmol)を滴下した後、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(80mL)/水(50mL)で希釈し、有機層を分取して、飽和食塩水(50mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をトルエン/ジイソプロピルエーテル(1:3)で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物(1.69g,85%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 2.8, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.66 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.30 (1H, br s), 12.42 (1H, br s).
(vi)N−[5−(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム(2.45g、64.8mmol)をエタノール(43mL)に懸濁し、メタノール(29mL)を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応液にN−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(1.5g、3.48mmol)粉末を少しずつ加え、その後、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(50mL)で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(80mL)で希釈し、飽和食塩水(80mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=40/60→100/0)を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物(0.58g,50%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 5.50 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J= 2.7, 8.5 Hz), 6.55 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.70 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.7 Hz), 12.39 (1H, br s).
実施例C61(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(120mg、0.537mmol)をテトラヒドロフラン(3.0mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.01mL)に溶解し、塩化オキサリル(56.87μL、0.672mmol)を加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣にトルエン(10mL)を加えて、再度減圧下で濃縮した。残渣をN,N−ジメチルアセトアミド(3.0mL)に溶解し、この反応液にN−[5−(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]アセトアミド(90mg,0.269mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(80mL)で希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=40/60→100/0)を用いて精製し、さらに、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0→酢酸エチル/メタノール=90/10)により精製した後、ジエチルエーテルから結晶化して、標題化合物(81mg,56%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.20 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J= 2.8, 8.9 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.44 - 7.72 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.42 (1H, br s), 12.42 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.34 - 1.54 (2H, m), 1.63 - 1.90 (2H, m), 2.20 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J= 2.9, 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.40 - 7.70 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.38 (1H, br s), 12.42 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.20 (3H, s), 7.10 - 7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.50 - 7.70 (2H, m), 7.75 - 7.80 (1H, m), 7.85 - 8.00 (1H, m), 8.09 (1H, t, J= 1.70 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.70 Hz), 10.22 (1H, br s), 12.42 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−クロロフェニル)−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.47 - 1.71 (2H, m), 1.71 - 1.91 (2H, m), 2.20 (3H, s), 7.16 (1H, dd, J= 2.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.50 - 7.68 (3H, m), 7.77 - 7.99 (2H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.20 (1H, br s), 12.42 (1H, br s).
2−クロロ−N−[2−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
実施例C114(iv)で製造したN−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−クロロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(5.0g、12.86mmol)をピリジン(25mL)に溶解し、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル(1.284mL、14.15mmol)を滴下した後、室温で1時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で処理した後、酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル(30mL)で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物(3.46g,59%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.07 (4H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 2.7, 8.9 Hz), 7.38 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 11.34 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).
水素化ホウ素ナトリウム(5.63g、149mmol)をエタノール(100mL)に懸濁し、メタノール(66mL)を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応液にN−(5−{4−クロロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェノキシ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(3.4g、7.44mmol)粉末を少しずつ加え、その後、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(200mL)で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0)を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物(2.00g,75%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.10 (4H, m), 1.90 - 2.10 (1H, m), 5.49 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J= 2.7, 8.6 Hz), 6.54 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.6 Hz), 12.69 (1H, br s).
N−[5−(3−アミノ−4−クロロフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(150mg、0.416mmol)および実施例C62(ii)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(184mg、0.830mmol)を用い、実施例C114(vii)と同様に反応を行い、標題化合物(151mg,64%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.00 (4H, m), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.75 - 1.82 (2H, m), 1.95 - 2.05 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J= 3.0, 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.40 - 7.55 (1H, m), 7.55 - 7.70 (4H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.38 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).
2−クロロ−N−[2−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.05 (4H, m), 1.84 (6H, s), 1.90 - 2.10 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J= 2.7, 8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 - 7.76 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.42 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).
N−[2−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.05 (4H, m), 1.85 - 2.14 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J= 2.7, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.56 - 7.78 (3H, m), 7.91 (1H, m), 8.00 - 8.05 (1H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.32 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).
2−クロロ−N−[2−クロロ−5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)フェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.00 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.90 - 2.10 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J= 3.0, 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.40 - 7.70 (5H, m), 8.20 (1H, d, J= 8.7 Hz), 10.32 (1H, br s), 12.71 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミドの製造
4−フルオロ−3−ニトロアニリン(1.56g,10mmol)のtert−ブタノール(15mL)溶液へ、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.40g,11mmol)を加え、60℃で22時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物(2.38g,93%)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.49 (9H, s), 7.50 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.65 - 7.81 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.87 (1H, s).
(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(2.00g,6.35mmol)および炭酸セシウム(1.53g,4.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液へ、ヨウ化メチル(0.37mL,5.94mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、水(5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.0g,95%)を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.42 (9H, s), 3.23 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J = 9.1, 11.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 2.8, 4.0, 9.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.8, 6.8 Hz).
(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(1.0g,3.70mmol)のメタノール(4mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(150mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で18時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(0.88g,99%)を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.08 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, ddd, J = 2.7, 4.0, 8.6 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 11.1 Hz).
(3−アミノ−4−フルオロフェニル)メチルカルバミン酸 tert−ブチル(44g,183mmol)のテトラヒドロフラン(440mL)溶液へ、4℃でトリフルオロ酢酸 無水物(30.5mL,220mmol)を加え、滴下終了後10℃で18時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(440mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(440mL)で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(440mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(60.3g,98%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.39 (9H, s), 3.17 (3H, s), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 1.9, 6.8 Hz), 11.29 (1H, s).
{4−フルオロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}メチルカルバミン酸 tert−ブチル(2.5g,7.43mmol)へ、4℃下、トリフルオロ酢酸(6mL)を加えて溶液とし、10℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.75g,99%)を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ2.64 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.47 (1H, ddd, J = 3.0, 3.9, 9.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 3.0, 6.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 11.05 (1H, s).
2−クロロ−5−ニトロピリジン(201mg,1.27mmol)および2,2,2−トリフルオロ−N−[2−フルオロ−5−(メチルアミノ)フェニル]アセトアミド(300mg,1.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液を140℃で22時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)および飽和食塩水(5mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(221mg,49%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.50 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.37 - 7.66 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 2.7, 9.4 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.43 (1H, s).
2,2,2−トリフルオロ−N−{2−フルオロ−5−[メチル(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]フェニル}アセトアミド(18.0g,50.2mmol)のエタノール(100mL)/テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(1.8g)を加え、室温中、水素雰囲気下(1atm)で14時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(21.2g,68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.23 (3H, s), 4.94 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 - 6.99 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 6.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.0, 10.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.15 (1H, br s).
チオシアン酸カリウム(2.96g,30.5mmol)を酢酸(20mL)に懸濁し、室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ、N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.0g,6.96mmol)を加え、更に室温で10分間攪拌した。得られた溶液へ臭素(1.17g,7.30mmol)の酢酸(10mL)溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後20時間室温で攪拌した。生じた黒色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→0/100)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物(1.00g,43%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.34 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.7, 4.2 Hz), 7.29 - 7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.28 (1H, s).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(385mg,1.00mmol)のピリジン(10mL)溶液へ、4℃下、塩化シクロプロパンカルボニル(144μL,1.60mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(10mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および飽和食塩水(10mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(250mg,59%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.04 (4H, m), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 - 7.59 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.35 (1H, s), 12.47 (1H, s).
水素化ホウ素ナトリウム(3.34g,88.2mmol)のエタノール(40mL)懸濁液へ、4℃下、メタノール(1mL)およびN−{5−[{4−フルオロ−3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]フェニル}(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(1.71g,3.77mmol)を加え、30分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)と5%塩化アンモニウム水溶液(200mL)の二層系溶媒へ注ぎ、室温で5分間激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸エチル(200mL)で抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→60/40)で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.19g,88%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.71 - 1.08 (4H, m), 1.83 - 2.06 (1H, m), 3.33 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.34 - 6.47 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 11.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.41 (1H, s).
実施例C70(iii)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸(4.8g,20mmol)のピリジン(100mL)溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(7.6g,20mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。得られた溶液へN−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(3.57g,9.99mmol)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(350mL)で希釈し、水(350mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(150mL)で抽出し、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL×2)および飽和食塩水(250mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→20/80)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチルで結晶化し、標題化合物(5.02g,87%)を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.86 - 1.04 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.90 - 2.05 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.27 (1H, m), 7.32 - 7.44 (2H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.54 - 7.62 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 6.8 Hz), 10.50 (1H, s), 12.46 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド エタンジオアート (2:1)の製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.82 - 1.01 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.92 - 2.11 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 - 7.26 (1H, m), 7.31 - 7.65 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 7.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.46 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド ベンゼンスルホナートの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.73 - 1.08 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.90 - 2.08 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.25 (1H, m), 7.25 - 7.45 (5H, m), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 - 7.64 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.6, 7.0 Hz), 10.50 (1H, s), 12.47 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド スルファートの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.74 - 1.06 (4H, m), 1.79 (6H, s), 1.92 - 2.11 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 - 7.24 (1H, m), 7.33 - 7.65 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.5, 6.9 Hz), 10.51 (1H, s), 12.47 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミドの製造
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(15.6g,100mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(87.2g,400mmol)とトリエチルアミン(20.4g,200mmol)を加え、55℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)で精製し、標題化合物(19.3g,54%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (18H, s), 8.12 - 8.16 (1H, m), 8.21 - 8.25 (2H, m).
(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)イミド二炭酸ジ−tert−ブチル(256mg,0.718mmol)のメタノール(10mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50mg)を加え室温中、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過により10%パラジウム−炭素粉末を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(150mg,64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.42 (18H, s), 3.55 (2H, br s), 6.46 - 6.54 (1H, m), 6.55 - 6.59 (1H, m), 6.85 - 6.92 (1H, m).
酢酸(52mL)にチオシアン酸カリウム(16.0g,165mmol)と6−クロロピリジン−3−アミン(2.6g,20.2mmol)を溶解させた。この溶液に臭素(3.2mL,62.5mmol)の酢酸(12mL)溶液を水浴で冷却しながら滴下し、2時間攪拌した。室温に昇温して10時間攪拌した後、水(30mL)を加えた。この反応混合物を85℃で濾過した後、不溶物を酢酸(50mL)に懸濁させ濾過した。得られた濾液をアンモニア水溶液で中和し、析出した固体を濾取した後、メタノールから再結晶し、標題化合物(2.0g,54%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, br s).
シクロプロパンカルボン酸(129mg,1.50mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)に塩化オキサリル(190mg,1.50mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、室温中1時間攪拌した。この反応混合物を5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(185mg,1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に0℃で加え2時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、N−(5−クロロ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.02 - 1.06 (2H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.51 - 1.69 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.93 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.93 - 1.00 (2H, m), 1.25 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.54 - 1.69 (1H, m), 6.80 - 6.85 (3H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 11.56 (1H, br s).
[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(3.40g,7.67mmol)に4N塩酸/酢酸エチル(50mL)を加え、0℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.70g,65%)を紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.92 - 0.97 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 6.85 - 6.92 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, s), 12.41 (1H, s).
実施例C70(iii)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸(278mg,1.16mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(25μL)と塩化オキサリル(125μL,1.46mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
上記で合成した塩化2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)ベンゾイルのN,N−ジメチルアセトアミド(4.0mL)溶液にN−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(200mg,0.582mmol)を加え、室温中2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を水(20mL)および飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→0/100)で精製し、へキサン/酢酸エチルから結晶化し、標題化合物(216mg,66%)を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.00 (4H, m), 1.80 (6H, s), 1.91 - 2.04 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 1.5, 7.0 Hz), 7.46 - 7.63 (2H, m), 7.63 - 7.73 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.7, 7.0 Hz), 9.40 (1H, s), 10.35 (1H, s), 12.47 (1H, br s).
N−アセチル−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミドの製造
2−クロロ−3−メチル安息香酸(25.0g,146mmol)、濃硫酸(2mL)、メタノール(160mL)の混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し8N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(18.0g,66%)を淡橙色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).
2−クロロ−3−メチル安息香酸メチル(3.60g,19.4mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(11.46g,64.3mmol)、2,2’−(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(2−メチルプロパンニトリル)(960mg,5.84mmol)を加え、90℃で26時間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→95/5)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(3.42g,66%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
3−(ブロモメチル)−2−クロロ安息香酸メチル(748mg,2.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液にシアン化ナトリウム(412mg,8.41mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→20/80)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(470mg,79%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).
2−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(20.0g,95.3mmol)のジメチルスルホキシド(200mL)溶液を15℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(11.6g,289mmol)を少量ずつ加え、室温で30分間攪拌した。この懸濁液に1,2−ジブロモエタン(16.5mL,191mmol)を15℃で10分間かけて滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1,3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→65/35)で精製し、標題化合物(13.5g,60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(13.5g,57.3mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)/メタノール(60mL)/水(60mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(3.62g,86.3mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に6N塩酸(20mL)を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物(11.4g,90%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 13.60 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(16.0g,72.2mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)を加え、さらに塩化オキサリル(7.2mL,84.0mmol)を0℃で滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、塩化2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルを淡黄色油状物として得た。
3−アミノ−4−フルオロフェノール(9.00g,70.8mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液と炭酸水素ナトリウム(13.9g,166mmol)水溶液(100mL)の二層系混合液を激しく攪拌しながら、上記で合成した塩化2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンゾイルのテトラヒドロフラン(60mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(120mL/40mL)から結晶化して、標題化合物(23.4g,100%)を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 6.52 - 6.63 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.0, 10.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 - 7.60 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.30 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(23.0g,69.6mmol)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(12.2g,77.1mmol)、炭酸カリウム(11.5g,83.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(70mL)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(130mL)および水(250mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。析出物を濾取し、水(200mL)で洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物(29.3g,93%)を灰色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.38 - 1.51 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 7.08 - 7.19 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 10.3 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.62 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 1.7, 7.6 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 2.8, 6.4 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 9.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.62 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−{2−フルオロ−5−[(5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ]フェニル}ベンズアミド(6.60g、14.6mmol)、還元鉄(1.68g、30.0mmol)、塩化カルシウム(3.33g、30.0mmol)、水(80mL)、エタノール(20mL)の混合物を80℃で、18時間攪拌した。室温に冷却し、水(250mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(250mL)、酢酸エチル(300mL)とセライト(50g)を加えて攪拌した。混合物をセライト濾過し、不溶物を酢酸エチル(100mL)で洗いこんだ。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化させて標題化合物(4.23g,69%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ1.35 - 1.42 (2H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 3.45 - 3.57 (2H, br s), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 - 6.88 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 8.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 - 8.03 (1H, br s), 8.28 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz).
N−{5−[(5−アミノピリジン−2−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(4.23g、10mmol)、チオシアン酸カリウム(3.89g、40mmol)の酢酸溶液(50mL)に15℃下、臭素(2.40g、15mmol)を滴下し、室温で6時間撹拌した。黄色懸濁液をセライトで濾過し、黄色不溶物を酢酸(50mL)で洗いこんだ。濾液と洗浄液をあわせ、減圧下で濃縮した。残渣を0.1N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)に懸濁させ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→0/100)で精製した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化して標題化合物(3.32g,69%)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 - 7.03 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 9.3, 10.2 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 - 7.67 (4H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.9, 6.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.53 (1H, s).
N−{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ]−2−フルオロフェニル}−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド(9.0g,18.8mmol)およびピリジン(2.3mL,28.1mmol)のテトラヒドロフラン(90mL)溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル(1.89mL,20.8mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。さらに塩化シクロプロパンカルボニル(63μL,0.69mmol)を追加し、室温で12時間攪拌した。反応液に水(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、懸濁液とした後、室温で30分間攪拌した。析出物を濾取し、水で繰り返し洗浄後、減圧下で乾燥し、標題化合物(9.85g,96%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.01 - 1.09 (2H, m), 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.39 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 1.62 - 1.70 (1H, m), 1.81 (2H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 6.94 - 6.99 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 10.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 9.99 (1H, br s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド(180mg,0.328mmol)のピリジン(2mL)溶液に、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(18.0mg,0.147mmol)、無水酢酸(138μL,1.46mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL×4)で抽出した。有機層を合わせて水(5mL)、飽和食塩水(5mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→20/80)および、分取液体クロマトグラフィー(0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸含有水=45/55→60/40)で精製した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル/アセトンより粉末化し、標題化合物(68.5mg,35%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.26 - 1.44 (2H, m), 1.64 - 1.87 (2H, m), 1.91 - 2.07 (1H, m), 2.35 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 - 7.32 (1H, m), 7.33 - 7.45 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.5, 6.3 Hz), 7.52 - 7.61 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.72 (1H, br s).
{[2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]カルボニル}[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]カルバミン酸 tert−ブチルの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.86 - 0.99 (4H, m), 1.14 (9H, s), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.9, 4.1 Hz), 7.42 - 7.57 (3H, m), 7.61 - 7.72 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, s).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.84 - 1.03 (8H, m), 1.33 - 1.44 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.81 - 1.93 (1H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 - 7.64 (6H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.71 (1H, br s).
{[2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)フェニル]カルボニル}[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]カルバミン酸エチルの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.93 - 1.00 (4H, m), 1.39 - 1.49 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 - 7.40 (1H, m), 7.43 - 7.51 (2H, m), 7.51 - 7.58 (1H, m), 7.59 - 7.70 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.70 (1H, br s).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例C1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例C1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例C1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
N−{3−[[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
3−ニトロアニリン(13.8g,99.9mmol)のピリジン(200mL)溶液へ、3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(21.4g,103mmol)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(69.1mg,566μmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液にメタノール(50mL)を加え反応を停止した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル(300mL)に懸濁し、水(200mL×2)、希塩酸(200mL×2)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(31.0g,100%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.69 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.98 - 8.03 (2H, m), 8.21 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 8.1 Hz), 8.29 - 8.34 (2H, m), 8.78 (1H, t, J = 2.1 Hz), 10.90 (1H, br s).
(ii)N−(3−アミノフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−(3−ニトロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(30.0g,96.7mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液へ加熱還流下、ハイドロサルファイトナトリウム(97.8g,562mmol)水溶液(500mL)をゆっくりと加えた後、得られた二層溶液を2日間加熱還流下で激しく攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水層を分離し酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。先に分離した有機層を酢酸エチル(350mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和食塩水(150mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(17.8g,66%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.14 (2H, br s), 6.34 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.1 Hz), 6.85 - 6.88 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 - 8.26 (2H, m), 10.19 (1H, br s).
(iii)N−[3−(メチルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
ギ酸(2.5mL,66.3mmol)および無水酢酸(5mL,52.9mmol)を混合し、50℃で3時間加熱攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(50mL)で希釈し、0℃に冷却した。この反応液へ、N−(3−アミノフェニル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(5.65g,20.2mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を加え同温で16時間攪拌した。この間、反応温度は徐々に室温まで昇温した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(50mL)および酢酸エチル(250mL)に溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、N−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドを黄色アモルファス状物質として得た。上記で製造したN−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドのテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の1.9Mテトラヒドロフラン溶液(21mL,39.9mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。原料が完全に消費されていなかったため、ボラン−ジメチルスルフィド錯体の1.9Mテトラヒドロフラン溶液(2mL,3.8mmol)を加え、更に室温で1時間攪拌した。反応溶液にメタノール(30mL)および酢酸(10mL)を加え室温で14時間攪拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×2)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し標題化合物(5.54g,2工程通算収率93%)を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.68 (3H, s), 5.71 (1H, br s), 6.32 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 8.4 Hz), 6.95 - 7.08 (3H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.6, 7.8 Hz), 8.23 - 8.27 (2H, m), 10.22 (1H, br s).
(iv)2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル チオシアナートの製造
2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(16.7g,85.8mmol)の酢酸(100mL)溶液へ室温でチオシアン酸カリウム(8.82g,90.8mmol)を1.5時間以上かけて加え、その後3時間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌した水(500mL)へ加え、30分間攪拌を続けた。生じた固体を濾取した後、乾燥し標題化合物(16.5g,89%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.40 (1H, s).
(v)2−[メチル(3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル チオシアナートの製造
上記(iii)で製造したN−[3−(メチルアミノ)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(1.11g,3.77mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液へ、室温にて、上記(iv)で製造した2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル チオシアナート(827mg,3.82mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(1.5mL,8.61mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物(1.79g,99%)を燈色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.70 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 - 7.49 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 - 8.30 (2H, m), 9.08 (1H, s), 10.65 (1H, br s).
(vi)N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドおよびN−{3−[[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
2−[メチル(3−{[3−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)アミノ]−5−ニトロピリミジン−4−イル チオシアナート(1.79g,3.76mmol)の酢酸(100mL)溶液へ還元鉄(5.50g,98.5mmol)を加え、100℃で1.5時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、不溶物を濾別し残渣を酢酸で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(50mL)および酢酸エチル(250mL)で希釈した。この液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)および飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→90/10)で精製後、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶を行い、N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(実施例D1の化合物)(424mg,26%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.46 (3H, s), 7.11 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 - 7.66 (3H, m), 7.74 - 7.82 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 - 8.30 (3H, m), 10.49 (1H, br s).
また、N−{3−[[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(396mg,22%)が上記のクロマトグラフィー精製により単離された。再結晶は酢酸エチルおよびヘキサンから行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.14 - 7.17 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.69 (1H, m), 7.77 - 7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 - 8.30 (2H, m), 8.74 (1H, s), 10.52 (1H, s), 12.35 (1H, s).
(vii)N−{3−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(268mg,604μmol)のピリジン(5mL)溶液へ、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(23.9mg,196μmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(200μL,2.20μmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液へメタノール(10mL)および2規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で更に1時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、酢酸エチル(100mL)およびテトラヒドロフラン(10mL)で希釈した。この希釈液を水(50mL)、0.1規定塩酸(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→80/20)で精製し、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランから再結晶を行い標題化合物(実施例D2の化合物)(301mg,97%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94 - 0.98 (4H, m), 1.97 - 2.01 (1H, m), 3.52 (3H, s), 7.15 (1H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 7.77 - 7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 - 7.30 (2H, m), 8.74 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 12.65 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)フェニル]ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(7.85g,41.5 mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液へN,N−ジメチルホルムアミド(50μL)と塩化オキサリル(4.33mL,49.8mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化 3−(シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを淡褐色油状物質として得た。3−ニトロアニリン(5.73g,41.5mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(253mg,2.07mmol)のピリジン(50mL)溶液へ、塩化 3−(シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルのピリジン(30mL)懸濁液を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)を加え、酢酸エチル(200mL,50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル/ヘキサン混合液を用いて洗浄し、標題化合物(11.46g,89%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 7.58 - 7.73 (2H, m), 7.80 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 7.94 - 8.02 (2H, m), 8.08 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 8.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 10.76 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(3−ニトロフェニル)ベンズアミド(495mg,1.60mmol)のエタノール(12mL)/テトラヒドロフラン(4mL)溶液へ10%パラジウム−炭素(85mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1気圧)で14時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、N−(3−アミノフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドを淡褐色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 5.09 (2H, br s), 6.33 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 7.9 Hz), 6.82 - 6.89 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 7.9 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 1.5, 2.1, 7.9 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.5 Hz), 10.01 (1H, br s).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 7.26 - 7.37 (2H, m), 7.49 (1H, dt,J= 7.9, 2.0 Hz), 7.55 - 7.64 (1H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9. 2.0, 7.9 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 0.9. 2.0, 7.9 Hz), 7.99 - 8.11 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.23 (1H, br s), 10.36 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]ベンズアミド(676mg,2.42mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(643μL,3.63mmol)およびチオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(576mg,2.66mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(933mg,84%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.80 (6H, s), 6.82 - 6.87 (1H, m), 7.39 - 7.46 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.90 - 7.95 (1H, m), 8.00 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.02 - 8.07 (1H, m), 8.33 - 8.38 (1H, m), 8.73 - 8.77 (1H, m), 8.85 (1H, t, J = 1.9 Hz), 9.18 (1H, s).
チオシアン酸 2−{[3−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル]アミノ}−5−ニトロピリミジン−4−イル(844mg,1.84mmol)および還元鉄(513mg,9.20mmol)のエタノール(16mL)/1−メチルピロリジン−2−オン(8mL)懸濁液に1N塩酸(4mL)を加え、100℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を加え中和した後に、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→20/80)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(477mg,60%)を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29 - 7.36 (1H, m), 7.43 - 7.50 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, br s), 7.75 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.91 - 7.97 (1H, m), 8.05 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.38 (1H, s), 9.51 (1H, br s), 10.28 (1H, br s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(139mg,324μmol)のピリジン(4mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(59μL,648μmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→30/70)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(96mg,59%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 1.03 (4H, m), 1.76 (6H, s), 1.94 - 2.03 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, m), 7.95 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.84 (1H, s), 9.84 (1H, br s), 10.31 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}フェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.76 (6H, s), 2.20 (3H, s), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.50 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.78 (1H, m), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.20 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.85 (1H, s), 9.86 (1H, br s), 10.32 (1H, br s), 12.41 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}(メチル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
実施例D3(ii)で製造した3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−(ホルミルアミノ)フェニル]ベンズアミド(405mg,1.32mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、ボランジメチルスルフィド錯体(361μL,3.42mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−(メチルアミノ)フェニル]ベンズアミドを褐色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−(メチルアミノ)フェニル]ベンズアミドのテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(345μL,1.98mmol)およびチオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(314mg,1.50mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=85/15→70/30)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、チオシアン酸 2−{[3−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}−5−ニトロピリミジン−4−イルを黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物チオシアン酸 2−{[3−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}−5−ニトロピリミジン−4−イルおよび還元鉄(368mg,6.59mmol)のエタノール(8mL)/1−メチルピロリジン−2−オン(2mL)懸濁液に1N塩酸(2mL)を加え、100℃で30分攪拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え中和した後に、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL、2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/70→10/90)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(211mg,36%)を淡紫色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.46 (3H, s), 7.10 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 - 7.67 (4H, m), 7.71 - 7.79 (2H, m), 7.94 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, s), 10.33 (1H, br s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(151mg,340μmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(389μL,4.32mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。抽出液中で結晶化した固体を濾取し、標題化合物(119mg,68%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.04 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.92 - 2.04 (1H, m), 3.52 (3H, s), 7.13 (1H, ddd, J = 0.8, 1.9, 8.1 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 0.8, 1.9, 8.1 Hz), 7.72 - 7.80 (2 H, m), 7.94 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 10.36 (1H, s), 12.63 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}フェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.52 (3H, s), 7.13 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, dt, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.33 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)ピリジン−3−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.55 (3H, s), 7.16 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 - 7.64 (2H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 8.1 Hz), 7.81 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 8.1 Hz), 8.05 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.43 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.77 - 8.86 (2 H, m), 9.22 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.37 (1H, br s), 13.09 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[メチル(2−{[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.54 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.15 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 8.0 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 - 7.51 (3H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.64 - 7.70 (3H, m), 7.72 - 7.82 (3H, m), 7.95 (1H, dt, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.76 (1H, s), 10.37 (1H, br s), 12.62 (1H, br s).
N−(5−{[3−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)フェニル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.53 (3H, s), 7.15 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 - 7.70 (1H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.97 (1H, s), 8.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, br s), 10.37 (1H, br s), 11.73 (1H, br s), 12.54 (1H, br s).
N−{3−[{2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}(メチル)アミノ]フェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.53 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.09 - 7.18 (1H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 - 7.69 (1H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 1.9, 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.89 - 7.98 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[メチル(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 - 2.41 (4H, m), 2.48 - 2.58 (4H, m), 3.31 (2H, s), 3.52 (3H, s), 7.14 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 7.9 Hz), 7.75 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.06 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−(メチル{2−[(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)フェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.51 - 2.56 (4H, m), 3.34 (2H, s), 3.53 (3H, s), 3.57 - 3.65 (4H, m), 7.14 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 - 7.69 (1H, m), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.16 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−(メチル{2−[(チオモルホリン−4−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)フェニル]ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.59 - 2.68 (4H, m), 2.75 - 2.84 (4H, m), 3.38 (2H, s), 3.53 (3H, s), 7.14 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 8.0 Hz), 7.73 - 7.77 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.08 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4−フルオロピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 1.77 - 1.97 (4H, m), 2.41 - 2.74 (4H, m), 3.35 (2H, s), 3.52 (3H, s), 4.53 - 4.83 (1H, m), 7.14 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 8.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 1.0, 1.7, 7.9 Hz), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 1.0, 1.7, 7.9 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.74 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.10 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.02 - 3.22 (8H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 (2H, s), 7.10 - 7.16 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 - 7.68 (1H, m), 7.76 (1H, ddd, J = 0.9, 1.7, 7.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.91 - 7.97 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.73 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.23 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 1.92 - 2.07 (4H, m), 2.62 - 2.72 (4H, m), 3.44 (2H, s), 3.52 (3H, s), 7.14 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 8.0 Hz), 7.74 - 7.78 (1H, m), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.94 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.04 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.19 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−フルオロ−5−ニトロアニリン(28.7g,184mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(100g,461mmol)の混合物を80℃で24時間攪拌した。反応混合物を直接、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルおよび(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)イミド二炭酸ジ−tert−ブチルの混合物を黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルおよび(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)イミド二炭酸ジ−tert−ブチルの混合物のエタノール(600mL)/テトラヒドロフラン(60mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(12.0g)を加え、室温中、水素雰囲気下(1気圧)で24時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣のメタノール(200mL)/テトラヒドロフラン(50mL)溶液へ、炭酸カリウム(25.4g,184mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL,100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(26.4g,63%)を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (9H, s), 4.90 (2H, br s), 6.23 (1H, ddd, J = 2.7, 4.0, 8.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 10.9 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 2.7, 6.9 Hz), 8.57 (1H, br s).
(5−アミノ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(10.0g,44.2mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液へ、ギ酸(8.34mL,221mmol)および無水酢酸(5.01mL,53.0mmol)の混合物を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、シリカゲルパッドで濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、[2−フルオロ−5−(ホルミルアミノ)フェニル]カルバミン酸 tert−ブチルを褐色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物[2−フルオロ−5−(ホルミルアミノ)フェニル]カルバミン酸 tert−ブチルのテトラヒドロフラン(100mL)溶液へボランジメチルスルフィド錯体(11.7mL,111mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物へメタノール(20mL)および酢酸(10mL)を順次加えた後、室温で30分攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(7.80g,73%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9 H, s), 2.61 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.52 (1H, q, J = 4.8 Hz), 6.20 (1H, ddd, J = 2.6, 3.2, 9.0 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 2.6, 6.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 9.0, 10.4 Hz), 8.63 (1H, br s).
チオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(2.73g,12.6mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.76g,32.9mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)懸濁液へ、上記で製造した[2−フルオロ−5−(メチルアミノ)フェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(2.63g,11.0mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を加え、1.5時間攪拌した。反応混合物へ、水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、{2−フルオロ−5−[メチル(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを黄色アモルファス状固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物{2−フルオロ−5−[メチル(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルの酢酸(70mL)溶液へ、還元鉄(4.28g,76.7mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣へ、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(200mL,30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、標題化合物(1.95g,46%)を淡紫色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.39 (3H, s), 7.04 (1H, ddd, J = 2.6, 4.3, 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.8, 10.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.6, 7.2 Hz), 7.58 (2 H, br s), 8.26 (1H, s), 9.00 (1H, br s).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(833mg,2.13mmol)のピリジン(20mL)溶液へ、塩化アセチル(533μL,7.46mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL,15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルを赤色アモルファス状固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルおよびアニソール(1.5mL)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(1:1,50mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(638mg,90%)を灰色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18 (3H, s), 3.41 (3H, s), 5.17 (2H, br s), 6.45 (1H, ddd, J = 2.6, 4.0, 8.5 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.6, 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 11.3 Hz), 8.69 (1H, s), 12.31 (1H, br s).
N−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(100mg,301μmol)、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(172mg,902μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(342mg,902μmol)のピリジン(4mL)溶液を、90℃で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→97/3)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(67mg,44%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.51 (3H, s), 7.25 - 7.36 (2H, m), 7.56 - 7.65 (2H, m), 7.77 (1H, ddd, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.09 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 10.28 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
2−クロロ−3−メチル安息香酸(25.0g,146mmol)、濃硫酸(2mL)、メタノール(160mL)の混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し8N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(18.0g,66%)を淡橙色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).
2−クロロ−3−メチル安息香酸メチル(3.60g,19.4mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液に1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(11.46g,64.3mmol)、2,2’−(E)−ジアゼン−1,2−ジイルビス(2−メチルプロパンニトリル)(960mg,5.84mmol)を加え、90℃で26時間攪拌した。反応混合物から不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→95/5)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(3.42g,66%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
3−(ブロモメチル)−2−クロロ安息香酸メチル(748mg,2.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)溶液にシアン化ナトリウム(412mg,8.41mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→20/80)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(470mg,79%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).
2−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(30.0g,143mmol)のジメチルスルホキシド(300mL)溶液を15℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(17.3g,432mmol)を少量ずつ加え、室温で30分間攪拌した。この懸濁液にヨウ化メチル(27mL,434mmol)を15℃で15分間かけて滴下し、室温で15時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加え、ジエチルエーテル/酢酸エチル混合液(1:1,3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後,濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→50/50)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(27.1g,80%)を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.90 (6H, s), 3.95 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.56 - 7.67 (2H, m).
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸メチル(1.67g,7.02mmol)のテトラヒドロフラン(24mL)/メタノール(8mL)/水(8mL)溶液へ、水酸化リチウム・一水和物(501mg,11.9mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に6N塩酸(2.8mL)を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物(1.43g,91%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92 (6H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz).
実施例D17(iv)で製造したN−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(100mg,301μmol)、2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(202mg,902μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(342mg,902μmol)のピリジン(4mL)溶液を、90℃で5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/90→0/100)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→10/90)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(84mg,52%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.51 (3H, s), 7.25 (1H, ddd, J = 2.5, 4.6, 8.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 10.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.5, 7.0 Hz), 8.73 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
実施例D18(iii)で製造した2−クロロ−3−(シアノメチル)安息香酸メチル(20.0g,95.3mmol)のジメチルスルホキシド(200mL)溶液を15℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(11.6g,289mmol)を少量ずつ加え、室温で30分間攪拌した。この懸濁液に1,2−ジブロモエタン(16.5mL,191mmol)を15℃で10分間かけて滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、ジエチルエーテル/酢酸エチル(1:1,3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→65/35)で精製し、標題化合物(13.5g,60%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.31 - 1.41 (2H, m), 1.75 - 1.85 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸メチル(13.5g,57.3mmol)のテトラヒドロフラン(180mL)/メタノール(60mL)/水(60mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(3.62g,86.3mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に6N塩酸(20mL)を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物(11.4g,90%)を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.72 - 1.85 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 13.60 (1H, br s).
実施例D17(iv)で製造したN−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(100mg,301μmol)、2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)安息香酸(167mg,753μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(286mg,753μmol)のピリジン(4mL)溶液を、90℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→20/80)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(79mg,49%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 - 1.53 (2H, m), 1.76 - 1.80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.51 (3H, s), 7.25 (1H, ddd, J = 2.5, 4.5, 8.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 9.9 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.5, 6.9 Hz), 8.74 (1H, s), 10.49 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](メチル)アミノ}−2−フルオロフェニル)−3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(8.60g,45.5mmol)のトルエン(60mL)/テトラヒドロフラン(40mL)溶液へ、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの1.0Mヘキサン溶液(100mL,100mmol)を−78℃で1時間かけて滴下し、滴下終了後−78℃で1時間および0℃で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)および3N塩酸(300mL)の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(6.39g,73%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (6H, s), 7.53 (1H, dt, J = 0.6, 7.5 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.83 - 7.85 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 9.54 (1H, s), 13.06 (1H, br s).
3−(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸(3.50g,18.2mmol)のアセトン(60mL)溶液に炭酸カリウム(3.78g,27.3mmol)およびヨウ化メチル(3.40mL,54.6mmol)を加え、60℃で5時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸メチルを黄色油状物質として得た。
アジ化 p−アセトアミドベンゼンスルホニル(5.25g,21.9mmol)および炭酸カリウム(7.55g,54.6mmol)のアセトニトリル(100mL)懸濁液へ、(2−オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(3.00mL,21.9mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後反応混合物へ、3−(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)安息香酸メチルのメタノール(20mL)溶液を加え、室温で16時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(2.26g,61%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.34 (1H, s), 3.86 (3H, s), 7.51 (1H, dt, J = 0.6, 7.8 Hz), 7.80 - 7.88 (2H, m), 8.17 (1H, dt, J = 0.6, 1.8 Hz).
3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)安息香酸メチル(2.26g,11.2mmol)のメタノール(15mL)/テトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(11.2mL,22.4mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応混合物を6N塩酸(5mL)で中和後、1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.94g,92%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.33 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 - 7.88 (2H, m), 8.16 (1H, t, J = 1.6 Hz), 13.01 (1H, br s).
実施例D17(iv)で製造したN−{5−[(3−アミノ−4−フルオロフェニル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(100mg,301μmol)、3−(1,1−ジメチルプロパン−2−イン−1−イル)安息香酸(141mg,753μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(286mg,753μmol)のピリジン(4mL)溶液を、90℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→10/90)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(94mg,62%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.32 (1H, s), 3.51 (3H, s), 7.28 (1H, ddd, J = 2.5, 4.8, 9.3 Hz), 7.34 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.5, 6.9 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 1.2, 1.7, 7.8 Hz), 7.86 (1H, ddd, J = 1.2, 1.7, 7.8 Hz), 8.17 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.73 (1H, s), 10.20 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](シクロプロピル)アミノ}フェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
3−ニトロアニリン(15.4g,112mmol)のアセトニトリル(220mL)溶液へ、二炭酸ジ−tert−ブチル(62.2g,285mmol)、トリエチルアミン(23.2mL,168mmol)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(1.36g,11.2mmol)を加え、室温で42時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣のメタノール(100mL)/テトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、炭酸カリウム(30.8g,223mmol)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物へ水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL,100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(18.6g,70%)を淡黄色針状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.77 (1H, ddd, J = 1.0, 2.2, 8.2 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 1.0, 2.2, 8.2 Hz), 8.48 (1H, t, J = 2.2 Hz), 9.92 (1H, br s).
(3−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(17.1g,71.7mmol)のエタノール(90mL)/テトラヒドロフラン(30mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(1.53g)を加え、室温中、水素雰囲気下(3気圧)で9時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル/ヘキサン混合液で洗浄し、標題化合物(14.7g,98%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 4.96 (2H, br s), 6.16 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 7.8 Hz), 6.52 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 7.8 Hz), 6.76 - 6.88 (2H, m), 8.99 (1H, br s).
(3−アミノフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(6.91g,33.2mmol)のメタノール(30mL)溶液へ、酢酸(5.69mL,99.5mmol)および[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ](トリメチル)シラン(7.98mL,39.8mmol)を加え、60℃で4時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、テトラヒドロホウ素化ナトリウム(2.51g,66.4mmol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(8.33mL,66.4mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液(あらかじめ室温で1時間攪拌)へ、0℃で30分かけて滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(4.87g,59%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.29 - 0.38 (2H, m), 0.58 - 0.68 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.19 - 2.31 (1H, m), 5.96 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.31 (1H, ddd, J = 1.0, 2.1, 8.1 Hz), 6.63 (1H, ddd, J = 1.0, 2.1, 8.1 Hz), 6.85 - 6.98 (2H, m), 9.02 (1H, br s).
[3−(シクロプロピルアミノ)フェニル]カルバミン酸 tert−ブチル(5.51g,15.4mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液へ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(8.06mL,46.2mmol)およびチオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(6.66g,30.7mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄後、シリカゲルパッドで濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、{3−[シクロプロピル(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを褐色アモルファス状固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物{3−[シクロプロピル(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルのエタノール(60mL)/1−メチルピロリジン−2−オン(15mL)/水(10mL)溶液へ、還元鉄(4.29g,76.9mmol)および塩化カルシウム(8.53g,76.9mmol)を加え、100℃で5時間、室温で2日間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(200mL)を加え、酢酸エチル(200mL、50mL)で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→10/90)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.37g,39%)を灰色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.36 - 0.52 (2H, m), 0.77 - 0.89 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.98 - 3.11 (1H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 - 7.31 (2 H, m), 7.35 (1H, s), 7.60 (2H, br s), 8.28 (1H, s), 9.35 (1H, br s).
{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)(シクロプロピル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.20g,3.01mmol)のピリジン(20mL)溶液へ、塩化アセチル(859μL,12.1mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物へ水(60mL)を加え、酢酸エチル(60mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄後、塩基性シリカゲルパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](シクロプロピル)アミノ}フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルを暗紫色固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](シクロプロピル)アミノ}フェニル)カルバミン酸 tert−ブチルおよびアニソール(1.5mL)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(9:1,60mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(820mg,80%)を紫色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.42 - 0.51 (2H, m), 0.79 - 0.88 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.06 - 3.16 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.34 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz), 6.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 0.9, 2.0, 7.9 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, s), 12.29 (1H, br s).
N−{5−[(3−アミノフェニル)(シクロプロピル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(120mg,353μmol)、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(80mg,424μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(201mg,530μmol)のピリジン(3mL)溶液を、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→95/5)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(106mg,59%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.45 - 0.58 (2H, m), 0.85 - 0.95 (2H, m), 1.75 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.14 - 3.26 (1H, m), 6.97 - 7.08 (1H, m), 7.35 - 7.43 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.72 (2H, m), 7.75 (1H, ddd, J = 0.9, 1.8, 7.8 Hz), 7.91 - 7.97 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, s), 10.36 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](シクロプロピル)アミノ}フェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.47 - 0.56 (2H, m), 0.86 - 0.96 (2H, m), 1.85 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.14 - 3.23 (1H, m), 7.02 (1H, ddd, J = 0.8, 2.0, 7.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 - 7.63 (2H, m), 7.63 - 7.69 (2H, m), 8.75 (1H, s), 10.64 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](シクロプロピル)アミノ}フェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.46 - 0.57 (2H, m), 0.85 - 0.97 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.13 - 3.25 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 1.0, 1.8, 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.57 - 7.64 (1H, m), 7.65 - 7.74 (3H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, dt, J = 7.7, 1.3 Hz), 8.75 (1H, s), 10.42 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル](シクロプロピル)アミノ}フェニル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.48 - 0.56 (2H, m), 0.84 - 0.96 (2H, m), 2.19 (3H, s), 3.14 - 3.24 (1H, m), 7.04 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 8.0 Hz), 7.63 - 7.72 (2H, m), 7.90 - 7.95 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 8.75 (1H, s), 10.72 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[3−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)−4−メチルフェニル]ベンズアミドの製造
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(9.87g,52.2mmol)のトルエン(150mL)懸濁液へ、塩化チオニル(25.3g,213mmol)を加え、120℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを無色油状物質として得た。4−メチル−3−ニトロアニリン(7.63g,50.2mmol)のピリジン(150mL)溶液へ、N,N−ジメチルピリジン−4−アミン(122mg,1.00mmol)および塩化 3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンゾイルを加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物に1N塩酸(200mL)を加え、酢酸エチル(150mL,100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルパッドで濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ベンズアミドを黄色油状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−(4−メチル−3−ニトロフェニル)ベンズアミドのテトラヒドロフラン(300mL)溶液へ、亜ジチオン酸ナトリウム(78.1g,629mmol)の水溶液(500mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応混合物の有機層を分離後、水層を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=98/2→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(5.60g,38%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 2.03 (3H, s), 4.90 (2H, br s), 6.82 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 1.2, 1.9, 7.8 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 1.2, 1.9, 7.8 Hz), 8.01 (1H, t, J = 1.9 Hz), 9.99 (1H, br s).
N−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(1.00g,3.41mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(893μL,5.11mmol)およびチオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(812mg,3.75mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(1.41g,88%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.80 (6H, s), 2.42 (3H, s), 7.20 - 7.33 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz), 7.87 - 7.94 (2H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 8.70 - 8.76 (2H, m), 9.17 (1H, br s).
チオシアン酸 2−{[5−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}−5−ニトロピリミジン−4−イル(1.09mmol,515mg)の1−メチルピロリジン−2−オン(9mL)/エタノール(6mL)溶液に10%パラジウム−炭素(120mg)および酢酸(0.5mL)を加え、室温中、水素雰囲気下(3.0気圧)で19時間攪拌した。不溶物を濾別後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=40/60→10/90)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(281mg,58%)を紫色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.69 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.54 - 7.63 (3H, m), 7.74 (1H, ddd, J = 1.5, 2.0, 8.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 1.5, 2.0, 8.0 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.56 (1H, br s), 10.23 (1H, br s).
N−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(137mg,309μmol)のピリジン(3mL)溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル(68μL,742μmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(9:1,20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(56mg,35%)を淡赤色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.75 (6H, s), 1.92 - 2.02 (1H, m), 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.2 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s), 8.97 (1H, br s), 10.25 (1H, br s), 12.64 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.72 - 7.76 (1H, m), 7.87 - 7.97 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.74 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.26 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.21 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 - 7.55 (4H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.71 - 7.82 (2H, m), 7.87 - 7.97 (2H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.78 (1H, s), 9.03 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 12.62 (1H, br s).
N−(5−{[5−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.8 Hz), 7.88 - 7.96 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, s), 9.00 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 11.70 (1H, br s), 12.53 (1H, br s).
N−(5−{[5−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−5−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.25 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.75 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.92 - 3.11 (1H, m), 6.74 (1H, br s), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.9 Hz), 7.90 - 7.97 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, br s), 9.03 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 12.28 (1H, br s), 13.41 (1H, br s).
N−(5−{[5−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.21 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.8 Hz), 7.87 - 7.97 (3H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, s), 8.99 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 12.43 (1H, br s).
N−(5−{[5−({[3−(1−シアノ−1−メチルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)−2−メチルフェニル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.29 (3H, br s), 6.70 (1H, br s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.8 Hz), 7.90 - 7.96 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.77 (1H, br s), 9.01 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 12.30 (1H, br s), 13.35 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[4−メチル−3−({2−[(モルホリン−4−イルアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)フェニル]ベンズアミドの製造
実施例D25(iii)で製造したN−{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(948mg,2.14mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(20mL)溶液へ、塩化クロロアセチル(425μL,5.34mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水(60mL)を加え、酢酸エチル(30mL,15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40→30/70)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(778mg,71%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.20 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.93 (1H, ddd, J = 1.1, 1.9, 7.9 Hz), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.80 (1H, s), 9.08 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 12.74 (1H, br s).
N−[3−({2−[(クロロアセチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}アミノ)−4−メチルフェニル]−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド(152mg,292μmol)のテトラヒドロフラン(4mL)/N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液へ、トリエチルアミン(121μL,876μmol)およびモルホリン(76μL,876μmol)を加え、60℃で15時間攪拌した。反応混合物に水(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→97/3)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(131mg,78%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.47 - 2.55 (4H, m), 3.33 (2H, s), 3.56 - 3.65 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.8 Hz), 7.89 - 7.97 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, s), 9.01 (1H, br s), 10.26 (1H, br s), 12.16 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{4−メチル−3−[(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.29 - 2.38 (4H, m), 2.47 - 2.52 (4H, m), 3.30 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.9 Hz), 7.88 - 7.96 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.74 (1H, s), 8.99 (1H, br s), 10.25 (1H, br s), 12.09 (1H, br s).
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[(2−{[(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 1.91 - 2.08 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.65 - 2.72 (4H, m), 3.44 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.8 Hz), 7.88 - 7.97 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.76 (1H, s), 9.01 (1H, br s), 10.26 (1H, br s), 12.19 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
4−メチル−3−ニトロアニリン(15.0g,98.6mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液へ、二炭酸ジ−tert−ブチル(25.8g,118mmol)を加え、70℃で15時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(22.2g,89%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.48 (9H, s), 2.43 (3H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.76 (1H, br s).
(ii)(3−アミノ−4−メチルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルの製造
(4−メチル−3−ニトロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(10.1g,39.8mmol)のエタノール(60mL)/テトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、10%パラジウム−炭素(2.12g)を加え、室温中、水素雰囲気下(3気圧)で22時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(8.82g,99%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.44 (9H, s), 1.95 (3H, s), 4.72 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, s), 8.90 (1H, br s).
(iii){3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸 tert−ブチルの製造
(3−アミノ−4−メチルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(8.82g,39.7mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液へ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(10.4mL,59.8mmol)およびチオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(9.49g,43.8mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加え、酢酸エチル(150mL,2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、{3−[(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]4−メチルフェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを黄色アモルファス状固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物{3−[(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]4−メチルフェニル}カルバミン酸 tert−ブチルのエタノール(120mL)/1−メチルピロリジン−2−オン(80mL)溶液へ、還元鉄(6.68g,120mmol)および塩化カルシウム(13.3g,120mmol)水溶液(20mL)を加え、100℃で16時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(350mL)を加え、酢酸エチル(200mL、2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄後、シリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(5.24g,35%)を灰色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 2.11 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.56 (2H, br s), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 9.20 (1H, br s).
{3−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]−4−メチルフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(1.20g,3.22mmol)のピリジン(20mL)溶液へ、塩化アセチル(575μL,8.06mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、塩基性シリカゲルパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(1.31g,98%)を淡紫色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.46 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.18 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.71 (1H, s), 8.88 (1H, br s), 9.23 (1H, br s), 12.33 (1H, br s).
(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(1.27g,3.06mmol)およびアニソール(2mL)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液を、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(1:1,50mL,2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(795mg,83%)を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.83 (2H, br s), 6.31 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.67 (1H, br s), 8.70 (1H, s), 12.31 (1H, br s).
N−{5−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(120mg,382μmol)、実施例D18(v)で製造した2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(111mg,500μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(189mg,500μmol)のピリジン(4mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=100/0→95/5)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(133mg,67%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.84 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.51 - 7.61 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.1, 7.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.73 (1H, s), 8.97 (1H, br s), 10.52 (1H, s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.40 - 1.51 (2H, m), 1.74 - 1.86 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.53 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.73 (1H, s), 8.98 (1H, br s), 10.50 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18 (3H, s), 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.57 - 7.63 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.87 - 7.95 (2H, m), 8.01 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz), 8.73 (1H, s), 8.98 (1H, br s), 10.33 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.86 - 7.93 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.73 (1H, s), 8.98 (1H, br s), 10.59 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(1,1−ジメチルプロパン−2−イン−1−イル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.31 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 - 7.54 (2H, m), 7.74 - 7.78 (1H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.07 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.75 (1H, s), 9.00 (1H, br s), 10.20 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, t, J = 73.8 Hz), 7.40 (1H, dt, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.73 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 (1H, s), 9.00 (1H, br s), 10.26 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(1,1,2,2−テトラフルオロメトキシ)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 6.85 (1H, tt, J = 3.0, 51.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 - 7.54 (2H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.97 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.75 (1H, s), 8.99 (1H, br s), 10.32 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(2−シアノプロピル)ベンズアミドの製造
3−ホルミル安息香酸メチル(1.00g,6.09mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、炭酸カリウム(1.02g,7.31mmol)、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.29g,7.31mmol)および水(0.2mL)を加え、70℃で1時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(730mg,64%)を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.02 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.20 (1H, t, J = 1.5 Hz).
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(2.88g,13.1mmol)のジメチルスルホキシド(10mL)懸濁液へ、60%水素化ナトリウム(150mg,11.2mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物へ、3−[(1E)−2−シアノエテニル]安息香酸メチル(700mg,3.74mmol)を加え、室温で16時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→85/15)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(205mg,27%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.45 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.88 (3H, s), 6.23 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.91 - 7.96 (1H, m), 8.03 (1H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz), 8.14 (1H, t, J = 1.6 Hz).
3−[(1E)−2−シアノプロパ−1−エン−1−イル]安息香酸メチル(108mg,537μmol)のエタノール(4mL)/テトラヒドロフラン(1mL)溶液へ10%パラジウム−炭素(20mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1気圧)で4時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(2−シアノプロピル)安息香酸メチルを無色油状物質として得た。
上記で製造した3−(2−シアノプロピル)安息香酸メチルのメタノール(2mL)/テトラヒドロフラン(1mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(537μL,1.07mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を6N塩酸(300μL)で中和し、1N塩酸(5mL)を加え、酢酸エチル(5mL,2mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(105mg,定量的)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.32 (3H, dd, J = 0.8, 7.0 Hz), 2.86 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.17 - 3.29 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.84 (1H, dt, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.90 (1H, t, J = 1.1 Hz), 12.86 (1H, br s).
実施例D35(v)で製造したN−{5−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(130mg,413μmol)、上記で製造した3−(2−シアノプロピル)安息香酸(102mg,537μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(188mg,500μmol)のピリジン(4mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/80→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(130mg,65%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.19 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.18 - 3.28 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 - 7.58 (3H, m), 7.83 (1H, dt, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.87 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.75 (1H, s), 8.99 (1H, br s), 10.16 (1H, br s), 12.34 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(2−シアノエチル)ベンズアミドの製造
3−ホルミル安息香酸メチル(2.00g,12.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液へ、炭酸カリウム(2.02g,14.6mmol)、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(2.29mL,14.6mmol)および水(0.4mL)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、3−(2−シアノエテニル)安息香酸メチルを白色固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物3−(2−シアノエテニル)安息香酸メチルのエタノール(45mL)/テトラヒドロフラン(15mL)溶液へ10%パラジウム−炭素(648mg)を加え、室温中、水素雰囲気下(1気圧)で2時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→75/25)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(2.03g,88%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.85 (2H, dt, J = 6.9, 1.2 Hz), 2.93 - 3.00 (2H, m), 3.86 (3H, s), 7.49 (1H, dt, J = 0.5, 7.6 Hz), 7.60 (1H, ddd, J = 1.5, 1.8, 7.6 Hz), 7.86 (1H, ddd, J = 1.5, 1.8, 7.6 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 0.5, 1.8 Hz).
3−(2−シアノエチル)安息香酸メチル(169mg,893μmol)のメタノール(3mL)/テトラヒドロフラン(1mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(893μL,1.79mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を6N塩酸(500μL)で中和し、1N塩酸(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(151mg,96%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.80 - 2.89 (2H, m), 2.91 - 3.00 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.83 (1H, dt, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.89 (1H, t, J = 1.5 Hz), 12.94 (1H, br s).
実施例D35(v)で製造したN−{5−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(120mg,382μmol)、3−(2−シアノエチル)安息香酸(74mg,420μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(160mg,420μmol)のピリジン(4mL)溶液を、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/70→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(117mg,65%)を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (6H, s), 2.83 - 2.92 (2H, m), 2.94 - 3.04 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 - 7.56 (3H, m), 7.79 - 7.88 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.75 (1H, s), 9.00 (1H, br s), 10.17 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(2−シアノ−2−メチルプロピル)ベンズアミドの製造
実施例D43(i)で製造した3−(2−シアノエチル)安息香酸メチル(510mg,2.70mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液へ、ヨウ化メチル(671μL,10.8mmol)を加えた後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの1.1Mテトラヒドロフラン溶液(7.35mL,8.09mmol)を−78℃で30分かけて滴下し、滴下終了後−78℃で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(50mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→85/15)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(260mg,44%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.30 (6H, s), 2.94 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.87 - 7.93 (2H, m).
3−(2−シアノ−2−メチルプロピル)安息香酸メチル(260mg,1.20mmol)のメタノール(6mL)/テトラヒドロフラン(2mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.20mL,2.39mmol)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を6N塩酸(600μL)で中和し、1N塩酸(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物(230mg,95%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.31 (6H, s), 2.93 (2H, s), 7.43 - 7.58 (2H, m), 7.81 - 7.92 (2H, m), 12.98 (1H, br s).
実施例D35(v)で製造したN−{5−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(120mg,382μmol)、3−(2−シアノ−2−メチルプロピル)安息香酸(86mg,420μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(160mg,420μmol)のピリジン(4mL)溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/70→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物(108mg,56%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.33 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.94 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 - 7.57 (3H, m), 7.83 (1H, br s), 7.85 - 7.91 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.74 (1H, s), 8.99 (1H, br s), 10.19 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)ベンズアミドの製造
3−ヒドロキシ安息香酸メチル(5.00g,32.9mmol)のアセトン(60mL)溶液へブロモアセトニトリル(2.63mL,39.4mmol)および炭酸カリウム(6.81g,49.3mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL,30mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(5.43g,86%)を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 1.3, 2.6, 7.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.3, 2.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz).
3−(シアノメトキシ)安息香酸メチル(6.00g,31.4mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液へ、ヨウ化メチル(15.6mL,251mmol)を加えた後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの1.1Mテトラヒドロフラン溶液(62.8mL,69.0mmol)を−78℃で1.5時間かけて滴下し、滴下終了後−78℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチル(150mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(2.07g,30%)を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 7.8 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 0.3, 7.8 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 1.2, 2.4, 7.8 Hz).
3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸メチル(2.07g,9.44mmol)のメタノール(12mL)/テトラヒドロフラン(4mL)溶液へ、2N水酸化ナトリウム水溶液(9.44mL,18.9mmol)を加え、室温で30分攪拌した。反応液を6N塩酸(5mL)で中和後、1N塩酸(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL,20mL)で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.01g,51%)を無色結晶として得た。
実施例D35(v)で製造したN−{5−[(5−アミノ−2−メチルフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(83mg,265μmol)、3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)安息香酸(71mg,345μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(120mg,318μmol)のピリジン(3mL)溶液を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/70→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフランおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物(61mg,46%)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.19 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.1 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 2.1, 8.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.79 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.74 (1H, s), 9.00 (1H, br s), 10.24 (1H, br s), 12.35 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
実施例D17(i)で製造した(5−アミノ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(795mg,3.51mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)溶液へ、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(493mg,3.69mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL,15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→90/10)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物(727mg,79%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 5.19 (2H, br s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, s), 8.80 (1H, br s).
(5−アミノ−4−クロロ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチル(5.17g,19.8mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液へ、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(6.93mL,39.6mmol)およびチオシアン酸 2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イル(6.44g,29.7mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物へ、水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL,50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルを黄色アモルファス状固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物{4−クロロ−2−フルオロ−5−[(5−ニトロ−4−チオシアナトピリミジン−2−イル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert−ブチルの酢酸(20mL)溶液へ、還元鉄(697mg,12.5mmol)を加え、80℃で30分攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(1:1,50mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(487mg,6%)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 7.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.65 (2H, br s), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.30 (1H, s), 8.60 (1H, br s), 9.09 (1H, br s).
{5−[(2−アミノ[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]−4−クロロ−2−フルオロフェニル}カルバミン酸 tert−ブチル(470mg,1.14mmol)のピリジン(10mL)溶液へ、塩化アセチル(204μL,2.86mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(1:1,50mL,20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルを褐色アモルファス状固体として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記の粗生成物(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)カルバミン酸 tert−ブチルおよびアニソール(1mL)のトリフルオロ酢酸(15mL)溶液を、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合液(1:1,50mL,10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(297mg,74%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 5.34 (2H, br s), 7.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.75 (1H, s), 8.75 (1H, br s), 12.38 (1H, br s).
N−{5−[(5−アミノ−2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(100mg,283μmol)、3−(1−シアノ−1−メチルエチル)安息香酸(128mg,680μmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(258mg,680μmol)のピリジン(3mL)溶液を、90℃で9時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、酢酸エチル(20mL,5mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/90→0/100)で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(99mg,67%)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.19 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.0, 1.9, 7.9 Hz), 7.96 (2H, m), 8.09 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.78 (1H, s), 9.13 (1H, br s), 10.34 (1H, br s), 12.40 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (6H, s), 2.19 (3H, s), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.78 (1H, s), 9.17 (1H, br s), 10.59 (1H, br s), 12.40 (1H, br s).
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(1,1−ジメチルプロパ−2−イン−1−イル)ベンズアミドの製造
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.32 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz), 7.85 - 7.90 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.13 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, s), 9.10 (1H, br s), 10.27 (1H, br s), 12.39 (1H, br s).
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例D1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例D1で得られた化合物 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
日局注射用蒸留水50mLに実施例D1で得られた化合物50mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて100mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液1mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
ヒトBRAF遺伝子のクローニングは、human Testis cDNA library(クロンテック社)を鋳型としたPCRを行って実施した。PCRに使用したプライマーは、BRAF遺伝子の塩基配列(Genbank Accession No.: NM_004333)情報より、BRAFキナーゼドメイン部分をコードする領域に、タンパクのN末にFlagが付加するように、Flagペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
BRAF−U:5’−AAAGAATTCACCATGGACTACAAGGACGACGATGACAAGACCCCCCCTGCCTCATTACCTGGCT−3’(配列番号:1)および
BRAF−L:5’−AAAAGTCGACTCAGTGGACAGGAAACGCACCATAT−3’(配列番号:2)
PCR反応はPyrobest(宝酒造)を用いて実施した。得られたPCR産物をアガロースゲル(1%)で電気泳動し、PCRによって増幅されたDNA断片をゲルから回収した後、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化した。制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションして発現プラスミドpFB−BRAFを作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Quick change Site Directed Mutagenesis kit(Stratagene)を用いてV600Eへの変異を導入した。用いたプライマーの塩基配列を以下に示す。
V600E−U:5’−GGTCTAGCTACAGAGAAATCTCGATGGAG−3’(配列番号:3)および
V600E−L:5’−CTCCATCGAGATTTCTCTGTAGCTAGACC−3’(配列番号:4)
得られたプラスミドのシーケンスを実施し、V600Eへの変異導入を確認した。DNAを制限酵素EcoRIおよびSalIで消化し、制限酵素処理したDNAをアガロースゲル(1%)で電気泳動し、得られたDNA断片を回収した。回収したDNA断片を、制限酵素EcoRIおよびSalIで消化したプラスミドpFASTBAC1(インビトロジェン)へライゲーションし、発現プラスミドpFB−V600Eを作製した。
BAC−TO−BAC Baculovirus Expression System(インビトロジェン)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC−V600Eを調製した。
SF−21細胞を10%ウシ胎児血清(トレース)、50mg/L Gentamicin(インビトロジェン)、0.1% Pluronic F−68(インビトロジェン)を含むSf−900IISFM培地(インビトロジェン)1Lに1×106 cells/mlで播種し、2L容エルレンマイヤーフラスコを用いて27℃、100rpmで振盪培養を行った。培養24時間後に組換えバキュロウイルスBAC−V600Eを13.4mL添加し、さらに3日間の培養を行った。培養液を2,000rpmで5分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液(インビトロジェン)で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−80℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Complete Protease Inhibitor(ベーリンガー)を添加した緩衝液A(20% Glycerol、0.15M NaClを含む50mMトリス緩衝液(pH7.4))30mLに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー(キネマティカ)を用いて20,000rpm、30秒の条件で3回破砕を行った。破砕液を40,000rpm、30分間の遠心分離により清澄化し、さらに0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をAnti−FLAG M2 Affinity Gel(シグマ)4mLを詰めたカラムに流速約0.5mL/minで通した。カラムを緩衝液Aで洗浄した後、100μg/mLのFLAGペプチドを含む緩衝液Aで溶出した。緩衝液Aで平衡化したNAP25カラム(アマシャムバイオサイエンス)により緩衝液交換を行い、−80℃で凍結保存した。
BRAF(V600E)酵素30ngと組換え型蛋白質GST−MEK1(K96R)250ngを含む37.5μl反応溶液(25mM HEPES(pH7.5)、10mM酢酸マグネシウム、1mMジチオスレイトール)に、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を2.5μl添加した後、室温で10分間保温した。得られる混合液にATP溶液(2.5μM ATP、0.1μCi[γ−32P]ATP)を10μl添加し、室温で20分間反応させた。反応溶液に氷冷した20%トリクロロ酢酸(和光純薬)を50μl添加して反応を停止させた。4℃で30分間静置させた後、セルハーベスター(パーキンエルマー)を用いてGF/Cフィルタープレート(ミリポア)へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プレートを45℃で60分間乾燥させ、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を40μL添加し、トップカウント(パーキンエルマー)を用いて放射活性を測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率(%)は以下の式で計算した。
阻害率(%)=(1−(試験化合物のカウント−ブランク)÷(対照−ブランク))×100
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と酵素を添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
得られた結果を表1に示す。これより、本発明の化合物は、BRAF(V600E)キナーゼの活性を強く阻害することが示された。
in vitroでの結腸癌細胞HT−29細胞内MEKリン酸化阻害作用
ヒト結腸癌細胞HT−29の細胞懸濁液500μl(100,000細胞/穴)を48穴プレートに播き、これを5%CO2存在下で37℃にて一晩培養を行った後、各種濃度の3倍濃度に調製した被検化合物を250μl/穴ずつ処理しさらに2時間培養した。2時間後に被検化合物を含む培養液を除去し、SDSサンプルバッファー100μl/穴にて細胞を溶解し95℃にて5分間加熱した。その後SDS−PAGEを行い、ウェスタンブロット法にてタンパク質をSequi−BlotTM PVDF Membrane(バイオラッド)に転写した。5%(w/v)となるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液(雪印)を用いてブロッキングを行い、0.4%ブロックエースを含むリン酸バッファーにて1000倍に希釈した抗リン酸化MEK1/2(Ser217/221)(Cell signaling社#9121)にて1晩反応させた。Tween20(和光純薬)を0.1%含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、0.4%ブロックエースを含むリン酸バッファーにて1000倍に希釈したHRP標識ラビットIgGポリクローナル抗体(Cell signaling社#7074)にて1時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化MEK1/2タンパク質をECL−plus Detection Reagent(アマシャムバイオサイエンス)を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーLAS−1000(富士フィルム)にて検出した。被検化合物を加えていない対照群の発光量を100%とし、残存発光量を対照群の50%まで阻害するのに必要な化合物濃度(IC50値)を算出した。結果を表2に示す。
in vitroでの結腸癌細胞HT−29増殖抑制作用
ヒト結腸癌細胞HT−29(ATCCより購入)の細胞懸濁液100μl(3,000細胞/穴)を96穴プレートに播き、5%炭酸ガスインキュベーター中37℃で培養した。翌日、2倍段階希釈をした各被検化合物溶液(最大濃度20μMから希釈)100μlを添加し、培養を3日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、リン酸緩衝液(PBS)を用い、細胞を洗浄した後、50%トリクロロ酢酸溶液を終濃度10%(v/v)となるよう加え、4℃で1晩静置することにより細胞をプレートに固定した。その後、色素SRB0.4%(w/v)溶液(1%酢酸で溶解)を50μl/穴加え、細胞タンパク質を固定するとともに染色した(スケハンら、ジャーナル オブ ナショナル キャンサー インスティチュート、82巻、1107−1112頁、1990年)。1%酢酸溶液200μl/穴にて3回洗浄した後、100μlの抽出液(10mMトリス緩衝液)を加えて色素を抽出し、吸収波長550nMの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を100%としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対象の50%に抑制するのに必要な化合物濃度(IC50)値を算出した。結果を表3に示す。
Claims (20)
- 式
〔式中、
R1cは、アシル、または置換基を有していてもよい環状基を;
R2cは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を;
R4cは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を;
Xcは、−CO−、−CR5cR6c−(R5cおよびR6cは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す)、−NR7c−(R7cは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−を;
Ycは、−NH−、−NHCO−、−CONH−または−NHCONH−を;
Zcは、−S−、−O−または−NR8c−(R8cは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す)を;
Qcは、=CR3c−(R3cは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基、または硫黄原子を介する基を示す)または=N−を;および
環Acは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。
但し、Zcが−NH−であり、かつQcが=CH−である場合、Ycは−NHCONH−でない。〕
で表される化合物またはその塩。 - R1cが、アシルである、請求項1記載の化合物。
- R2cが、置換基を有していてもよいC6−10アリールである、請求項1記載の化合物。
- R4cが、水素原子である、請求項1記載の化合物。
- Xcが、−NR7c−または−O−である、請求項1記載の化合物。
- Ycが、−NHCO−または−CONH−である、請求項1記載の化合物。
- Qcが、=CH−または=N−である、請求項1記載の化合物。
- Zcが、−S−または−NR8c−である、請求項1記載の化合物。
- Zcが−S−であり、かつQcが=CH−である、請求項1記載の化合物。
- Zcが−S−であり、かつQcが=N−である、請求項1記載の化合物。
- 環Acが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、請求項1記載の化合物。
- 2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド;
N−(5−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル]オキシ}−2−フルオロフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)ベンズアミド;
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド;
2−クロロ−3−(1−シアノシクロプロピル)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}オキシ)−2,4−ジフルオロフェニル]ベンズアミド;
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド;
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−{5−[{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}(メチル)アミノ]−2−フルオロフェニル}ベンズアミド ベンゼンスルホナート;
2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエトキシ)−N−[5−({2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}アミノ)−2−フルオロフェニル]ベンズアミド;
3−(1−シアノ−1−メチルエチル)−N−{3−[メチル(2−{[(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)アミノ]フェニル}ベンズアミド;または
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]アミノ}−4−メチルフェニル)−2−クロロ−3−(1−シアノ−1−メチルエチル)ベンズアミド;
あるいはそれらの塩。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- Raf阻害薬である請求項14記載の医薬。
- 癌の予防・治療薬である請求項14記載の医薬。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするRaf阻害方法。
- 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
- Raf阻害薬を製造するための、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
- 癌の予防・治療薬を製造するための、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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