JPWO2008152891A1 - 近赤外発光蛍光体ナノ粒子、その製造方法、それを用いた生体物質標識剤 - Google Patents
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Abstract
粒径が極微小でありながら、発光強度が高く生体物質標識剤に適した近赤外発光蛍光体ナノ粒子、その製造方法、及びそれを用いた生体物質標識剤を提供する。本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、平均粒径が2〜50nmであり、かつ700〜900nmの範囲内の波長の近赤外光により励起されたときに、700〜2000nmの範囲内の波長の近赤外光の発光を示す近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、その組成の少なくとも一部が特定の一般式で表されることを特徴とする。
Description
本発明は、近赤外発光蛍光体ナノ粒子、その製造方法、及びそれを用いた生体物質標識剤に関する。
生体物質を標識する手段として、分子標識物質をマーカー物質に結合した生体物質標識剤を用いる方法が検討されている。マーカー物質に蛍光材料が用いられる場合には、励起光として用いられる波長の短い紫外域の光が細胞にダメージを与えることが問題となっており、ダメージの少ない長波長励起・発光の蛍光体が求められている。
一方、特に近年、小動物を対象としたin vivo光イメージングが注目されており、小動物の生体内の細胞を外部より、生体を傷つけることなく(非侵襲で)観察するような光学系装置が各メーカから販売され始めている。これは、生体内の観察したい部位に選択的に集まるような標識をつけた蛍光材料を生体内に注入し、外部より励起光を照射し出てきた発光を外部でモニターする方法である。
このように、生体内の蛍光材料を励起し、発光を外部に取り出すためには、励起光及び発光が生体を透過する必要がある。紫外光及び可視光は、生体の吸収が高く、ほとんど透過することができないので好ましくない。また、1000nm以上の波長では、水の吸収が立ち上がり透過率が低くなり、好ましくない。しかしながら、近赤外線の700〜1000nmは、「生体の窓」及び「分光領域の窓」と呼ばれる生体の透過率が特異的に高い領域であり、この範囲内で励起及び発光を示す蛍光材料が求められている。
上記方法で従来使用されてきた有機蛍光色素などのマーカー物質は、励起光照射時の劣化が激しく寿命が短いことが欠点であり、また発光効率が低く、感度も十分ではなかった。
そのため、近年、上記マーカー物質として半導体ナノ粒子を用いる方法が注目されている。例えば、極性官能基を有する高分子を半導体ナノ粒子の表面に物理的および/または化学的に吸接合した生体物質標識剤が検討されている(例えば特許文献1参照)。また、有機分子をSi/SiO2型半導体ナノ粒子の表面に結合した生体物質標識剤が検討されている(例えば特許文献2参照)。
しかしながら、これら従来の半導体ナノ粒子を用いた生体物質標識剤には発光精度等において未解決の問題が存在した。
例えば、特許文献1で実質的にその効果も含めて開示されている半導体ナノ粒子は、(CdSe/ZnS型)半導体ナノ粒子であるが、一般的に量子ドットと呼ばれボーア励起子のサイズよりも小さな粒径を持つ場合に、バンドギャップがサイズに依存して変化するという性質、すなわち、同一組成で粒子サイズを変化させることで発光波長が変化するという特徴を持っている。このような量子ドット蛍光材料はサイズにより発光波長を自在に変化させることが可能であるという長所を持つ一方、粒径制御の精度が発光波長の精度につながるという短所があった。
一方、近赤外励起で発光する近赤外発光蛍光体は、近年、現金に変わる支払い方法として用いられているクレジットカードやプリペイドカードの偽造防止用の潜像形成インクとして一般的に使用されている。組成としては、AB1-x-yNdxYbyP4O12(但し、AはLi、Na、K、Rb、Csから選ばれる少なくとも1種、BはSc、Y、La、Ce、Gd、Lu、Ga、Inから選ばれる少なくとも1種であって、0.05≦x≦0.999、0.001≦y≦0.950、x+y≦1.0である。)AB1-x-yNdxYb1-xP4O12などが知られており、これらはいずれも、近赤外発光ダイオード(中心波長880nm)で励起、980nmで発光するため、励起光及び発光のどちらも「生体の窓」を通過し、好ましい組成であることがわかる。しかしながら、潜像形成インクとして使用される場合には蛍光体粒子のサイズは数ミクロンからサブミクロンの範囲で形成されることが一般的であり、100nm以下の粒子は従来用いられていなかった(特許文献3、4参照)。
特開2003−329686号公報
特開2005−172429号公報
特開昭53−60888号公報
特開平5−295364号公報
本発明は、上記問題・状況に鑑みてなされたものであり、その解決課題は、粒径が極微小でありながら、発光強度が高く生体物質標識剤に適した近赤外発光蛍光体ナノ粒子、その製造方法、及びそれを用いた生体物質標識剤を提供することである。
我々は、上記課題を解決すべく鋭意検討の結果、金属塩を予め目標粒径よりも小粒子として析出させた後、りん酸フラックスの存在化で噴霧熱分解法により粒子の凝集なく焼成を行うことで50nm以下で、かつ、粒径分布が50%以下と狭く、輝度の高い蛍光ナノ粒子を形成することを可能とする手段を見出し本発明に至った。
本発明に係る上記課題は、下記の手段により解決される。
1.平均粒径が2〜50nmであり、かつ700〜900nmの範囲内の波長の近赤外光により励起されたときに、700〜2000nmの範囲内の波長の近赤外光の発光を示す近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、その組成の少なくとも一部が下記一般式(1)〜(3)のいずれかで表されることを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
一般式(1):M1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Mは、Al,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される1種類の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(2):D1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Dは、Al,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも2種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(3):AB1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Aは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属から選択される少なくとも1種以上の元素であり;BはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも1種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5;及び0<x+y<1である。)
2.Pr及びTbのうちの少なくともいずれかの元素を共賦活剤として含有することを特徴とする前記1に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
1.平均粒径が2〜50nmであり、かつ700〜900nmの範囲内の波長の近赤外光により励起されたときに、700〜2000nmの範囲内の波長の近赤外光の発光を示す近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、その組成の少なくとも一部が下記一般式(1)〜(3)のいずれかで表されることを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
一般式(1):M1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Mは、Al,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される1種類の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(2):D1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Dは、Al,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも2種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(3):AB1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Aは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属から選択される少なくとも1種以上の元素であり;BはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも1種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5;及び0<x+y<1である。)
2.Pr及びTbのうちの少なくともいずれかの元素を共賦活剤として含有することを特徴とする前記1に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
3.前記1又は2に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、その表面が親水化処理されていることを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
4.前記1乃至3のいずれか一項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法であって、当該近赤外発光蛍光体ナノ粒子の原料を水溶液とし、その後、金属イオンを難溶性塩として析出させる工程を含むことを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法。
5.前記1乃至3のいずれか一項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法であって、前記難溶性塩を含有する液を噴霧・乾燥熱分解法により焼成することを特徴とする前記4に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法。
6.りん酸塩をフラックスとして用いることを特徴とする前記5に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法。
7.前記1乃至3のいずれか一項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子と分子標識物質とを有機分子を介して結合させたことを特徴とする生体物質標識剤。
8.前記分子標識物質がヌクレオチド鎖であることを特徴とする前記7に記載の生体物質標識剤。
9.前記近赤外発光蛍光体ナノ粒子と分子標識物質とを結合させる有機分子が、ビオチン及びアビジンであることを特徴とする前記7又は8に記載の生体物質標識剤。
本発明の上記手段により、粒径が極微小でありながら、発光強度が高く生体物質標識剤に適した近赤外発光蛍光体ナノ粒子、その製造方法、及びそれを用いた生体物質標識剤を提供することができる。
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、平均粒径が2〜50nmであり、粒径分布が5〜50%であり、かつ700〜900nmの範囲内の波長の近赤外光により励起されたときに、700〜2000nmの範囲内の波長の近赤外光の発光を示す近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、前記一般式(1)〜(3)のいずれかで表される組成を有することを特徴とする。この特徴は、請求の範囲第1項乃至第9項に係る発明に共通する技術的特徴である。
なお、本願において、「ナノ粒子」とは、平均粒径(直径)が、100nm未満の粒子をいい、本発明において好ましい平均粒径は、2〜50nmであり、好まし粒径分布は5〜50%である。ここで、粒径分布は下記式で定義される。
粒径分布=(粒径の標準偏差/粒径の平均値)×100(%)
以下、本発明とその構成要素について詳細な説明をする。
以下、本発明とその構成要素について詳細な説明をする。
(近赤外発光蛍光体ナノ粒子)
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、その組成の少なくとも一部が下記一般式(1)〜(3)のいずれかで表されることを特徴とする。
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、その組成の少なくとも一部が下記一般式(1)〜(3)のいずれかで表されることを特徴とする。
一般式(1):M1-x-yNdxYbyPO4
(式中、MはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される1種類の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5および0<x+y<1である。)
一般式(2):D1-x-yNdxYbyPO4
(式中、DはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも2種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(3):AB1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Aはアルカリ金属及びアルカリ土類金属から選択される少なくとも1種以上の元素であり;BはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも1種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5;及び0<x+y<1である。)
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、700nm〜900nmの範囲の波長を有する近赤外光により励起されたときに、700nm〜2000nmの範囲の波長の近赤外光の発光を示す特性を持たせるために当該ナノ粒子の平均粒径を2〜50nmにすることを要する。また、好ましい態様としては、共賦活剤として、Pr及びTbのうちの少なくともいずれかの元素を含有させる。
(式中、MはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される1種類の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5および0<x+y<1である。)
一般式(2):D1-x-yNdxYbyPO4
(式中、DはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも2種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(3):AB1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Aはアルカリ金属及びアルカリ土類金属から選択される少なくとも1種以上の元素であり;BはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも1種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5;及び0<x+y<1である。)
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、700nm〜900nmの範囲の波長を有する近赤外光により励起されたときに、700nm〜2000nmの範囲の波長の近赤外光の発光を示す特性を持たせるために当該ナノ粒子の平均粒径を2〜50nmにすることを要する。また、好ましい態様としては、共賦活剤として、Pr及びTbのうちの少なくともいずれかの元素を含有させる。
なお、最終的に形成する近赤外発光蛍光体ナノ粒子が50nm以下の粒子である場合、構成元素中の金属元素の数が4種類以上となったときや、10atom%以下の共賦活剤を含有すると、従来の固相法で製造された粒子に比べて、また、金属元素が3種類のときや、共賦活剤を含有しないときにと比べて、格段に発光強度が高くなる。
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子を製造するための原料としては、一般式(1)〜(3)に含まれている各種元素の酸化物やハロゲン化物等を用いることができる。例えば、酸化ネオジム、塩化ネオジム、酸化イッテルビウム、塩化イッテルビウム、酸化ランタン、塩化ランタン、酸化イットリウム、塩化イットリウム、オルトりん酸、塩化プラジオセム、塩化エルビジウム等を用いることができる。
本発明において、上記近赤外発光蛍光体ナノ粒子の平均粒径は本来3次元で求める必要があるが、微粒子過ぎるため難しく、現実には二次元画像で評価せざるを得ないため、透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて電子顕微鏡写真の撮影シーンを変えて数多く撮影し平均化することで求めることが好ましい。従って、本発明において、当該平均粒径は、TEMを用いて電子顕微鏡写真を撮影し十分な数の粒子について断面積を計測し、その計測値を相当する円の面積としたときの直径を粒径として求めて、その算術平均を平均粒径とした。TEMで撮影するクラスター粒子数としては20個以上が好ましく、100個の粒子を撮影するのが更に好ましい。
(近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法)
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、従来公知の種々の方法において、適切な条件を探索・検討することにより、製造することができる。
本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子は、従来公知の種々の方法において、適切な条件を探索・検討することにより、製造することができる。
本発明においては、先ず、近赤外発光蛍光体ナノ粒子の原料を水溶液とし、その後、金属イオンを難溶性塩として析出させる工程を含む製造方法であることが好ましい。更に、前記難溶性塩を含有する液を噴霧乾燥・熱分解法により焼成する工程を含む製造方法であることが好ましい。
〈反応晶析法〉
本発明においては、先ず、近赤外発光蛍光体ナノ粒子の原料を水溶液とし、その後、金属イオンを難溶性塩として析出させる工程を含む製造方法によることが好ましい。
本発明においては、先ず、近赤外発光蛍光体ナノ粒子の原料を水溶液とし、その後、金属イオンを難溶性塩として析出させる工程を含む製造方法によることが好ましい。
希土類金属イオンと難溶性塩を形成するマイナスイオンには、例えば水酸化イオン、シュウ酸イオン、りん酸イオンなどが挙げられる。この中で、りん酸イオンは溶解度積も小さく好ましく用いられる。
金属イオンを難溶性塩として析出させる方法の一つの例として反応晶析法がある。反応晶析法とは、晶析現象を利用して、近赤外発光蛍光体ナノ粒子の原料となる元素を含む溶液を液相中で混合することによって蛍光体前駆体を作製する方法をいう。ここで、晶析現象とは、冷却、蒸発、pH調節、濃縮等による物理的又は化学的な環境の変化、或は化学反応によって混合系の状態に変化を生じる場合等に液相中から固相が析出する現象を指す。
本発明において、反応晶析法による蛍光体前駆体の製造方法は、上記の様な晶析現象発生の誘因となりえる物理的、化学的操作による製造方法を意味する。
反応晶析法を適用する際の溶媒は反応原料が溶解すれば何を用いてもよいが、過飽和度制御のしやすさの観点から水が好ましい。複数の反応原料を用いる場合は、原料の添加順序は同時でも異なってもよく、活性によって適切な順序を適宜組み立てることができる。
反応晶析時に形成する難溶性塩の粒径は過飽和度で決定され、過飽和度が高ければ小さな粒子が析出する。過飽和度ρは、溶質の溶液濃度Cと溶質の溶解度Ceから決まり、
ρ=(C−Ce)/Ce
で表される。
ρ=(C−Ce)/Ce
で表される。
溶液濃度Cが一定の場合には、溶解度Ceが過飽和度を決定する因子となる。例えば、硫化亜鉛の溶解度積は3×10-22と小さいため、過飽和度が高くナノ粒子が析出しやすい組成であるといえる。このような、過飽和度の制御が必要な晶析反応においては、混合装置は重要である。添加時の濃度局在によりどちらかのイオンが過剰に存在する状態下では、過飽和度が低くなり粒子の溶解が起こるからである。
このような問題を解決するために、我々は、連続混合装置を用いることが好ましいということを見出した。連続混合装置とは、少なくとも、第1の流路から送り込まれる蛍光体原料溶液と、第2の流路から送り込まれる蛍光体原料溶液とを連続的に衝突・混合させてから第3の流路に連続的に送り込むとともに、衝突後の混合液をレイノルズ数3000以上で0.001秒以上送液した後に、該第3の流路から連続的に吐出させるように構成したことを特徴とする混合装置であり、過飽和度を添加の最初から最後まで一定に保つことができる点で優れた混合装置であり、ナノ粒子蛍光体を得るのに適した方法である。
我々は、粒子をゼラチン等の保護コロイド中で形成することにより凝集が抑えられ、平均粒径が小さく、かつ粒径分布の狭いナノ粒子を形成すること、さらに、ゼラチンを保護コロイドとして使用した場合には、蛍光体が発光することを見出した。保護コロイドとしては、天然、人工を問わず各種高分子化合物を用いることができるが、中でもタンパク質を好ましく使用することができる。
タンパク質としては、例えば、ゼラチン、水溶性タンパク質、水溶性糖タンパク質が挙げられる。具体的には、アルブミン、卵白アルブミン、カゼイン、大豆タンパク、合成タンパク質、遺伝子工学的に合成されたタンパク質等を挙げることができる。
ゼラチンとしては、例えば、石灰処理ゼラチン、酸処理ゼラチンを挙げることができ、これらを併用してもよい。さらにこれらのゼラチンの加水分解物、これらのゼラチンの酵素分解物を用いてもよい。
また、保護コロイドは、単一の組成である必要はなく、各種バインダーを混合してもよい。具体的には、例えば、上記ゼラチンと他の高分子とのグラフトポリマーを用いることができる。
なお、保護コロイドの平均分子量は10,000以上が好ましく、10,000〜300,000がより好ましく、10,000〜30,000が特に好ましい。
保護コロイドは、原料溶液の一つ以上に添加することができる。原料溶液の全てに添加してもよい。保護コロイドを添加する量や、反応液の添加速度により、前駆体の粒径を制御することができる。
保護コロイドの存在下で、蛍光体前駆体を形成することにより、蛍光体前駆体同士が凝集するのを防ぎ、蛍光体前駆体を十分小さくすることができる。
〈噴霧乾燥・熱分解法〉
本発明においては、上記の反応晶析法による製造した難溶性塩を含有する水溶液又は懸濁液(分散液)を調製し、その後、乾燥及び焼成を行う工程を含む製造方法を採用することも好ましい。特に、当該水溶液又は懸濁液(分散液)の噴霧乾燥・熱分解法を用いる製造方法が好ましい。この方法によれば、発光強度の高く、平均粒径の小さい近赤外発光蛍光体ナノ粒子を比較的容易に得ることができる。
本発明においては、上記の反応晶析法による製造した難溶性塩を含有する水溶液又は懸濁液(分散液)を調製し、その後、乾燥及び焼成を行う工程を含む製造方法を採用することも好ましい。特に、当該水溶液又は懸濁液(分散液)の噴霧乾燥・熱分解法を用いる製造方法が好ましい。この方法によれば、発光強度の高く、平均粒径の小さい近赤外発光蛍光体ナノ粒子を比較的容易に得ることができる。
予め溶液状とすることで当該蛍光体ナノ粒子を構成する元素が均一に液滴内に存在することがその理由であると考えられる。なお、発光強度が高まる効果は、粒子サイズが小さくなるほど顕著に現れる。原料を空間的に狭い範囲で見たときにも均一に混合することが必要となるからである。それに加え、原料の種類が多くなったとき、かつ/又は原子%で8%以下の微量含有原料を用いるときに、特に、発光強度が高まる効果が顕著になる。
噴霧・乾燥熱分解法は、一般的には原料溶液をノズル、超音波により霧化して微小な液滴にし、この液滴の溶媒を高温で蒸発させると共に、得られた固体粒子を高温で熱分解して目的とする化合物の微粒子(以下、単に「粒子」ともいう。)を得る方法である。
なお、蛍光体の粒径は、液滴サイズと原料溶液濃度によりコントロールすることができる。
さらに、上記噴霧・乾燥熱分解法による製造の際に、りん酸フラックスを蛍光体原料として同時に噴霧することで、粒子同士の凝集による大サイズ化を防ぐことができる。蛍光体粒子はフラックスに包まれた状態で回収されるため、仮に噴霧焼成後の粒子が凝集してしまっても、フラックス部分がくっついた状態であり、内部の粒子は単体のまま保たれるため、フラックスを溶解・除去することで、ナノ粒子化を達成することができる。
フラックスとしては、原料であるりん酸塩を化学量論比の1.5〜10倍を添加することが好ましい。なお、フラックスは少ないと蛍光体の融着が起こる。過剰であると原料の濃度が希薄となり、反応に時間がかかる、収率が下がるなどの問題が生じる。
本発明においては、噴霧・乾燥熱分解法による製造のために用いる装置としては、従来公知の噴霧焼成装置を使用することができるが、例えば特開2003−277745号公報記載の噴霧焼成装置を用いることができる。このような装置を用いる場合、乾燥工程の温度は100〜300℃、焼成工程は500〜1000℃に調整することが好ましい。
なお、上記装置によって得られた蛍光体ナノ粒子は熱水中に一定時間浸漬し、その後硝酸等の酸性溶液により洗浄することが好ましい。
〔近赤外発光蛍光体ナノ粒子集合体の親水化処理〕
上述した近赤外発光蛍光体ナノ粒子は集合体として得られるが、当該集合体表面は、一般的には、疎水性であるため、例えば生体物質標識剤として使用する場合は、このままでは水分散性が悪く、粒子が凝集してしまう等の問題があるため、当該ナノ粒子の表面を親水化処理することが好ましい。親水化処理の方法としては例えば、表面の親油性基をピリジン等で除去した後に粒子表面に表面修飾剤を化学的及び/又は物理的に結合させる方法がある。表面修飾剤としては、親水基として、カルボキシル基・アミノ基を持つものが好ましく用いられ、具体的にはメルカプトプロピオン酸、メルカプトウンデカン酸、アミノプロパンチオールなどがあげられる。
上述した近赤外発光蛍光体ナノ粒子は集合体として得られるが、当該集合体表面は、一般的には、疎水性であるため、例えば生体物質標識剤として使用する場合は、このままでは水分散性が悪く、粒子が凝集してしまう等の問題があるため、当該ナノ粒子の表面を親水化処理することが好ましい。親水化処理の方法としては例えば、表面の親油性基をピリジン等で除去した後に粒子表面に表面修飾剤を化学的及び/又は物理的に結合させる方法がある。表面修飾剤としては、親水基として、カルボキシル基・アミノ基を持つものが好ましく用いられ、具体的にはメルカプトプロピオン酸、メルカプトウンデカン酸、アミノプロパンチオールなどがあげられる。
具体的には、例えば、近赤外発光蛍光体ナノ粒子10-5gをメルカプトウンデカン酸0.2gが溶解した純水10ml中に分散させて、40℃、10分間攪拌し、シェルの表面を処理することで近赤外発光蛍光体ナノ粒子の表面をカルボキシル基で修飾することができる。
〔生体物質標識剤〕
本発明に係る生体物質標識剤は、上述した親水化処理された近赤外発光蛍光体ナノ粒子と、分子標識物質と有機分子を介して結合させて得られる。
本発明に係る生体物質標識剤は、上述した親水化処理された近赤外発光蛍光体ナノ粒子と、分子標識物質と有機分子を介して結合させて得られる。
〈分子標識物質〉
本発明に係る生体物質標識剤は分子標識物質が目的とする生体物質と特異的に結合及び/又は反応することにより、生体物質の標識が可能となる。
本発明に係る生体物質標識剤は分子標識物質が目的とする生体物質と特異的に結合及び/又は反応することにより、生体物質の標識が可能となる。
当該分子標識物質としては例えば、ヌクレオチド鎖、抗体、抗原およびシクロデキストリン等が挙げられる。
〈有機分子〉
本発明に係る生体物質標識剤は、親水化処理された近赤外発光蛍光体ナノ粒子と、分子標識物質とが有機分子により結合されている。該有機分子としては近赤外発光蛍光体ナノ粒子と分子標識物質とを結合できる有機分子であれば特に制限はないが、例えば、タンパク質中でも、アルブミン、ミオグロビンおよびカゼイン等、またタンパク質の一種であるアビジンをビオチンと共に用いることも好適に用いられる。上記結合の態様としては特に限定されず、共有結合、イオン結合、水素結合、配位結合、物理吸着および化学吸着等が挙げられる。結合の安定性から共有結合などの結合力の強い結合が好ましい。
本発明に係る生体物質標識剤は、親水化処理された近赤外発光蛍光体ナノ粒子と、分子標識物質とが有機分子により結合されている。該有機分子としては近赤外発光蛍光体ナノ粒子と分子標識物質とを結合できる有機分子であれば特に制限はないが、例えば、タンパク質中でも、アルブミン、ミオグロビンおよびカゼイン等、またタンパク質の一種であるアビジンをビオチンと共に用いることも好適に用いられる。上記結合の態様としては特に限定されず、共有結合、イオン結合、水素結合、配位結合、物理吸着および化学吸着等が挙げられる。結合の安定性から共有結合などの結合力の強い結合が好ましい。
具体的には、近赤外発光蛍光体ナノ粒子をメルカプトウンデカン酸で親水化処理した場合は、有機分子としてアビジンおよびビオチンを用いることができる。この場合親水化処理された当該ナノ粒子のカルボキシル基はアビジンと好適に共有結合し、アビジンがさらにビオチンと選択的に結合し、ビオチンがさらに分子標識物質と結合することにより生体物質標識剤となる。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、以下においては、近赤外発光蛍光体粒子を単に「蛍光体」と称する。
実施例1
〈蛍光体1の製造方法〉
りん酸2水素アンモニウム402g、分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしA液とする。
〈蛍光体1の製造方法〉
りん酸2水素アンモニウム402g、分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしA液とする。
塩化エルビジウム5.39g、塩化イッテルビウム22.35g、塩化ランタン24.53g、及び分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしB液とする。
A液とB液の温度を60℃とし、連続混合機で2液を混合し、C液とした。
C液を、特開2003−277745号公報に記載されている噴霧乾燥・熱分解・焼成装置を用い、乾燥工程200℃・焼成工程700℃で反応を行ったのち、得られた粉体を80℃の熱水中に10時間浸漬した。冷却後、1Nの硝酸で洗浄し、その後水洗して蛍光体1を得た。
得られた蛍光体の組成はLa0.5Yb0.4Er0.1P3O9であった。
実施例2
塩化エルビジウム36.55g、塩化イッテルビウム354.69g、及び分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしB液とした以外は、実施例1と同様にして蛍光体2を得た。
塩化エルビジウム36.55g、塩化イッテルビウム354.69g、及び分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしB液とした以外は、実施例1と同様にして蛍光体2を得た。
得られた蛍光体の組成は、Yb0.9Er0.1P3O9であった。
実施例3
〈蛍光体3の製造方法〉
塩化エルビジウム5.39g、塩化イッテルビウム22.35g、塩化ランタン24.03g、塩化プラジオセム0.25g及び分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしB液とする以外は実施例1と同様にして蛍光体3を得た。
〈蛍光体3の製造方法〉
塩化エルビジウム5.39g、塩化イッテルビウム22.35g、塩化ランタン24.03g、塩化プラジオセム0.25g及び分子量20000のゼラチン15gを純水に溶解し250mlとしB液とする以外は実施例1と同様にして蛍光体3を得た。
比較例1
酸化エルビジウム7.53g、酸化イッテルビウム32.47g、酸化ランタン31.91g、及びりん酸水素アンモニウム80.52g、の粉末原料を充分良く混合し、アルミナ製のフタ付きルツボに充填した後、電気炉に入れ、室温から700℃迄、一定昇温速度で2時間かけて昇温し、しかる後700℃で6時間焼成した。焼成終了後、ただちに電気炉から取り出し空気中で冷却した。次いで、ルツボ内に水を入れ、出力500Wの超音波を1時間照射した後、80℃の熱水中に10時間浸漬し、蛍光体を得た。冷却後、1Nの硝酸で洗浄し、その後水洗して蛍光体4を得た。
酸化エルビジウム7.53g、酸化イッテルビウム32.47g、酸化ランタン31.91g、及びりん酸水素アンモニウム80.52g、の粉末原料を充分良く混合し、アルミナ製のフタ付きルツボに充填した後、電気炉に入れ、室温から700℃迄、一定昇温速度で2時間かけて昇温し、しかる後700℃で6時間焼成した。焼成終了後、ただちに電気炉から取り出し空気中で冷却した。次いで、ルツボ内に水を入れ、出力500Wの超音波を1時間照射した後、80℃の熱水中に10時間浸漬し、蛍光体を得た。冷却後、1Nの硝酸で洗浄し、その後水洗して蛍光体4を得た。
得られた蛍光体の組成はLa0.5Yb0.4Er0.1P3O9であった。
比較例2
粉末原料を酸化エルビジウム7.34g、酸化イッテルビウム71.25g、及びりん酸水素アンモニウム80.52g、とした以外は比較例1と同様にして蛍光体5を得た。
粉末原料を酸化エルビジウム7.34g、酸化イッテルビウム71.25g、及びりん酸水素アンモニウム80.52g、とした以外は比較例1と同様にして蛍光体5を得た。
得られた蛍光体の組成は、Yb0.9Er0.1P3O9であった。
上記のようにして形成した蛍光体1,2、3のTEM観察を行い、粒子100個について粒径を測定し、平均粒径を求めた。粒径分布は下記の定義式に従って求めた。
粒径分布=(粒径の標準偏差/粒径の平均値)×100(%)
また、810nmの励起光で励起を行い発光スペクトルを観察した。蛍光体5の発光ピーク強度を100(%)とした相対発光強度を示す。
また、810nmの励起光で励起を行い発光スペクトルを観察した。蛍光体5の発光ピーク強度を100(%)とした相対発光強度を示す。
結果を表1に示す。
すべての蛍光体で極大(最大)発光波長は980〜990nmの範囲に存在した。
以上のように、本発明は平均粒径が20〜40nmの範囲にあり、粒径分布が50%以内であることが分かる。すなわち、本発明の手段によって、粒径が極微小でありながら、発光強度が高く生体物質標識剤に適した近赤外発光蛍光体ナノ粒子とその製造方法を提供することができることが分かる。
実施例4
蛍光体1:1.0×10-5mol/Lの水分散液にアビジン25mgを添加し40℃で10分間攪拌を行い、アビジンコンジュゲートナノ粒子を作製した。
蛍光体1:1.0×10-5mol/Lの水分散液にアビジン25mgを添加し40℃で10分間攪拌を行い、アビジンコンジュゲートナノ粒子を作製した。
得られたアビジンコンジュゲートナノ粒子溶液にビオチン化された塩基配列が既知であるオリゴヌクレオチドを混合攪拌し、ナノ粒子でラベリングされたオリゴヌクレオチドを作製した。
さまざまな塩基配列を持つオリゴヌクレオチドを固定化したDNAチップ上に上記のラベリングしたオリゴヌクレオチドを滴下・洗浄したところ、ラベリングされたオリゴヌクレオチドと相補的な塩基配列をもつオリゴヌクレオチドのスポットのみが810nmの励起光により発光した。
このことより、ナノ粒子でのオリゴヌクレオチドのラベリングを確認することができた。すなわち、この結果により、本発明の近赤外発光蛍光体ナノ粒子を用いた生体物質標識剤を提供することができることが分かる。
Claims (9)
- 平均粒径が2〜50nmであり、かつ700〜900nmの範囲内の波長の近赤外光により励起されたときに、700〜2000nmの範囲内の波長の近赤外光の発光を示す近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、その組成の少なくとも一部が下記一般式(1)〜(3)のいずれかで表されることを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
一般式(1):M1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Mは、Al,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される1種類の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(2):D1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Dは、Al,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも2種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5及び0<x+y<1である。)
一般式(3):AB1-x-yNdxYbyPO4
(式中、Aは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属から選択される少なくとも1種以上の元素であり;BはAl,Bi,B,In,Ga,Y,Lu,Sc,Gd,La及びCeから選択される少なくとも1種以上の元素であり、0≦x≦0.5;0≦y≦0.5;及び0<x+y<1である。) - Pr及びTbのうちの少なくともいずれかの元素を共賦活剤として含有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
- 請求の範囲第1項又は第2項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子であって、その表面が親水化処理されていることを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子。
- 請求の範囲第1項乃至第3項のいずれか一項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法であって、当該近赤外発光蛍光体ナノ粒子の原料を水溶液とし、その後、金属イオンを難溶性塩として析出させる工程を含むことを特徴とする近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法。
- 請求の範囲第1項乃至第3項のいずれか一項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法であって、前記難溶性塩を含有する液を噴霧・乾燥熱分解法により焼成することを特徴とする請求の範囲4に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法。
- りん酸塩をフラックスとして用いることを特徴とする請求の範囲第5項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子の製造方法。
- 請求の範囲第1項乃至第3項のいずれか一項に記載の近赤外発光蛍光体ナノ粒子と分子標識物質とを有機分子を介して結合させたことを特徴とする生体物質標識剤。
- 前記分子標識物質がヌクレオチド鎖であることを特徴とする請求の範囲第7項に記載の生体物質標識剤。
- 前記近赤外発光蛍光体ナノ粒子と分子標識物質とを結合させる有機分子が、ビオチン及びアビジンであることを特徴とする請求の範囲第7項又は第8項に記載の生体物質標識剤。
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