JPWO2008099908A1 - 脈絡膜新生血管のワクチン療法 - Google Patents
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Abstract
Description
一方VEGFR-2については、VEGFR-2シグナル伝達の活性化がCNV増殖を促進するという知見が一般に受け入れられている。即ち、抗VEGFR-2薬やVEGFR-2抗体の全身投与や局所投与、硝子体内siRNA投与など、VEGFR-2を標的とする血管新生抑制アプローチによって、VEGFR-2のシグナル伝達が阻害され、CNV増殖も阻害されると考えられている。
本発明の先行技術文献を下記に示す。
〔1〕下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための薬剤;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔2〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔1〕に記載の薬剤、
〔3〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のためのワクチン;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔4〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のためのワクチン;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔5〕HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与される、〔3〕に記載のワクチン、
〔6〕HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与される、〔4〕に記載のワクチン、
〔7〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔5〕又は〔6〕に記載のワクチン、
〔8〕下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生を阻害するための薬剤;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔9〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生を阻害するためのワクチン;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔10〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生を阻害するためのワクチン;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔11〕HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与される、〔9〕に記載のワクチン、
〔12〕HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与される、〔10〕に記載のワクチン、
〔13〕下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する薬剤を被検者に投与する工程を含む、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための方法;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔14〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔13〕に記載の方法、
〔15〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有するワクチンを被検者に投与する工程を含む、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための方法;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔16〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有するワクチンを被検者に投与する工程を含む、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための方法;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔17〕HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与される、〔15〕に記載の方法、
〔18〕HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与される、〔16〕に記載の方法、
〔19〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔17〕又は〔18〕に記載の方法、
〔20〕下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する薬剤を被検者に投与する工程を含む、脈絡膜における血管新生を阻害するための方法;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔21〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有するワクチンを被検者に投与する工程を含む、脈絡膜における血管新生を阻害するための方法;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔22〕下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有するワクチンを被検者に投与する工程を含む、脈絡膜における血管新生を阻害するための方法;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔23〕HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与される、〔21〕に記載の方法、
〔24〕HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与される、〔22〕に記載の方法、
〔25〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための薬剤の製造における、下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドの使用;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン及び/又は、C末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔26〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔25〕に記載の使用、
〔27〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のためのワクチンの製造における、下記(a)又は(b)に記載のペプチドの使用;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔28〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のためのワクチンの製造における、下記(a)又は(b)に記載のペプチドの使用;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔29〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与されるためのものである、〔27〕に記載の使用、
〔30〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与されるためのものである、〔28〕に記載の使用、
〔31〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔29〕又は〔30〕に記載の使用、
〔32〕脈絡膜における血管新生を阻害するための薬剤の製造における、下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドの使用;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔33〕脈絡膜における血管新生を阻害するためのワクチンの製造における、下記(a)又は(b)に記載のペプチドの使用;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔34〕脈絡膜における血管新生を阻害するためのワクチンの製造における、下記(a)又は(b)に記載のペプチドの使用;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔35〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与されるためのものである、〔33〕に記載の使用、
〔36〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与されるためのものである、〔34〕に記載の使用。
〔37〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための、下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチド;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン及び/又は、C末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔38〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔37〕に記載のペプチド、
〔39〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための、下記(a)又は(b)に記載のペプチド;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔40〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための、下記(a)又は(b)に記載のペプチド;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔41〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与されるためのものである、〔39〕に記載のペプチド、
〔42〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与されるためのものである、〔40〕に記載のペプチド、
〔43〕脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、〔41〕又は〔42〕に記載のペプチド、
〔44〕脈絡膜における血管新生を阻害するための、下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチド;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔45〕脈絡膜における血管新生を阻害するための、下記(a)又は(b)に記載のペプチド;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔46〕脈絡膜における血管新生を阻害するための、下記(a)又は(b)に記載のペプチド;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
〔47〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与されるためのものである、〔45〕に記載のペプチド、
〔48〕ワクチンが、HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与されるためのものである、〔46〕に記載のペプチド。
本発明は、VEGFR-2由来のペプチドを有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための薬剤(以下、「本発明の薬剤」と称する場合がある)に関する。本発明は上述のとおり、本発明者らによって、VEGFR-2由来のペプチドを抗原とするワクチンが、脈絡膜における血管新生の阻害に有効であることが見出されたことに基づく。
本発明の薬剤に含有されるVEGFR-2由来のペプチドは、9量体又は10量体の部分ペプチドであることが好ましい。このようなペプチドとして、より具体的には、
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
が挙げられる。
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
も含まれる。更に、ペプチドのN末端及び/又はC末端に1〜2個のアミノ酸が付加していてもよい。
また本発明のペプチドには、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
も含まれる。
なお本発明においては、配列番号:2に記載のアミノ酸配列からなるペプチドが、特に好ましい。
また本発明のペプチドには、HLA-A*0201に対して高い結合親和性を有するペプチドのみならず、他の種類のHLA抗原(例えばHLA-A*2402)に対して高い結合親和性を有するペプチドも含まれる。このようなペプチドのうち、例えばHLA-A*2402と高い結合親和性を有するペプチドとしては、例えば配列番号:7から12のペプチドを挙げることが出来る。
いったんあるタンパク質由来のペプチドのワクチンとしての有効性が確認されれば、当業者であれば、容易に、同じタンパク質からHLA抗原との結合親和性の高い他のペプチドを探索し、ワクチンとしての効果を確認することが出来る。また当業者であれば、容易に、同じタンパク質からHLA-A*0201以外のHLA抗原と高い結合親和性を有するペプチドを探索し、多様な人種に適用可能なワクチンを開発することが出来る。あるタンパク質由来のペプチドが同タンパク質に対する免疫反応を賦活する場合、同タンパク質に対してCTL誘導活性を有する限り、他のHLA抗原と高い親和性を示す同タンパク質由来のペプチドもまた同タンパク質に対する免疫反応を賦活することは、当業者の間でよく知られている。すなわち、VEGFR-2由来のペプチド(例えば配列番号:2など)が、VEGFR-2に対する免疫反応を賦活し新生血管を阻害する場合、VEGFR-2に対してCTL誘導活性を有する限り、他のHLA抗原と高い親和性を示すVEGFR-2由来のペプチド(例えば、HLA-A24に高い親和性を示すペプチド)もVEGFR-2に対する免疫反応を賦活し新生血管を阻害することは、当業者の間でよく知られている。
あるいはまた、インターネット上で利用可能となっているソフトウェア、例えばParker K. C., J. Immunol. 152, 163-75 (1994)に記載されているもの等を用いて、種々のペプチドとHLA抗原との結合親和性をin silicoで計算することもできる。尚、HLA抗原との結合親和性は、例えばParker, K.C., J. Immunol., 152, 163-75 (1994); Nukaya, I., Int. J. Cancer, 80, 92-7 (1999)等に記載の方法に従って測定することができる。
また本発明において予防とは、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)に特有な症状の進行を、あらかじめ抑制することを意味する。本発明においては、進行の抑制の程度は何ら限定されるものではなく、ごくわずかでも進行を抑制することが出来る限り、本発明の予防の意に含まれる。
脈絡膜における新生血管により引き起こされる疾患(新生血管黄斑症)の症状としては、視力低下がある。この症状が低減したか否かの判断は、視力検査により判定可能である。さらに、蛍光眼底造影検査、光干渉断層装置による検査によって、脈絡膜新生血管の活動性を評価することが可能である。
また投与量は、これに限定されるものではないが、例えば0.001mg〜1000mg、好ましくは 0.001mg〜1000mg、より好ましくは0.1mg〜10mgを挙げることが出来る。またワクチンは、これに限定されるものではないが、数日ないし数月に1回投与するのが好ましい。
本発明の薬剤は、従来の治療法において問題であった、治療施行後の急激な視力低下や重篤な合併症が生じるリスクが小さい。従って本発明の薬剤は、症状が重篤な患者のみならず、視力が比較的良好な初期の症例に対する患者に対しても、適用することが可能である。視力が比較的良好な初期の症例では、網膜の障害も軽度であるため、治療による視力予後が、従来の進行例に対する治療後よりも、はるかに良好であることが期待できる。
なお本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
〔方法〕
動物
体重20g〜25gのC57bl/6マウスをCLEA Japan(東京、日本)から入手した。実験はすべて、動物の管理および使用に関する委員会、ならびに視覚および眼科に関する研究会議の眼および視覚の研究における使用に関する声明に準拠して実施した。実験に使用したマウスは、ヒトのHLA−A*0201を発現する。
マウス3群に分け、PBS、免疫アジュバント(Incomplete Freund Adjuvant; IFA)、もしくは、ヒトVEGF受容体2由来抗原ペプチドとIFAを懸濁したものを腋窩皮下にday 0及びday 10の2度接種した。ペプチドはヒトVEGFR-2の773番目から9つのアミノ酸VIAMFFWLL(配列番号:2)からなるペプチドで、腫瘍モデルにて抗血管新生作用が認められたものである。その後、day 20にφ200μm、200mW、0.02secで両眼3箇所ずつ半導体レーザーでCNVを誘導した。
実験的CNVは、別に記載されているものに若干の変更を加えて作製した。手短に述べると、塩酸ケタミン(Ketalar(登録商標)、三共、東京、日本)および塩酸キシラジン(Celactal(登録商標)、バイエル、東京、日本)の混合物(1:1)の腹腔内注射(1ml/kg)によって全身麻酔を導入した。光凝固のために、0.5%トロピカミド(Mydrin(登録商標)M、参天製薬、大阪、日本)を1滴用いて瞳孔を散大させた。それぞれの眼に対して、視神経乳頭周囲の主な網膜血管の間に、ダイオードレーザー光凝固装置(DC-3000(登録商標)、NIDEK、大阪、日本)および細隙灯発生システム(SL15O、Topcon、東京、日本)を用いて、照射径200mm、持続時間0.02秒および強度200mWのレーザー光凝固を6回ずつ行った。
CNV作成3日後(day 23)および7日後(day27)に、合計169匹の動物を用いて、CNV病変からの漏出に対する効果を調べた(第3日は対照群、低用量群および高用量群の動物がそれぞれn=41匹、34匹および18匹、第7日は対照群、低用量群および高用量群の動物がそれぞれn=51匹、15匹および10匹)。第3日および第7日に、観察者には投与に関して知らせずに、別のものに記載された通りにフルオレセイン蛍光眼底造影法を用いて病変を検査した。
合計36匹のマウスを、脈絡膜フラットマウント分析(第3日および第7日の各群のマウス数はそれぞれn=4匹および8匹)に用いた。レーザー処置から3日後および7日後に、以前に記載された通りに脈絡膜フラットマウントを用いてCNV病変のサイズを測定した。マウスに麻酔を施し、50mg/mlのFITC結合デキストラン(4.4kDa、50mg/kg体重;Sigma)を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)1mlを用いて灌流した後に眼球を摘出し、続いて角膜および水晶体を除去し、網膜全体を眼杯から注意深く切離した。赤道部の端から放射状の切れ込みを加え、強膜が下向きになるように眼杯をスライドグラス上にフラットマウントした。フラットマウントしたものを蛍光顕微鏡(Olympus DPSO)で観察し、CCDカメラを用いることによって画像を撮影した。ソフトウエアシステム(Studio lite)を用いてデータをコンピュータにインポートし、コンピュータマウスでCNV領域の輪郭を指定し、NIHの公開画像処理プログラムを用いて測定した。統計分析に関しては、病変サイズを平均して各個体に1つの値を与えた。データは平均±標準誤差によって表している。
フルオレセイン蛍光眼底造影スコアをMann-Whitney U検定によって評価した。CNV病変のサイズは、ANOVAに続いてDunnetのpost hoc検定を行うことによって評価した。用いたすべての形式の統計分析に関して、P<0.05の値を統計学的に有意とみなした。
東京大学動物実験実施マニュアルに従いマウスの苦痛軽減に努めたが、免疫をより強く賦活するためにフロインドのアジュバンドを使用したため、Scientists Center for Animal Welfareの苦痛分類でカテゴリーCである。
CNV漏出に対する効果
第3日には、フルオレセイン漏出の程度に関して、対照群、低用量投与群および高用量投与群の間に差はみられなかった。第7日には、非投与群のCNV病変からのフルオレセイン漏出が第3日と比べて増加した。高用量群におけるCNV病変からのフルオレセイン漏出は対照と比べて少なかった(図1、2)。統計学的に有意ではなかったが、低用量群の動物のCNV病変が示した漏出は対照群よりも少なかった。
第3日のCNV病変サイズに関して対照群、低用量群および高用量群の間に差はみられず、CNV平均病変サイズは非投与群では第7日の方が第3日と比べて大きかった。低用量群および高用量群におけるCNV病変のサイズは対照群におけるそれと比べて有意に低下した(図3、4)。
従来、脈絡膜における新生血管に起因する疾患(新生血管黄斑症)を治療する方法として、レーザー治療、光線力学療法、手術療法、薬物治療等が行われてきた。しかし、レーザー治療は中心視力の低下を招き、光線力学療法は視力良好例には施行後に急激な視力低下をきたす例が存在し、手術療法も外科的侵襲に伴う術後合併症のリスクがあり、薬物療法も眼内に注射するため眼内炎や網膜剥離など重篤な合併症を生じうるリスクがあった。このように従来の治療には、治療に伴う副作用および合併症により、却って視力の低下をきたすというリスクが少なからず存在した。そのため、視力が比較的良好な初期の症例に治療を行うことが困難であった。
一方本発明の薬剤(ワクチン)では、少なくとも眼局所の合併症は生じないため、上記リスクは皆無と考えられる。従って、視力が比較的良好な初期の症例に対する治療が可能である。さらに、視力が比較的良好な初期の症例では、網膜の障害が軽度であるため、治療による視力予後が、従来の進行例に対する治療後よりも、はるかに良好であることが期待できる。
また本発明の疾患の対側眼では、高率に同様の新生血管を発症することが知られている。しかし、対側眼における新生血管の予防法として確立したものはない。本発明のワクチン療法では、対側眼の予防的治療についても効果が期待しうる。
Claims (12)
- 下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のための薬剤;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド。 - 脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、請求項1に記載の薬剤。
- 下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のためのワクチン;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド。 - 下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療及び予防のいずれか又は両方のためのワクチン;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド。 - HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与される、請求項3に記載のワクチン。
- HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与される、請求項4に記載のワクチン。
- 脈絡膜における血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が滲出型加齢黄斑変性、近視性黄斑変性、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、脈絡膜骨腫から選択される、請求項5又は6に記載のワクチン。
- 下記(a)から(c)のいずれかに記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生を阻害するための薬剤;
(a)配列番号:1から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド、
(c)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド。 - 下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生を阻害するためのワクチン;
(a)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:1から6のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がロイシン又はメチオニン、及び/又はC末端のアミノ酸がバリン又はロイシンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド。 - 下記(a)又は(b)に記載のペプチドのうち少なくとも1種類を有効成分として含有する、脈絡膜における血管新生を阻害するためのワクチン;
(a)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるペプチド、
(b)配列番号:7から12のいずれかに記載のアミノ酸配列において1もしくは複数のアミノ酸が置換、欠失、付加、及び/又は挿入されたペプチドであって、N末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン又はトリプトファン、及び/又はC末端のアミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン又はメチオニンである、細胞障害性T細胞の誘導活性を有するペプチド。 - HLA抗原がHLA-A02である被検者に対して投与される、請求項9に記載のワクチン。
- HLA抗原がHLA-A24である被検者に対して投与される、請求項10に記載のワクチン。
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