JPWO2007102571A1 - 機能性脳疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[薬理試験]
実施例記載以外の薬理試験として、例えば、以下に示す方法がある。これらの方法により、(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の機能性脳疾患に対する効果を証明することができる。以下の方法においては、(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の薬理作用を適切に評価しうるよう、試験条件を種々検討し、評価の精度および/または感度を向上させる改良を加えることもできる。
床面より50cmの高さに、同じ長さ(50×10cm)の2本のオープンアームと、同じ長さ(50×10cm)の2本のクローズドアーム(30cmの壁を設置)を互いに直角に交差するように設置し、高架式十字迷路装置とする。両方のオープンアームの70cm上方に白色光を取り付け、照度を一定にする。
B. Bonazらの方法(ブレイン・リサーチ(Brain Res.),641巻,21〜28頁,1994年)を用いて、ウイスター(Wistar)系雄性ラットに心理的ストレスを負荷する。中央にプラットホームを設けた容器に約10cmの深さまで水を貯める。媒体あるいは被験薬を経口投与した30分後にストレス負荷を開始し、1時間後に脱糞数を数える。投与および、ストレスを負荷しなかったラットは1時間にほとんど脱糞をすることはない。一方、ストレス負荷した媒体処置群には顕著な脱糞が認められる。しかし、被験薬である(2R)−2−プロピルオクタン酸は媒体処置群より有意に脱糞数を抑制する。この結果から、(2R)−2−プロピルオクタン酸が抗ストレス作用を有することを証明することができる。
開閉可能なゲートにより二分割され、左右への移動が可能な二方向シャトルボックスを用いて学習性無力試験を行う。実験にはウイスター(Wistar)系雄性ラットを用い、試験1日目にショックトレーニング(Shock training)を行う。ショックトレーニングは、ゲートを閉じた逃避不可能な状態で装置内にラットを入れ、床のグリッドを通じて電気ショック(10秒間×90回、2秒のインターバル)を与えることにより行う。尚、コントロール群のラットには電気ショックを与えず、同時間装置内に放置する。ショックトレーニングの24時間後にエスケープ・テスト(Escape test)を行う。エスケープ・テストは、ゲートを開いて逃避可能な状態で装置内にラットを入れ、5分間の馴化の後、光刺激および音刺激(条件刺激)を同時に5秒間与え、それに続く電気ショック(非条件刺激)を10秒間与えることにより行う。逃避せず、電気ショックを受け続けた場合を逃避失敗とし、この試行を40回(5秒のインターバル)繰り返し、行動解析ソフト(MED-PC Version 1.16)にてラットの行動を解析する。
<4−1> 嗅球摘出ラットの作製
実験にはウイスター(Wistar)系雄性ラットを用いる。ペントバルビタールナトリウム麻酔下のラット頭部を脳定位固定装置に固定し、頭皮を切開後、左右嗅球部位に歯科用ドリルを用いて穴を開け、アスピレータで左右嗅球を吸引・除去した後に頭皮を縫合する。尚、偽手術群では嗅球の吸引・除去を行わず、左右嗅球部位に穴をあけた後、頭皮を縫合する。嗅球摘出後のラットは、個々の飼育スペースをアクリル板で半分に仕切ったステンレス製五連ケージに入れ、暗い状態にして2週間単独飼育した後、以下の<4−2>および<4−3>の実験に供する。
<4−2> 情動過多スコアに対する影響
媒体および被験薬は、1日1回7日間反復経口投与する。評価は群分け前、被験薬投与1日および7日に静かな環境で行う。群分け前、被験薬投与7日の投与前および被験薬投与1日および7日の投与後1時間に、被刺激性の程度を以下に示す評価基準に従って採点する。
(情動過多評価基準)
A:鼻先に差し出した棒に対する反応(0:無反応、1:対象への関心、2:対象への防御的または逃避的行動、3:噛みつく等の攻撃的行動、4:激しい攻撃的行動);
B:空気を吹きかけた時の反応(0:無反応、1:わずかに身体が動くだけ、2:驚愕反応、3:著明な驚愕反応を示すが飛び上がらない、4:著明な驚愕反応を示し飛び上がる);
C:捕獲や取り扱いに対する抵抗性(0:無抵抗、著明な筋弛緩、1:捕獲や取り扱いが容易、2:捕獲や取り扱いは容易だが、軽度の筋緊張、3:筋緊張有り、捕獲や取り扱いが困難、4:捕獲がきわめて困難で著しい筋緊張);
D:尾を鉗子で挟んだ時の反応(0:無反応、1:対象への関心、2:対象への防御的または逃避的行動、3:噛みつく等の攻撃的行動、4:激しい攻撃的行動);
E:テスト中(A〜D)の鳴き声(0:全く鳴かない、1:時々鳴く、2:激しく鳴く)。
<4−3> 高架式十字迷路上の不安行動に対する影響
壁のないオープンアームと壁のあるクローズドアームからなる高架式十字迷路装置を試験に用いる。尚、装置は床から60cmの高さに設置する。観察は薄暗い部屋で行う。クローズドアーム内の照度がオープンアーム上の約半分になるように照明を調整する。不安行動は、ビデオカメラからの映像をビデオ画像行動解析装置で解析する。
(評価項目)
(1) オープンアームへの進入回数;
(2) クローズドアームへの進入回数;
(3) 中央プラットホームへの進入回数;
(4) オープンアーム上に滞在した時間(秒);
(5) クローズドアーム上に滞在した時間(秒);
(6) 中央プラットホーム上に滞在した時間(秒);
(7) オープンアーム,中央プラットホーム,クローズドアーム上の排便回数;
(8) オープンアーム,中央プラットホーム,クローズドアーム上の排尿回数。
[毒性]
(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、イヌを用いた単回静脈内投与では、(2R)−2−プロピルオクタン酸は、100mg/kgで死亡例が見られなかった。
[医薬品への適用]
本発明は、機能性脳疾患の予防、治療および/または症状進展抑制を目的として、(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を投与することを特徴とするものである。本発明に用いられる(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる医薬組成物は、有効成分として(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有しており、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)において前記の目的のために使用することができる。特に本発明で例示する好ましい用法・用量で、哺乳動物(例えば、ヒトや非ヒト動物等、好ましくはヒト(患者))に、経口的または非経口的に全身投与することによって、また髄腔内投与や経皮投与のように局所投与することによって、例えば、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害等に代表されるような機能性脳疾患に対して好ましい効果を得ることができる。
実施例1:嗅球摘出ラットの情動過多反応性および高架式十字迷路上の不安行動に対する、(2R)−2−プロピルオクタン酸の作用の検討
(2R)−2−プロピルオクタン酸の、嗅球摘出ラットの情動過多反応性および高架式十字迷路上の不安行動に対する作用を評価することを目的に、以下の試験を実施した。
<実験方法>
(1)偽手術および嗅球摘出動物の作製
実験には、SPFラット(Crlj:WI)を使用した。嗅球摘出用動物をペントバルビタールナトリウム(ネンブタールR注射液、大日本製薬株式会社、投与液量:1mL/kg(腹腔内投与))で麻酔し、脳定位固定装置(ASI Instruments,Inc.、NARISHIGE)に頭部を固定した。頭皮を切開後、頭蓋骨の左右嗅球部位に歯科用ドリル(ミニター株式会社)を用いて穴を開け、先端を除いた経口ゾンデに連結したアスピレーターで左右嗅球を吸引・除去した後、頭皮を縫合した。なお、偽手術用動物は嗅球摘出用動物と同様に麻酔、脳固定、頭皮の切開を行い、頭蓋骨の左右嗅球部位に穴をあけた後、嗅球の吸引・除去を行わず、頭皮を縫合した。嗅球摘出後のラットは、個々の飼育スペースをアクリル板で半分に仕切ったステンレス製五連ケージに入れ、暗い状態にして単独飼育し、以下の(2)および(3)の実験に供した。
[群構成]
(a) 偽手術群(12匹);
(b) 媒体対照群(12匹);
(c) (2R)−2−プロピルオクタン酸 3mg/kg投与群(12匹);
(d) (2R)−2−プロピルオクタン酸 10mg/kg投与群(12匹);
(e) 塩酸ミルナシプラン 10mg/kg投与群(12匹)。
[薬物投与]
以下に示すように、薬液もしくは媒体を、それぞれ5mL/kgの液量で1日1回8日間、計8回経口投与した。
(a) 偽手術群:媒体(0.1vol%Tween80)水溶液;
(b) 媒体対照群:媒体(0.1vol%Tween80)水溶液;
(c) (2R)−2−プロピルオクタン酸 3mg/kg投与群:(2R)−2−プロピルオクタン酸を媒体で0.6mg/mLに調製した薬液;
(d) (2R)−2−プロピルオクタン酸 10mg/kg投与群:(2R)−2−プロピルオクタン酸を媒体で2.0mg/mLに調製した薬液;
(e) 塩酸ミルナシプラン 10mg/kg投与群:塩酸ミルナシプランを媒体で2.3mg/mLに調製した薬液(ミルナシプランとして2.0mg/mLを含む)。
(2)情動過多反応性に対する作用の検討
<評価方法>
情動過多反応性の評価は、(1)群分け前、(2)被験薬投与1日の投与後1時間から1時間10分、(3)投与7日の投与前および(4)投与後1時間から1時間10分(計4回)に、1匹1回、被刺激性の程度を以下の情動過多反応性評価基準(情動過多スコア:五味田らの方法(Folia Pharmacologica Japonica, 82, 267, 1983)に基づいて作成)に従って採点することで行った。また、評価の様子は全てビデオカメラ(SSC−DC430、ソニー株式会社)で撮影・記録し、参考データとして扱った。
[情動過多反応性評価基準]
A.鼻先に差し出した棒に対する反応(0:無反応、1:対象への関心、2:対象への防御的または逃避的行動、3:噛みつくなどの攻撃的行動、4:激しい攻撃的行動);
B.空気を吹きかけた時の反応(0:無反応、1:わずかに身体が動くだけ、2:驚愕反応、3:著明な驚愕反応を示すが、飛び上がらない、4:著明な驚愕反応を示し、飛び上がる);
C.捕獲や取り扱いに対する抵抗性(0:無抵抗、著明な筋弛緩、1:捕獲や取り扱いが容易、2:捕獲や取り扱いは容易だが、軽度の筋緊張、3:筋緊張有り、捕獲や取り扱いが困難、4:捕獲がきわめて困難で著しい筋緊張);
D.尾を鉗子で挟んだ時の反応(0:無反応、1:対象への関心、2:対象への防御的または逃避的行動、3:噛みつくなどの攻撃的行動、4:激しい攻撃的行動);
E.テスト中(A〜D)の鳴き声(0:全く鳴かない、1:時々鳴く、2:激しく鳴く)。
<結果>
(2R)−2−プロピルオクタン酸は、嗅球摘出ラットの媒体対照群で見られる情動過多の亢進を抑制した。結果を以下の表1に示す。(2R)−2−プロピルオクタン酸は、投与1日においても、また投与7日においても、媒体対照群で見られる情動過多の亢進を抑制した。すなわち(2R)−2−プロピルオクタン酸は、単回投与でも連続投与でも有効性を示しており、うつ病等の気分障害に対して優れた予防・治療および/または症状進展抑制効果を有することがわかった。
<評価方法>
高架式十字迷路上の不安行動の評価は、被験薬投与8日の投与後1時間から1時間10分に、1匹1回5分間、以下の方法に従って解析することにより行った。
動物を、後述の高架式十字迷路のプラットホーム上に、一方のオープンアームに向くように静かに置いた。その後、動物の行動を、高架式十字迷路上に設置したビデオカメラ(CCD−DC430、ソニー株式会社)で撮影し、その映像をビデオ画像行動解析装置(Etho Vision、Noldus社)で解析した。また、ビデオカメラからの映像は記録し、参考データとして扱った。尚、動物が落下した場合はオープンアームに滞在したものとみなし、速やかにオープンアームの落下する直前にいた場所に戻した。評価は、A〜Hで示す各項目(A:オープンアームへの進入回数、B:クローズドアームへの進入回数、C:プラットホームへの進入回数、D:オープンアーム上に滞在した時間(秒)、E:クローズドアーム上に滞在した時間(秒)、F:プラットホーム上に滞在した時間(秒)、G:オープンアーム、プラットホーム、クローズドアーム上の糞便個数、H:オープンアーム、プラットホーム、クローズドアーム上の排尿回数)について、A〜Fについてはビデオ画像行動解析装置を用いて計測し、GおよびHについては測定終了後に計測することで行った。
[高架式十字迷路]
高架式十字迷路は、壁のないオープンアームと壁のあるクローズドアームからなり、アームの底が黒色および側面が白色に塗装されたものを用いた。高架式十字迷路の大きさは、オープンアーム、クローズドアームともに長さが42cm、幅が15cmであり、クローズドアームの壁の高さは30cmで、装置を床から60cmの高さに設置した。試験を行う際には部屋の明るさを、高架式十字迷路上の照度が4〜30Luxとなるように設定した。
<結果>
(2R)−2−プロピルオクタン酸は、嗅球摘出ラットの媒体対照群で見られる不安行動を抑制した。得られた結果のうち、オープンアーム上に滞在した時間(秒)とクローズドアーム上に滞在した時間(秒)とを以下の表2に示す。いずれの項目においても、(2R)−2−プロピルオクタン酸は、媒体対照群で見られる不安行動を抑制した。従って、(2R)−2−プロピルオクタン酸は、不安障害に対して優れた予防・治療および/または症状進展抑制効果を有することがわかった。
(2R)−2−プロピルオクタン酸含有注射剤の製造
注射用水に、(2R)−2−プロピルオクタン酸(2.0kg)およびリン酸三ナトリウム・12水和物(3.54kg)を加え、注射用水を用いて40Lとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター(デュラポア0.22μmメンブレン)で濾過し、2mLずつプラスチックアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌(123℃、15分間)することで、1アンプル中100mgの活性成分を含有するアンプル2万本を得た。
(2R)−2−プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの製造
ゼラチン(20kg)および濃グリセリン(6kg)を、精製水(20kg)の存在下、70℃で混和し、均一な溶液を得た。この溶液および(2R)−2−プロピルオクタン酸(0.9kg)を、ソフトカプセル充填機(ロータリー式軟カプセル成型機H−1型;カマタ)に投入し、(2R)−2−プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥および棚乾燥に順次付すことにより、1カプセル中に300mgの(2R)−2−プロピルオクタン酸を含有するソフトカプセル(2200カプセル)を得た。
Claims (7)
- (2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる機能性脳疾患の予防、治療および/または症状進展抑制剤。
- 約1mg乃至約5000mgの(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる請求の範囲1記載の剤。
- 機能性脳疾患が、気分障害および/または不安障害である請求の範囲1記載の剤。
- 機能性脳疾患が、うつ病、閉経期気分障害、閉経周辺期気分障害、パニック障害、過敏性腸症候群、社会不安障害および/または心的外傷後ストレス障害である請求の範囲3記載の剤。
- さらに、抗不安薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、統合失調症治療薬、抗てんかん薬、鎮うん薬、喘息治療薬、消化性潰瘍治療薬、消化器機能調節薬、消化管運動促進薬、止しゃ薬、しゃ下薬、血圧降下薬、抗不整脈薬、強心薬および排尿障害治療薬から選択される一種以上を組み合わせてなる請求の範囲1記載の剤。
- (2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする機能性脳疾患の予防、治療および/または症状進展抑制方法。
- 機能性脳疾患の予防、治療および/または症状進展抑制剤を製造するための(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の使用。
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