JPWO2006107097A1 - 経鼻ワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
一方、NK細胞レセプターとT細胞レセプターとを有し、他のリンパ球系列(T、B、NK細胞)とは異なる特徴を示す新しいリンパ球集団としてNKT細胞が同定されている。このNKT細胞を特徴づける機能の一つに、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)クラスI分子に属するCD1dに提示された糖脂質(α−ガラクトシルセラミド)を抗原として認識し、IL−4等のサイトカインを豊富に産生する機能が挙げられる。このようなNKT細胞の機能に着目し、α−ガラクトシルセラミドを有効成分として含有するNKT細胞活性化剤並びに自己免疫疾患の治療剤が提案されている(国際公開98/044928号パンフレット)。また、他のある種の糖脂質が、NKT細胞の免疫調節能を効果的に発現させることによって自己免疫疾患を治療し得ることが報告されている(国際公開03/016326号パンフレット)。しかしながら、NKT細胞活性化剤を免疫原とともに患者に投与することにより、免疫応答、特に鼻腔内での免疫応答が誘導され増強されることを示した報告はまだない。
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討を行った結果、免疫原を投与する際、同時にNKT細胞活性化作用を有する化合物を鼻腔内に投与することにより鼻腔内での抗原特異的IgAの上昇、血中での抗原特異的IgGの上昇、鼻腔内ウイルスチャレンジにおけるウイルス力価の著しい減少を観察し、NKT細胞系を活性化することにより鼻腔内に有効な抗ウイルス免疫を誘導できることを見出して本発明を完成するに至った。即ち本発明は以下の通りである。
〔1〕NKT細胞活性化作用を有する化合物を含有する経鼻ワクチン、
〔2〕NKT細胞活性化作用を有する化合物と免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原とを含有する経鼻ワクチン、
〔3〕免疫原が病原微生物由来である、上記〔2〕記載の経鼻ワクチン、
〔4〕病原微生物がウイルスである、上記〔3〕記載の経鼻ワクチン、
〔5〕病原微生物が、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、後天性免疫不全症候群(AIDS)ウイルス及び肺炎球菌からなる群より選択される少なくとも1種である、上記〔3〕記載の経鼻ワクチン、
〔6〕免疫原が花粉由来である、上記〔2〕記載の経鼻ワクチン、
〔7〕NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物である、上記〔1〕〜〔6〕のいずれか1つに記載の経鼻ワクチン:
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。]
〔8〕Rがα−D−ガラクトピラノシルである、上記〔7〕記載の経鼻ワクチン、
〔9〕pが0又は1である、上記〔7〕記載の経鼻ワクチン、
〔10〕nが11又は12である、上記〔7〕記載の経鼻ワクチン、
〔11〕mが24である、上記〔7〕記載の経鼻ワクチン、
〔12〕X’が酸素原子である、上記〔7〕記載の経鼻ワクチン、
〔13〕NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、上記〔1〕〜〔6〕のいずれか1つに記載の経鼻ワクチン:
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。)
〔14〕一般式(II)で表される化合物が、式(2−1)又は式(2−2)
(式中、Meはメチル基を示す。)
で表される化合物である、上記〔13〕記載の経鼻ワクチン、
〔15〕対象の鼻腔内での免疫応答を誘導する方法であって、(i)免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と(ii)有効量のNKT細胞活性化作用を有する化合物とを投与することを含む方法、
〔16〕免疫原が病原微生物由来である、上記〔15〕記載の方法、
〔17〕病原微生物がウイルスである、上記〔16〕記載の方法、
〔18〕病原微生物が、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、後天性免疫不全症候群(AIDS)ウイルス及び肺炎球菌からなる群より選択される少なくとも1種である、上記〔16〕記載の方法、
〔19〕免疫原が花粉由来である、上記〔15〕記載の方法、
〔20〕NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物である、上記〔15〕〜〔19〕のいずれか1つに記載の方法:
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。]
〔21〕Rがα−D−ガラクトピラノシルである、上記〔20〕記載の方法、
〔22〕pが0又は1である、上記〔20〕記載の方法、
〔23〕nが11又は12である、上記〔20〕記載の方法、
〔24〕mが24である、上記〔20〕記載の方法、
〔25〕X’が酸素原子である、上記〔20〕記載の方法、
〔26〕NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、上記〔15〕〜〔19〕のいずれか1つに記載の方法:
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6、及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。)
〔27〕一般式(II)で表される化合物が、式(2−1)又は式(2−2)
(式中、Meはメチル基を示す。)
で表される化合物である、上記〔26〕記載の方法、
〔28〕経鼻ワクチンを製造するための、NKT細胞活性化作用を有する化合物の使用、
〔29〕経鼻ワクチンを製造するための、NKT細胞活性化作用を有する化合物および免疫原の使用、
〔30〕NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物である、上記〔28〕または〔29〕記載の使用:
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。]
〔31〕NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、上記〔28〕または〔29〕記載の使用:
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6、及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。)
〔32〕NKT細胞活性化作用を有する化合物を含有する医薬組成物、および当該組成物を経鼻ワクチンとして使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージ、
〔33〕NKT細胞活性化作用を有する化合物および免疫原を含有する医薬組成物、および当該組成物を経鼻ワクチンとして使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージ。
図2は、本発明のワクチンを経鼻投与した際の、鼻腔内での抗原特異的IgA及び血中での抗原特異的IgGの抗体価を測定した結果を示す図である。さらに、本発明のワクチンを投与し、ウイルスチャレンジを実施したマウスの鼻腔内洗浄液中のウイルス力価を測定した結果を示す図である。(A):RCAI−8、(B):RCAI−0
図3は、鼻腔内での抗原持異的IgA抗体価、血中での抗原特異的IgG抗体価及びウイルスチャレンジを実施したマウスの鼻腔内洗浄液中のウイルス力価に対する本発明のワクチンの効果を示す図である。
図4は、H5N1ウイルスチャレンジ後の生存率に対する本発明のワクチンの効果を示す図である。
本発明の経鼻ワクチンは、免疫応答、特に鼻腔内での免疫応答を誘導するのに有効な量の免疫原とNKT細胞活性化作用を有する化合物とを含有することを特徴とする。
NKT細胞活性化作用を有する化合物としては、当該作用を有することが知られている、あるいは今後NKT細胞活性化作用を有することが報告されるであろう化合物であれば特に限定されないが、具体的には以下の化合物群が挙げられる。下記一般式(I)で表される化合物(以下、化合物I):
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。]
化合物Iには、α体及びβ体の構造異性体が存在するが、α体、β体又はこれらの混合物のいずれの形態であってもよく、薬理効果の点からα体が好ましい。具体的には、下記式(2)〜(5)で表される化合物(以下、化合物2〜5)が好ましく、中でも化合物2及び化合物4がより好ましい。
化合物Iは、種々の方法で製造することが可能であるが、例えば以下に記載する<スキーム1>の方法に従って製造することができる。
尚、一般式(I)を含め、下記スキーム中の各式の記号の定義は以下の通りである。
Rはアルドピラノース残基を示し、R’は水酸基が保護されているアルドピラノース残基を示す。ここで、アルドピラノース残基とは、アルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基を意味する。アルドピラノース残基としては、例えば、α−D−ガラクトピラノシル、α−D−グルコピラノシル、β−D−ガラクトピラノシル、β−D−グルコピラノシル等が挙げられる。中でも、薬理効果の点から、α−D−ガラクトピラノシルが好ましい。水酸基の保護基としては、アシル基、t−ブチルジメチルシリル(TBS)基、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル(PMB)基等が挙げられるが、ベンジル(Bn)基、p−メトキシベンジル(PMB)基が好ましい。
−OC(CH2)mCH3基は、炭素数2〜28の脂肪酸の末端水酸基を除いた残基を示す。X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−基を示し、酸素原子が好ましい。
mは0〜26の整数を示し、14〜26が好ましい。特に好ましくは24である。nは0〜16の整数を示し、4〜12が好ましく、10〜12がより好ましい。特に好ましくは11又は12である。また、pは0〜4の整数を示し、0〜2が好ましい。特に好ましくは0又は1である。
また、式(6)〜式(11)で表される化合物は、それぞれ化合物6〜11ともいう。
(工程1)
工程1は、化合物6を分子内で環化して化合物7を得る工程である。この工程には、Tetrahedron Lett.1995,36,7689又はJ.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1997,97の記載の方法を適用することができる。具体的には、化合物6と塩基との存在下に塩化メタンスルホニルを加えて反応させる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、ピリジンが好ましい。塩基としてピリジンを用いる場合の使用量は、化合物6に対して2〜50倍容量、好ましくは5〜20倍容量である。塩化メタンスルホニルの使用量は、化合物6に対して通常1.5〜10当量、好ましくは2〜8当量である。反応温度は通常−20℃〜室温、好ましくは0〜4℃であり、反応時間は通常12〜72時間、好ましくは18〜48時間である。また、上記反応は必要に応じて溶媒存在下にて行うことができ、本反応を阻害しない溶媒であればいずれを使用してもよい。溶媒としては、例えばハロゲン溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム)が挙げられる。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和硫酸銅水溶液、水、飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥する。
次いで、得られた粗生成物を溶媒に溶解し、これに水素化ナトリウムを加えて攪拌する。水素化ナトリウムの使用量は、化合物6に対して通常2〜6当量、好ましくは3〜4当量である。反応温度は通常0〜60℃、好ましくは室温であり、反応時間は通常12〜72時間、好ましくは24〜48時間である。溶媒としては本反応を阻害しなければいずれでも使用することができ、例えばエーテル溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、粗生成物に対して通常5〜50倍容量、好ましくは10〜20倍容量である。反応終了後、反応液を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物7を収率よく得ることができる。なお、化合物6は、アルデヒドとアルキンを出発物質とし、これらをカップリング反応させ、更に数工程を経て得ることができる。
(工程2)
工程2は、化合物7を脱トシル(Ts)化して化合物8を得る工程である。この工程は、溶媒中で行い、例えば、化合物7の溶液にナトリウムナフタレニドを加えて反応させる。ナトリウムナフタレニドの使用量は、化合物7に対して5〜50当量、好ましくは8〜20当量である。反応温度は通常−78〜−20℃、好ましくは−78〜−60℃であり、反応時間は通常1〜4時間、好ましくは1〜2時間である。なお、ナトリウムナフタレニドは、従来公知の方法に従い調製することができる。溶媒としては、例えばエーテル溶媒が挙げられ、1,2−ジメトキシエタンが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物7に対して通常5〜50倍容量、好ましくは10〜20倍容量である。反応終了後、反応液を水で希釈し、クロロホルム等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物8を高収率で得ることができる。
(工程3)
工程3は、化合物8の−NH−をアシル化して化合物9を得る工程である。この工程は、溶媒中で行い、例えば、化合物8の溶液に、塩基、縮合剤及び炭素数2〜28の脂肪酸を加えて反応させる。塩基としては、前述した塩基を例示でき、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。縮合剤としては従来公知の縮合剤を使用することができ、例えば1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)塩酸塩等のカルボジイミド類が挙げられ、EDC塩酸塩がより好ましい。脂肪酸としては高級脂肪酸が好ましく、炭素数16〜28の飽和脂肪酸がより好ましい。具体的には、パルミチン酸、ステアリン酸、セロチン酸等が挙げられ、中でもセロチン酸が特に好ましい。塩基の使用量は、化合物8に対して2〜12倍容量、好ましくは2〜4倍容量である。縮合剤の使用量は、化合物8に対して1〜6当量、好ましくは1〜2当量である。脂肪酸の使用量は、化合物8に対して1〜6当量、好ましくは1〜2当量である。また、必要に応じて触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジン等を加えてもよい。反応温度は通常0℃〜加熱還流条件下、好ましくは室温であり、反応時間は通常24〜96時間、好ましくは48〜72時間である。溶媒としては、例えばハロゲン溶媒が挙げられ、ジクロロメタンが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物8に対して通常5〜50倍容量、好ましくは10〜20倍容量である。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物9を収率よく得ることができる。
(工程4)
工程4は、化合物9の環構造の2−位に結合する末端保護基を脱離して化合物10を得る工程である。この工程は、溶媒中で行い、例えば、化合物9の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸を加えて反応させる。酸の使用量は、化合物9に対して触媒量〜10倍容量、好ましくは1〜2倍容量である。反応温度は通常−20℃〜室温、好ましくは室温であり、反応時間は通常2〜12時間、好ましくは2〜4時間である。溶媒としては、例えばエーテル溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物9に対して通常5〜100倍容量、好ましくは10〜50倍容量である。反応終了後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液で中和し、ジエチルエーテル等の溶媒で抽出する。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物10を高収率で得ることができる。
(工程5)
工程5は、化合物10をアルドピラノシル化及び脱保護して化合物11を得る工程である。この工程は、溶媒中で行い、例えば、塩化錫、過塩素酸銀及び脱水剤(例えば、モレキュラシーブス)の存在下で化合物10の溶液に、アルドピラノシルハライドを加えて反応させる。塩化錫の使用量は、化合物10に対して2〜4当量、好ましくは3〜4当量である。過塩素酸銀の使用量は、化合物10に対して2〜4当量、好ましくは3〜4当量である。脱水剤の使用量は、化合物10に対して2〜4倍重量、好ましくは3〜4倍重量である。アルドピラノシルハライドとしては2,3,4,6−位の水酸基がベンジル(Bn)基で保護されているものが好ましく、またハロゲンとしてはフッ素原子が好ましい。アルドピラノシルハライドの使用量は、化合物10に対して2〜4当量、好ましくは2〜3当量である。反応温度は通常−20℃〜室温であり、反応時間は通常2〜12時間、好ましくは2〜4時間である。溶媒としては、例えばエーテル溶媒が挙げられ、テトラヒドロフランが特に好ましい。溶媒の使用量は、化合物10に対して通常10〜100倍容量、好ましくは20〜50倍容量である。反応終了後、反応液をシリカゲル等でろ過する。ろ液を飽和食塩水等で洗浄して、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで2つの画分(低極性画分、高極性画分)を得ることができる。
次いで、得られた2つの画分(低極性画分、高極性画分)をそれぞれテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒に溶解し、この溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムを加えて、室温で12〜48時間程度攪拌する。反応終了後、反応液を水で希釈し、ジエチルエーテル等で抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することでアルドピラノース残基の2,3,4,6−位の水酸基がベンジル(Bn)基で保護されている化合物11を得ることができる。なお、化合物11にはα体及びβ体が存在するが、2つの画分(例えば、低極性画分、高極性画分)に分離した後に、各画分をそれぞれ本操作に付すことによりα体及びβ体を効率的に分離精製することができる。あるいは、カラムクロマトグラフィーの際に極性の異なる溶媒を用いて化合物11のα体及びβ体を分離精製してもよい。
(工程6)
工程6は、化合物11を脱保護して化合物1を得る工程である。この工程は、溶媒中で行い、例えば、化合物11の溶液に水酸化パラジウム炭素触媒を加え、水素雰囲気下で室温にて12〜24時間程度攪拌する。水酸化パラジウム炭素触媒の使用量は、化合物11に対して通常触媒量で十分である。溶媒としてはアルコール溶媒とハロゲン溶媒との混合溶媒が好ましく、エタノールとクロロホルムとの混合溶媒がより好ましい。溶媒の使用量は、化合物11に対して通常10〜200倍容量、好ましくは50〜150倍容量である。反応終了後、反応液をセライト等でろ過し、前述した溶媒で洗浄する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することにより目的とする化合物Iを収率よく得ることができる。なお、カラムクロマトグラフィーの際に極性の異なる溶媒を用いて化合物Iのα体及びβ体を分離精製してもよい。また、出発物質として工程5で単離した化合物11のα体又はβ体を用いることで、化合物Iのα体又はβ体を得ることができる。
以下に記載する<スキーム2>は、式(12)で表されるエポキシ化合物(以下、化合物12)を開環して式(13)で表される化合物(以下、化合物13)を得る工程である。
この工程は、溶媒中で行い、化合物12の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムを加えて反応させる。水素化ジイソブチルアルミニウムの使用量は、化合物12に対して通常4〜12当量、好ましくは4〜8当量である。反応温度は通常−78〜0℃であり、反応時間は通常3〜6時間である。溶媒としてはエーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランが特に好ましい。ハロゲン溶媒や炭化水素溶媒を使用する場合には上記反応は殆ど進行しないが、テトラヒドロフランを使用することで特異的に反応させることが可能になる。溶媒の使用量は、化合物12に対して通常5〜50倍容量、好ましくは10〜20倍容量である。反応終了後、反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液等を加え、ジエチルエーテル等の溶媒で希釈して攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出する。得られた有機層を飽和食塩水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製することで化合物13を収率よく得ることができる。なお、式12で表されるエポキシ化合物は、Tetrahedron 1998,54,3141の記載に準じて製造することができる。化合物13はp=1の場合の化合物6である。対応するエポキシ化合物を開環して化合物6を得る反応も同様にして行うことができる。
化合物Iは、薬学上許容される非毒性塩であってもよい。例えば、無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等)との塩あるいは有機酸(酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸及びフタル酸等)との塩等の酸付加塩が挙げられる。化合物Iは溶媒和物(例えば水和物)であってもよい。
また、NKT細胞活性化作用を有する化合物としては、以下の化合物群が挙げられる。
下記一般式(II)で表される化合物(以下、化合物II):
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。)
化合物IIの詳細並びにその製造方法は、国際公開98/044928号パンフレットに開示されており、それらの記載に準じて合成することができる。化合物IIとして好ましくは、
(2S,3S,4R)−1−(α−D−ガラクトピラノシルオキシ)−2−ヘキサコサノイルアミノ−3,4−オクタデカンジオール、
(2S,3S,4R)−1−(α−D−グルコピラノシル)−2−ヘキサコサノイルアミノ−1,3,4−オクタデカントリオール、
(2S,3R)−1−(α−D−ガラクトピラノシルオキシ)−2−テトラデカノイルアミノ−3−オクタデカノール、
(2S,3R)−1−(α−D−グルコピラノシルオキシ)−2−テトラデカノイルアミノ−3−オクタデカノール、
(2S,3R)−1−(6’−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシルオキシ)−2−テトラデカノイルアミノ−3−オクタデカノール、
(2S,3R)−1−(β−L−アラビノピラノシルオキシ)−2−テトラデカノイルアミノ−3−オクタデカノール、
O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→6)−O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2S,3S,4R)−2−アミノ−N−ヘキサコサノイル−1,3,4−オクタデカントリオール、
O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→6)−O−α−D−グルコピラノシル−(1→1)−(2S,3S,4R)−2−アミノ−N−ヘキサコサノイル−1,3,4−オクタデカントリオール、
O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→2)−O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2S,3S,4R)−2−アミノ−N−[(R)−2−ヒドロキシテトラコサノイル]−1,3,4−オクタデカントリオール、
O−β−D−ガラクトフラノシル−(1→3)−O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2S,3S,4R)−2−アミノ−N−[(R)−2−ヒドロキシテトラコサノイル]−1,3,4−オクタデカントリオール、及び
O−(N−アセチル−2−アミノ−2−デオキシ−α−D−ガラクトピラノシル−(1→3)−O−[α−D−グルコピラノシル−(1→2)]−O−α−D−ガラクトピラノシル−(1→1)−(2S,3S,4R)−2−アミノ−N−[(R)−2−ヒドロキシテトラコサノイル]−1,3,4−オクタデカントリオールが挙げられる。特に好ましくは、式(2−1)又は式(2−2)(以下、化合物2−1、化合物2−2)
(式中、Meはメチル基を示す。)
で表される化合物、(2S,3S,4R)−1−(α−D−ガラクトピラノシルオキシ)−2−ヘキサコサノイルアミノ−3,4−オクタデカンジオール(2−1)及び(2S,3S,4R)−1−(α−D−グルコピラノシル)−2−ヘキサコサノイルアミノ−1,3,4−オクタデカントリオール(2−2)である。
化合物IIは、薬学上許容される非毒性塩であってもよい。例えば、無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等)との塩あるいは有機酸(酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、オレイン酸、パルミチン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、パントテン酸、ラウリルスルホン酸、メタンスルホン酸及びフタル酸等)との塩等の酸付加塩が挙げられる。化合物IIは溶媒和物(例えば水和物)であってもよい。
本発明のNKT細胞活性化作用を有する化合物は、特定の免疫原に対する鼻腔内での免疫応答を誘導するのに有効な量で本発明の経鼻ワクチンに含めることができる。該化合物は特定の免疫原と混合して同一製剤として投与されてもよいし、免疫原とNKT細胞活性化作用を有する化合物をそれぞれ別々に調製、製剤化しておき、用時に混合してから投与するか、又は、別々にほぼ同時に投与することもできる。鼻腔内での免疫応答を誘導し得る方法であればいずれの方法を選択してもよい。
上記ワクチンは液状又は粉末状で提供される。粉末状とする場合には、凍結乾燥等の手法により、粉末製剤とすることができる。鼻腔内スプレー、滴下、塗布等の鼻腔内への投与には液状製剤が適している場合が多いが、粉末スプレーもまた好ましい。本発明のワクチンには公知の安定剤や防腐剤を配合することができる。安定剤には0.1〜0.2%程度のゼラチンやデキストラン、0.5〜1%のグルタミン酸ナトリウム、あるいは約5%の乳糖や約2%のソルビトール等が用いられる。防腐剤としては、0.01%程度のチメロサールや0.1%のβ−プロピオラクトンが公知である。
本発明のワクチンにおける免疫原とNKT細胞活性化作用を有する化合物との混合比率としては、例えば1:0.5〜1:5(重量比)を例示することができるが、当該範囲は一般的な範囲の例示であり、ワクチンの種類に応じて好適な比率を決定して用いる。その為に必要な方法は当業者に公知である。
本発明のワクチンの投与対象としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ等の哺乳動物やニワトリ等の鳥類が挙げられる。
ワクチンの投与量は、免疫原の種類、投与対象の年齢や体重、期待する作用等により異なるが、例えば、1日1回〜数回、好ましくは1日1回、対象(成人、体重約60kg)の鼻腔内に、0.2〜1.0mLのワクチンが投与される(初回免疫)。通常2〜3週間後に同様にして再投与される(追加免疫)。
本発明のワクチンにおいて使用し得る免疫原としては、NKT細胞活性化作用を有する化合物とともに鼻腔内に投与されることによって鼻腔内での免疫応答を誘導し得るものであれば特に限定されず、鼻腔内でのIgA抗体価の上昇及び血中でのIgG抗体価の上昇、並びに鼻腔内へのウイルスチャレンジ時のウイルス力価の減少が期待できるものであれば特に限定されない。
代表的な免疫原としては、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、SARSウイルス、AIDSウイルス、サイトメガロウイルス、肝炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、麻疹ウイルス等のヒト及び動物におけるウイルス、肺炎球菌、髄膜炎菌、ブドウ球菌、緑膿菌等の細菌、クリプトコッカス・アスペルギルス等の真菌、マラリア等の原虫、その他の微生物並びに毒素、多糖、ダニ等の昆虫の死骸、花粉等のタンパク質及び/又はペプチド等が挙げられる。
これらのワクチンは製造方法により分類される種々のワクチンを含む。すなわち、弱毒化生ワクチン、不活化ワクチン、コンポーネントワクチン、DNAに基づくワクチン等を含む。DNAに基づくワクチンの中にはプラスミド等のベクターに組み込んだDNA断片を含むワクチンのほか、リボザイムやアンチセンスオリゴヌクレオチド等を併用するワクチンが含まれる。ワクチンの効果にとって有効な免疫原成分は、遺伝子組み換え技術を応用して組換え生物細胞に生産させたものを用いてもよい。これらのワクチンは単味ワクチンでも混合ワクチンでも良い。例えばインフルエンザワクチンは、発育鶏卵、又はベロ細胞等の細胞培養技術により増殖させたウイルスをエーテル、界面活性化剤で分解精製して得られる、あるいは遺伝子組み換え技術や化学合成によって得られる赤血球凝集素(HA)、ノイラミニダーゼ(NA)、核タンパク質(NP)、マトリックスタンパク質(M)あるいはその一部等を含むスプリットワクチンであってもよい。花粉症用のワクチンは、花粉の全部若しくは一部のペプチドを免疫原として用いることによって製造することができる。花粉由来の免疫原としては、例えばスギ花粉及びそれに由来するCryj1、Cryj2やヒノキ花粉及びそれに由来するChao1、Chao2等が挙げられる。本発明で用いるペプチドは化学合成により調製されたものに限定されず、例えば、花粉から採取するか、組換えDNA技術により調製した花粉アレルゲンを適宜分解し、分解物から採取したものであってもよい。例えば、当該ペプチドをコードするDNAを調製し、これを自律複製可能なベクターに挿入して組換えDNAとし、これを大腸菌、枯草菌、放線菌、酵母などの適宜宿主に導入して形質転換体とし、その培養物から採取してもよい。ベクター等は当分野で通常用いられるものを利用することができる。
本発明のワクチンに含められる免疫原成分(例えばペプチド)は、比較的粗な状態で投与しても所定の治療・予防効果を発揮するが、通常は使用に先立って精製される。精製には、例えば、濾過、濃縮、遠心分離、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ゲル電気泳動、等電点電気泳動などのペプチドないしタンパク質を精製するための斯界における慣用の方法が用いられ、必要に応じて、これら方法を適宜組み合わせればよい。そして、最終使用形態に応じて、精製したペプチドを濃縮、凍結乾燥して液状または固状にすればよい。
ワクチンは上記免疫原を用いて通常当分野で実施されている方法に準じて製造することができる。
参考例1:NKT細胞活性化作用を有する化合物の合成
NKT細胞活性化作用を有する化合物は本参考例に準じて合成することができる。
1.式(14)で表される化合物(以下、化合物14)の合成
下記の式(15)で表される化合物(以下、化合物15)(460mg,0.657mmol)の無水ピリジン(5.0ml)溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.20ml,2.58mmol)を加え、4℃にて18時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和硫酸銅水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、メシル化された粗生成物を得た。メシル化された粗生成物を無水テトラヒドロフラン(5.0ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(79.0mg,1.98mmol)を加え、室温にて40時間攪拌した。反応液を水及び飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25g,ヘキサン−酢酸エチル,60:1〜30:1)で精製して化合物14(360mg,80%)を得た。
2.式(16)で表される化合物(以下、化合物16)の合成
(1)ナトリウムナフタレニドの調製
アルゴン雰囲気下、ナフタレン(516mg,4.03mmol)の無水1,2−ジメトキシエタン(5.0ml)溶液に、ナトリウム(77.4mg,3.37mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
(2)脱トシル化
アルゴン雰囲気下、化合物14(286mg,0.419mmol)の無水1,2−ジメトキシエタン(3.0ml)溶液に、調製したナトリウムナフタレニド(5.0ml)を−78℃にて滴下した。反応液を90分間攪拌した後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15g,クロロホルム−メタノール,1:0〜20:1)で精製して化合物16(221mg,100%)を得た。
3.式(17)で表される化合物(以下、化合物17)の合成
化合物16(129mg,0.244mmol)の無水ジクロロメタン(10.0ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml,1.72mmol)、セロチン酸(148mg,0.373mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(71.0mg,0.370mmol)及び触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温にて62時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5g,ヘキサン−酢酸エチル,50:1〜30:1)で精製して化合物17(159mg,72%)を得た。
4.式(18)で表される化合物(以下、化合物18)の合成
化合物17(64.2mg,70.8μmol)の無水テトラヒドロフラン(3.0ml)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸(10%水溶液,1.0ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5g,ヘキサン−酢酸エチル,50:1〜4:1)で精製して化合物18(55.7mg,99%)を得た。
5.式(19)及び(20)で表される化合物(以下、化合物19及び化合物20)の合成
化合物18(127mg,0.160mmol)の無水テトラヒドロフラン(5.0ml)溶液に、塩化錫(91.8mg,0.485mmol)、過塩素酸銀(99.8mg,0.481mmol)及びモレキュラーシーブス4A(300mg)を加え、室温にて90分間攪拌後−20℃にてベンジルフッ化糖(210mg,0.387mmol)を加え攪拌し、4時間かけて10℃まで徐々に昇温した。反応液をシリカゲルでろ過後、ろ液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン−酢酸エチル,1:0〜6:1)で粗分けして2つの画分を得た(低極性画分146mg、高極性画分122mg)。
得られた低極性画分(146mg)をテトラヒドロフラン(5.0ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,0.75ml,0.75mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン−酢酸エチル,10:1〜3:2)で精製して化合物19(82.8mg,2段階43%)を得た。
得られた高極性画分(122mg)をテトラヒドロフラン(5.0ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,0.75ml,0.75mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン−酢酸エチル,10:1〜3:2)で精製して化合物20(93.4mg,2段階49%)を得た。
6.式(21)で表される化合物(以下、化合物21)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物19(44.2mg,36.8μmol)のエタノール(3.0ml)とクロロホルム(1.0ml)の混合溶液に、20%水酸化パラジウム炭素触媒(5mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて20時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3g,クロロホルム−メタノール,20:1〜10:1)で精製して化合物21(12.7mg,41%)を得た。
1H NMR(500MHz,pyridine−d)δ 0.83−0.86(6H,m),1.14−2.60(74H,m),4.01(0.40H,dd,J=3.7,11.0Hz),4.13(0.60H,dd,J=2.7,10.3Hz),4.33−4.72(8.40H,m),4.81(0.60H,dd,J=4.6,10.3Hz),5.06−5.20(1H,m),5.40(0.60H,J=3.7Hz),5.44(0.40H,J=3.7Hz)
7.式(22)で表される化合物(以下、化合物22)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物20(41.8mg,34.8μmol)のエタノール(3.0ml)とクロロホルム(1.0ml)の混合溶液に、20%水酸化パラジウム炭素触媒(5mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて20時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3g,クロロホルム−メタノール,20:1〜10:1)で精製して化合物22(5.1mg,17%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3−CD3OD)δ 0.89(6H,t,J=6.8Hz),1.16−1.43(64H,m),1.54−1.67(3.25H,m),1.87(0.25H,d,J=14.2Hz),1.96(0.75H,d,J=13.7Hz),2.03−2.45(3.75H,m),3.31−4.33(9H,m),4.08(0.25H,dd,J=3.9,10.5Hz),4.11(0.75H,dd,J=3.7,10.5Hz),4.22(0.25H,d,J=7.6Hz),4.24(0.75H,d,J=7.6Hz),4.46(0.75H,d,J=4.9Hz),4.47(0.25H,d,J=4.9Hz)
1H NMR(500MHz,pyridine−d)δ 0.83−0.86(6H,m),1.13−2.59(74H,m),4.02(0.60H,m),4.07−4.19(2H,m),4.40−4.50(3.20H,m),4.54−4.61(2.60H,m),4.68(0.60H,m),4.71(0.60H,d,J=11.0Hz),4.72(0.40H,d,J=10.7Hz),4.88(0.40H,d,J=7.8Hz),4.88(0.60H,d,J=7.8Hz),4.95(0.40H,dd,J=3.7,6.8Hz),5.11(0.60H,dd,J=4.2,6.8Hz)
8.式(23)で表される化合物(以下、化合物23)の合成
アルゴン雰囲気下、下記式(24)で表される化合物(以下、化合物24)(540mg,0.773mmol)の無水テトラヒドロフラン(10.0ml)溶液に、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(0.95Mヘキサン溶液,4.2ml,3.99mmol)を滴下し、3時間かけて0℃まで徐々に昇温した。反応液に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えジエチルエーテルで希釈し、室温にて2時間攪拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25g,ヘキサン−酢酸エチル,30:1〜15:1)で精製して化合物23(462mg,85%)を得た。
9.式(25)で表される化合物の合成
化合物23(1.024g,1.46mmol)の無水ピリジン(10.0ml)溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル(904μl,11.7mmol)を加え、4℃にて42時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和硫酸銅水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、メシル化された粗生成物を得た。メシル化された粗生成物を無水テトラヒドロフラン(10.0ml)に溶解し、氷冷下、60%水素化ナトリウム(180mg,4.50mmol)を加え、室温にて40時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25g,ヘキサン−酢酸エチル,30:1〜20:1)で精製して化合物25(973mg,97%)を得た。
10.式(26)で表される化合物(以下、化合物26)の合成
(1)ナトリウムナフタレニドの調製
アルゴン雰囲気下、ナフタレン(1.86g,14.5mmol)の無水1,2−ジメトキシエタン(12.0ml)溶液に、ナトリウム(267mg,11.6mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。
(2)脱トシル化
アルゴン雰囲気下、化合物25(484mg,0.693mmol)の無水1,2−ジメトキシエタン(3.0ml)溶液に、調製したナトリウムナフタレニド(6.0ml)を−78℃にて滴下した。反応液を90分間攪拌した後、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(25g,クロロホルム−メタノール,1:0〜20:1)で精製して化合物26(349mg,93%)を得た。
11.式(27)で表される化合物(以下、化合物27)の合成
化合物26(132mg,0.250mmol)の無水ジクロロメタン(10.0ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.30ml,1.72mmol)、セロチン酸(150mg,0.378mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(75.0mg,0.391mmol)、触媒量の4−(ジメチルアミノ)ピリジンを加え、室温にて42時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン−酢酸エチル,20:1〜10:1)で精製して化合物27(175mg,77%)を得た。
12.式(28)で表される化合物(以下、化合物28)の合成
化合物27(86.2mg,95.1μmol)の無水テトラヒドロフラン(3.0ml)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸(10%水溶液,1.0ml)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5g,ヘキサン−酢酸エチル,50:1〜4:1)で精製して化合物28(69.0mg,92%)を得た。
13.式(29)及び(30)で表される化合物(以下、化合物29及び化合物30)の合成
化合物28(114mg,0.114mmol)の無水テトラヒドロフラン(5.0ml)溶液に、塩化錫(82.4mg,0.435mmol)、過塩素酸銀(90.1mg,0.435mmol)、モレキュラーシーブス4A(300mg)を加え、室温にて90分間攪拌後−20℃にてベンジルフッ化糖(189mg,0.348mmol)を加え攪拌し、2時間かけて室温まで徐々に昇温した。反応液をシリカゲルでろ過後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g,ヘキサン−酢酸エチル,10:1〜6:1)で粗分けして2つの画分を得た(低極性画分142mg,高極性画分93mg)。
得られた低極性画分(142mg)をテトラヒドロフラン(4.0ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,0.50ml,0.50mmol)を加え、室温にて45時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g,ヘキサン−酢酸エチル,10:1〜3:1)で精製して化合物29(84.4mg,2段階49%)を得た。
得られた高極性画分(93mg)をテトラヒドロフラン(4.0ml)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0Mテトラヒドロフラン溶液,0.50ml,0.50mmol)を加え、室温にて45時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10g,ヘキサン−酢酸エチル,8:1〜3:1)で精製して化合物30(32.0mg,2段階19%)を得た。
14.式(31)で表される化合物(以下、化合物31)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物29(39.8mg,33.1μmol)のエタノール(3.0ml)とクロロホルム(1.0ml)の混合溶液に、20%水酸化パラジウム炭素触媒(5mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて15時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3g,クロロホルム−メタノール,12:1〜8:1)で精製して化合物31(26.5mg,95%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3−CD3OD)δ 0.88(6H,t,J=6.8Hz),1.15−1.38(66H,m),1.53−1.64(2H,m),1.84(0.25H,d,J=13.9Hz),1.97(0.75H,d,J=13.9Hz),2.00−2.40(3H,m),3.29(0.75H,dd,J=9.5,9.5Hz),3.52(0.25H,m),3.63−3.98(8.25H,m),4.10(0.75H,dd,J=2.7,8.8Hz),4.33(0.75H,d,J=4.9Hz),4.40(0.25H,d,J=4.6Hz)4.84(0.25H,d,J=3.9Hz),4.92(0.75H,d,J=3.9Hz)
1H NMR(500MHz,pyridine−d)δ 0.83−0.87(6H,m),1.14−1.45(64H,m),1.76−1.95(2.5H,m),2.10(0.5H,d,J=13.4Hz),2.13−2.22(0.5H,m),2.20(0.5H,d,J=13.4Hz),2.45−2.64(3.5H,m),2.67−2.72(0.5H,m),3.75(0.5H,dd,J=3.4,10.3Hz),3.91−3.97(1H,m),4.06−4.11(1H,m),4.25(0.5H,dd,J=3.2,9.3Hz),4.31−4.49(4.5H,m),4.57(0.5H,dd,J=2.9,9.0Hz),4.57(1H,d,J=2.9Hz),4.67(0.5H,dd,J=3.9,10.0Hz),4.72(0.5H,dd,J=3.9,10.0Hz),4.96(0.5H,dd,J=2.7,7.8Hz),5.00(0.5H,dd,J=4.9,4.9Hz),5.40(0.5H,d,J=3.9Hz),5.43(0.5H,d,J=3.7Hz)
15.式(32)で表される化合物(以下、化合物32)の合成
アルゴン雰囲気下、化合物30(30.6mg,25.5μmol)のエタノール(3.0ml)とクロロホルム(1.0ml)の混合溶液に、20%水酸化パラジウム炭素触媒(5mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて15時間激しく攪拌した。反応液をセライトろ過し、クロロホルムとメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2g,クロロホルム−メタノール,10:1〜6:1)で精製して化合物32(13.6mg,64%)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3−CD3OD)δ 0.89(6H,t,J=6.8Hz),1.16−1.43(64H,m),1.54−1.67(3.25H,m),1.87(0.25H,d,J=14.2Hz),1.96(0.75H,d,J=13.7Hz),2.03−2.45(3.75H,m),3.31−4.33(9H,m),4.08(0.25H,dd,J=3.9,10.5Hz),4.11(0.75H,dd,J=3.7,10.5Hz),4.22(0.25H,d,J=7.6Hz),4.24(0.75H,d,J=7.6Hz),4.46(0.75H,d,J=4.9Hz),4.47(0.25H,d,J=4.9Hz)
実施例1:インフルエンザウイルスに対する本発明の経鼻ワクチンの効果
(1)HAワクチンの調製
インフルエンザウイルスA/PR8からDavenportらの方法(Davenport FM,Hennessy AV,Brandon FM,Webster RG,Barrett CD Jr,Lease GO.Comparisons Of Serologic And Febrile Responses In Humans To Vaccination With Influenza A Viruses Or Their Hemagglutinins.J Lab Clin Med.1964 Jan;63:5−13.)に従ってHAワクチンを調製した。10〜11日目受精鶏卵の尿膜腔で培養し、漿尿液から精製したウイルスをエチルエーテルで部分分解してHAワクチンを得た。ワクチンにはウイルス粒子由来の全タンパク質が含まれているが、主な成分はHA分子(全タンパク質の約30%)である。本ウイルスはフェレットで148回、マウスで596回、10日目受精鶏卵で73回継代培養することによってマウスへの感染能力を獲得している。
(2)NKT細胞活性化作用を有する化合物の調製
ウイルス抗原と共に投与するNKT細胞活性化作用を有する化合物としてRCAI−8{上記参考例1で調製した化合物(31)}およびRCAI−0(α−ガラクトシルセラミド;α−GalCer)を用いた。RCAI−0としては、WO98/44928に記載される方法に準じて合成した(2S,3S,4R)−1−(α−D−ガラクトピラノシルオキシ)−2−ヘキサコノイルアミノ−3,4−オクタデカンジオールを用いた。
(3)HAワクチンの投与及びウイルスチャレンジ
各実験群5匹のマウスをジエチルエーテルで麻酔し、上記(1)で調製した1μgのHAワクチンと2μgのRCAI−8とを含む0.5%Tween80−生理食塩水溶液(5μl)を鼻腔内又は皮下に投与し、初回免疫を行った。マウスは、免疫時に6〜8週齢となる雌性BALB/cマウス(日本クレア社)を全ての実験で用いた。全ての動物実験は、NIIDで実施され、動物愛護委員会で認められている動物実験ガイドに従って行った。ポジティブコントロールとしては、アジュバント活性を有することが知られている合成二重鎖RNA poly(I:C)(東レ株式会社から入手)を用いた。ネガティブコントロールとしては、RCAI−8の溶媒であるDMSOを用いた。3週間後、同様にRCAI−8あるいはアジュバントを用いて、あるいは用いずに追加免疫した。最終投与日から2週間後に各マウスに1000PFUのA/PR8ウイルスを含むウイルスのPBS懸濁液(1μl)を鼻腔内投与して上気道感染させた。一連の手順を図1(A)に示す。
また、各実験群5匹のマウスをジエチルエーテルで麻酔し、上記(1)で調製した1μgのHAワクチンと2μgのRCAI−0とを含む0.5%Tween80−生理食塩水溶液(5μl)を鼻腔内又は皮下に投与し、初回免疫を行った。マウスは、免疫時に6〜8週齢となる雌性BALB/cマウス(日本クレア社)を全ての実験で用いた。全ての動物実験は、NIIDで実施され、動物愛護委員会で認められている動物実験ガイドに従って行った。ポジティブコントロールとしては、アジュバント活性を有することが知られている合成二重鎖RNA poly(I:C)(東レ株式会社から入手)を用いた。ネガティブコントロールとしては、RCAI−0の溶媒であるDMSOを用いた。3週間後、同様にRCAI−0あるいはアジュバントを用いて、あるいは用いずに追加免疫した。最終投与日から2週間後に各マウスに1000PFUのA/PR8ウイルスを含むウイルスのPBS懸濁液(1μl)を鼻腔内投与して上気道感染させた。一連の手順を図1(B)に示す。
(4)抗体価の測定
ウイルス感染3日後、鼻の洗浄液と血清標本を回収しウイルス価と抗体価を測定した。
クロロホルム麻酔下でマウスを供死し、血清及び鼻洗浄液を回収し、ウイルス力価とA/PR8HAに対する抗体を測定した。A/PR8ウイルスから精製したHA分子に対するIgA及びIgG抗体のレベルを(Tamura S,Ito Y,Asanuma H,Hirabayashi Y,Suzuki Y,Nagamine T,Aizawa C,Kurata T.Cross−protection against influenza virus infection afforded by trivalent inactivated vaccines inoculated intranasally with cholera toxin B subunit.J Immunol.1992 Aug 1;149(3):981−8.;Tamura S,Samegai Y,Kurata H,Nagamine T,Aizawa C,Kurata T.Protection against influenza virus infection by vaccine inoculated intranasally with cholera toxin B subunit.Vaccine.1988 Oct;6(5):409−13.;Tamura S,Yamanaka A,Shimohara M,Tomita T,Komase K,Tsuda Y,Suzuki Y,Nagamine T,Kawahara K,Danbara H,et al.Synergistic action of cholera toxin B subunit(and Escherichia coli heat−labile toxin B subunit)and a trace amount of cholera whole toxin as an adjuvant for nasal influenza vaccine.Vaccine.1994 Apr;12(5):419−26.)に報告されたようにしてELISAによって測定した。具体的には、固相(EIAプレート;Costar社)とともに以下の成分を用いて行った。
第1成分:Phelanらの方法(Phelan MA,Mayner RE,Bucher DJ,Ennis FA.Purification of influenza virus glycoproteins for the preparation and standardization of immunological potency testing reagents.J Biol Stand.1980;8(3):233−42.)に従ってA/PR8ウイルスから精製したHA分子
第2成分:鼻洗浄液又は血清
第3成分:ビオチンと結合した、ヤギ抗マウスIgA抗体(α鎖特異的;Amersham社)又はヤギ抗マウスIgG抗体(γ鎖特異的;Amersham社)
第4成分:アルカリホスファターゼと結合したストレプトアビジン(Life Technologies社)
第5成分:p−ニトロフェニルホスフェート
産生された発色物質をELISAリーダーを用いて405nmの吸光度を測定することによって測定した。以前に報告されたように(Tamura S,Ito Y,Asanuma H,Hirabayashi Y,Suzuki Y,Nagamine T,Aizawa C,Kurata T.Cross−protection against influenza virus infection afforded by trivalent inactivated vaccines inoculated intranasally with cholera toxin B subunit.J Immunol.1992 Aug 1;149(3):981−8.;Tamura S,Samegai Y,Kurata H,Nagamine T,Aizawa C,Kurata T.Protection against influenza virus infection by vaccine inoculated intranasally with cholera toxin B subunit.Vaccine.1988 Oct;6(5):409−13.;Tamura S,Yamanaka A,Shimohara M,Tomita T,Komase K,Tsuda Y,Suzuki Y,Nagamine T,Kawahara K,Danbara H,et al.Synergistic action of cholera toxin B subunit(and Escherichia coli heat−labile toxin B subunit)and a trace amount of cholera whole toxin as an adjuvant for nasal influenza vaccine.Vaccine.1994 Apr;12(5):419−26.)、精製HA特異的IgA(320ng/ml)又はHA特異的モノクローナルIgG(160ng/ml)の2倍段階希釈系列をそれぞれ標準として用いた。
結果を図2(A)(RCAI−8)および図2(B)(RCAI−0)に示す。
ウイルス抗原とともにNKT細胞活性化作用を有する化合物を鼻腔内に投与することにより、鼻腔内での抗原特異的IgAの上昇、血清中での抗原特異的IgGの上昇、ウイルスチャレンジ時のウイルス力価の著しい減少が観察された。
実施例2:鳥インフルエンザウイルスに対する本発明の経鼻ワクチンの効果
ベトナムでの感染症例から分離されたH5N1(A/Vietnam)ウイルスを不活性化したもの(全粒子)を抗原として本発明の経鼻ワクチンの効果を見た。
(1)ワクチンの調製
H5N1ウイルスを不活性化したものを抗原として用い、全ウイルス粒子ワクチンを調製した。全ウイルス粒子ワクチンは、精製ウイルスを0.2%ホルマリン処理することにより作製した。本ウイルスはヒト患者から分離された株であり哺乳類への感染性を有する。同様にマウスへの感染能力を獲得している。
(2)NKT細胞活性化作用を有する化合物の調製
ウイルス抗原と共に投与するNKT細胞活性化作用を有する化合物としてRCAI−0(実施例1(2)と同様の方法で調製)を用いた。
(3)ワクチンの投与及びウイルスチャレンジ
各実験群5匹のマウスをジエチルエーテルで麻酔し、上記(1)で調製した1μgのワクチンと2μgのRCAI−0とを含む0.5%Tween80−生理食塩水溶液(10μl)を鼻腔内又は皮下に投与し、初回免疫を行った。マウスは、免疫時に6〜8週齢となる雌性BALB/cマウス(日本クレア社)を全ての実験で用いた。全ての動物実験は、NIIDで実施され、動物愛護委員会で認められている動物実験ガイドに従って行った。ポジティブコントロールとしては、アジュバント活性を有することが知られている合成二重鎖RNA poly(I:C)(東レ株式会社から入手)を用いた。ネガティブコントロールとしては、RCAI−0の溶媒であるDMSOを用いた。3週間後、同様にRCAI−0あるいはアジュバントを用いて、あるいは用いずに追加免疫した。最終投与日から2週間後に各マウスに100PFUのH5N1ウイルスを含むウイルスのPBS懸濁液(2μl)を鼻腔内投与して上気道感染させた。
(4)抗体価の測定
ウイルス感染3日後、鼻の洗浄液と血清標本を回収しウイルス価と抗体価を測定した。
クロロホルム麻酔下でマウスを供死し、血清及び鼻洗浄液を回収し、ウイルス力価とH5N1に対する抗体を測定した。H5N1ワクチン抗原に対するIgA及びIgG抗体のレベルを、実施例1(4)と同様にELISAによって測定した。具体的には、固相(EIAプレート;Costar社)とともに以下の成分を用いて行った。
第1成分:H5N1ワクチン抗原
第2成分:鼻洗浄液又は血清
第3成分:ビオチンと結合した、ヤギ抗マウスIgA抗体(α鎖特異的;Amersham社)又はヤギ抗マウスIgG抗体(γ鎖特異的;Amersham社)
第4成分:アルカリホスファターゼと結合したストレプトアビジン(Life Technologies社)
第5成分:p−ニトロフェニルホスフェート
産生された発色物質をELISAリーダーを用いて405nmの吸光度を測定することによって測定した。感染マウスの血清および鼻腔洗浄液をそれぞれ標準として用いた。
結果を図3に示す。
ウイルス抗原とともにNKT細胞活性化作用を有する化合物を鼻腔内に投与することにより、鼻腔内での抗体価が有意に上昇した。また、ウイルス感染後の鼻腔内の残留ウイルス量はほぼ0となった。
(5)ウイルスチャレンジ後の生存率の評価
100PFUのH5N1ウイルスを含む20μlのPBSを、BALB/cマウス(非免疫群(5匹)およびNKTリガンド経鼻ワクチン(RCAI−0を加えたワクチン)接種群(5匹))の鼻腔内に接種し、その後1日一回マウスを観察し、両群の生存率を検討した。その結果、非免疫群では呼吸器症状のほか神経症状を呈し、ウイルス感染11日後でほぼ全例死亡したが、NKTリガンド経鼻ワクチン群では、ウイルス感染14日後でも100%生存した(図4)。
本出願は、日本で出願された特願2005−106891(出願日:2005年4月1日)および特願2005−106894(出願日:2005年4月1日)を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
Claims (33)
- NKT細胞活性化作用を有する化合物を含有する経鼻ワクチン。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物と免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原とを含有する経鼻ワクチン。
- 免疫原が病原微生物由来である、請求の範囲2記載の経鼻ワクチン。
- 病原微生物がウイルスである、請求の範囲3記載の経鼻ワクチン。
- 病原微生物が、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、後天性免疫不全症候群(AIDS)ウイルス及び肺炎球菌からなる群より選択される少なくとも1種である、請求の範囲3記載の経鼻ワクチン。
- 免疫原が花粉由来である、請求の範囲2記載の経鼻ワクチン。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物である、請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載の経鼻ワクチン:
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。] - Rがα−D−ガラクトピラノシルである、請求の範囲7記載の経鼻ワクチン。
- pが0又は1である、請求の範囲7記載の経鼻ワクチン。
- nが11又は12である、請求の範囲7記載の経鼻ワクチン。
- mが24である、請求の範囲7記載の経鼻ワクチン。
- X’が酸素原子である、請求の範囲7記載の経鼻ワクチン。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、請求の範囲1〜6のいずれか1項に記載の経鼻ワクチン:
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。) - 一般式(II)で表される化合物が、式(2−1)又は式(2−2)
(式中、Meはメチル基を示す。)
で表される化合物である、請求の範囲13記載の経鼻ワクチン。 - 対象の鼻腔内での免疫応答を誘導する方法であって、(i)免疫応答を刺激するのに有効な量の免疫原と(ii)有効量のNKT細胞活性化作用を有する化合物とを投与することを含む方法。
- 免疫原が病原微生物由来である、請求の範囲15記載の方法。
- 病原微生物がウイルスである、請求の範囲16記載の方法。
- 病原微生物が、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群(SARS)ウイルス、後天性免疫不全症候群(AIDS)ウイルス及び肺炎球菌からなる群より選択される少なくとも1種である、請求の範囲16記載の方法。
- 免疫原が花粉由来である、請求の範囲15記載の方法。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物である、請求の範囲15〜19のいずれか1項に記載の方法:
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。] - Rがα−D−ガラクトピラノシルである、請求の範囲20記載の方法。
- pが0又は1である、請求の範囲20記載の方法。
- nが11又は12である、請求の範囲20記載の方法。
- mが24である、請求の範囲20記載の方法。
- X’が酸素原子である、請求の範囲20記載の方法。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、請求の範囲15〜19のいずれか1項に記載の方法:
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6、及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。) - 一般式(II)で表される化合物が、式(2−1)又は式(2−2)
(式中、Meはメチル基を示す。)
で表される化合物である、請求の範囲26記載の方法。 - 経鼻ワクチンを製造するための、NKT細胞活性化作用を有する化合物の使用。
- 経鼻ワクチンを製造するための、NKT細胞活性化作用を有する化合物および免疫原の使用。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(I)で表される化合物である、請求の範囲28または29記載の使用:
[式中、Rはアルドピラノース残基を示し、X’は酸素原子、硫黄原子又は−NH−を示す。mは0〜26の整数を示し、nは0〜16の整数を示し、pは0〜4の整数を示す。Meはメチル基を示す。] - NKT細胞活性化作用を有する化合物が、下記一般式(II)で表される化合物である、請求の範囲28または29記載の使用:
(上記式中、
R1はH又はOHであり、
Xは7〜27のいずれかの整数であり、
R2は下記(a)〜(e)からなる群から選択される置換基であり(ここで、Yは5〜17のいずれかの整数である)、
(a)−CH2(CH2)YCH3
(b)−CH(OH)(CH2)YCH3
(c)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)2
(d)−CH=CH(CH2)YCH3
(e)−CH(OH)(CH2)YCH(CH3)CH2CH3、そして
R3〜R9は下記のi)又はii)で定義される置換基である:
i)R3、R6、及びR8がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び下記基(A)〜(D):
からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、下記基(E)及び(F):
からなる群から選択される置換基であり、
R7は、OH及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH、及び下記基(A’)〜(D’):
からなる群から選択される置換基である;
ii)R3、R6及びR7がHのとき
R4はH、OH、NH2、NHCOCH3、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R5はOH、基(E)及び(F)からなる群から選択される置換基であり、
R8はOH、及び基(A)〜(D)からなる群から選択される置換基であり、
R9はH、CH3、CH2OH及び基(A’)〜(D’)からなる群から選択される置換基である。) - NKT細胞活性化作用を有する化合物を含有する医薬組成物、および当該組成物を経鼻ワクチンとして使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージ。
- NKT細胞活性化作用を有する化合物および免疫原を含有する医薬組成物、および当該組成物を経鼻ワクチンとして使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージ。
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