JPWO2006101229A1 - プローブアレイ及びプローブアレイの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
プロービング有効面積率(%)=Se[mm2]/Sd[mm2]×100 (1)
ただし、Seは、プローブと対象物との相互作用に基づくシグナル強度の変動係数が20%以下の領域の面積を表す。
なお、プロービングとは、対象物と選択的又は特異的な相互作用が可能なプローブを用いて対象物との間で当該相互作用を生じさせて対象物を探査、検出、確認等することを意味するものとする。なお、シグナル強度の変動係数とは、プローブアレイ上のプローブに対して相互作用すべき対象物を供給して得られる相互作用に基づくシグナルの変動係数(アレイ領域の微小領域から検出されるシグナル強度の標準偏差/アレイ領域の微小領域から検出されるシグナル強度の平均値)である。シグナル強度の変動係数は、アレイ領域内に単一種類のプローブの微小領域(例えばスポットなどが挙げられる。)を適数個形成し、このプローブに相互作用する対象物を供給してハイブリダイゼーションを行って、各微小領域から検出されるシグナルを測定し、これらのシグナル強度の標準偏差と平均値とを求めることによって得られる。また、シグナル強度の変動係数が20%以下の領域とは、アレイ領域内の適数個の微小領域のうち、上記シグナル強度の変動係数が20%以下となるような微小領域が存在する領域を意味するものとする。なお、シグナル強度の変動係数が20%以下の領域の輪郭は、当該変動係数を充足する微小領域群の最も外側にある微小領域によって規定することができる。また、シグナル強度の変動係数の算出の対象となる微小領域は、3個以上とすることが好ましく、より好ましくは20個以上である。
R=d〔mm〕/Sd〔mm2〕 (2)
ただし、dはアレイ領域の深さ、Sdはアレイ領域の設計上の面積を表す。
れる領域が、前記アレイ領域の前記プローブが固定化される領域としてもよい。さらにまた、前記張出し部の少なくとも一部が前記隔壁の残余の部分に対して一体化及び/又は除去可能としてもよいし、前記張出し部の全体が前記隔壁の残余の部分に対して一体化及び/又は除去可能としてもよい。
区画化され、多数個のプローブが固定化された1個以上のアレイ領域を基板上に備えるプローブアレイの第1の高さの隔壁で区画された1個以上の前記アレイ領域に被験液を供給して反応させる反応工程と、前記隔壁がないか又は前記隔壁の高さを前記第1の高さよりも低い第2の高さに減じた状態で前記反応工程後の洗浄又は反応生成物の検出を行う後工程と、を備える、反応方法が提供される。
本発明のプローブアレイ2の一実施形態を図1に示し、その詳細図を図2に示す。プローブアレイ2は、基板4とこの基板4とセパレーター12とを備えている。基板4上には、多数個のプローブ6が固定されたスポット状の微小な領域8を備えており、これらの微小領域8は、例えば、整列されて一つのアレイ領域10を形成している。
本発明においてプローブ6とは、特に限定しないで、核酸、タンパク質、合成あるいは天然の化合物など、アレイ領域10上で被験液中の各種被験試料と相互作用の結果、直接あるいは間接的に相互作用に基づくシグナルを検出できるものであればよい。例えば、核酸同士は塩基対合に基づくハイブリダイゼーションという相互作用、タンパク質と核酸、タンパク質と低分子化合物、核酸と低分子化合物との特異的結合など、各種の相互作用を利用できる。
るものであればよく、天然あるいは合成のヌクレオチドのオリゴマーおよびポリマーの双方を含み、さらにゲノムDNA、cDNAなどのDNA、PCR産物、mRNAなどのRNA、ペプチド核酸を含む概念である。核酸は、塩基対合によるハイブリダイズ反応による相互作用、タンパク質や低分子化合物との特異的結合による相互作用によりシグナルを検出することができる。
基板4の形状や材質は特に限定しないが、従来のDNAチップやDNAマイクロアレイ等に用いられている各種の材料の他各種の材料を使用できる。例えば、ガラス、二酸化ケイ素、窒化ケイ素などのシリコン系セラミックスを含むセラミックス、シリコーン、ポリメチルメタクリレート、ポリ(メタ)アクリレートなどの樹脂、金、銀、銅等の金属などを用いることができる。所望の表面特性を付与するために適当なコートが施されていてもよい。なかでも、ガラス基板、シリコーン、アクリル樹脂を使用することができる。
基板4上には、アレイ領域10を有している。アレイ領域10は、微小領域8が形成された領域である。アレイ領域10は、多数個の微小領域8の集合体として形成されている。基板4上には、1個以上、好ましくは複数のアレイ領域10を有している。異なるアレイ領域10に異なるプローブ6のグループが固定化されていてもよい。本発明のプローブアレイ2におけるアレイ領域10は少なくとも周囲と区画されているかあるいは他のアレイ領域10と区画化されている。区画化されたアレイ領域10は、このアレイ領域10上に被験液が供給されたとき、この被験液の一定量がアレイ領域10内に保持され、周囲あるいは隣接するアレイ領域10に流出しないように区画化されていることが好ましい。これらのアレイ領域10に異なる被験試料を含む被験液を供給することで、多検体の(または異なる種類の)被験液を同時にアッセイできることになる。
系キャビティが挙げられる。典型的には、上方が開放された凹状キャビティである。また、キャビティ7としては、被験液の注入口を開閉可能に備える閉鎖系キャビティであってもよい。こうしたキャビティ7は、後述するセパレーター12によって形成される。こうしたキャビティ7は、プローブ6と被験試料との相互作用のための空間であり、プローブアレイ2が核酸プローブアレイの場合には、ハイブリダイズ反応のための空間となる。
R=d〔mm〕/Sd〔mm2〕 (2)
ただし、dはアレイ領域の深さ、Sdはアレイ領域の設計上の面積を表す。
基板4上には、アレイ領域10を区画化するセパレーター12を備えている。セパレーター12は、図1〜図4に示すように、アレイ領域10を区画化する隔壁14を備えている。セパレーター12における隔壁14は、アレイ領域10を周囲と区画するためのものであり、区画しようとするアレイ領域10の大きさや形状に対応されている。図3に示す形態では、隔壁14がグリッド状に交差し、隣接するアレイ領域10を区画可能となっており、図4に示す形態では、千鳥状にアレイ領域10を区画可能に千鳥状の隔壁14を有
している。なお、こうした区画化されたアレイ領域10は、図3及び図4に示す形態に限定するものではなく、一つあるいは2個以上のアレイ領域10をどのような形態で区画化するものであってもよい。なお、セパレーター12の隔壁は、個々のアレイ領域10の全体を取り囲むような形態の隔壁10となっていることが好ましい。
満であると洗浄時のアレイ領域に対する洗浄液の液廻りが良く、かつシグナル検出においては、一般的な既存装置(インフラ)への適用に支障をきたさないからである。より好ましくは50μm以下である。なお、隔壁14の高さは、後工程においても40μm以上であることが好ましい。40μm以上であると、隔壁14の上部を除去して隔壁14の高さを減じたときにおいても、反応後の被験液のアレイ領域10間のコンタミネーションを抑制できるからである。
セパレーター12は、識別層を備えることができる。識別層は、1個以上の(好ましくは2個以上の)アレイ領域10を識別可能に色彩及び/又は画像を有していればよい。特に、目視によってアレイ領域10を識別可能に色等を有していることが好ましい。識別層は、アレイ領域10を識別可能にアレイ領域10の周囲に形成される。したがって、識別層は、例えば、セパレーター12において隔壁14を構成する平面領域(以下、隔壁相当領域ともいう。)におおよそ対応する平面形態を有することができる。識別層は、隔壁相当領域の全体にわたって色彩及び/又は画像を有していなくてもよい。例えば、アレイ領域10の周縁近傍にアレイ領域10を囲む枠状に形成されていてもよいし、アレイ領域10の周縁近傍の一部に形成されていてもよい。
いることにより、プローブ固定化層5は、アレイ領域10を区画する従来の疎水性領域の存在やその処理の影響に関わらず、均一に基板4の表面に形成されることになる。さらに、このことから、セパレーター12の隔壁に隣接するアレイ領域10の辺縁領域にも、他の部分と同様に均一にプローブ固定化層5等の表面処理層が形成され備えられることになる。なお、基板4が隔壁14の高さの一部に相当する高さの隔壁を備える場合には、こうした隔壁に対応するようにセパレーター12を装着すればよい。なお、基板4が隔壁14の一部を備える場合には、平坦な基板4と同様、こうした隔壁を備える基板4に対しても隔壁を含むそのアレイ領域10を形成する表面全体に表面処理を施してプローブ固定化層5を形成した後、セパレーター12が装着されることが好ましい。セパレーター12の材料は特に限定しないが、例えば、アクリル樹脂、熱可塑性エラストマー、天然あるいは合成ゴム、シリコーン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド、ハロゲン化ビニル、ポリカーボネートなどの樹脂を用いることができる。また、セパレーター12は、可撓性を有していることが好ましく、また、透明性を有していてもよい。
プロービング有効面積率(%)=Se[mm2]/Sd[mm2]×100 (1)
ただし、設計上のアレイ領域の面積(Sd)は、隔壁14で囲まれたアレイ領域10内の面積であり、プロービング有効面積(Se)とは、当該アレイ領域10内においてプローブと対象物との相互作用を一定の精度以上で検出できる面積であって、相互作用に基づくシグナル強度の変動係数が20%以下の領域の面積とする。例えば、核酸プローブを用いたハイブリダイズ反応の場合には、ハイブリダイズによる蛍光などのシグナル強度の変動係数が20%以下の領域となる。プロービング有効面積率の概念図を図5に示す。
次に、本発明のプローブアレイの製造方法について説明する。プローブアレイとして図1及び2に示すプローブアレイ2を例示して、図6を参照しながら本発明の製造方法について説明する。
本発明のプローブアレイにおいて、プローブとして核酸プローブを用いることで、核酸被験試料を含む多数の又は異種の被験液を同時にハイブリダイズアッセイできる核酸ハイブリダイズ方法が提供される。すなわち、核酸ハイブリダイズ方法は、プローブアレイ2の区画化されたアレイ領域10に核酸被験試料を含んだ被験液を供給して核酸プローブ6とのハイブリダイズを実施する工程を備えている。このハイブリダイズ方法においては、アレイ領域10上にハイブリダイズのための開放系キャビティ7を有していることが好ましく、ハイブリダイズ工程では、開放系キャビティ7に被験液を供給し、加湿条件下でハイブリダイズを行うことが好ましい。こうすることで、被験試料液のコンタミネーションを回避して多数個の核酸被験液を同時にアッセイすることができる。
本発明のプローブアレイを用いた反応方法は、多数個のプローブが固定化され区画化された1個以上のアレイ領域を基板上に備えるプローブアレイであって第1の高さを有する隔壁で区画された1個以上の前記アレイ領域に被験液を供給して反応させ、隔壁がないか又は隔壁の高さを前記第1の高さよりも低い第2の高さに減じた状態で前記反応工程後の洗浄又は反応生成物の検出を行うことが好ましい。ここで第1の高さは、例えば、10μm以上であることが好ましく、また1000μm以下であることが好ましい。また、例えば、第2の高さは、60μm未満であることが好ましく、より好ましくは50μm以下である。また、第2の高さは40μm以上であることが好ましい。なお、隔壁14を除去してもよいが、上記高さ以上の隔壁14を残すことにより、セパレーター12の上部を除去して隔壁14の高さを減ずる際において、アレイ領域10間のコンタミネーションを効果的に抑制できる。
0℃で1時間加熱処理、ブロッキング溶液への浸漬処理(15分間)、及び沸騰した滅菌水中への浸漬処理(3分間)を施し、エタノールで脱水した後、遠心乾燥して、核酸プローブアレイ(区画化前)を作製した。なお、ブロッキング溶液は、70mM無水コハク酸、0.1Mホウ酸ナトリウム(pH8.0)、1−methyl−2−pyrrolidinoneとした。
実施例のプローブアレイ:CVの安定する区画壁からの距離が0.21mm
ハイブリ有効面積率は、{(4−0.21×2)×(6−0.21×2)}/24=83.2%
比較例のプローブアレイ:CVの安定する区画壁からの距離が0.88mm
ハイブリ有効面積率は、{(4−0.88×2)×(6−0.88×2)}/24=39.5%
Claims (65)
- 区画化され、多数個のプローブが固定化された1個以上のアレイ領域を基板上に備えるプローブアレイであって、
1個以上の前記アレイ領域を区画する隔壁を有するセパレーターを前記基板に装着して備える、プローブアレイ。 - 前記アレイ領域は複数個である、請求項1に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記基板上の前記プローブが固定されるプローブ固定化層の表面に装着される、請求項1又は2に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記プローブ固定化後に前記プローブ固定化層表面に装着されている、請求項3に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターはシート状であって、接着層を介して基板に対して固定されている、請求項1〜4のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記基板に対して分離可能に固定されている、請求項1〜5のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターの少なくとも一部に疎水性領域を有する、請求項1〜6のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターの前記隔壁の頂面に前記疎水性領域を有している、請求項7に記載のプローブアレイ。
- 前記疎水性領域の水の接触角は60°以上である、請求項7又は8に記載のプローブアレイ。
- 前記疎水性領域は、ポリカーボネート、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリイミド及びアクリル樹脂並びにこれらのフッ化物及びハロゲン化物からなる群から選択される材料を含有する、請求項7〜9のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターの前記アレイ領域を区画する隔壁で囲まれた領域は前記アレイ領域上に前記プローブと被験試料との相互作用のための開放系キャビティを構成する、請求項1〜10のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記隔壁によって規定される前記アレイ領域の設計上の面積は、0.3mm2以上2000mm2以下である請求項1〜11のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記アレイ領域を1個以上400個以下備える、請求項1〜12のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記隔壁によって規定される前記アレイ領域の設計上の面積(Sd)が90mm2以下であって、以下の式(1)で表されるプロービング有効面積率が70%以上である、請求項1〜13のいずれかに記載のプローブアレイ。
プロービング有効面積率(%)=Se[mm2]/Sd[mm2]×100 (1)
ただし、Seは、プローブと被験試料との相互作用に基づくシグナル強度の変動係数が
20%以下の領域の面積を表す。 - 区画化される前記アレイ領域は、当該アレイ領域内の前記隔壁から0.8mm以内の範囲を除外した領域でプロービングによって得られるシグナル強度の変動係数が20%以下となる、請求項1〜14のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 区画化される前記アレイ領域は、深さ(d)が10μm以上240μm以下である、請求項1〜15のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 区画化される前記アレイ領域は、以下の式(2)で表される比〔R〕が0.02以下である、請求項1〜16のいずれかに記載のプローブアレイ。
R=d〔mm〕/Sd〔mm2〕 (2)
ただし、dはアレイ領域の深さ、Sdはアレイ領域の設計上の面積を表す。 - 前記セパレーターは、複数の異なる高さの隔壁を形成可能である、請求項1〜17のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、10μm以上1000μm以下の範囲で複数の異なる高さの隔壁を形成可能である、請求項18に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記隔壁の少なくとも一部が除去されて前記隔壁の高さを減殺可能である、請求項1〜19のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターの隔壁は、前記プローブに対して被験試料を供給して反応させる反応時には、60μm以上の高さを有し、前記反応後の反応生成物のシグナル検出時には60μm未満の高さを有する、請求項18〜20のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記アレイ領域の面積は、0.3mm2以上である、請求項18〜21のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは積層体構造を有する、請求項18〜22のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記隔壁の少なくとも一部を除去可能な脆弱部を備える、請求項18〜23のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは積層体であり、前記脆弱部は積層された層の界面部である、請求項24に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記隔壁の上方の少なくとも一部にアレイ領域上方を指向して張り出す張出し部を有する、請求項1〜25に記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部を、前記アレイ領域の周囲全体にわたって備える、請求項26に記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部のアレイ領域上方に隔壁から張り出した部分の少なくとも被験液と接触可能な領域は疎水性領域を有している、請求項26又は27に記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部の最下端の高さは、40μm以上990μm以下である、請求項26〜28のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部は、前記アレイ領域に固定化された前記プローブには到達しない範囲で張出している、請求項26〜29のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部の内周面によって規定される領域が、前記アレイ領域の前記プローブが固定化される領域である、請求項26〜30のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部を含む部分が前記隔壁の残余の部分に対して一体化及び/又は除去可能である、請求項26〜31いずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記張出し部全体が前記隔壁の残余の部分に対して一体化及び/又は除去可能である、請求項32に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターは、前記アレイ領域を区画する隔壁の高さの少なくとも一部を構成する、請求項1〜33のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記基板は、前記アレイ領域を区画する隔壁の高さの少なくとも一部を構成する、請求項1〜34のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記1個以上のアレイ領域を識別可能な色彩及び/又は画像を有する識別層を備える、請求項1〜35のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記識別層を前記セパレーターの前記基板側に備える、請求項36に記載のプローブアレイ。
- 前記セパレーターが前記識別層を備える、請求項36又は37に記載のプローブアレイ。
- 前記識別層は、印刷によって形成される層である、請求項36〜38のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記識別層は、前記1個以上のアレイ領域を識別可能な色彩を有している、請求項36〜39のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記識別層は、前記1個以上のアレイ領域を特定可能に、文字、数字、記号及び図形から選択されるいずれかあるいは2種以上の標識を有している、請求項36〜40のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記プローブは核酸プローブである、請求項1〜41のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 前記プローブはタンパク質プローブである、請求項1〜41のいずれかに記載のプローブアレイ。
- 多数個のプローブが1個以上のアレイ領域を形成して固定化された基板上の前記アレイ領域を区画するための隔壁を有するセパレーター。
- 前記アレイ領域は複数個である、請求項44に記載のセパレーター。
- 前記セパレーターの前記隔壁の頂面に疎水性領域を有する、請求項44又は45に記載のセパレーター。
- 前記セパレーターは複数の異なる高さの隔壁を形成可能である、請求項44〜46のいずれかに記載のセパレーター。
- 前記セパレーターは、前記隔壁の上方の少なくとも一部にアレイ領域上方を指向して張り出す張出し部を有する、請求項44〜47のいずれかに記載のセパレーター。
- 前記1個以上のアレイ領域を識別可能に色彩及び/又は画像を有する識別層を有する、請求項44〜48のいずれかに記載のセパレーター。
- 前記識別層を前記基板側に備える、請求項49に記載のセパレーター。
- 前記識別層は、印刷によって形成される層である、請求項49又は50に記載のセパレーター。
- 前記セパレーターは積層体構造を有する、請求項44〜51のいずれかに記載のセパレーター。
- 請求項1〜43のいずれかに記載のプローブアレイ用である、請求項44〜52のいずれかに記載のセパレーター。
- プローブアレイであって、
多数個のプローブが1個以上のアレイ領域を形成して固定化され、請求項44〜53のいずれかに記載のセパレーターによって1個以上の前記アレイ領域が区画化されるプローブアレイ。 - 前記アレイ領域は複数個である、請求項54に記載のプローブアレイ。
- プローブアレイの製造方法であって、
多数個のプローブを、1個以上のアレイ領域を形成して基板に固定化する工程と、
プローブが固定化された前記基板の表面に、該表面を区画可能な隔壁を備えるセパレーターを装着して、多数個の前記プローブを1個以上の前記アレイ領域に区画する工程と、を備える、製造方法。 - 前記アレイ領域は複数個である、請求項56に記載の製造方法。
- 核酸ハイブリダイズ方法であって、
請求項42に記載のプローブアレイの前記アレイ領域に核酸被験試料を含んだ被験液を供給して前記プローブとのハイブリダイズを実施する工程を備える、ハイブリダイズ方法。 - 前記プローブアレイは、前記アレイ領域上にハイブリダイズのための開放系キャビティを有しており、
前記ハイブリダイズ工程は、前記開放系キャビティに被験液を供給し、加湿条件下で行う、請求項58に記載のハイブリダイズ方法。 - プローブアレイを用いた反応方法であって、
請求項43に記載のプローブアレイの前記アレイ領域に被験液を供給して前記プローブとの反応を実施する工程を備える、反応方法。 - プローブアレイを用いた反応方法であって、
多数個のプローブが固定化され区画化された1個以上のアレイ領域を基板上に備えるプローブアレイの第1の高さを有する隔壁で区画された1個以上の前記アレイ領域に被験液を供給して反応させる反応工程と、
前記隔壁がないか又は前記隔壁の高さを前記第1の高さよりも低い第2の高さに減じた状態で前記反応工程後の洗浄又は反応生成物の検出を行う後工程と、
を備える、反応方法。 - 前記反応工程に先だって、前記プローブを前記基板に固定化した後前記第1の高さの隔壁を前記基板上に形成する工程を備える、請求項61に記載の反応方法。
- 前記反応工程の前記第1の高さの隔壁は、その上方の少なくとも一部にアレイ領域上方を指向して張り出す張出し部を有し、
前記後工程においては、前記張出し部を除去して前記隔壁高さを前記第2の高さに減じた状態とする、請求項61又は62に記載の反応方法。 - 前記隔壁は、前記アレイ領域を区画可能なセパレーターを前記基板表面に付与して形成する、請求項61〜63のいずれかに記載の反応方法。
- 前記セパレーターは積層体である、請求項64に記載の反応方法。
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