JPWO2006064914A1 - ノイラミニダーゼ阻害剤 - Google Patents

ノイラミニダーゼ阻害剤 Download PDF

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洋 比能
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裕郷 近藤
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一彦 藤原
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Abstract

ノイラミニダーゼに対する非可逆的阻害活性を有する新規化合物、及びノイラミニダーゼが関与する疾患の治療剤および検出剤を提供する。下記式（Ｉ）の化合物およびその塩、その製造方法、および使用方法：［式中、Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；Ａ２は、−ＣＸ２Ｒ６または−ＣＨＸＲ６（式中Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表す）を表し；Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、−ＯＰＯ３（Ｒ６）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し；Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。］

Description

本発明は、ノイラミニダーゼに対する非可逆的阻害活性を有する新規化合物群及びその医学・生化学における用途に関する。より詳細には、本発明はα−Ｄ−ノイラミン酸の新規グリコシド誘導体、その製造方法、及びその医薬・生化学における用途に関する。
シアル酸としても知られるＮ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）を他の糖類から切断する能力を有する酵素は多くの微生物に存在する。例えば、コレラ菌、炭租菌、サルモネラ菌、ウルシュ菌、ガス壊疽菌、肺炎連鎖球菌、パラ百日咳菌、梅毒菌、野兎病菌、緑膿菌、ミュータンス菌、アクネ菌、ヘリコバクター・ピロリ菌及びアルトロバクター・シアロフィルス菌などの細菌、トリパノソーマ・クルジ、トリパノソーマ・ブルセイ、大型リーシュマニア及びマラリア原虫などの寄生虫、インフルエンザウイルス、トリインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス、センダイウイルス及びニューカッスル病ウイルス等のウイルスが挙げられる。
これらノイラミダーゼ保有微生物の多くはヒト及び／又は動物の主要な病原体であり、さらにインフルエンザウイルスや麻疹ウイルス、肺炎連鎖球菌、コレラ菌、マラリア原虫、大型リーシュマニア、及びトリパノソーマ類などは毎年多数の感染例が報告され、莫大な被害を引き起こしている（非特許文献１）。
ノイラミニダーゼ活性の阻害剤は、ノイラミニダーゼを有するウイルス等による感染・病状の重篤化を妨げるとの考えに基づき、さまざまなノイラミダーゼ阻害剤の開発が行われている。公知のノイラミニダーゼ阻害剤のほとんどは、２−デオキシ−２，３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＤＡＮＡ）の類似体及び誘導体である（非特許文献２、特許文献１，２）。また、特許文献１では、４−グアニジノ−２−デオキシ−２、３−デヒドロ−Ｎ−アセチルノイラミン酸がＡ型及びＢ型インフルエンザの治療に有効であることが示されている。
一方、これらのノイラミニダーゼ阻害剤はほとんどが拮抗阻害剤であり、ノイラミニダーゼと共有結合形成能を有する非可逆的阻害剤に関しては２例のみ報告されているが、いずれも結合形成に伴う分子標識やノイラミニダーゼの分離などは考慮されていない（非特許文献３、４）。
また、糖分解酵素の非可逆的阻害剤としてはフッ化糖が主に利用されており、そして黒河内ら又は市川ら又はＣ−Ｈ．Ｗｏｎｇらによる標識剤も報告されているが（非特許文献５、６、７）、ノイラミニダーゼに対する標識可能な非可逆的阻害剤はまだ開発されていない。
一方、ノイラミニダーゼはフェノール性水酸基を介したグリコシド結合を有するα−Ｄ−ノイラミン酸をよい基質とするため、パラニトロフェニルグリコシド体（特許文献３）や４−メチルウンベリフェリルグリコシド体（非特許文献８）などがノイラミニダーゼ検出や活性測定のよい基質として長年使用されている。また、シアロシド結合の開裂に伴い呈色する誘導体（特許文献４，５）も報告されているが、ノイラミニダーゼ阻害能は有しておらずノイラミニダーゼを直接標識・分離することはできない。このようにノイラミニダーゼそのものを標識し分離・検出する化合物はほとんど報告例がない（非特許文献９）。
特開平６−２５２０９号公報 特開平２−８８５９４号公報 特開平５−３３９２８３号公報 特開２００１−１３１０７４号公報 ＰＣＴ／ＵＳ９８／２２７８６ Ｇ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，８３０−８３７（１９９６） Ｐ．Ｍｅｉｎｄｌ ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，５８，４５７−４６３（１９７４） Ｐ．−Ａ．Ｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２，１３６１−１３６６（１９９２） Ｂ．Ｂａｒｒｅｒｅ ｅｔ ａｌ，Ａｒｃｈ．Ｖｉｒｏｌ．，１４２，１３６５−１３８０（１９９７） Ｍ．Ｋｕｒｏｇｃｈｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４３，４４７０４−４４７１２（２００４） Ｃ．−Ｈ．Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，９４５−９４８（１９９７） Ｙ．Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１１，１７６９−１７７３（２００１） Ｍ．Ｐｏｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９４，２８７（１９７９） Ｈ．Ｈｉｎｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，１１６６９−１１６７５（２００５）
本発明は、ノイラミニダーゼに対する非可逆的阻害活性を有する新規化合物、及びノイラミニダーゼが関与する疾患の治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、シアル酸のアグリコン部位に特定の求電子性官能基を導入した化合物は、グリコシド結合の開裂により該官能基が求電子剤として作用し、これがノイラミニダーゼの活性部位付近の求核性官能基と共有結合を形成して、その酵素機能を阻害することを見出した。また、この求電子性官能基に更なる置換基、発色団、蛍光基、固相担体を結合することによりノイラミニダーゼ阻害能のコントロール、ノイラミニダーゼの迅速な検出、捕捉・濃縮・分離・解析が可能となることを見出した。さらには、求電子性官能基に抗生物質等の薬剤、抗菌性金属微粒子または多官能性ポリマーなどを結合することによりＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）としての機能を付加できることを見出した。本発明者らはこれらの知見に基づき本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）下記式（Ｉ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；
Ａ２は、−ＣＸ２Ｒ６または−ＣＨＸＲ６（式中Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表す）を表し；
Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、−ＯＰＯ３（Ｒ６）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し；
Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（２）下記式（ＩＩ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、（１）と同意義；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｐｈ、−ＣＸ２Ｒ１２、−ＣＨＸＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＲ１２、−ＣＲ１２＝ＣＲ１２’−Ｒ１２”−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰ（Ｒ１２）２、−Ｐ（Ｒ１２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２’を表し［但し、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１の少なくとも１つは、それぞれ独立して、−ＣＸ２Ｒ１２または−ＣＨＸＲ１２である］；
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２”は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；
ｍは１−２０の整数を表す。ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの４つが同時に水素原子である化合物は除く。］
で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（３）下記式（ＩＩＩ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は（２）と同意義］
で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（４）下記式（ＩＶ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｐｈ、−ＣＸ２Ｒ１２、−ＣＨＸＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＲ１２、−ＣＲ１２＝ＣＲ１２’−Ｒ１２”、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰ（Ｒ１２）２、−Ｐ（Ｒ１２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２’を表し；
Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１２”、およびｍは（２）と同意義。］
で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（５）下記式（Ｖ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義；
Ｒ１５は、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ１６は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、−ＮＯ２、−Ｎ３、アルキルオキシ基、アミノオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、−ＮＨＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アミド基、または標識基。）、または標識基を表す。］
で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（６）下記式（ＶＩ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義；
Ｒ１６は（５）と同意義。］
で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（７）式（ＶＩ）において、Ｒ１６が下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ１〜２０のアルキレン基、Ｃ１〜２０のアリーレン基、及び標識基からなる群より選択され；
Ｒ１８は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、−ＮＯ２、置換基を有していてもよいアミノ基、−Ｎ３、水酸基、アルキルオキシ基、アミノオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、−ＮＨＣＯＲ１７（式中、Ｒ１８は（５）と同意義）または標識基である。］
で表される（６）に記載の化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（８）Ｒ１が水素原子またはアルキル；Ｒ２〜Ｒ５が、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アミノ基、またはグアニジル基である、（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（９）Ｒ２がアミノ基またはグアニジル基である、（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
（１０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物と、保護されていてもよいアミノオキシ基、Ｎ−アルキルアミノオキシ基、ヒドラジド基、アジド基、チオセミカルバジド基、１，２−ジチオール基、ヨードアルキル基、酸無水物、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、テトラフルオロフェニルエーテル基、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエーテル基、ハロアルキル基、ハロアシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、アセチレン基、ケトン基、カルボキシル基、およびシステイン残基からなる群から選択される官能基を含む担体とを反応させて得られる化合物。
（１１）前記担体が、以下：
ａ）アクリルアミド類、メタクリルアミド類、アクリル酸類、メタクリル酸類、スチレン類、または脂肪酸ビニルエステル類；
ｂ）シリカ担体、樹脂担体、磁性ビーズまたは金属担体；
ｃ）以下の式：
［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ｝２、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ｝２、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
［［［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ］２、
［［［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］ＣＨ２−Ｓ］２、
Figure 2006064914
（式中、Ｒ１９はヒドロキシル基またはアミノ基を表し、Ｌｙｓはリジンを表し、Ｃｙｓはシステインを表す）、
Figure 2006064914
（式中、ｎは１〜１５の整数であり、ｘ：ｙは１：０〜１：１０００である）
で表される化合物；ならびに
ｄ）以下の式：
Figure 2006064914
（式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキレン基を表し、Ｂは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、Ｒ２０は水素原子またはメチル基を表し、Ｚは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、Ｒ２１は水素原子またはアミノ基の保護基を表す）
で表される化合物の重合体または共重合体からなる群から選択される前記（１０）に記載の化合物。
（１２）生理活性物質が共有結合した前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物。
（１３）銀が共有結合又は配位結合した前記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物。
（１４）磁性体が共有結合又は配位結合した前記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物。
（１５）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
（１６）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有する感染症治療剤。
（１７）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼが関連する感染症の治療剤。
（１８）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ産生微生物検出剤。
（１９）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ発現部位検出剤。
（２０）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ分離検出剤。
（２１）前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ阻害剤。
（２２）ノイラミニダーゼを含有する溶液に前記（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を添加してノイラミニダーゼを捕捉し、これにタンパク質分解酵素を添加してペプチド断片へ消化し、次いでこのペプチド断片を質量分析することを含むノイラミニダーゼの解析方法。
（２３）ノイラミニダーゼを含有する溶液に前記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の化合物を添加してノイラミニダーゼを捕捉し、これに結合するタンパク質をＥＬＩＳＡ法、蛍光又は染色法により分析することを含むタンパク質の解析方法。
（２４）生物検体、細菌及び／又はウイルスを含む溶液または懸濁液に前記（１）〜（１４）の化合物を添加して、ノイラミニダーゼを有する生物検体、細菌及び／又はウイルスを捕捉し、次いで捕捉した生物検体、細菌及び／又はウイルスを、抗体を用いて抗原解析すること又はＰＣＲを用いてＤＮＡまたはＲＮＡを解析することを含む疾患の診断方法。
本発明により、ノイラミニダーゼに対し共有結合を形成することにより阻害活性を示す新規化合物が提供される。本発明の化合物は、ノイラミニダーゼが関与する疾患の診断薬と治療剤の有効成分として有用である。また、式（Ｉ）の化合物に発色団や蛍光基等を結合した化合物を用いることにより、ノイラミニダーゼの検出を容易に行うことができる。さらには、式（Ｉ）の化合物に生理活性物質を結合した化合物を用いることにより、該生理活性物質を目的とする場所に効果的に送達させることができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２００４−３６５６６０号の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
図１は、Ｖｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅが産生するノイラミニダーゼと化合物６とを実施例１３に示した条件で１０分間プレインキュベートした後のノイラミニダーゼのｐ−ニトロフェニル−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸のグリコシド結合部位の加水分解量を示す図である（当初の酵素活性を１として相対的に示した）。 図２は、実施例１３に示した条件でＶｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅが産生するノイラミニダーゼを化合物６で処理した際の阻害剤の量（濃度）とノイラミニダーゼ気質の加水分解速度との相関を示す図である。 図３は、図２の逆対数プロットとこれより算出された化合物６のＶｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅ産生するノイラミニダーゼに対する阻害定数を示す図である。 図４は、本発明による阻害剤で処理したノイラミニダーゼのプロテアーゼ分解物に対する抗Ｄａｎｓｙｌ抗体カラム前（上段）と抗Ｄａｎｓｙｌ抗体カラム後（下段）とのＭＡＬＤＩ ＴＯＦ−ＭＳスペクトルである。 図５は、本発明によるノイラミニダーゼ阻害剤被覆樹脂１２を用いてＶｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅが産生するノイラミニダーゼを捕捉し、洗浄後、プロテアーゼ消化した断片のＭＡＬＤＩ ＴＯＦ−ＭＳスペクトルである。
本発明の化合物は下記式（Ｉ）：
Figure 2006064914
［式中、
Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；
Ａ２は、−ＣＸ２Ｒ６または−ＣＨＸＲ６（式中Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表す）を表し；
Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、−ＯＰＯ３（Ｒ６）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し；
Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される。
本明細書で言うアリール基としては、例えば、フェニル、フェニレン、ベンジル、ベンジリデン、ピレニル、ビフェニル、ビフェニレン、ナフチル、ナフチレン、ナフタレニル、フルオレニル、アントラセニル基等の炭素数１〜３０（好ましくは、炭素数１〜１５）の芳香族炭化水素が挙げられる。
本明細書で言うヘテロ原子とは、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ホウ素原子、リン原子、ケイ素原子等が挙げられる。
本明細書で言うヘテロアリール基としては、環内に前記ヘテロ原子、好ましくは窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を１または２以上含むヘテロアリールを包含する。例えば、クマリニル、メチルウンベリフェリル、フラボニル、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、キノリル、アデニル、ウラシル、イソキノリル、ピリミジル、ピロリジル、インドリル、インドリニル基等が挙げられる。
本明細書で言うアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル等の炭素数１〜２０（好ましくは、炭素数１〜６）の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。
本明細書で言うアルケニル基としては、例えば、エテニル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等の炭素数２〜２０（好ましくは、炭素数２〜６）の直鎖又は分岐アルケニル基が挙げられる。
本明細書で言うアルキニル基としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基等の炭素数２〜２０（好ましくは、炭素数２〜６）の直鎖又は分岐アルキニル基が挙げられる。
本明細書で言うアルキルオキシ基としては、上記のような炭素数１〜２０（好ましくは、炭素数１〜６）の直鎖又は分岐アルキル基を有するアルキルオキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ等が挙げられる。
本明細書で言う置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ等の、炭素数１〜２０（好ましくは、炭素数１〜６）の直鎖又は分岐アルキル基またはアシル基によりモノ又はジ置換されたアミノ基が挙げられる。
本明細書で言うエーテル基とは基−ＲａＯＲｂをいう。ここで、基Ｒａは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン等の炭素数１〜２０（好ましくは、炭素数１〜６）の直鎖又は分岐アルキレン基であり、基Ｒｂは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜２０（好ましくは、炭素数１〜６）の直鎖又は分岐アルキル基である。
本明細書で言うエステル基とは基−ＣＯＯＲｃを言う。ここで、基Ｒｃは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシル等の炭素数１〜２０（好ましくは、炭素数１〜６）の直鎖又は分岐アルキル基である。
本明細書でいうアシル基とは、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルを言う。アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルは「置換基を有していてもよいアルキル」または「置換基を有していてもよいアリール」で挙げられた置換基で置換されていてもよい。好ましくは、アセチルが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアルキニル」、「置換基を有していてもよいアリール」、および「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては、−ＯＨ、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ、−ＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＯＮＨＲ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＯＰＯ３（Ｒ）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは標識基が挙げられる（ここでＲは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる）。
Ａ１、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１２”、Ｒ１６、およびＲ１８における、「置換基を有していてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有していてもよいアルキニル」、「置換基を有していてもよいアリール」、および「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては、−ＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＲ、−ＯＮＨＲ、−Ｎ３、−ＣＨＯ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｒ、−ＯＰＯ３（Ｒ）２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは標識基が挙げられる（ここでＲは、アルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール等が挙げられる）。
本明細書で言う標識基とは、例えば、物理的、電磁的、光学的又は化学的に検出可能な基を言いう。そのような標識基としては、例えば、医学・生化学研究における診断・検出の分野において周知であり、発色団、蛍光基、可溶性ポリマー、ポリマー微粒子、金属微粒子、磁性微粒子、安定なフリーラジカル、放射性同位元素、酵素、レクチン、抗体、ペプチド、およびオリゴヌクレオチド及びそれらを含む基が挙げられる。
本明細書で言う発色団とはＵＶ−ＶＩＳ（近紫外−可視）領域の電磁波（２００〜８００ｎｍが好ましい）を吸収する官能基であり、蛍光基とはＵＶ−ＶＩＳ領域の電磁波を吸収することによりＶＩＳ領域の電磁波（３００〜９００ｎｍが好ましい）を発する官能基を指す。そのような発色団及び蛍光基の具体例としては、例えば、フルオレセイン基、ダンシル基、ＡＭＣＡ基、ＤＩＤＳ基、ピリジルアミノ基、ローダミン基、テトラメチルローダミン基、クマリン基、７−メトキシクマリン基、ピレン基、ＮＢＤ基、Ｑ−ｄｏｔ等が挙げられる。
好ましくは、以下の式：
Figure 2006064914
で表される基が挙げられる。
具体的には、式（Ｉ）のＡ１がフェニル基およびその誘導体に相当する場合、本発明の化合物は下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、（１）と同意義；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｐｈ、−ＣＸ２Ｒ１２、−ＣＨＸＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＲ１２、−ＣＲ１２＝ＣＲ１２’−Ｒ１２”、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰ（Ｒ１２）２、−Ｐ（Ｒ１２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２’を表し［但し、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１の少なくとも１つは、それぞれ独立して、−ＣＸ２Ｒ１２または−ＣＨＸＲ１２である］；
Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２”は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；
ｍは１−２０の整数を表す。ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの４つが同時に水素原子である化合物は除く。］
で表される。
また、式（Ｉ）のＡ１がクマリニル基およびその誘導体に相当する場合、本発明の化合物は下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は（２）と同意義］
で表される。
さらに、式（Ｉ）のＡ１がナフチル基およびその誘導体に相当する場合、本発明の化合物は下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｐｈ、−ＣＸ２Ｒ１２、−ＣＨＸＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＲ１２、−ＣＲ１２＝ＣＲ１２’−Ｒ１２”、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰ（Ｒ１２）２、−Ｐ（Ｒ１２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２’を表し；
Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１２”、およびｍは（２）と同意義。］
で表される。
また、式（Ｉ）のＡ１がフェニル基に相当し、Ａ２がジフルオロメチル基に相当する場合、本発明の化合物は下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義；
Ｒ１５は、水素原子またはアルキル基を表し；
Ｒ１６は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、−ＮＯ２、−Ｎ３、アルキルオキシ基、アミノオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、−ＮＨＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アミド基、または標識基。）、または標識基を表す。］
で表される。
なお、式（Ｉ）のＡ１がフェニル基に相当し、Ａ２がジフルオロメチル基としてシアル酸との結合部位に隣接し、更なる置換基がシアル酸との結合部位からｐ位に導入された場合、本発明の化合物は下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は（１）と同意義；
Ｒ１６は（５）と同意義である。］
で表される。
また、置換基Ｒ１６が下記式：
Figure 2006064914
［式中、
Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ１〜２０のアルキレン基、Ｃ１〜２０のアリーレン基、及び標識基からなる群より選択され；
Ｒ１８は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、−ＮＯ２、置換基を有していてもよいアミノ基、−Ｎ３、水酸基、アルキルオキシ基、アミノオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、−ＮＨＣＯＲ１７（式中、Ｒ１８は（５）と同意義）または標識基である。］
で表されるものが好ましい。
本発明の化合物は種々の担体と結合していてもよい。その結合には本発明の式（Ｉ）のＡ２またはＡ３と直接、又はスペーサー等を介して結合してもよい。好ましくは、以下の官能基：
［保護されていてもよいアミノオキシ基、Ｎ−アルキルアミノオキシ基、ヒドラジド基、アジド基、チオセミカルバジド基、１，２−ジチオール基、ヨードアルキル基、酸無水物、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、テトラフルオロフェニルエーテル基、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエーテル基、ハロアルキル基、ハロアシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、アセチレン基、ケトン基、カルボキシル基、システイン残基、および金属表面からなる群から選択される官能基］
を含む担体が用いられる。
また、本発明の化合物と結合する担体は、以下：
ａ）アクリルアミド類、メタクリルアミド類、アクリル酸類、メタクリル酸類、スチレン類、または脂肪酸ビニルエステル類；
ｂ）シリカ担体、樹脂担体、磁性微粒子または金属担体；
ｃ）以下の式：
［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］ＣＨ−Ｓ｝２、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ｝２、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
［［［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ］２、
［［［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ］２、
Figure 2006064914
（式中、Ｒ１９はヒドロキシル基またはアミノ基を表し、Ｌｙｓはリジンを表し、Ｃｙｓはシステインを表す）、
Figure 2006064914
（式中、ｎは１〜１５の整数であり、ｘ：ｙは１：０〜１：１０００である）
で表される化合物；ならびに
ｄ）以下の式：
Figure 2006064914
（式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキレン基を表し、Ｂは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、Ｒ２０は水素原子またはメチル基を表し、Ｚは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、Ｒ２１は水素原子またはアミノ基の保護基を表す）
で表される化合物の重合体または共重合体からなる群から選択されることが好ましい。
本発明における担体はその形状が何ら限定されるものではなく、粒子状、チップ状、フィルム状、繊維状、モノリス状、ゲル状などが例として挙げられる。担体成分としては、当技術分野で通常用いられるものを使用でき、特に制限されず、有機材料および無機材料のいずれも使用できる。有機材料としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）およびポリビニリデンフルオライド（ＰＶＤＦ）などのフッ素樹脂、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブテン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルアルコールおよびポリ酢酸ビニルなどのポリオレフィン、ナイロン（例えば、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２、ナイロンＭＸＤ６）などのポリアミド、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートおよびポリトリメチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリ乳酸、ポリイミド樹脂、ＡＢＳ樹脂（Ａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｂｕｔａｄｉｅｎｅ Ｓｔｙｒｅｎｅ樹脂）、アクリル樹脂、メチルペンテン樹脂、フェノール樹脂、メラミン樹脂およびエポキシ樹脂などの高分子材料が挙げられる。無機材料としては、金、銀、銅、鉄、アルミニウム、タングステン、コバルト、モリブデン、クロム、白金、チタンおよびニッケル等の金属、ステンレス、ハステロイ、インコネル、モネルおよびジュラルミン等の合金、マグネタイトおよびフェライト等の金属酸化物、上記金属とセラミックスとの積層体、シリコン、シリカ、ガラス、溶融石英、合成石英、アルミナ、サファイア、セラミクス、フォルステライトならびに感光性ガラス等が挙げられる。
本発明の化合物は金属微粒子と結合していてもよい。金属微粒子とは金属単体または金属複合体からなる微粒子を意味し、その成分は、例えば、金、銀、銅、鉄、亜鉛、セレン、カドミウム、コバルト、ニッケル等であり、金属同士または非金属との複合体、および酸化物であってもよい。本発明で使用される代表的な金属微粒子として、銀の金属単体の微粒子、または鉄、ニッケル、コバルトまたは酸化鉄（Ｆｅ３Ｏ４、マグネタイト）などの磁性粒子、あるいは磁性粒子の表面が銀で覆われた金属複合体の微粒子が挙げられる。これらの金属微粒子は、本発明の式（Ｉ）の化合物のアリール基の官能基に直接結合していてもよいし、又はスペーサー等を介して結合していてもよい。金属微粒子の表面と本発明の式（Ｉ）の化合物またはスペーサーの結合形式は共有結合、配位結合、物理的吸着、ポリマー被覆を経た被覆成分との結合などのどのようなものでも本特許を制限するものではないが、簡便かつ比較的強固な結合形成が期待される硫黄原子（チオールまたはジスルフィド）との共有結合が望ましい。また、本発明の式（Ｉ）の化合物と結合する側のリンカーの官能基としては：
［保護されていてもよいアミノオキシ基、Ｎ−アルキルアミノオキシ基、ヒドラジド基、アジド基、チオセミカルバジド基、１，２−ジチオール基、ヨードアルキル基、エステル基、酸無水物、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、テトラフルオロフェニルエステル基、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステル基、ハロアルキル基、ハロアシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、アセチレン基、ケトン基、カルボキシル基、およびシステイン残基からなる群から選択される官能基］
が望ましい。
本明細書における金属微粒子とは、平均粒径１ｎｍ〜５μｍ、望ましくは１０ｎｍ〜１μｍを有し、ろ過、限外ろ過、遠心分離、または磁性を利用した磁石による迅速分離が行えることが望ましい。
非磁性の金属成分としては人体に影響が小さく抗微生物作用を有するとされている銀が望ましい。銀単体および複合体のいずれでも使用できるが、複合体の場合は銀成分を含有する合金化合物、または銀以外の粒子核成分が銀で被覆されていることが望ましい。粒子核成分としては、当技術分野で通常用いられるものを使用でき、特に制限されず、無機材料および有機材料のいずれも使用できる。
本明細書における磁性微粒子は強磁性体を含有することが望ましい。強磁性体の成分としては、例えば、鉄、コバルト、ニッケル、ガドリウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムおよびツリウム、ならびにこれらを含む合金（例えば、鉄−コバルト合金）、酸化物および複合酸化物［例えば、マグネタイト（Ｆｅ３Ｏ４）、マグヘマイト（γ−Ｆｅ２Ｏ３）、マンガン亜鉛フェライト（Ｍｎ１−ｘＺｎｘＦｅ２Ｏ４）、バリウムフェライト粒子（ＢａＦｅ１２Ｏ１９）］が挙げられる。
本発明の化合物は生理活性物質と結合していてもよい。生理活性物質とは生物の生理や行動に何らかの特有な影響を与える物質のことを言い、例えば、たんぱく質・ペプチド（たとえば、ヒト血清アルブミン、フィブリノーゲン、ウロキナーゼ又はストレプトキナーゼ等の酵素、抗原エピトープペプチド等）、ホルモン（例えば、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン等）、免疫抗体（例えば、ＩｇＧ及びその断片のＦ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ等）、抗生物質（例えば、ペニシリン、エリスロマイシン、ビブラマイシン等）、抗がん剤（例えば、ブレオマイシン、ゲフィチニブ、シスプラチン、マイトマイシン等）、ビオチン、神経伝達物質、糖類、脂肪酸、アミノ酸、及び薬物等が挙げられる。これらの生理活性物質は、本発明の式（Ｉ）の化合物のアリール基の官能基に生理活性物質中の官能基が直接結合していてもよいし、又はスペーサー等を介して結合していてもよい。
本発明の化合物は、例えば、以下のような方法により製造することができる。
シアル酸を出発原料として用いる場合、まずシアル酸のカルボキシル基をエステルに変換する。例えば、エステルへの変換は以下のようにして行うことができる。次いで、例えば、ハロゲン化アシル等を用いて、水酸基をアシル基（好ましくはアセチル）に、そしてアノマー位の水酸基をハロゲン（好ましくはクロロ）に変換する：
Figure 2006064914
次に、糖受容体としてアルデヒド基、α−ケトアルキル基、ヒドロキシメチレン基、またはα−ヒドロキシアルキル基を有するフェノール誘導体を用いてグリコシル化反応を行い、最後に、例えば、Ｅｔ２ＮＳＦ３等のフッ素化剤を用いてアルデヒド基をフッ素化して本発明の化合物を得ることができる：
Figure 2006064914
Figure 2006064914
本発明の化合物の塩としては、薬学的に許容されるものが好ましく、無機又は有機の酸又は塩基から誘導されるものが挙げられる。具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アミン塩及びアンモニウム塩等が挙げられる。
本発明の化合物はノイラミニダーゼの酵素活性を阻害する。本発明の化合物はノイラミニダーゼに対して拮抗的な阻害作用ではなく、非可逆的な阻害作用を示す。
本発明の化合物はノイラミニダーゼの活性部位付近においてグリコシド結合が開裂してアグリコンが脱離する。このアグリコン部位は求電子性であるのでノイラミニダーゼの活性部位付近の求核性官能基と反応して結合することにより、ノイラミニダーゼの酵素活性を阻害する。また、この結合は共有結合であるのでこの阻害活性は非可逆的である。
本発明の化合物はノイラミニダーゼ阻害活性を示すので、ノイラミニダーゼが関与する疾患、例えば、ノイラミニダーゼ保有微生物（ウイルス、バクテリア等、例えば、コレラ菌、ウルシュ菌、ガス壊疽菌、肺炎レンサ球菌、ヘリコバクター・ピロリ菌及びアルトロバクター・シアロフィルス菌などの細菌、トリパノソーマ・クルジ、トリパノソーマ・ブルセイ、クリプトスポリヂウム及びクリプトスポリジウム・パーバムなどの寄生虫、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、家禽ペストウイルス、おたふくかぜウイルス、センダイウイルス及びニューカッスル病ウイルス等のウイルス）に由来する感染症等の治療剤、予防剤及び診断剤等の医薬の有効成分として有用である。
本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、坐剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。
本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．０１〜５０重量％、好ましくは、０．１〜２０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
置換基ＲＸとして標識基を用いた化合物はノイラミニダーゼの検出剤の有効成分として有用である。ノイラミニダーゼを含有すると思われる試料と標識された本発明の化合物とを接触させ、これを標識基を検出することが可能な手段を用いて観察することにより、ノイラミニダーゼの有無や濃度等を測定することができる。また、標識基をプローブとしたノイラミニダーゼの分離および活性部位の探索方法も有効である。例えば、蛍光基を利用し反応液の電気泳動ゲル中のノイラミニダーゼを同定する方法、標識基を認識する抗体を用いてノイラミニダーゼを同定する方法、標識基を認識する抗体を固定化したカラムを用いて標識されたノイラミニダーゼを迅速分離する方法などがある。また、ノイラミニダーゼをプロテアーゼなどで消化した後、標識部位を有するペプチド断片を分離することにより、ノイラミニダーゼの活性部位を予測できる。
また、担体に結合した本発明の化合物はノイラミニダーゼを結合した後、ろ過、限外ろ過、遠心分離、により粒子を迅速に分離可能であり、粒子状のノイラミニダーゼをプロテアーゼ消化、および生成したペプチド断片を質量分析装置により測定することによりペプチド断片質量パターンのＭＡＳＣＯＴ計算、およびペプチド断片ピークのＭＳ／ＭＳ処理によるノイラミニダーゼシークエンスの同定が可能である。この方法により感染症診断など生体外由来のノイラミニダーゼの迅速同定による、迅速診断、治療が可能となる。
さらに、ノイラミニダーゼを含有する溶液に本発明の化合物が結合した上記担体を接触させてノイラミニダーゼを捕捉し、これに結合するタンパク質をＥＬＩＳＡ法、蛍光又は染色法により分析することによりタンパク質を解析することも可能である。
また、生物検体（例えば、唾液等の生体から分泌される体液、血液、細胞等の生体を構成する全ての物質）、細菌及び／又はウイルスを含む溶液または懸濁液に本発明の化合物が結合した上記担体を接触させてノイラミニダーゼを有する生物検体、細菌及び／又はウイルス等も捕捉、分離し、次いで捕捉した細胞表面を抗体を用いて抗原解析することにより、又はＰＣＲを用いて細胞内のＤＮＡまたはＲＮＡを解析することにより各種の疾患の診断ができる。
また、感染症患者に銀含有微粒子と結合した化合物を投与することにより、ノイラミニダーゼの治療効果に加え、銀が有する抗菌・抗ウイルス作用との相乗効果による治療ができる。
また、粒子成分が磁性体の場合、体内に投与することにより磁性粒子がノイラミニダーゼ高発現部位に集まる事を利用し、ＭＲＩ造影剤として疾病診断に使用される。特に炎症や癌化に伴い細胞表層のノイラミニダーゼ発現が上昇することが知られており、感染症病巣、炎症部位、および腫瘍の検出に使用される。さらに、生体外部から交番磁場を印加して発熱させることが可能であり、癌などの温熱療法における加温素子として使用される。
また、置換基として生理活性物質を用いた化合物を投与することにより、その生理活性物質をノイラミニダーゼが分泌されている部位に選択的に送達することができ、本発明の化合物をドラッグデリバリーシステムのキャリアーとして用いることができる。
以下に本発明についてより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）化合物３の合成
以下のスキームに従って化合物３を合成した。
Figure 2006064914
シアル酸１（１．０ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）懸濁液にＤｏｗｅｘ５０Ｗ−８（Ｈ＋型）（１．０ｇ）を加え２４時間激しく振動した。樹脂を濾別した後、濾液を濃縮し、残渣に塩化アセチル（５ｍｌ）を加え、２４時間激しく攪拌した。反応液を濃縮し、トルエン共沸を３回行った後、真空乾燥し化合物３を１．２３ｇ得た。
（実施例２）化合物４の合成
以下のスキームに従って化合物４を合成した。
Figure 2006064914
化合物３（１．２３ｇ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）溶液に２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（１．２１ｇ）とジエチルイソプロピルアミン（１．６９ｍｌ）を順次加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−アセトン（４：５）］により精製し、化合物４（１．１７ｇ）を得た。
（実施例３）化合物５の合成
以下のスキームに従って化合物５を合成した。
Figure 2006064914
化合物４（１．１７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−２０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０．５１ｍｌ）を滴下した後、反応液を攪拌しながら１時間かけて室温まで昇温した。反応液を０℃に冷却した後メタノール（１．０ｍｌ）を加え、この混合液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン−アセトン（４：３）］により精製し、化合物５（７２７ｍｇ、６０％）を得た。
（実施例４）化合物６の合成
以下のスキームに従って化合物６を合成した。
Figure 2006064914
化合物５（１００ｍｇ）の乾燥メタノール（５ｍｌ）溶液に０．１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。続いて、水（２ｍｌ）を加えた後ｐＨ１１〜１２の間に保つようにナトリウムメトキシドを適時加え、ＴＬＣ［クロロホルム−メタノール（２：１）］でＲｆ＝０．１に反応物が集約したことを確認した後、１％酢酸溶液を滴下し反応液を中和する。続いて反応液にパラジウム−活性炭触媒を加え、水素雰囲気下激しく１時間攪拌した。反応容器内を窒素雰囲気に置換した後、触媒をセライトろ過により濾別し、濾液を濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、トリエチルアミン（４２μｌ）と塩化ダンシル（６１ｍｇ）を順次加え、室温で２０時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール−水（１０：１０：１）］により精製し、化合物６（４７ｍｇ、４５％）を得た。
（実施例５）化合物７の合成
以下のスキームに従って化合物７を合成した。
Figure 2006064914
化合物５（１００ｍｇ）の乾燥メタノール（５ｍｌ）溶液に０．１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。続いて、水（２ｍｌ）を加えた後ｐＨ１１〜１２の間に保つようにナトリウムメトキシドを適時加え、ＴＬＣ［クロロホルム−メタノール（２：１）］でＲｆ＝０．１に反応物が集約したことを確認した後、１％酢酸溶液を滴下し反応液を中和する。続いて反応液にパラジウム−活性炭触媒を加え、水素雰囲気下激しく１時間攪拌した。反応容器内を窒素雰囲気に置換した後、触媒をセライトろ過により濾別し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ＦＩＴＣ−イソシアネート体（１００ｍｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール−水（１０：１０：１）］により精製し、化合物７（８６ｍｇ、６９％）を得た。
（実施例６）化合物８の合成
以下のスキームに従って化合物８を合成した。
Figure 2006064914
化合物５（１００ｍｇ）の乾燥メタノール（５ｍｌ）溶液に０．１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。続いて、水（２ｍｌ）を加えた後ｐＨ１１〜１２の間に保つようにナトリウムメトキシドを適時加え、ＴＬＣ［クロロホルム−メタノール（２：１）］でＲｆ＝０．１に反応物が集約したことを確認した後、１％酢酸溶液を滴下し反応液を中和する。続いて反応液にパラジウム−活性炭触媒を加え、水素雰囲気下激しく１時間攪拌した。反応容器内を窒素雰囲気に置換した後、触媒をセライトろ過により濾別し、濾液を濃縮した。残渣を乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、４−ペンチン酸スクシイミドエステル体（９８ｍｇ）を数回に分けて添加し、室温で１５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール−水（１０：１０：１）］により精製し、化合物８（６５ｍｇ、６１％）を得た。
この化合物８はアグリコン部位の末端に存在するアセチレン結合を用いて様々な基盤（例えば、固相担体）、生理活性物質、標識剤などに穏和な条件で結合可能である。
（実施例７）化合物９の合成
以下のスキームに従って化合物９を合成した。
Figure 2006064914
化合物５（１００ｍｇ）の乾燥メタノール（５ｍｌ）溶液に０．１Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１０ｍｌ）を加え１時間攪拌した。続いて、水（２ｍｌ）を加えた後ｐＨ１１〜１２の間に保つようにナトリウムメトキシドを適時加え、ＴＬＣ［クロロホルム−メタノール（２：１）］でＲｆ＝０．１に反応物が集約したことを確認した後、１％酢酸溶液を滴下し反応液を中和する。続いて反応液にパラジウム−活性炭触媒を加え、水素雰囲気下激しく１時間攪拌した。反応容器内を窒素雰囲気に置換した後、触媒をセライトろ過により濾別し、濾液を濃縮した。残渣を乾燥メタノール（１０ｍｌ）に溶かし、１０，１２−ドデコサジイン酸スクシイミドエステル体（２１５ｍｇ）を数回に分けて添加し、室温で１５時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（２：１）］により精製し、化合物９（８２ｍｇ、５３％）を得た。
この化合物９はアグリコン部位の末端に存在する脂肪鎖（アルキル鎖）部位を利用してＬＢ膜やリポソームを作成することが可能である。さらに、脂肪鎖中のジアセチレン構造を光照射などにより重合することにより、安定な単分子膜やリポソーム等を形成することが可能であり、様々な基盤、生理活性物質および標識剤などの包摂体及び共重合体等を穏和な条件で作成可能である。
（実施例８）化合物１０の合成
以下のスキームに従って化合物１０を合成した。
Figure 2006064914
化合物５（３００ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液にパラジウム−活性炭触媒を加え、水素雰囲気下激しく２時間攪拌した。反応容器内を窒素雰囲気に置換した後、触媒をセライトろ過により濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶かし、レブリン酸（１０５ｍｇ）とＥＤＣ（１７４ｍｇ）を加え一晩攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール（２０：１）］により精製し、化合物１０（３３１ｍｇ、１０５％）を得た。
（実施例９）化合物１１の合成
以下のスキームに従って化合物１１を合成した。
Figure 2006064914
化合物１０（１００ｍｇ）の乾燥メタノール（５ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（４ｍｇ）を加え２時間攪拌し、反応液を濃縮した。残渣に０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。５％酢酸を用いて中和した後、反応液を濃縮し、化合物１１（８６ｍｇ、１１５％）を得た。化合物１１は更なる精製は行わず次の反応に利用した。
（実施例１０）ノイラミニダーゼ阻害剤被覆樹脂１２の調製
以下のスキームに従って化合物１２を調製した。
Figure 2006064914
化合物１１（２１ｍｇ）をミリＱ水（５ｍｌ）に溶かし、オキシルアミノ基を表面に有するポリアクリルアミド共重合体（ＢｌｏｔＧｌｙｃｏ：住友ベークライト製造）１００ｍｇ／５ｍｌ懸濁液（ミリＱ水）を加え２時間半攪拌した。反応液を濾別し、ノイラミニダーゼ阻害剤被覆樹脂１２を得た。樹脂上のシアル酸量を測定した結果、化合物１１の樹脂への担持率は８１％であった。
（実施例１１）オキシルアミノ基提示型銀被覆磁性微粒子１７の調製
以下のスキームに従って、銀被覆磁性微粒子にオキシルアミノ基を提示させた。
Figure 2006064914
銀コート磁性ビーズ（０．５ｍｇ、平均粒径２３０ｎｍ：日立マクセル社製、特注品）に化合物１４の１０ｍＭメタノール溶液（５μｌ）、化合物１５の１０ｍＭ水溶液（５μｌ）およびミリＱ水−メタノール混合液（２０μｌ、１：１混合液）に溶かし、一晩攪拌した。磁石を用いて磁性ビーズを回収し、ミリＱ水およびメタノールで３回洗浄した。洗浄後の磁性ビーズをＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳで解析した結果、粒子表面に化合物１４及び化合物１５が固定化された磁性粒子化合物１６の生成が確認された。続いて、化合物１６を４０％ＴＦＡ／メタノールに縣濁し、２時間攪拌した。磁石を用いて反応液から磁性ビーズを回収し、メタロールおよび水を用いて数回磁性ビーズを洗浄し、オキシアミノ体１７を得た。化合物１７の生成はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにより確認した。
（実施例１２）ノイラミニダーゼ阻害剤提示型銀被覆磁性微粒子１８の調製
以下のスキームに従って、銀被覆磁性微粒子表面に本発明のノイラミニダーゼ阻害剤を提示させた。
Figure 2006064914
オキシルアミノ基を提示した銀被覆磁性微粒子１７（０．５ｍｇ）のメタノール（１０μｌ）懸濁液に化合物１１（５０μｇ）の酢酸バッファー（５０μｌ；ｐＨ５．５）溶液を加え、一晩攪拌した。磁石を用いて反応液から磁性ビーズを回収し、メタロールおよび水を用いて数回磁性ビーズを洗浄し、ノイラミニダーゼ阻害剤提示型銀被覆磁性ビーズ１８を得た。化合物１８の生成はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにより確認した。
（実施例１３）ノイラミニダーゼ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ由来）に対する阻害活性試験及び阻害定数（Ｋｉ及び活性半減期）の決定
Ｖｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅが産生するノイラミニダーゼ（５０μｇ）を化合物６（０、０．０５，０．１、０．２、及び０．５ｍＭ）と共に５０ｍＭリン酸−酒石酸バッファー（ｐＨ５．０、１０μｌ）中でプレインキュベートし、０、１０、または３０分後にこの反応液２μｌをそれぞれ分取した。分取したプレインキュベート溶液は直ちに５ｍＭｐ−ニトロフェニル−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸を用いて５０ｍＭリン酸−酒石酸バッファー（ｐＨ５．０、５０μｌ）中で５分間インキュベートし、それぞれグリシンバッファー（ｐＨ１１．０、１５０ｍｌ）を加えて反応を停止した。ノイラミニダーゼによる加水分解反応により生成したｐ−ニトロフェノールの量を４０５ｎｍの吸光度測定により算出した。
後述の図面１はプレインキュベート１０分後におけるｐ−ニトロフェニル−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸のグリコシド結合部位の加水分解量を示す。図２はこの阻害剤のそれぞれの使用量（濃度）における阻害能を示した阻害曲線を示す。図３は阻害曲線から算出した阻害定数（Ｋｉ＝１．９０ｍＭ）及び阻害による活性半減期（ｔ１／２＝２．８３ｍｉｎ）を示す。
（実施例１４）本発明による阻害剤で処理したノイラミニダーゼのプロテアーゼ分解物に対する抗Ｄａｎｓｙｌ抗体カラム前（上段）と抗Ｄａｎｓｙｌ抗体カラム後（下段）とのＭＡＬＤＩ ＴＯＦ−ＭＳスペクトル比較
Ｖｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅ産生するノイラミニダーゼ（５０μｇ）を化合物６（５μｇ）と共に５０ｍＭリン酸−酒石酸バッファー（ｐＨ５．０、１００μｌ）中で３０分間インキュベートした。この反応液からゲル濾過カラム法（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５）で過剰の化合物６を分離し、凍結乾燥法により濃縮した。続いて、得られた残渣を２０ｍＭ塩酸（ｐＨ２．０、１００μｌ）に溶かし、ペプシン（５μｇ）を用いてペプチド断片へと消化した。消化液を凍結乾燥後、抗ダンシル抗体カラムを用いて化合物６のアグリコン部位であるダンシル誘導体を有するペプチド断片を分離した。抗ダンシル抗体カラム処理前および処理後のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ分析のチャートを図４に示した。さらに、得られたペプチド断片のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ／ＭＳ分析からノイラミニダーゼに対する化合物６のアグリコン部位の結合位置を決定した。
（実施例１５）ノイラミニダーゼ阻害剤被覆樹脂１２を用いたノイラミニダーゼの捕捉、分離、および捕捉タンパク質のシークエンス解析と帰属
Ｖｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅが産生するノイラミニダーゼ（２５μｇ相当）を含有する培養液にノイラミニダーゼ阻害剤被覆樹脂１２懸濁液（１００μｌ；樹脂量２ｍｇ）を添加し１時間インキュベートした。この反応液を濾別し、樹脂をミリＱ水、１００ｍＭ塩酸グアニジンバッファー、メタノール、およびミリＱ水で洗浄した。この樹脂を、２０ｍＭ炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７．８、１００μｌ）に懸濁し、トリプシン（５μｇ）を用いてペプチド断片へと消化した。反応液を濾取し、濾液中のペプチド断片のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ／ＭＳ分析からノイラミニダーゼのシークエンス解析を行った。この濾液のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ分析のチャートを図５に示す。さらに、ＭＡＳＣＯＴスコア検索によるタンパク質の種類とその由来の帰属を行い、スコア１５３でＶｉｂｒｏ−Ｃｈｏｒａｌｉｅが産生するノイラミニダーゼが帰属され、それ以外のタンパク質のスコアは５０以下であった。
（実施例１６）オキシルアミノ基提示型金微粒子１９の調製
化合物１４の１０ｍＭメタノール溶液（１００μｌ）、化合物１５の１０ｍＭ水溶液（１００μｌ）およびミリＱ水（１００μｌ）の混合液にＫＡｕＣｌ４溶液（１０ｍｇ／ｍｌ、１００μｌ）と３５％ヒドラジン水溶液（４０μｌ）を加え、３時間攪拌した。生成した金微粒子を遠心限外ろ過チューブにて回収し、水およびメタノールで洗浄した。続いて、金微粒子を４０％ＴＦＡ／メタノールに縣濁し、２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水に懸濁し、遠心限外ろ過チューブにて濃縮し、水およびメタノールで洗浄し、金微粒子１９を得た。金微粒子１９の生成はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにより確認した。１９の電子顕微鏡観察を行ったところ、金微粒子の平均粒径は１．６ｎｍであった。
（実施例１７）ノイラミニダーゼ阻害剤提示型金微粒子２０の調製
金微粒子１９を化合物１５の１０ｍＭ水溶液（５μｌ）およびミリＱ水−メタノール混合液（２０μｌ、１：１混合液）に懸濁し、一晩攪拌した。金微粒子を、遠心限外ろ過チューブにて回収、水およびメタノールで洗浄し、金微粒子２０を得た。金微粒子２０の生成はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにより確認した。
（製剤例１）
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分
式（Ｉ）で表わされる化合物 １０ｍｇ
乳糖 ９０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
ＣＭＣ−Ｎａ １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
１５０ｍｇ
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例２）
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分
式（Ｉ）で表わされる化合物 ３ｍｇ
非イオン界面活性剤 １５ｍｇ
注射用精製水 １ｍｌ
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
本発明の化合物はノイラミニダーゼに対し非可逆的な阻害活性を有し、ノイラミニダーゼが関与する様々な疾病、感染症の治療剤、予防剤又は診断剤として有用である。具体的には、ウイルス検出薬、微生物検出薬、原虫検出薬、炎症部位検出薬、癌化部位検出薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗原虫薬、抗炎症薬、および抗癌薬としての用途を有する。また、ノイラミニダーゼの活性部位に任意の標識化を行うことが出来るため、臨床及び生化学研究におけるノイラミニダーゼの検出及びその活性部位の決定に使用することができる。さらに、標識基の代わりに抗生物質などの生理活性物質や抗菌作用を有する無機化合物を結合することにより、ノイラミニダーゼを盛んに分泌している罹患部位特異的に薬剤を投与することが可能なドラッグデリバリーシステムとしても利用できる。また、本化合物を磁性粒子に結合することにより、ノイラミニダーゼを産生している炎症部位及び癌化部位のＭＲＩ診断が可能となる。

Claims (24)

  1. 下記式（Ｉ）：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ａ１は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；
    Ａ２は、−ＣＸ２Ｒ６または−ＣＨＸＲ６（式中Ｘは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表す）を表し；
    Ｒ１は、水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＯＳＯ３Ｒ６、−ＯＰＯ３（Ｒ６）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを表し；
    Ｒ６は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  2. 下記式（ＩＩ）：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１と同意義；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｐｈ、−ＣＸ２Ｒ１２、−ＣＨＸＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＲ１２、−ＣＲ１２＝ＣＲ１２’−Ｒ１２”、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰ（Ｒ１２）２、−Ｐ（Ｒ１２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２’を表し［但し、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１の少なくとも１つは、それぞれ独立して、−ＣＸ２Ｒ１２または−ＣＨＸＲ１２である］；
    Ｒ１２、Ｒ１２’およびＲ１２”は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を表し；
    ｍは１−２０の整数を表す。ただし、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のうちの４つが同時に水素原子である化合物は除く。］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  3. 下記式（ＩＩＩ）：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１と同意義、ならびにＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は請求項２と同意義。］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  4. 下記式（ＩＶ）：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１と同意義；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｎ３、−ＣＮ、−Ｐｈ、−ＣＸ２Ｒ１２、−ＣＨＸＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＲ１２、−ＣＲ１２＝ＣＲ１２’−Ｒ１２”、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＰＲ１２（ＯＲ１２’）、−ＯＰ（Ｒ１２）２、−Ｐ（Ｒ１２）２、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、または−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２’を表し；
    Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１２”、およびｍは請求項２と同意義。］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  5. 下記式（Ｖ）：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１と同意義；
    Ｒ１５は、水素原子またはアルキル基を表し；
    Ｒ１６は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、−ＮＯ２、−Ｎ３、アルキルオキシ基、アミノオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、−ＮＨＣＯＲ１７（式中、Ｒ１７は水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、アミド基、または標識基である。）、または標識基を表す。］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  6. 下記式（ＶＩ）：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は請求項１と同意義；
    Ｒ１６は請求項５と同意義］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  7. 式（ＶＩ）において、Ｒ１６が下記式：
    Figure 2006064914
    ［式中、
    Ｙは、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、Ｃ１〜２０のアルキレン基、Ｃ１〜２０のアリーレン基、及び標識基からなる群より選択され；
    Ｒ１８は、水素、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、−ＮＯ２、置換基を有していてもよいアミノ基、−Ｎ３、水酸基、アルキルオキシ基、アミノオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、−ＮＨＣＯＲ１７（式中、Ｒ１８は請求項５と同意義）または標識基である。］
    で表される請求項６記載の化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  8. Ｒ１が水素原子またはアルキル；Ｒ２〜Ｒ５が、それぞれ独立して、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、アミノ基、またはグアニジル基である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  9. Ｒ２がアミノ基またはグアニジル基である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、もしくはその塩、またはその水和物。
  10. 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物と、保護されていてもよいアミノオキシ基、Ｎ−アルキルアミノオキシ基、ヒドラジド基、アジド基、チオセミカルバジド基、１，２−ジチオール基、ヨードアルキル基、酸無水物、酸フッ化物、酸塩化物、酸臭化物、テトラフルオロフェニルエーテル基、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエーテル基、ハロアルキル基、ハロアシル基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、アセチレン基、ケトン基、カルボキシル基、およびシステイン残基からなる群から選択される官能基を含む担体とを反応させて得られる化合物。
  11. ａ）アクリルアミド類、メタクリルアミド類、アクリル酸類、メタクリル酸類、スチレン類、または脂肪酸ビニルエステル類；
    ｂ）シリカ担体、樹脂担体、磁性ビーズまたは金属担体；
    ｃ）以下の式：
    ［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
    ［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
    ［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
    ｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ｝２、
    ｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ｝２、
    ｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
    ｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
    ｛［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ｝２−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９、
    ［［［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９］ＣＨ２−Ｓ］２、
    ［［［（ＮＨ２ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ））２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ］２−Ｌｙｓ−ＮＨＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３］ＣＨ２−Ｓ］２、
    Figure 2006064914
    （式中、Ｒ１９はヒドロキシル基またはアミノ基を表し、Ｌｙｓはリジンを表し、Ｃｙｓはシステインを表す）、
    Figure 2006064914
    （式中、ｎは１〜１５の整数であり、ｘ：ｙは１：０〜１：１０００である）
    で表される化合物；ならびに
    ｄ）以下の式：
    Figure 2006064914
    （式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数２〜１２のアルキレン基を表し、Ｂは−ＮＨ−または−Ｏ−を表し、Ｒ２０は水素原子またはメチル基を表し、Ｚは置換基を有していてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、Ｒ２１は水素原子またはアミノ基の保護基を表す）
    で表される化合物の重合体または共重合体からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. 生理活性物質が共有結合した請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. 銀が共有結合又は配位結合した請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. 磁性体が共有結合又は配位結合した請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有する医薬。
  16. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有する感染症治療剤。
  17. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼが関連する感染症の治療剤。
  18. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ産生微生物検出剤。
  19. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ発現部位検出剤。
  20. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ分離検出剤。
  21. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含有するノイラミニダーゼ阻害剤。
  22. ノイラミニダーゼを含有する溶液に請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を添加してノイラミニダーゼを捕捉し、これにタンパク質分解酵素を添加してペプチド断片へ消化し、次いでこのペプチド断片を質量分析することを含むノイラミニダーゼの解析方法。
  23. ノイラミニダーゼを含有する溶液に請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物を添加してノイラミニダーゼを捕捉し、これに結合するタンパク質をＥＬＩＳＡ法、蛍光又は染色法により分析することを含むタンパク質の解析方法。
  24. 生物検体、細菌及び／又はウイルスを含む溶液または懸濁液に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を添加して、ノイラミニダーゼを有する生物検体、細菌及び／又はウイルスを捕捉し、次いで捕捉した生物検体、細菌及び／又はウイルスを、抗体を用いて抗原解析すること又はＰＣＲを用いてＤＮＡまたはＲＮＡを解析することを含む疾患の診断方法。
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