JPWO2003090735A1 - ヒドロキサム酸化合物を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜８アルキル、または−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療および／または予防剤。
Description
技術分野
本発明は、炎症性腸疾患の治療および／または予防剤に関する。
さらに詳しく言えば、式（Ｉ）
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患の治療および／または予防剤に関する。
背景技術
炎症性腸疾患は、腸の内側にびらんや潰瘍ができる慢性の炎症性疾患である。その原因は種々考えられているが、未だ不明であり確定されていない。従って現時点では根本的治療法はなく、様々な治療法の工夫がなされている。例えば、腸の炎症を抑える薬物としてはサラゾスルファピリジン、メサラジン、副腎皮質ステロイドが主に用いられている。しかしこれらによる治療は再発が多いこと、また過敏症状、消化器症状、嘔気、頭痛、ムーンフェイス、にきび、不眠等の副作用の問題があり、充分に満足できるものではない。
ＷＯ９９／１９２９６号明細書には、一般式（Ｚ）
（式中、Ｒ１Ｚは−ＣＯＯＲ１０Ｚ、−ＣＯＮＨＯＲ１０Ｚ等を表わし、Ｒ１０Ｚは水素原子、Ｃ１〜８アルキル基等を表わし、Ｒ２Ｚ、Ｒ３Ｚ、Ｒ４Ｚ、Ｒ５Ｚ、Ｒ６Ｚ、Ｒ７Ｚはそれぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ２〜８アルケニル基、（４）−ＯＲ１１Ｚ等を表わし、Ｒ８Ｚが（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基等を表わす場合、
Ｒ２５Ｚは−ＥＺ−ＧＺを表わし、ＥＺは（１）単結合、（２）−ＣＯＮＲ３３Ｚ−、（３）−ＮＲ３３ＺＣＯ−、（４）−ＣＯ−Ｏ−等を表わし、ＧＺは（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４Ｚ等を表わす。）で示されるアミノブタン酸誘導体が、メタロプロテイナーゼ阻害活性を有しており、従って適用疾患としてリウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生、多発性硬化症、大動脈瘤、子宮内膜症が挙げられている。一方、医学的には炎症性腸疾患、とりわけ潰瘍性大腸炎の発病原因は多様であると言われており、その治療法も前記のように一様ではない。このような複雑な病因また不確定な病因である炎症性腸疾患、とりわけ潰瘍性大腸炎に、式（Ｉ）で示される化合物が適用できることについてはいかなる記載も示唆もされていない。
さらに、メタロプロテイナーゼ阻害剤の炎症性腸疾患への治療適用は、一般的に確立されたのものではない。
発明の開示
炎症性腸疾患の治療および／予防剤の提供が望まれている状況下で、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸化合物またはその薬学的に許容される塩が、炎症性腸疾患の治療および／または予防剤として有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、または−ＱＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療および／または予防剤に関する。
詳細な説明
本発明においては、Ｃ１〜８アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基から選ばれるＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルキル基が用いられる。
本発明においては、−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキルとしては、１個の−ＯＲ２が置換したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基から選ばれるＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルキル基が用いられる。
本発明においては、Ｃ１〜８アルコキシ基が置換したＣ１〜８アルキルとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、およびオクチルオキシ基から選ばれる１個のＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルコキシ基が置換したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基から選ばれるＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルキル基が用いられる。
の混合物を表わす結合を示し、具体的には紙面の手前に結合していることを
す。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、Ｒ１が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ２が１個置換したＣ１〜４アルキルであり、好ましいＲ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはＣ１〜４アルコキシが１個置換したＣ１〜４アルキルである。特に好ましいＲ１は、水素原子、または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）が１個置換したＣ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが用いられる。Ｃ１〜４アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが用いられ、特にメチル、エチルが好ましい。
本発明中、式（Ｉ）で示される化合物において、より好ましいのは式（Ｉ’）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を意味する。）で示される化合物である。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩、および
Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明に用いられる化合物は、以下の薬学的に許容される塩の形で用いてもよい。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。本発明に用いられる化合物またはその薬学的に許容される塩は、公知の方法により、水和物に変換してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えばＷＯ９９／１９２９６号明細書に記載された方法により製造することができる。
［毒性］
本発明に用いる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、化合物（２）のラットを用いた単回の経口投与での最低致死量は、２０００ｍｇ／ｋｇであった。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
本発明に用いられる式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、炎症性腸疾患、とりわけ潰瘍性大腸炎の治療および／または予防に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
式（Ｉ）で示される化合物の炎症性腸疾患に対する治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＴＮＦα拮抗薬、接着分子阻害剤、消化管潰瘍用剤、抗コリン薬、抗生物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
ステロイド剤の内服薬および注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化メペンゾレート、臭化イプラトロピウム等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
エラスターゼ阻害剤としては、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口投与の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
経口投与の場合の好ましい投与量は適用対象の病態により、（ｉ）１２．５ｍｇ／１固形製剤、（ｉｉ）２５ｍｇ／１固形製剤、（ｉｉｉ）５０ｍｇ／１固形製剤もしくは（ｉｖ）１００ｍｇ／１固形製剤から選択されるか、またはこれらを組合せた固形製剤を、一回当たり１〜４錠を一日１〜３回から選ばれる回数で投与する量であり、一日当たり１〜１２錠が投与できる。
式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際、それらを含む医薬組成物は経口または非経口投与に適する剤形として提供される。
経口投与のための組成物としては、固体、液体またはその他の剤形が挙げられる。
経口固形製剤としては具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。経口固形製剤としては錠剤が好ましい。
固形製剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口液剤は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。スプレー剤は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための組成物としては、例えば注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等の剤形が挙げられる。
注射剤には、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤が含まれる。水性の溶液剤および懸濁剤には、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤および懸濁剤には、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等が用いられる。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。これらは組成物として、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。またこれらから無菌の固体組成物、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の剤形としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の炎症性腸疾患における有効性は、例えば、以下の実験によって証明されるが、これらは本発明を限定するものではない。
実験例１：酢酸誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ディスポーザブル経口ゾンデ（マウス用）を装着した１ｍＬのテルモシリンジに、５％酢酸溶液を必要量充填した。ソムノペンチル麻酔下、雄性ＳＤ（ＣＤ）ＩＧＳ系ラット（７週齢）の肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から５ｃｍ部位まで挿入した。挿入後、５％酢酸溶液（０．２５ｍＬ）を大腸内に約１０秒かけて注入した。ゾンデを引き抜き、約１分間肛門を閉じた。ディスポーザブル経口ゾンデ（ラット用）を装着した５０ｍＬのテルモシリンジに生理食塩液を必要量充填した。肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から８ｃｍ部位まで挿入した。挿入後、生理食塩液（約１０ｍＬ）で腸管内を洗浄した。
被験物質および媒体は、大腸炎惹起３０分前および惹起８時間後にそれぞれ半日量ずつ経口投与した。
惹起２４時間後に解剖を行ない、全大腸（肛門部位から盲腸との付け根まで）を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄した。摘出洗浄した大腸をトリミングした後、肛門から９ｃｍ部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定した。また切開した大腸の傷害面積（ｍｍ２）を画像解析により算出した。
なお、被験薬には、Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（化合物（１））を用いた。化合物（１）を０．３および３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの、傷害面積の測定結果を図１に、湿重量の測定結果を図２に示す。
これらの結果より、化合物（１）は腸管浮腫の増加を有意に抑制し、傷害面積においても抑制傾向を示すことがわかる。
実験例２：ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ソムノペンチル麻酔下、雄性ＳＤ（ＣＤ）ＩＧＳ系ラット（７週齢）の肛門から大腸内に、フレキシブル経口ゾンデをその先端から８ｃｍ部位まで挿入し、５０ｍｇＴＮＢＳ（２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）／２０％エタノール／０．２５ｍＬ／ラットあるいは２０％エタノール／０．２５ｍＬ／ラットを注入した。注入部を閉じ、約２時間静置させて大腸炎を惹起した。また、被験薬は惹起日は惹起３０分前と８時間後に、翌日からは朝夕２回にそれぞれ半日量ずつ経口投与した。惹起３日後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、全大腸を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄し、大腸全長を測定した。大腸をトリミングした後、肛門から９ｃｍ部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定した。
なお、被験薬には、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（化合物（２））を用いた。化合物（２）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの、大腸全長の測定結果を図３に、湿重量の測定結果を図４に示す。
これらの結果より、化合物（２）は腸萎縮および腸管浮腫の増加を有意に抑制することがわかる。
上記の本モデルにおいて、式（Ｉ）で示される化合物は傷害面積、腸管浮腫の増加および腸萎縮に対して抑制効果を示した。よって、式（Ｉ）で示される化合物は炎症性腸疾患に対して有効であると判断できる。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）
−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……０．１ｇ
・微結晶セルロース ……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）
−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド ……２．０ｇ
・マンニトール ……２０ｇ
・蒸留水 ……５００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物（１）を０．３および３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの傷害面積の測定結果を示す。
図２は、化合物（１）を０．３および３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与したときの湿重量の測定結果を示す。
図３は、化合物（２）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの大腸全長の測定結果を示す。
図４は、化合物（２）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの湿重量の測定結果を示す。
本発明は、炎症性腸疾患の治療および／または予防剤に関する。
さらに詳しく言えば、式（Ｉ）
背景技術
炎症性腸疾患は、腸の内側にびらんや潰瘍ができる慢性の炎症性疾患である。その原因は種々考えられているが、未だ不明であり確定されていない。従って現時点では根本的治療法はなく、様々な治療法の工夫がなされている。例えば、腸の炎症を抑える薬物としてはサラゾスルファピリジン、メサラジン、副腎皮質ステロイドが主に用いられている。しかしこれらによる治療は再発が多いこと、また過敏症状、消化器症状、嘔気、頭痛、ムーンフェイス、にきび、不眠等の副作用の問題があり、充分に満足できるものではない。
ＷＯ９９／１９２９６号明細書には、一般式（Ｚ）
さらに、メタロプロテイナーゼ阻害剤の炎症性腸疾患への治療適用は、一般的に確立されたのものではない。
発明の開示
炎症性腸疾患の治療および／予防剤の提供が望まれている状況下で、本発明者らは鋭意検討を行なった結果、式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸化合物またはその薬学的に許容される塩が、炎症性腸疾患の治療および／または予防剤として有効であることを初めて見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
詳細な説明
本発明においては、Ｃ１〜８アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基から選ばれるＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルキル基が用いられる。
本発明においては、−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキルとしては、１個の−ＯＲ２が置換したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基から選ばれるＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルキル基が用いられる。
本発明においては、Ｃ１〜８アルコキシ基が置換したＣ１〜８アルキルとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、およびオクチルオキシ基から選ばれる１個のＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルコキシ基が置換したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基から選ばれるＣ１〜８の直鎖状または分枝状アルキル基が用いられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、およびアルコキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、Ｒ１が表わす基はすべて好ましいが、より好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル、または−ＯＲ２が１個置換したＣ１〜４アルキルであり、好ましいＲ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ベンジル、またはＣ１〜４アルコキシが１個置換したＣ１〜４アルキルである。特に好ましいＲ１は、水素原子、または−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）が１個置換したＣ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが用いられる。Ｃ１〜４アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが用いられ、特にメチル、エチルが好ましい。
本発明中、式（Ｉ）で示される化合物において、より好ましいのは式（Ｉ’）
本発明に用いられる具体的な化合物としては、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩、および
Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明に用いられる化合物は、以下の薬学的に許容される塩の形で用いてもよい。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。本発明に用いられる化合物またはその薬学的に許容される塩は、公知の方法により、水和物に変換してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えばＷＯ９９／１９２９６号明細書に記載された方法により製造することができる。
［毒性］
本発明に用いる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。例えば、化合物（２）のラットを用いた単回の経口投与での最低致死量は、２０００ｍｇ／ｋｇであった。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
本発明に用いられる式（Ｉ）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、炎症性腸疾患、とりわけ潰瘍性大腸炎の治療および／または予防に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
式（Ｉ）で示される化合物の炎症性腸疾患に対する治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ステロイド剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、ＴＮＦα拮抗薬、接着分子阻害剤、消化管潰瘍用剤、抗コリン薬、抗生物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
ステロイド剤の内服薬および注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、プロトピック（ＦＫ−５０６）、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化メペンゾレート、臭化イプラトロピウム等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等が挙げられる。
エラスターゼ阻害剤としては、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口投与の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
経口投与の場合の好ましい投与量は適用対象の病態により、（ｉ）１２．５ｍｇ／１固形製剤、（ｉｉ）２５ｍｇ／１固形製剤、（ｉｉｉ）５０ｍｇ／１固形製剤もしくは（ｉｖ）１００ｍｇ／１固形製剤から選択されるか、またはこれらを組合せた固形製剤を、一回当たり１〜４錠を一日１〜３回から選ばれる回数で投与する量であり、一日当たり１〜１２錠が投与できる。
式（Ｉ）で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際、それらを含む医薬組成物は経口または非経口投与に適する剤形として提供される。
経口投与のための組成物としては、固体、液体またはその他の剤形が挙げられる。
経口固形製剤としては具体的には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。経口固形製剤としては錠剤が好ましい。
固形製剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口液剤は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。スプレー剤は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
非経口投与のための組成物としては、例えば注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等の剤形が挙げられる。
注射剤には、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤が含まれる。水性の溶液剤および懸濁剤には、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤および懸濁剤には、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等が用いられる。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。これらは組成物として、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。またこれらから無菌の固体組成物、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の剤形としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の炎症性腸疾患における有効性は、例えば、以下の実験によって証明されるが、これらは本発明を限定するものではない。
実験例１：酢酸誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ディスポーザブル経口ゾンデ（マウス用）を装着した１ｍＬのテルモシリンジに、５％酢酸溶液を必要量充填した。ソムノペンチル麻酔下、雄性ＳＤ（ＣＤ）ＩＧＳ系ラット（７週齢）の肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から５ｃｍ部位まで挿入した。挿入後、５％酢酸溶液（０．２５ｍＬ）を大腸内に約１０秒かけて注入した。ゾンデを引き抜き、約１分間肛門を閉じた。ディスポーザブル経口ゾンデ（ラット用）を装着した５０ｍＬのテルモシリンジに生理食塩液を必要量充填した。肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から８ｃｍ部位まで挿入した。挿入後、生理食塩液（約１０ｍＬ）で腸管内を洗浄した。
被験物質および媒体は、大腸炎惹起３０分前および惹起８時間後にそれぞれ半日量ずつ経口投与した。
惹起２４時間後に解剖を行ない、全大腸（肛門部位から盲腸との付け根まで）を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄した。摘出洗浄した大腸をトリミングした後、肛門から９ｃｍ部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定した。また切開した大腸の傷害面積（ｍｍ２）を画像解析により算出した。
なお、被験薬には、Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（化合物（１））を用いた。化合物（１）を０．３および３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの、傷害面積の測定結果を図１に、湿重量の測定結果を図２に示す。
これらの結果より、化合物（１）は腸管浮腫の増加を有意に抑制し、傷害面積においても抑制傾向を示すことがわかる。
実験例２：ＴＮＢＳ誘発大腸炎モデル
［実験方法］
ソムノペンチル麻酔下、雄性ＳＤ（ＣＤ）ＩＧＳ系ラット（７週齢）の肛門から大腸内に、フレキシブル経口ゾンデをその先端から８ｃｍ部位まで挿入し、５０ｍｇＴＮＢＳ（２，４，６−ｔｒｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）／２０％エタノール／０．２５ｍＬ／ラットあるいは２０％エタノール／０．２５ｍＬ／ラットを注入した。注入部を閉じ、約２時間静置させて大腸炎を惹起した。また、被験薬は惹起日は惹起３０分前と８時間後に、翌日からは朝夕２回にそれぞれ半日量ずつ経口投与した。惹起３日後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、全大腸を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄し、大腸全長を測定した。大腸をトリミングした後、肛門から９ｃｍ部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定した。
なお、被験薬には、Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド（化合物（２））を用いた。化合物（２）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの、大腸全長の測定結果を図３に、湿重量の測定結果を図４に示す。
これらの結果より、化合物（２）は腸萎縮および腸管浮腫の増加を有意に抑制することがわかる。
上記の本モデルにおいて、式（Ｉ）で示される化合物は傷害面積、腸管浮腫の増加および腸萎縮に対して抑制効果を示した。よって、式（Ｉ）で示される化合物は炎症性腸疾患に対して有効であると判断できる。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）
−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド ……５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……０．１ｇ
・微結晶セルロース ……４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）
−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミド ……２．０ｇ
・マンニトール ……２０ｇ
・蒸留水 ……５００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物（１）を０．３および３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの傷害面積の測定結果を示す。
図２は、化合物（１）を０．３および３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを投与したときの湿重量の測定結果を示す。
図３は、化合物（２）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの大腸全長の測定結果を示す。
図４は、化合物（２）を１、３および１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与したときの湿重量の測定結果を示す。
Claims (15)
- 式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、または−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療および／または予防剤。 - 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求の範囲１に記載の治療および／または予防剤。
- 化合物が、
（１）Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩、または
（２）Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である請求の範囲１に記載の治療および／または予防剤。 - Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を１固形製剤当たり、１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇを含有する請求の範囲３に記載の治療および／または予防剤。
- Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を１固形製剤当たり、１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇを含有する請求の範囲３に記載の治療および／または予防剤。
- 炎症性腸疾患治療および／または予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、または−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。 - 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求の範囲６に記載の使用。
- 化合物が、
（１）Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩、または
（２）Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である請求の範囲６に記載の使用。 - Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を１固形製剤当たり、１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇを含有する医薬を製造するための請求の範囲８に記載の使用。
- Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を１固形製剤当たり１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇを含有する医薬を製造するための請求の範囲８に記載の使用。
- 式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、または−ＯＲ２が置換したＣ１〜８アルキル表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８アルキル、ベンジル、またはＣ１〜８アルコキシが置換したＣ１〜８アルキルを表わす。）で示されるヒドロキサム酸化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における炎症性腸疾患の治療および／または予防方法。 - 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求の範囲１１に記載の治療および／または予防方法。
- 化合物が、
（１）Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩、または
（２）Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩である請求の範囲１１に記載の治療および／または予防方法。 - Ｎ−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を１固形製剤当たり、１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇを含有する製剤を投与する請求の範囲１３に記載の治療および／または予防方法。
- Ｎ−ヒドロキシ−５−エトキシメチルオキシ−２（Ｓ）−メチル−４（Ｓ）−（４−フェノキシベンゾイル）アミノペンタンアミドまたはその薬学的に許容される塩を１固形製剤当たり、１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇを含有する製剤を投与する請求の範囲１３に記載の治療および／または予防方法。
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