BR112019018894A2

BR112019018894A2 - combinação farmacêutica compreendendo ponesimod

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Publication number: BR112019018894A2
Application number: BR112019018894A
Authority: BR
Inventors: Pouzol Laetitia; Clozel Martine
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-03-14
Filing date: 2018-03-13
Publication date: 2020-04-14
Also published as: JP7281406B2; WO2018167030A1; PE20191489A1; AU2018233109B2; IL269239B1; NI201900092A; DOP2019000257A; US20200069655A1; EP3595657A1; UA125756C2; JOP20190207A1; CN110381942A; CL2019002525A1; JP2020510045A; AU2018233109A1; MA49822A; CA3056301A1; CO2019008510A2; JP2024096962A; US11723896B2

Abstract

a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo que é ponesimod e um segundo ingrediente ativo que é selecionado do grupo que consiste em teriflunomida e leflunomida.

Description

COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO PONESIMOD” [0001] A presente invenção se refere a combinações farmacêuticas que compreendem um primeiro ingrediente ativo que é ponesimod e um segundo ingrediente ativo que é selecionado do grupo que consiste em teriflunomida e leflunomida. As combinações farmacêuticas da presente invenção são adequadas para a prevenção e/ou o tratamento de doenças ou distúrbios em mamíferos, como especialmente seres humanos, que estão associados a um sistema imune ativado mediado por linfócito.

Descrição das Figuras:

[0002] Figura 1: Escore clínico médio em ratos com EAE monofásica aguda tratados uma vez por dia com ponesimod, teriflunomida ou a combinação dos mesmos a partir do dia 0. Os dados são apresentados como valores médios + DPM; n = 10-20/grupo. EAE = encefalomielite autoimune experimental; DPM = desvio-padrão da média.

[0003] Figura 2: Efeito de ponesimod, teriflunomida ou a combinação dos mesmos sobre a gravidade da doença de EAE monofásica aguda em ratos, representado como o escore clínico máximo alcançado ao longo dos 21 dias de estudo. Os dados são apresentados como valores médios + DPM; n = 10-20/grupo.

[0004] ** p < 0,01, *** p < 0,001 usando o teste de Kruskal-Wallis, seguido pelo teste de comparações múltiplas de Dunn.

[0005] Figura 3: Peso corporal médio de ratos com EAE monofásica aguda tratados uma vez por dia com ponesimod, teriflunomida ou a combinação dos mesmos a partir do dia 0. Os dados são apresentados como valores médios +

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DPM; η = 10-2O/grupo.

[0006] Figura 4: Efeito de ponesimod, teriflunomida ou a combinação dos mesmos sobre a média de perda de peso corporal em percentagem ao longo dos 21 dias de estudo no modelo de EAE monofásica aguda em ratos. Os dados são apresentados como valores médios + DPM; n = 1020/grupo.

[0007] ** p < 0,01 usando o teste de KruskalWallis, seguido pelo teste de comparações múltiplas de Dunn.

Descrição da Invenção:

[0008] 1) Em uma primeira modalidade, a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo um primeiro ingrediente ativo que é ponesimod e um segundo ingrediente ativo que é selecionado do grupo que consiste em teriflunomida e leflunomida.

[0009] O ponesimod (nome químico: (R)—5—[3— cloro-4-(2,3-diidróxi-propóxi)-benz[Z]ilideno]-2-([Z]propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona) é um agonista do receptor de SlPi seletivo e a administração oral do mesmo resulta em uma redução dose-dependente consistente e sustentada no número de linfócitos do sangue periférico. O ponesimod foi descrito como sendo útil no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios associados a um sistema imune ativado (consulte, por exemplo, WO 2005/054215 e WO 2009/115954). Em particular, o ponesimod demonstrou benefício clínico nos estudos clínicos de fase II em pacientes com psoríase em placas crônica de moderada a grave e em pacientes com esclerose múltipla recorrenteremitente. Atualmente o ponesimod está em desenvolvimento clínico de fase III para esclerose múltipla recorrente. O

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3/24 ponesimod pode ser preparado de acordo com qualquer procedimento, conforme revelado em WO 2005/054215, WO 2008/062376 e WO 2014/027330.

[0010]

A teriflunomida (nome químico: (Z)-2 ciano-3-hidróxi-but-2-ácido enoico-(4-trifluorometilfenil)amida) foi descrita nas patentes US 4.965.276, US 5.459.163 e US 5.679.709, como tendo propriedades imunomoduladoras e sendo adequada para o tratamento de doenças de enxertocontra-hospedeiro crônicas e doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico. WO 02/080897 revela que a teriflunomida é útil para o tratamento da esclerose múltipla. Em particular, a teriflunomida (Aubagio®) foi aprovada para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla. A teriflunomida pode ser preparada de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito em US 6.894.184. 2-Ciano-3hidróxi-but-2-ácido enoico-(4-trifluorometilfenil)-amida pode se interconverter entre os estereoisômeros Z e E, sendo E-enol a forma mais estável e, portanto, a mais predominante.

Leflunomida (nome químico:

(4-(trifluorometil)fenil)isoxazol-4-carboxamida)

5-metil-Nfoi revelada, de modo geral, na patente US n° 4.087.535 e, especificamente, em US 4.284.786, na qual foi revelado que o composto podería ser utilizado para o tratamento da esclerose múltipla. A leflunomida ín vivo é metabolizada com o metabólito ativo teriflunomida que é responsável pela atividade ín vivo da leflunomida. A leflunomida (Arava®) foi aprovada para o tratamento de adultos com artrite reumatoide ativa e artrite psoriásica ativa. A leflunomida

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4/24 pode ser preparada de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito em US 4.284.786.

[0012] 2) Uma modalidade adicional da invenção se refere à combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o primeiro ingrediente ativo é ponesimod e o segundo ingrediente ativo é teriflunomida.

[0013] 3) Uma modalidade adicional da invenção se refere à combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 1), em que o primeiro ingrediente ativo é ponesimod e o segundo ingrediente ativo é leflunomida.

[0014] 4) Uma modalidade adicional da invenção se refere à combinação farmacêutica de acordo com gualquer uma das modalidades 1) a 3) , em que o primeiro e o segundo ingredientes ativos são compreendidos em uma única composição farmacêutica.

[0015] Em	um	caso	especial da modalidade 4)	em
que, por	exemplo,	o	primeiro	ingrediente ativo	é
administrado	uma ve z	ao	dia	e o	segundo ingrediente	é
administrado	duas vezes	ao	dia,	apenas uma das duas

composições farmacêuticas necessárias por dia conterá tanto o primeiro como o segundo ingrediente ativo enquanto a outra conterá apenas o segundo ingrediente ativo. De preferência o primeiro e o segundo ingredientes ativos são administrados uma vez ao dia.

[0016] Além disso, no caso de uma combinação farmacêutica, de acordo com a modalidade 4), em que o primeiro e/ou o segundo ingrediente ativo é inicialmente administrado de acordo com um regime de dosagem especifico (consulte, por exemplo, os regimes de aumento de titulação

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5/24 revelados em WO 2009/115954 e WO 2016/091996 para ponesimod), as composições farmacêuticas necessárias para o regime de dosagem inicial conterão as quantidades de ingrediente ativo necessárias para as diferentes etapas do regime de dosagem.

[0017] 5) Uma modalidade adicional da invenção se refere à combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 3), sendo que o primeiro e o segundo ingredientes ativos são compreendidos em composições farmacêuticas separadas.

[0018] No caso do primeiro e do segundo ingredientes ativos serem compreendidos em composições farmacêuticas separadas, os mesmos podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou separadamente; de preferência, as composições farmacêuticas separadas são administradas simultaneamente ou sequencialmente, especialmente sequencialmente. No caso do primeiro ingrediente ativo ser, por exemplo, administrado uma vez ao dia e o segundo ingrediente ativo duas vezes ao dia, então, as composições farmacêuticas separadas são, de preferência, administradas uma vez ao dia simultaneamente ou sequencialmente, especialmente sequencialmente. Se administradas sequencialmente ou separadamente, as composições farmacêuticas separadas podem ser administradas em uma ou na outra ordem. O número de administrações por dia pode ser igual ou diferente para as composições farmacêuticas separadas. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode ser administrada uma vez ao dia e a outra composição farmacêutica pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia. De preferência, as composições farmacêuticas

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6/24 separadas são administradas uma vez ao dia. Além disso, as composições farmacêuticas separadas podem ser administradas pelas mesmas ou por diferentes vias de administração, de preferência pela mesma via de administração. Com a máxima preferência, as composições farmacêuticas separadas são administradas por via oral.

[0019] 6) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) , para uso como um medicamento.

[0020] 7) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) , para uso na prevenção ou tratamento, de preferência, no tratamento, de uma doença ou um distúrbio associado a um sistema imune ativado mediado por linfócitos.

[0021] 8) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5), para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou um distúrbio selecionado do grupo que consiste em rejeição de órgãos transplantados, como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; doença de enxerto-contra-hospedeiro; síndromes autoimunes incluindo artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias intestinais como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriásica, tiroidite como tiroidite de Hashimoto e uveíte; doenças atópicas como rinite, conjuntivite e dermatite; asma; diabetes tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febre

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7/24 reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumor.

	[0022] 9)	Uma	modalidade	adicional	da
invenção	refere-se a	uma	combinação	farmacêutica,	de
acordo com	. qualquer uma	das	modalidades	1) a 5), para	uso

na prevenção ou tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou um distúrbio selecionado do grupo que consiste em rejeição de órgãos transplantados selecionados dentre rim, fígado, coração e pulmão; doença de enxertocontra-hospedeiro; síndromes autoimunes selecionadas dentre artrite reumatoide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e tiroidite de Hashimoto e dermatite atópica.

[0023]	10)	Uma	modalidade	preferencial	da
invenção se refere	a	uma	combinação	farmacêutica,	de
acordo com qualquer	uma	das	modalidades	1) a 5), para	uso
na prevenção ou	no	tratamento, de	preferência	no

tratamento, da doença de enxerto-contra-hospedeiro, especialmente da doença de enxerto-contra-hospedeiro crônica.

[0024] 11) Uma modalidade da máxima preferência da invenção se refere a uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) , para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de esclerose múltipla.

[0025] 12) Outra modalidade muito preferencial da invenção se refere a uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) , para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, da esclerose múltipla

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8/24 recorrente .

[0026] 13) Outra modalidade muito preferencial da invenção se refere a uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5) , para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, da esclerose múltipla recorrente-remitente.

[0027] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou o tratamento, de preferência o tratamento, de uma doença ou um distúrbio mencionado em qualquer uma das modalidades 7) a 13) que compreende administrar a um indivíduo (de preferência, um indivíduo humano) que esteja precisando do mesmo uma quantidade farmaceuticamente ativa de uma combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 5).

[0028] 14) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como um medicamento, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0029] 15) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como medicamento, sendo que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo teriflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

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9/24 [0030] 16) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como medicamento, sendo que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo leflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0031] 17) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou um distúrbio mencionado em qualquer uma das modalidades 7) a 13), em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0032] 18) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como um medicamento, em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo ponesimod e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0033] 19) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo teriflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como medicamento, sendo que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma

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10/24 segunda composição farmacêutica contendo ponesimod e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0034] 20) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como medicamento, sendo que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo ponesimod e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0035] 21) Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma composição farmacêutica que contém teriflunomida ou leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou um distúrbio mencionado em qualquer uma das modalidades 7) a 13), em que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo ponesimod e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0036] 22) Uma modalidade adicional da invenção se refere a um kit de partes que compreende uma primeira composição farmacêutica contendo ponesimod e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte; e uma segunda composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0037] 23) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao kit de partes, de acordo com a modalidade 22), sendo que a segunda composição farmacêutica contém teriflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente

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11/24 inerte .

[0038] 24) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao kit de partes, de acordo com a modalidade 22), sendo que a segunda composição farmacêutica contém a leflunomida e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

[0039] 25) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao kit de partes, de acordo com qualquer uma das modalidades 22) a 24), que compreende adicionalmente instruções para a administração simultânea, sequencial ou separada das composições farmacêuticas.

	[0040]	2 6) Uma	modalidade	adicional	da
invenção	se	refere ao kit	de partes,	de	acordo	com
qualquer	uma	das	modalidades 22) a 25), para	uso como	um
medicamento.
	[0041]	2 7) Uma	modalidade	adicional	da
invenção	se	refere ao kit	de partes,	de	acordo	com
qualquer	uma	da	s modalidades	22) a 25)		para uso	na
prevenção	ou	no	tratamento, de	: preferência	nc	) tratamento,
de uma doença	ou	um distúrbio	mencionados	em	qualquer	uma

das modalidades 7) a 13).

[0042] 28) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso de ponesimod e um segundo ingrediente ativo que é selecionado do grupo que consiste em teriflunomida ou leflunomida, para a fabricação de um medicamento para uso na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou um distúrbio mencionados em qualquer uma das modalidades 7) a 13).

[0043] 29) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso, de acordo com a modalidade 28), em que o

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12/24 segundo ingrediente ativo é teriflunomida.

[0044] 30) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso, de acordo com a modalidade 28), em que o segundo ingrediente ativo é leflunomida.

[0045] 31) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso de ponesimod para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo teriflunomida ou leflunomida, na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou distúrbio mencionados em qualquer uma das modalidades 7) a 13).

[0046] 32) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso, de acordo com a modalidade 31), sendo que o segundo medicamento compreende teriflunomida.

[0047] 33) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso, de acordo com a modalidade 31), sendo gue o segundo medicamento compreende leflunomida.

[0048] 34) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso de teriflunomida ou leflunomida para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo ponesimod, na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou distúrbio mencionados em qualquer uma das modalidades 7) a 13).

[0049] 35) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso de teriflunomida para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo ponesimod, na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou distúrbio mencionados em qualquer uma das modalidades 7) a

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13) .

[0050] 36) Uma modalidade adicional da invenção se refere ao uso da leflunomida para a fabricação de um medicamento para uso, em combinação com um segundo medicamento compreendendo ponesimod, na prevenção ou no tratamento, de preferência no tratamento, de uma doença ou distúrbio mencionados em qualquer uma das modalidades 7) a 13) .

[0051] Com base nas dependências das diferentes modalidades 1) a 36), conforme revelado anteriormente neste documento, as seguintes modalidades dependentes são, dessa forma, possíveis e concebidas e juntamente especificamente reveladas na forma individualizada: 2+1, 3+1, 4+1, 4+2+1, 4+3+1, 5+1, 5+2+1, 5+3+1, 6+1, 6+2+1, 6+3+1, 6+4+1, 6+4+2+1, 6+4+3+1, 6+5+1, 6+5+2+1, 6+5+3+1, 7+1, 7+2+1, 7+3+1, 7+4+1, 7+4+2+1, 7+4+3+1, 7+5+1, 7+5+2+1, 7+5+3+1, 8+1, 8+2+1, 8+3+1, 8+4+1, 8+4+2+1, 8+4+3+1, 8+5+1, 8+5+2+1, 8+5+3+1, 9+1, 9+2+1, 9+3+1, 9+4+1, 9+4+2+1, 9+4+3+1, 9+5+1, 9+5+2+1, 9+5+3+1, 10+1, 10+2+1, 10+3+1, 10+4+1, 10+4+2+1, 10+4+3+1, 10+5+1, 10+5+2+1, 10+5+3+1, 11+1, 11+2+1, 11+3+1, 11+4+1, 11+4+2+1, 11+4+3+1, 11+5+1, 11+5+2+1, 11+5+3+1, 12+1, 12+2+1, 12+3+1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+4+3+1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+3+1, 13+1, 13+2+1, 13+3+1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+4+3+1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+3+1, 23+22, 24+22, 25+22, 25+23+22, 25+24+22, 26+22, 26+23+22, 26+24+22, 26+25+22, 26+25+23+22, 26+25+24+22, 27+22, 27+23+22, 27+24+22, 27+25+22, 27+25+23+22, 27+25+24+22, 29+28, 30+28, 32+31 e 33+31.

[0052] Na lista acima, os números se referem às modalidades de acordo com sua numeração fornecida

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14/24 anteriormente neste documento enquanto + indica a dependência de uma outra modalidade. As diferentes modalidades individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, 6+4+1, por exemplo, se refere à modalidade 6) dependendo da modalidade 4), dependendo da modalidade 1), isto é, a modalidade 6+4+1 corresponde à combinação farmacêutica da modalidade 1) limitada adicionalmente pelos recursos das modalidades 4) e 6).

[0053] As definições aqui fornecidas são destinadas a se aplicar uniformemente ao assunto, conforme definido em qualquer uma das modalidades 1) a 36), e, mutatis mutandis, ao longo da descrição e das reivindicações, a menos que uma definição de outro modo expressamente definida forneça uma definição mais ampla ou mais estreita. É bem compreendido que uma definição ou definição preferencial de um termo expressão define e pode substituir o respectivo termo ou expressão independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferencial de quaisquer ou todos os outros termos ou expressões conforme definido aqui.

[0054] Qualquer referência na presente invenção ao ingrediente ativo ponesimod, teriflunomida ou leflunomida deve ser entendida como se referindo a tal ingrediente ativo sob qualquer forma (no caso de teriflunomida também à forma E-enólica e a misturas das formas Z- e E-enólica, de preferência, à forma Z-enólica) que seja adequada para ser usada em composições farmacêuticas, incluindo o ingrediente ativo sob a forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, bem como, por exemplo, um hidrato ou solvato do mesmo, ou

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15/24 misturas de quaisquer formas adequadas. Tais formas também abrangem todos os tipos e variações polimórficas de formas cristalinas do ingrediente ativo (ou misturas de gualquer dessas formas cristalinas) incluindo formas cristalinas do ingrediente ativo em forma não iônica ou iônica, opcionalmente junto com um ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos em forma não iônica ou iônica, como, por exemplo, formas cristalinas do mero composto, bem como hidratos, solvatos e sais (incluindo hidratos e solvatos de sais) do composto, e cocristais (quando o ingrediente ativo, ou um sal do mesmo, pode ser cocristalizado com um ou mais formadores de cocristal opcionalmente junto com água e/ou solvente) incluindo cocristais iônicos, desde que as formas cristalinas sejam adequadas para serem usadas em composições farmacêuticas.

[0055] Em uma modalidade preferencial, qualquer referência ao ingrediente ativo ponesimod, teriflunomida ou leflunomida pretende se referir a tal ingrediente ativo sob a forma livre, isto é, não sob a forma de sal.

[0056] Em uma outra modalidade preferencial, qualquer referência ao ponesimod pretende se referir ao ponesimod na forma cristalina A ou C, com a máxima preferência, na forma cristalina C. A preparação das formas cristalinas A e C de ponesimod é revelada no documento WO 2010/046835.

[0057] O termo sal (is) farmaceuticamente aceitável(is) refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto da presente invenção e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Tais sais incluem

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16/24 ácido inorgânico ou orgânico e/ou sais de adição de base dependendo da presença de grupos básicos e/ou ácidos no composto da presente invenção. Para referência, consulte, por exemplo Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley- VCH, 2008 e Pharmaceutical salts and Cocrystals, Johan Wouters e Luc Quéré (Eds.) RSC Publishing, 2012 .

[0058] O termo combinação farmacêutica, como usado aqui, se refere a uma combinação de dois ou mais, de preferência dois, ingredientes ativos, sendo que os ingredientes ativos são compreendidos em uma única composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas.

[0059] O termo ingrediente ativo, como usado aqui, se refere a um componente farmaceuticamente ativo de uma composição farmacêutica. Exemplos de ingredientes ativos, como usados aqui, são ponesimod, teriflunomida e leflunomida.

[0060] O termo simultâneo ou simultaneamente, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente) ainda está em andamento quando a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada. Especialmente, o termo simultâneo ou simultaneamente significa que dois ingredientes ativos (ou duas composições farmacêuticas, respectivamente) são

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17/24 administrados ao mesmo tempo, isto é, com a mesma hora de inicio e de término, como é, por exemplo, o caso para a administração de dois ingredientes ativos compreendidos em uma única composição farmacêutica.

[0061] O termo sequencial ou sequencialmente, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada menos de uma hora após a administração de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente) ter sido terminada.

[0062] O termo separado ou separadamente, quando usado em relação à administração de ingredientes ativos ou de composições farmacêuticas, significa que a administração de um segundo ingrediente ativo (ou de uma segunda composição farmacêutica, respectivamente) é iniciada uma hora ou mais (e até cerca de doze horas, até cerca de 24 horas, ou até cerca de 7 dias) após a administração de um primeiro ingrediente ativo (ou de uma primeira composição farmacêutica, respectivamente) ter sido terminada.

[0063] As expressões a ser administrada em combinação ou para uso, em combinação significam administração simultânea, sequencial ou separada, de preferência sequencial, das composições farmacêuticas/medicamentos.

[0064] O termo via de administração, como usado aqui, se refere à trajetória pela qual um

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18/24 ingrediente ativo (por exemplo, sob a forma de uma composição farmacêutica sob uma forma de dosagem particular) entra no corpo. Os ingredientes ativos podem ser administrados por administração enteral (especialmente oral) ou parenteral (incluindo aplicação tópica ou inalação). Exemplos de formas de dosagem que podem ser utilizadas para a administração de ingredientes ativos são comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveis, supositórios, cremes, géis, gotas para os ouvidos ou colírios, aspersão nasal, adesivos para a pele, ou aerossóis. As formas de dosagem para administração oral, como comprimidos, cápsulas, pílulas, soluções ou suspensões são preferenciais. No caso de os dois ingredientes ativos serem compreendidos em composições farmacêuticas separadas, as ditas composições farmacêuticas separadas podem ser administradas por vias de administração iguais ou diferentes usando formas de dosagem iguais ou diferentes. Com a máxima preferência, ponesimod, teriflunomida e leflunomida são administrados por via oral, especialmente, sob a forma de comprimidos.

[0065] Para fins de clareza, esclerose múltipla recorrente significa as formas recorrentes de esclerose múltipla que incluem formas de esclerose múltipla com recorrência. Exemplos de esclerose múltipla recorrente são esclerose múltipla recorrente-remitente, esclerose múltipla secundária progressiva com recorrência e esclerose múltipla progressiva recorrente.

[0066] A produção de composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para o

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19/24 versado na técnica (consulte, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^a Edição (2005), parte 5, Pharmaceutical Manufacturing [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) colocando-se ponesimod e/ou um segundo ingrediente ativo selecionado do grupo que consiste em teriflunomida e leflunomida, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica juntamente com materiais carreadores líquidos ou sólidos, terapeuticamente compatíveis, não tóxicos, inertes, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais. As formulações específicas para teriflunomida são descritas em, por exemplo, WO 2011/032929.

[0067] Uma dose de manutenção preferencial de ponesimod, quando administrada individualmente, especialmente para o tratamento de esclerose múltipla, é 20 mg por via oral uma vez ao dia. Terif lunomida é aprovada para o tratamento de pacientes com formas recorrentes de esclerose múltipla em dosagens de 7 mg ou 14 mg por via oral uma vez ao dia. A leflunomida é aprovada para o tratamento de adultos com artrite reumatoide ativa em uma dose de manutenção recomendada de 10 mg a 20 mg por via oral uma vez ao dia e para o tratamento de adultos com artrite psoriásica ativa em uma dose de manutenção recomendada de 20 mg por via oral, uma vez ao dia.

[0068] A dosagem ótima (isto é, a magnitude da dose e a frequência de dosagem) para cada um dos dois ingredientes ativos das combinações farmacêuticas da presente invenção pode variar dependendo da via de

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20/24 administração, a forma de dosagem, a doença ou distúrbio a ser tratado e o segundo ingrediente ativo especifico aplicado. Em particular, combinações farmacêuticas, como aquelas da presente invenção, que exibem efeitos benéficos adicionais, como sinergismo, têm a vantagem de que, dependendo da dosagem selecionada dos ingredientes ativos da combinação farmacêutica, as mesmas podem alcançar uma melhor eficácia mantendo, ao mesmo tempo, um perfil de segurança aceitável/comparável ou mesmo melhorado, ou alcançar eficácia não inferior melhorando, ao mesmo tempo, o perfil de segurança em comparação com a administração de ingredientes ativos individuais da combinação farmacêutica sozinhos.

[0069] Além disso, a dose e/ou a frequência de dosagem podem ser diferentes durante a fase inicial e a fase posterior do tratamento para o primeiro e/ou o segundo ingrediente ativo da combinação farmacêutica. Regimes de dosagem preferenciais para ponesimod foram revelados em WO 2009/115954 e WO 2016/091996. Na artrite psoriásica, por exemplo, a terapia com leflunomida é iniciada com uma dose de carregamento de 100 mg uma vez ao dia durante 3 dias.

[0070] A presente invenção inclui também ingredientes ativos isotopicamente marcados, especialmente o marcados com H (deuterio), cujos ingredientes ativos são idênticos aos ingredientes ativos da presente invenção exceto pelo fato de que um ou mais átomos foram substituídos por um átomo que tem o mesmo número atômico mas uma massa atômica diferente da massa atômica normalmente encontrada na natureza. Ingredientes ativos isotopicamente marcados, especialmente com H (deuterio),

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21/24 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos estão no escopo da presente invenção. A substituição de hidrogênio o com o rsotopo mais pesado H (deuterio) pode levar a uma maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, em meia-vida in vivo aumentada e/ou requisitos de dosagem reduzidos e/ou pode reduzir a formação de metabólitos indesejáveis, por exemplo, em um perfil de segurança melhorado. Em uma modalidade apenas um dos dois ingredientes ativos da combinação farmacêutica é isotopicamente marcado. Em uma modalidade preferencial da invenção, os ingredientes ativos são não isotopicamente marcados, ou um ingrediente ativo não é isotopicamente marcado e o outro ingrediente ativo é marcado apenas com um ou mais átomos de deutério, ou ambos os ingredientes ativos são, cada um, marcados apenas com um ou mais átomos de deutério. Em uma modalidade da máxima preferência, os ingredientes ativos não são de modo algum marcados isotopicamente. Os ingredientes ativos isotopicamente marcados podem ser preparados em analogia aos métodos descritos para os ingredientes ativos não marcados isotopicamente, mas com o uso da variação isotópica adequada de reagentes adequados ou dos materiais de partida.

[0071] O termo cerca de colocado antes de um valor numérico X se refere no presente pedido a um intervalo que se estende a partir de X menos 10% de X até X mais 10% de X.

Ensaio biológico:

[0072] A eficácia de teriflunomida e ponesimod em modelos monofásicos agudos de encefalomielite

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22/24 autoimune experimental (EAE) pode ser determinada em um experimento piloto.

[0073] Fêmeas de ratos Lewis são imunizadas com uma emulsão de proteína básica de mielina (MBP) de porquinho-da-india no adjuvante completo de Freund. Um total de 200 microgramas de MBP é injetado por rato em dois sítios por via subcutânea (pata direita e base da cauda). No prazo de 10 dias os ratos desenvolvem sinais de paralisia que serão classificados em uma escala de 0 a 15 para avaliar a cauda e cada membro individualmente de acordo com o método originalmente descrito por Weaver A. et. al. , J. FASEB, 2005, 19(12) : 1668-1670. A doença toma um curso monofásico agudo e é autorrecorrente. Normalmente, no dia 21, escores clínicos atingem valores abaixo de 3.0.

	[0074]	Grupos de 10 ratos	são dosados	por	via
oral,	iniciando no dia da indução da	doença (dia	0)	com
doses	diferentes	de teriflunomida na	faixa entre	1 e	10
mg/kg	(uma vez ao	dia) ou com 30 mg/kg	de ponesimod	uma	vez

ao dia. Os escores clínicos são avaliados em uma base diária e o desenvolvimento da doença é comparado entre ratos tratados com veiculo e ratos que receberam teriflunomida ou ponesimod (veiculo: 0,5% de metilcelulose/0,5% de Tween® 80/água). Em paralelo, os pesos corporais dos ratos são monitorados em uma base diária para seguir a saúde geral. Parâmetros de hematologia, incluindo as contagens de linfócitos, são medidos em 3 pontos de tempo diferentes: de 6 e 24 horas após a gavagem oral no dia 20 e no término do experimento no dia 21, 3 horas após a dosagem. Amostras de plasma podem ser tomadas para determinação da concentração do composto e para a medição de marcadores de proteína.

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23/24 [0075] Com base no primeiro experimento piloto descrito acima, uma dose de teriflunomida é selecionada para o experimento de eficácia da combinação. A dose selecionada exerce eficácia parcial nos escores de EAE: um forte atraso no inicio da doença sem afetar a gravidade da doença (dose: 1 mg/kg) . O ponesimod na dose de 30 mg/kg mostrou redução parcial de linfócitos durante 24 horas.

[0076] O experimento de eficácia da combinação é executado no mesmo modelo de EAE em rato, conforme descrito para o primeiro experimento piloto. Consiste em quatro grupos de tratamento:

1. Veiculo (0,5% de metilcelulose/0,5% de Tween® 80/água) lx/dia, a partir do dia 0

2. Teriflunomida (1 mg/kg) lx/dia, a partir do dia 0

3. Ponesimod (30 mg/kg) lx/dia, a partir do dia 0

4. Teriflunomida (1 mg/kg) lx/dia, a partir do dia 0 + ponesimod (30 mg/kg) lx/dia, a partir do dia 0.

[0077] Os endpoints em vida e no término são iguais conforme descrito para o primeiro experimento piloto.

[0078] O objetivo desse experimento é mostrar que a combinação de uma dose de ponesimod, que é parcialmente eficaz sobre contagem de linfócitos, mostra sinergismo ou beneficio adicionado a uma dose parcialmente eficaz de teriflunomida em um modelo de EAE.

[0079] Os resultados do experimento de eficácia de combinação são mostrados nas Figuras 1 a 4. Dados coletados no experimento piloto são similares aos obtidos no estudo de combinação e, portanto, são usados

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24/24 para aumentar o tamanho de grupos de monoterapia de modo a aumentar a sensibilidade, conforme descrito por Bate S. et al., PLoS One., 2014, 9(12): ell4872. Como pode ser visto a partir da Figura 1, ambos os compostos sozinhos, ponesimod e teriflunomida, exibem eficácia moderada no curso clinico de EAE no modelo de EAE monofásica em rato. Ponesimod (30 mg/kg) mostrou um efeito moderado durante a fase ascendente (Figura 1) e uma redução na perda de peso corporal (Figura 3 e Figura 4). Teriflunomida sozinha exerce eficácia parcial nos escores de EAE: um forte atraso do início da doença sem afetar a gravidade da doença (Figura 1 e Figura 2) . Quando combinados, os dois compostos se beneficiam um do outro. Conforme mostrado na Figura 2, quando combinados, os dois compostos mostraram eficácia sinérgica sobre a gravidade da doença, onde ponesimod ou teriflunomida sozinhos não tiveram efeito.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Combinação farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um primeiro ingrediente ativo que é ponesimod e um segundo ingrediente ativo que é selecionado do grupo que consiste em teriflunomida e leflunomida.

2/3 uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de esclerose múltipla.

9. Composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como um medicamento, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte.

10. Composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso na prevenção ou no tratamento de uma doença ou um distúrbio mencionado na reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo

teriflunomida ou leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte. 11. Composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso como um medicamento,

caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação com uma segunda composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte.

12. Composição farmacêutica contendo teriflunomida ou leflunomida e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte, para uso na prevenção ou no tratamento de uma doença ou um distúrbio mencionado na reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica deve ser administrada em combinação

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2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é ponesimod e o segundo ingrediente ativo é teriflunomida.

3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro ingrediente ativo é ponesimod e o segundo ingrediente ativo é a leflunomida.

4. Combinação farmacêutica, de acordo com gualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o primeiro e o segundo ingredientes ativos são compreendidos em uma única composição farmacêutica.

5. Combinação farmacêutica, de acordo com gualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o primeiro e o segundo ingredientes ativos são compreendidos em composições farmacêuticas separadas.

6. Combinação farmacêutica, de acordo com gualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

7. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser para uso na prevenção ou no tratamento de uma doença ou um distúrbio associado a um sistema imune ativado mediado por linfócitos.

8. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer

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3/3 com uma segunda composição farmacêutica contendo ponesimod e ao menos um excipiente terapeuticamente inerte.