JPWO2003022801A1 - リバースヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
リバースヒドロキサム酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003022801A1 JPWO2003022801A1 JP2003526878A JP2003526878A JPWO2003022801A1 JP WO2003022801 A1 JPWO2003022801 A1 JP WO2003022801A1 JP 2003526878 A JP2003526878 A JP 2003526878A JP 2003526878 A JP2003526878 A JP 2003526878A JP WO2003022801 A1 JPWO2003022801 A1 JP WO2003022801A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- lower alkyl
- hydrogen atom
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 29
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 139
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 105
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 191
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 27
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 27
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 abstract description 34
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 21
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 abstract description 3
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- -1 dihydrodioxin ring Chemical group 0.000 description 290
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 249
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 240
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 220
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 176
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 136
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 131
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 123
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 122
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 116
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 89
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 64
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 53
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 41
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 30
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 30
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 29
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 16
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XCATXUQGIPXBRX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 XCATXUQGIPXBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 15
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 12
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- OHVFMIKCMTXPGG-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene;heptane;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCCC.CCC1=CC=CC=C1 OHVFMIKCMTXPGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- QSRYPQMSBYPAQC-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(oxan-4-ylidene)propan-2-yl]formamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C=C1CCOCC1 QSRYPQMSBYPAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- ITVHKMAKXIDFLD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methyl-5-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]benzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 ITVHKMAKXIDFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 150000004646 arylidenes Chemical group 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- LWZSTDVWNKMIFQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyloxane-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CCOCC1 LWZSTDVWNKMIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- MJTJELRABFSQAQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 MJTJELRABFSQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IRDHHXDLYRUEFK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[[4-[2-(4-methylidenecyclohexyl)ethenylsulfonyl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC1CCC(=C)CC1 IRDHHXDLYRUEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HWWPNAMMWMMKLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[[4-[2-(4-methylphenyl)prop-1-enylsulfonyl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C(OCC=2C3=CC=CC=C3N=C(C)C=2)C=CC=1S(=O)(=O)C=C(C)C1=CC=C(C)C=C1 HWWPNAMMWMMKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 6
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 6
- GHHSGRAQHZPVEP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylidenecyclohexyl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethanone Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(=O)C1CCC(=C)CC1 GHHSGRAQHZPVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NJOCCXKHUGQWGX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]pyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 NJOCCXKHUGQWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTEZLMNXEVABKA-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]quinoline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(C)C=C1COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NTEZLMNXEVABKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKQOBGRTUMNQAA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound CC1=NC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(=O)C2CCC(=C)CC2)=C1 DKQOBGRTUMNQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPWTYNPICPBNJN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2,6-dimethylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=C(C)C=C(CCl)C2=CC(C)=CC=C21 OPWTYNPICPBNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FALYGSIHLNUGMO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-6-fluoro-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC(CCl)=C21 FALYGSIHLNUGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- ZLVSWNLWFFBGLZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonylethyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(NO)C2CCC3(CC2)OCCO3)=C1 ZLVSWNLWFFBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASJKBPFJGGYUGJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methylidenecyclohexyl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethyl]hydroxylamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C1CCC(=C)CC1 ASJKBPFJGGYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VIYSHLFEMFYBAT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(NO)C2CCC(=C)CC2)=C1 VIYSHLFEMFYBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- LCJQRKRHZMZUOW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-[[4-[2-(4-methylidenecyclohexyl)ethenylsulfonyl]phenoxy]methyl]benzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=CC2CCC(=C)CC2)=C1 LCJQRKRHZMZUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCYXBXHRRWWMTR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonylethanol Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(O)C2CCC3(CC2)OCCO3)=C1 XCYXBXHRRWWMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BOIDTQIGIWVBDH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonylethanone Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(=O)C2CCC3(CC2)OCCO3)=C1 BOIDTQIGIWVBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQUJPXNSQMMAHW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyloxan-4-yl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethanol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C1(C)CCOCC1 FQUJPXNSQMMAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCXLZVBMKRJSKT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,6-dimethylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(oxan-4-ylidene)propan-2-ol Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C=C1CCOCC1 VCXLZVBMKRJSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZRQUAFTWSKZHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(oxan-4-ylidene)propan-2-ol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C=C1CCOCC1 DZRQUAFTWSKZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOCXUPBJGJSERQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(hydroxyamino)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropylidene]piperidin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C=C1CCN(C(=O)C(C)(C)C)CC1 DOCXUPBJGJSERQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVPZIYKJISTUJY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methyl-5-[[4-[2-(4-methylidenecyclohexyl)ethenylsulfonyl]phenoxy]methyl]benzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=CC2CCC(=C)CC2)=C1 PVPZIYKJISTUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAGAVDOVJXRRJD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-[[4-[2-(4-methylidenecyclohexyl)ethenylsulfonyl]phenoxy]methyl]pyridine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=CC2CCC(=C)CC2)=C1 WAGAVDOVJXRRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YINKTIKFAPPPSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C)(O)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 YINKTIKFAPPPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGBYEFXRNUJOTO-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-ylidene)propanal Chemical compound O=CC(C)=C1CCOCC1 NGBYEFXRNUJOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGVATZQQCYSVMR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(O)C2CCC(=C)CC2)=C1 VGVATZQQCYSVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKPKTQXHJQFUBI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(=O)C2CCC(=C)CC2)=C1 BKPKTQXHJQFUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGXHHHKPIOEAQO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanol Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(O)C2CCC(=C)CC2)=C1 BGXHHHKPIOEAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKCGUJLPFZECTP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(=O)C2CCC(=C)CC2)=C1 DKCGUJLPFZECTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PICNUWHXDDWLLH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[[4-[3-(oxan-4-ylidene)prop-1-enylsulfonyl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC=C1CCOCC1 PICNUWHXDDWLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVPDUXJHRMDQBO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-8-fluoro-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C(F)C2=NC(C)=CC(CCl)=C21 GVPDUXJHRMDQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- REQRPEOZZZHLSC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)prop-1-enylsulfonyl]phenoxy]methyl]-2-methylquinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C=CCC(CC1)CCC21OCCO2 REQRPEOZZZHLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STNWQHCYDRVHSD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[3-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)prop-1-enylsulfonyl]phenoxy]methyl]-2-methylquinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC=C(CC1)CCC21OCCO2 STNWQHCYDRVHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZWKQAMCAQYQGL-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)CCOCC1 XZWKQAMCAQYQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVEIJNBHXXTSER-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-4-[(4-methylsulfonylphenoxy)methyl]quinoline Chemical compound C=12C=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=1COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ZVEIJNBHXXTSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone oxime Chemical compound ON=C1CCCCC1 VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBYUJOOXGLPGSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-2-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC1=CC=CC(C)=N1 PBYUJOOXGLPGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- AWXDICOJNIUICW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxan-4-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1CCOCC1 AWXDICOJNIUICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WAEFDXNOURPRND-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methyloxan-4-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1(C)CCOCC1 WAEFDXNOURPRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHQJNWSDFISCHW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methoxymethyl)oxane-4-carboxylate Chemical compound COCC1(C(=O)OC)CCOCC1 MHQJNWSDFISCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYRKANZKKKAWNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylidenecyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=C)CC1 SYRKANZKKKAWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IWCIUVCYUBPJMP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methyloxan-4-yl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethyl]hydroxylamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C1(C)CCOCC1 IWCIUVCYUBPJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHPCMXQWYOWJRC-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(thian-4-ylidene)propan-2-yl]hydroxylamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C=C1CCSCC1 GHPCMXQWYOWJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHQRRGDZOCJUOQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound CC1=NC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(C2CCC(=C)CC2)N(O)C=O)=C1 HHQRRGDZOCJUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BNPDDHPNPLPTDK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(C2CCC(=C)CC2)N(O)C=O)=C1 BNPDDHPNPLPTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBZNBFKLTKVILA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(3,5-dimethylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(NO)C2CCC(=C)CC2)=C1 OBZNBFKLTKVILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUWDLFVHZPDKFJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethyl]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(NO)C2CCC(=C)CC2)=C1 JUWDLFVHZPDKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZISYEQJJGPWOA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-(4-methylidenecyclohexyl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethyl]formamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1CCC(=C)CC1 GZISYEQJJGPWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFYQFPIGOKJLFD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(4-oxocyclohexyl)propan-2-yl]formamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)CC1CCC(=O)CC1 YFYQFPIGOKJLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBIHWFSRXVWUDN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-oxocyclohexyl)ethyl]formamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C1CCC(=O)CC1 QBIHWFSRXVWUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBUNGRJSBUHOLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-hydroxy-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)=CC(CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OCC1=CC(=NC2=CC=CC=C12)C)O HBUNGRJSBUHOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRZDAJRSVVCCRJ-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2-methylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC(CO)=C21 XRZDAJRSVVCCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDFZWXGWJQRZDF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-ol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C=C(CC1)CCC21OCCO2 PDFZWXGWJQRZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDTQGIPSFHLHIV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylidenecyclohexyl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethanol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)C1CCC(=C)CC1 MDTQGIPSFHLHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSHQUMMWLAVWGX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,6-dimethylpyridin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanol Chemical compound CC1=NC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(O)C2CCC(=C)CC2)=C1 LSHQUMMWLAVWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical group C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSFCRVXHQRLFOB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyloxan-4-yl)prop-2-enal Chemical compound O=CC=CC1(C)CCOCC1 KSFCRVXHQRLFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000036664 ADAM10 Human genes 0.000 description 3
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 3
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 3
- 101100132433 Arabidopsis thaliana VIII-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100459319 Arabidopsis thaliana VIII-2 gene Proteins 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101001011906 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-14 Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012935 ammoniumperoxodisulfate Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJNCPEROTTUHOF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(4-methyloxan-4-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC1(C)CCOCC1 VJNCPEROTTUHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTNWXCYISWKRTF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxy-2,3-dimethylphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OC)C(C)=C1C FTNWXCYISWKRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWGFOCBMPVISDU-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonylethyl]-n-hydroxyformamide Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)CC(C2CCC3(CC2)OCCO3)N(O)C=O)=C1 UWGFOCBMPVISDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEDRSDZEUJTUNE-UHFFFAOYSA-N n-[1-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)piperidin-4-ylidene]-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-yl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C=C1CCN(C(=O)C(C)(C)C)CC1 NEDRSDZEUJTUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPVWYUVUZZSFEQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-ylidene]-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-yl]hydroxylamine Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1=CC(NO)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 BPVWYUVUZZSFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSKJAKCDOBCAII-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[(2,6-dimethylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(oxan-4-yl)propan-2-yl]hydroxylamine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)CC1CCOCC1 CSKJAKCDOBCAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEUNWCFZXKVVHT-UHFFFAOYSA-N n-[1-[4-[(2,6-dimethylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(oxan-4-ylidene)propan-2-yl]-n-hydroxyformamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=C(C)C=C1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C=C1CCOCC1 YEUNWCFZXKVVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODPDWLUYVWCNHO-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-ylidene]-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-yl]formamide Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1=CC(N(O)C=O)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 ODPDWLUYVWCNHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDOSRWCTGZRCFD-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(4-oxocyclohexylidene)propan-2-yl]formamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C=C1CCC(=O)CC1 VDOSRWCTGZRCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQXZHGMAVQYCLA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n-[1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(thian-4-ylidene)propan-2-yl]formamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C=O)C=C1CCSCC1 KQXZHGMAVQYCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- MQLIJFKDZRDSOO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,3-dimethyl-4-(2-oxoethyl)-2,6-dihydropyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=C(CC=O)C(C)(C)C1 MQLIJFKDZRDSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPKUAASNRHYSLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CC=O)CC1 WPKUAASNRHYSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- CHFBOGGUUACWRJ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound N1=C(C)C=C(CO)C2=CC(C)=CC=C21 CHFBOGGUUACWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKNGCILTDHGUEO-UHFFFAOYSA-N (4-methyloxan-4-yl)methanol Chemical compound OCC1(C)CCOCC1 HKNGCILTDHGUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAMJBILZCHJSEP-UHFFFAOYSA-N (8-fluoro-2-methylquinolin-4-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=NC(C)=CC(CO)=C21 XAMJBILZCHJSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGLUGRPKIXRYBH-UHFFFAOYSA-N 1-(thian-4-ylidene)ethanol Chemical compound CC(O)=C1CCSCC1 UGLUGRPKIXRYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGHDWWDRHBZFCI-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-[1-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonyl-3-(thian-4-ylidene)propan-2-yl]urea Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(N(O)C(N)=O)C=C1CCSCC1 QGHDWWDRHBZFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical group C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJPSZKIOGBRMHK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylquinoline Chemical compound N1=C(C)C=CC2=CC(C)=CC=C21 JJPSZKIOGBRMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPUKNSHGMFXCPU-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-ylidene)acetaldehyde Chemical compound O=CC=C1CCOCC1 QPUKNSHGMFXCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJFMVTFUWKNCOV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-ylidene)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)=C1CCOCC1 VJFMVTFUWKNCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARORHZDTVNYTCR-UHFFFAOYSA-N 2-(thian-4-ylidene)acetaldehyde Chemical compound O=CC=C1CCSCC1 ARORHZDTVNYTCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PICPNXSVAVWVIC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-ylidene]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CC(O)=O)CC1 PICPNXSVAVWVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGDHTZJXVKVHK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[[4-(3-piperidin-4-ylideneprop-1-enylsulfonyl)phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC=C1CCNCC1 ZPGDHTZJXVKVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSNKKCKTORKDIY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[[4-[2-(4-methyloxan-4-yl)ethenylsulfonyl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)C=CC1(C)CCOCC1 BSNKKCKTORKDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TURDQKGQFTUIEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-[[4-[3-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-ylidene]prop-1-enylsulfonyl]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1=CC=CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 TURDQKGQFTUIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRKSHCZCSPBRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyloxan-4-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound OCC=CC1(C)CCOCC1 ABRKSHCZCSPBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 4'-Methylacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GNKZMNRKLCTJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBGSXBJOIFMWGV-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-1-methylcyclohexane-1-carbaldehyde Chemical compound COCOC1CCC(C)(C=O)CC1 YBGSXBJOIFMWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZAGFMDXAKDWTD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(hydroxyamino)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)CC1CCC(=O)CC1 LZAGFMDXAKDWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKANKCGEERKUPV-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-[(3-methoxy-5-methylphenyl)methoxy]phenyl]sulfonylethenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound COC1=CC(C)=CC(COC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C=CC2CCC3(CC2)OCCO3)=C1 BKANKCGEERKUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101001011887 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-17 Proteins 0.000 description 2
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000990908 Homo sapiens Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 2
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGNHELJWTDXLIY-UHFFFAOYSA-N [4-(methoxymethoxy)-1-methylcyclohexyl]methanol Chemical compound COCOC1CCC(C)(CO)CC1 JGNHELJWTDXLIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical group C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BIDVDCKYUQVVJT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxy-2,3-dimethylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(OC)C(C)=C1C BIDVDCKYUQVVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVPOAKDCICVAKO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-hydroxycyclohexen-1-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CCCC(O)C1 NVPOAKDCICVAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALZUPNNLUNSEOC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(methoxymethoxy)-1-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COCOC1CCC(C)(C(=O)OC)CC1 ALZUPNNLUNSEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAGVQRARNBDKOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-1-methylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CCC(O)CC1 BAGVQRARNBDKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- XCXJJJOFTUKRHH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-yl]hydroxylamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C=C(CC1)CCC21OCCO2 XCXJJJOFTUKRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTSACRLKUWBABC-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-methylphenyl)-2-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylethyl]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(NO)CS(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC(C)=NC2=CC=CC=C12 ZTSACRLKUWBABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVXZTYVDRMTHSV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-oxopropylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(=O)C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DVXZTYVDRMTHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNDHURYNPYKGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(methoxymethylamino)-2-oxoethylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound COCNC(=O)C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UNDHURYNPYKGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072415 tumor necrosis factor precursor Proteins 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- NOQPJZHAGRHCFW-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) formate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC=O)C(F)=C1F NOQPJZHAGRHCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HATYNKUJUQQHMO-ZJUUUORDSA-N (2r,3s)-3-[formyl(hydroxy)amino]-4-methyl-2-(2-methylpropyl)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(C)C)N(O)C=O HATYNKUJUQQHMO-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- DZCPZTNIKZDIKS-BOFPYLFWSA-N (2s,3r,6r)-4-[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]sulfonyl-n-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-methylmorpholine-3-carboxamide Chemical compound ONC(=O)[C@H]1[C@H](C)O[C@@H](CO)CN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(F)C=C1 DZCPZTNIKZDIKS-BOFPYLFWSA-N 0.000 description 1
- OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 OJOFMLDBXPDXLQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUNOXYIZAWALV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-2-ol Chemical group OC1OC=CO1 QKUNOXYIZAWALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004958 1,4-naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- XNKNEFZXJUDPMF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-ol Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(O)CC(CC1)CCC21OCCO2 XNKNEFZXJUDPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYNVRRYQTHUESZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CCl)=C1 FYNVRRYQTHUESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTBKXZCJXMZGH-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethoxy)-4-methylcyclohexane Chemical compound COCOC1CCC(C)CC1 HUTBKXZCJXMZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- JMSUNAQVHOHLMX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylethanol Chemical compound CC(O)C1CCCCC1 JMSUNAQVHOHLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JCHJBEZBHANKGA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3,5-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC(C)=CC(C)=C1 JCHJBEZBHANKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AEUVIXACNOXTBX-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound CCC(O)S AEUVIXACNOXTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZDWYYXHAIMCR-BKNSPTOHSA-N 158584-09-9 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)CC=1C=2C=CC(OC)=CC=2OC(=O)C=1)C(C)C)CCC)C(N)=O)CCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O TVZDWYYXHAIMCR-BKNSPTOHSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1SCC=C1 WURYWHAKEJHAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODLYOQTRWAREB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)acetaldehyde Chemical compound C1CC(CC=O)CCC21OCCO2 LODLYOQTRWAREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCCNNUAFVSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)acetaldehyde Chemical compound C1CC(=CC=O)CCC21OCCO2 NKLCCNNUAFVSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTWSMJHJFNCQB-UHFFFAOYSA-N 2-(dibenzylamino)ethanol Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCO)CC1=CC=CC=C1 WTTWSMJHJFNCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGINNPAPWFWMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)P(O)(O)=O PMGINNPAPWFWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006224 2-tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical group C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBQHEHNHCBCAA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrooxathiine Chemical group C1CC=COS1 QSBQHEHNHCBCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CC=CCS1 UNVYSECOIMWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclononen-1-yl)-4,5,6,7,8,9-hexahydro-1h-diazonine Chemical compound C1CCCCCCC=C1C1=NNCCCCCC1 QDFXRVAOBHEBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJQJLOZWBZEGA-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxybenzenepropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCC(O)=O)=C1 BJJQJLOZWBZEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- FEFWBOJQDAQUMD-UHFFFAOYSA-N 3-carbonoperoxoyl-2,2,3-trimethylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C(C1(C)C(C)(C)C(C(=O)O)CC1)(=O)OO FEFWBOJQDAQUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CEBLWTDFLDLHEH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(C(O)=O)CCC1=O CEBLWTDFLDLHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VXEUGLRMYAXWKM-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-imidazole-2-thione Chemical compound S=C1NC=CN1C1=CC=CC=C1 VXEUGLRMYAXWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 3174-74-1 Chemical compound C1CC=CCO1 MUGSKSNNEORSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELAJOWOFXGXHI-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiole Chemical group C1SOC=C1 RELAJOWOFXGXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCNRJNHIOGEXSV-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)-3-methylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C=C1CCN(C(O)=O)CC1C FCNRJNHIOGEXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUGKCDNYQMSHO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2,6-dimethylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(CCl)=CC(C)=N1 WPUGKCDNYQMSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXFTRUTNFGBFW-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methylquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C)=CC(CCl)=C21 NFXFTRUTNFGBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTAOSYPXNKUIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(hydroxyamino)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropylidene]cyclohexan-1-one Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C=C1CCC(=O)CC1 KSTAOSYPXNKUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- MAFDJCNDRCNZFM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dimethylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(C)=C1C MAFDJCNDRCNZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane Chemical compound CC1CCOCC1 OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPIARMSVZOEZCV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methylquinoline Chemical compound C1=C(F)C=CC2=NC(C)=CC=C21 GPIARMSVZOEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHYMLQMBHHNRJ-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-2-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C(F)C2=NC(C)=CC=C21 HJHYMLQMBHHNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKGKDKQXKJDDT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C(CCC)P(CCCC)CCCC Chemical compound C(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C(CCC)P(CCCC)CCCC REKGKDKQXKJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPOMZZLEVRMCK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N=NC(=O)OCC.C(CCC)P(CCCC)CCCC Chemical compound C(C)OC(=O)N=NC(=O)OCC.C(CCC)P(CCCC)CCCC RYPOMZZLEVRMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(*)(CS([Al](OC*)I)(=O)=O)N(C(*)=O)O Chemical compound CC(*)(CS([Al](OC*)I)(=O)=O)N(C(*)=O)O 0.000 description 1
- SCHAVYNOVFDGKK-UHFFFAOYSA-N CC1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CC(C)O Chemical compound CC1=NC2=CC=CC=C2C(=C1)COC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CC(C)O SCHAVYNOVFDGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBJOMFGPOHRKA-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC=2C(=NC(=CC2)C)C)C=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(OCC=2C(=NC(=CC2)C)C)C=C1 YHBJOMFGPOHRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- SDWQLXBVCFSUJC-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(COc(cc2)ccc2S(CC(C(CC2)CCC2=C)N(C=O)O)(O)O)cc(C)c1 Chemical compound Cc1cc(COc(cc2)ccc2S(CC(C(CC2)CCC2=C)N(C=O)O)(O)O)cc(C)c1 SDWQLXBVCFSUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYXFIPDFXFOLCV-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccc1C(CS(c(cc1)ccc1OCc1c(cc(cc2)F)c2nc(C)c1)(=O)=O)N(C=O)O Chemical compound Cc1ccccc1C(CS(c(cc1)ccc1OCc1c(cc(cc2)F)c2nc(C)c1)(=O)=O)N(C=O)O CYXFIPDFXFOLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 1
- 102100030219 Matrix metalloproteinase-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042992 NFF 3 Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000648290 Rattus norvegicus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N cis-2-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005072 dihydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC.CCOC(C)=O BXDRTMRKSUZYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UXXWGBLTOSRBAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC21OCCO2 UXXWGBLTOSRBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-2-fluoroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(F)P(=O)(OCC)OCC FVPISMANESAJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHFDKOZDLQLUHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-methylpyridin-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC(C)=N1 GHFDKOZDLQLUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical class 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CGAJYBUEWWHRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000053148 human MMP1 Human genes 0.000 description 1
- 102000056440 human MMP13 Human genes 0.000 description 1
- 102000056429 human MMP14 Human genes 0.000 description 1
- 102000053208 human MMP17 Human genes 0.000 description 1
- 102000053150 human MMP2 Human genes 0.000 description 1
- 102000056609 human MMP3 Human genes 0.000 description 1
- 102000053321 human MMP8 Human genes 0.000 description 1
- 102000054439 human MMP9 Human genes 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- DNTGELMQRSNFPO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-4-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C)CCC(=O)CC1 DNTGELMQRSNFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZRATSFTMXYLW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxan-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1CCOCC1 AQZRATSFTMXYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQBDMZPAANGBI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(thian-4-ylidene)acetate Chemical compound COC(=O)C=C1CCSCC1 PZQBDMZPAANGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCLSKUIXIWOTP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methyloxan-4-yl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1(C)CCOCC1 TUCLSKUIXIWOTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- CNCMVGXVKBJYNU-UHFFFAOYSA-N methyl oxane-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCOCC1 CNCMVGXVKBJYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WBPMBVAAVPXDKI-UHFFFAOYSA-N n-(pyrrolidin-2-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCNCC1CCCN1 WBPMBVAAVPXDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIKYOIMBWGDQI-UHFFFAOYSA-N n-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropan-2-yl]hydroxylamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)CC(CC1)CCC21OCCO2 YTIKYOIMBWGDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMAQFKQXIYQLP-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(hydroxyamino)-3-[4-[(2-methylquinolin-4-yl)methoxy]phenyl]sulfonylpropylidene]cyclohexylidene]hydroxylamine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)CC(NO)C=C1CCC(=NO)CC1 NSMAQFKQXIYQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004708 n-butylthio group Chemical group C(CCC)S* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004706 n-propylthio group Chemical group C(CC)S* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WAWWLSMVWZQCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-dithiol Chemical compound CCC(S)S NCNISYUOWMIOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXCAGVCUIHYAGH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,3-dimethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)C(C)(C)C1 MXCAGVCUIHYAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNAVZFXRZLNPFW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-hydroxyethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=CCO)CC1 ZNAVZFXRZLNPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLLSFRHFHSUES-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OHLLSFRHFHSUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOAWJEBRJKANIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(4-methylsulfonylphenoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HOAWJEBRJKANIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006223 tetrahydrofuranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006173 tetrahydropyranylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Description
本発明は、新規なリバースヒドロキサム酸誘導体並びにそれらを有効成分として含有する医薬および腫瘍壊死因子−α(Tumor necrosis factor alpha:TNF−α)変換酵素(TACE)阻害剤に関する。
背景技術
TNF−αは、1975年に腫瘍細胞壊死作用を持つ生体内タンパク質として発見された(Carswell,E.A.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1975,72,3666−3670)。現在では、TNF−αは、外的要因および内的要因により活性化されたマクロファージや単球などから分泌されるサイトカインの一種で、種々のサイトカインの分泌促進および感染症防御に広く関わっていると認識されている。しかしながらTNF−αの持続的かつ過剰な産生および分泌は、炎症性サイトカインの過剰分泌、細胞アポトーシス、細胞内シグナル伝達の妨害などを引き起こし、一次的および二次的組織障害の結果、種々の病気の原因や増悪をもたらす要因となっている(Aggarwall B.B.,Puri R.K.,eds.1995.Human Cytokines:Their Role in Disease and Therapy.Cambridge,Mass,USA:Blackwell Sci.)。したがって、TNF−αの過剰産生および分泌に起因すると考えられる病的状態の治療には、TNF−αの産生および分泌の抑制、またはTNF−αの作用の抑制が重要と考えられる。これらのTNF−αが関与する病態例としては、関節リウマチを始め、全身性エリテマトーデス(SLE)、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、動脈硬化症、重症筋無力症、糖尿病、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、発熱、貧血など、多くの病態があげられる。
この例としてすでに、生物学的薬剤である抗TNF−αヒト型キメラ抗体やTNF−αレセプター(p75)−Fc融合タンパク質がリウマチ患者に有効であることが報告されている(Elliott,M.et al.,Lancet 1994,344,1105−1110;Moreland L.W.et al.,N.Engl.J.Med.1997,337,141−147)。しかしながら、これらの生物学的薬剤は、(a)一般的に高額である、(b)投与経路に選択の余地が少なく注射剤としての投与になるため患者の負担が大きい、(c)投与により免疫ができる可能性があり、2回目以降薬剤の効果が低下する場合がある、などの問題点が指摘されている(Feldmann,M.,et al.,Adv.Immunol.,1997,64,283−350)。
したがって、TNF−αの産生および分泌を阻害するまたはその作用を抑制する低分子化合物について、前記生物学的薬剤が孕んだ種々の問題点を克服すべく数多くの研究がなされている(Newton,R.C.et al.,J.Med.Chem.1999,42,2295−2314)。
一方、TACE(別名ADAM17)は、ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)ファミリーに分類される触媒部位に亜鉛を有する膜結合型タンパク質分解酵素である(Black,R.A.et al.,Nature 1997,385,729−733;Moss,M.L.et al.,Nature 1997,385,733−736)。TACEは、膜結合型TNF−α(プロTNF−α)を切断し遊離型TNF−αを産生することが報告されており、TACEのノックアウトマウスを用いた実験から、遊離型TNF−αの90%がTACEの酵素作用によって産生されていると報告されている(Black,R.A.et al.,Nature 1997,385,729−733)。また、TACEと同じファミリーに属するADAM−10もTACEと同様にTNF−αの遊離に関与することがインビトロ試験により推測されていたが、最近のアンチセンスやADAM−10阻害剤を用いた試験によりTNF−αの遊離にはADAM−10は関与していないことが示されている(Condon,T.P.,et al.,Antisense & Nucleic Acid Drug Development 2001,11,107−116;Moss,M.L.,et al.,Drug Discovery Today 2001,6,417−426)。すなわち、プロTNF−αからのTNF−αの遊離に働く責任酵素はTACEのみであることが示唆されている。したがって、TACEの酵素作用を阻害する化合物は、遊離型TNF−αの産生を抑制し、強いては前述のTNF−αに起因する種々の病態の治療薬に成り得ると考えられる。このようなことから、TACE阻害作用に基づくと考えられる化合物に関する研究が活発化している(Nelson,F.C.et al.,Exp.Opin.Invest.Drugs 1999,8,383−392)。
マトリックスメタロプロテイナーゼ(別名マトリキシン)(MMP)は、触媒部位に亜鉛を有するタンパク質分解酵素であり、細胞外マトリックスを分解する。MMPは、約20種類が知られており、それらの生体内作用はまだ完全に解明されていないが、種々の病態に関与していると考えられ、それらの阻害剤の研究が極めて活発に展開されている(Whittaker,M.et al.,Chem.Rev.1999,99,2735−2776;中島元夫 蛋白質 核酸 酵素2000,45,1083−1089;Connell,R.D.et al.,Exp.Opin.Ther.Patents 2001,11,77−114)。
MMPを阻害する化合物は、TNF−αの産生も阻害することが報告され(Mohler,K.M.et al.,Nature 1994,370,218−220;Gearing,A.J.H.et al.,Nature,1994,370,555−557;McGeehan,G.M.et al.,Nature 1994,370,558−561)、そののちTACEの3次元構造(Maskos,K.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998,95,3408−3412)とMMPの3次元構造との類似性も報告されたこともあって、MMPおよび/またはTACEの阻害特性を有する化合物に関する特許が数多く出願されている(国際公開第97/18188号パンフレット、国際公開第97/20824号パンフレット、国際公開第97/22587号パンフレット、国際公開第98/16503号パンフレット、国際公開第98/16506号パンフレット、国際公開第98/16514号パンフレット、国際公開第98/16520号パンフレット、国際公開第98/24759号パンフレット、国際公開第98/32748号パンフレット、国際公開第98/37877号パンフレット国際公開第98/38163号パンフレット、国際公開第98/38179号パンフレット、国際公開第98/43963、国際公開第98/50348号パンフレット、国際公開第98/51665号パンフレット、国際公開第99/37625号パンフレット、国際公開第99/38843号パンフレット、国際公開第99/41246号パンフレット、国際公開第99/42436号パンフレット、国際公開第99/52889号パンフレット、国際公開第99/52910号パンフレット、国際公開第99/58528号パンフレット、国際公開第99/58531号パンフレット、国際公開第99/61413号パンフレット、国際公開第99/65867号パンフレット、国際公開第00/09485号パンフレット、国際公開第00/12466号パンフレット、国際公開第00/12467号パンフレット、国際公開第00/12477号パンフレット、国際公開第00/12478号パンフレット、国際公開第00/50017号パンフレット、国際公開第00/51975号パンフレット、国際公開第00/59285号パンフレット、国際公開第00/69812号パンフレット、国際公開第00/71514号パンフレット、国際公開第00/75108号パンフレット、米国特許第5985900号明細書、米国特許第6057297号明細書、米国特許第6162821号明細書、特表平11−504015号公報、欧州特許出願公開第1041072号明細書)。しかしながら、多種類のMMPを同時に阻害する薬剤を連続投与したラットでは軟骨である成長板の肥層化が起こること(Nakajima,M.,The Bone 2001,15,161−166)、MT1−MMP(MMP14)ノックアウトマウスでは関節炎症状が観察されること(Holmbeck,K.,et al.,Cell 1999,99,81−92)が報告されている。これらの報告およびMMPの多くが生体構造の基本となる細胞外マトリックスの維持、恒常性に関与していることから、非選択的に多種のMMP酵素活性を阻害することは、生体にとって重大な悪影響を与える危険性があると考えられる。したがって、TACE阻害を基礎としたTNF−α産生抑制を目的とした化合物は、MMPに対する阻害作用を極力持たないことが好ましい。
しかしながら、これまではTACEを選択的に阻害する化合物に関する特許は少なく(国際公開第98/38179号パンフレット、国際公開第00/00465号パンフレット、国際公開第00/09492号パンフレット、国際公開第00/23443号パンフレット、国際公開第00/35885号パンフレット、国際公開第00/44710号パンフレット、国際公開第00/44713号パンフレット、国際公開第00/44716号パンフレット、国際公開第00/44723号パンフレット、国際公開第00/44730号パンフレット、国際公開第00/44740号パンフレット、特開平11−343279号公報、英国特許出願第2326881号公報、国際公開第02/18326号パンフレット)、選択性が乏しいかまたは評価結果が記載されていない場合が多く、高選択性が得られた例はほとんど報告されていない。
本発明は、このようなTNF−αを介する疾患の治療および予防を鑑みて成されたものであり、本発明の目的は、ほかのMMPを阻害しない選択的なTACE阻害作用を示す新規化合物またはその塩を提供すること、また、これらを有効成分とする医薬を提供することにある。
発明の開示
前記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、特定の構造を有するリバースヒドロキサム酸誘導体が優れた選択的TACE阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
一般式(Ia):
[式中、Aは、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基または−NR3R4(式中、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR3およびR4が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成);Ar1は、アリーレンまたはヘテロアリーレン;Ar2は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基;R1は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基;R2aは、一般式(a):
(式中、R5およびR6は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基、R68およびR69はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基;X1およびY1は、それぞれ独立して単結合、酸素、硫黄、−CR7R8−(式中、R7およびR8は、それぞれ独立してR5と同じ)または−NR9−(式中、R9は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基);Z1は、酸素、硫黄、=CR10R11(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシル基、−CONR12R13(式中、R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはR12およびR13が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−COR1 4(式中、R14は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基))、=NR15(式中、R15は、水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアシル基)、−O(CH2)p1O−(式中、p1は、2〜4の整数)、−S(CH2)r1S−(式中、r1は、2〜4の整数)または−O(CH2)t1S−(式中、t1は、2〜4の整数);m1は、0〜6の整数;n1およびq1は、それぞれ独立して0〜3の整数;v1は0または1)、一般式(b):
(式中、R16は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基;R17は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい低級アルキル基、R70およびR71はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基;X2およびY2は、それぞれ独立して単結合、酸素、硫黄、−CR18R19−(式中、R18は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基、R19は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR20R21(式中、R20およびR21は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR20およびR21が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−SO2R22(式中、R22は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基)、−NR23R24(式中、R23およびR24は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR25R26(式中、R25およびR26は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR25およびR26が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基またはR23およびR24が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR27(式中、R27は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または−NR28R29(式中、R28およびR29は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR28およびR29が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)))または−NR30−(式中、R30は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−COR31(式中、R31は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基)または−CONR32R33(式中、R32およびR33は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR32およびR33が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成));Z2は、2個の水素原子、酸素、硫黄、=CR34R35(式中、R34およびR35は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、または置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR36R37(式中、R36およびR37は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR36およびR37が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成))、=NR38(式中、R38は、水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアシル基)、−O(CH2)p2O−(式中、p2は、2〜4の整数)、−S(CH2)r2S−(式中、r2は、2〜4の整数)または−O(CH2)t2S−(式中、t2は、2〜4の整数);m2は、0〜6の整数;n2およびq2は、それぞれ独立して0〜3の整数;v2は0または1)、一般式(c):
(式中、G1は、任意の位置で1〜4個のそれぞれ独立したR39で置換されていてもよい不飽和の4〜7員環;R39は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR40R41(式中、R40およびR41は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR40およびR41が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−SO2R42(式中、R42は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基)、−NR43R44(式中、R43およびR44は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR45R46(式中、R45およびR46は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR45およびR46が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基、またはR43およびR44が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR47(式中、R47は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または−NR48R49(式中、R48およびR49は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR48およびR49が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成));m3は、0〜6の整数)、一般式(da):
(式中、G2aは、任意の位置で1個のR50が置換した、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基(R50は、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基);m4は、0〜6の整数)、または一般式(e):
(式中、R51は、−CR72=CR73−、−C≡C−または−CR74R75−CR76R77−(式中、R72、R73、R74、R75、R76およびR77は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基);R52は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基;m5は、0〜6の整数)、または一般式(f):
(式中、R6、R68、R69、X1、Z1、n1、q1およびv1は前記と同じ;m6は、1〜6の整数)]
で表されるリバースヒドロキサム酸誘導体またはその塩(以下、リバースヒドロキサム酸誘導体Iaと称す)に関する。
また本発明は、前記リバースヒドロキサム酸誘導体Iaを有効成分として含有する医薬に関する。
さらに本発明は、一般式(I):
(A、Ar1、Ar2、R1は前記と同じ、R2は前記R2aと同じかまたは、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、またはG2が前記一般式(da)におけるR50で置換されていない一般式(d):
(式中、G2は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基;m4は前記と同じ))
で表わされるリバースヒドロキサム酸誘導体またはその塩(以下、リバースヒドロキサム酸誘導体Iと称す)を有効成分として含有するTNF−α変換酵素(TACE)阻害剤に関する。
さらに本発明は、治療が必要な患者に有効量のリバースヒドロキサム酸誘導体Iまたはその塩を投与することからなる、TNF−αに起因する病態の治療方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式(Ia)で表わされるリバースヒドロキサム酸誘導体は、本発明の一般式(I)で表わされるリバースヒドロキサム酸誘導体のR2がR2aであるリバースヒドロキサム酸誘導体であり、本発明の一般式(I)で表わされるリバースヒドロキサム酸誘導体に包含されるものである。したがって、本明細書において、前記一般式(I)の説明は、一般式(Ia)についても適用される。
つぎに、前記一般式(I)における各置換基について説明する。
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐状のC1〜C6アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基,n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、tert−アミル基、3−メチルブチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基などがあげられる。
「シクロアルキル基」とは、たとえば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などがあげられる。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
「含窒素複素環」とは、少なくとも1個のNを含む、飽和または不飽和の複素環を表わす。具体例としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、チアゾリジン環、モルフォリン環、チオモルフォリン環、ジヒドロピロール環などがあげられるがこれらに限定されるものではない。置換基の例としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基などがあげられる。
「複素環」とは、炭素原子およびN、OまたはSより選択される独立した1〜3個のヘテロ原子からなる、3〜10員の単環式または二環式の環を表し、NおよびSは酸化されていてもよく、Nは四級化されていてもよく、置換されていてもよく、炭素環またはほかの複素環と縮合していてもよく、置換可能なすべての位置で結合し得る。具体例としては、ジオキソロール環、オキサチオール環、ジヒドロオキサチイン環、ジヒドロジオキシン環、ジヒドロフラン環、ジヒドロチオフェン環、ジヒドロピロール環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環などがあげられるがこれらに限定されない。
なお、本明細書において複素環とは前記「複素環」を意味するものである。
「炭素環」とは、3〜10員の単環式または二環式の環を表し、具体例としては、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、ベンゼン環などがあげられるがこれらに限定されない。
なお、本明細書において炭素環とは前記「炭素環」を意味するものである。
「アリーレン」とは、たとえば、フェニレン、ナフチレンなどを意味し、さらに詳しくは、1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、1,4−ナフチレンなどがあげられる。
「ヘテロアリーレン」とは、たとえば、ピリジンジイル、チオフェンジイル、フランジイルなどを意味し、さらに詳しくは、2,5−ピリジンジイル、2,5−チオフェンジイル、2,5−フランジイルなどがあげられる。
「アリール基」とは、芳香族炭素環を表わし、たとえば、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
「アラルキル基」とは、前記低級アルキル基に前記アリール基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ベンジル基、フェネチル基、1−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、3−フェニルプロピル基、α−ナフチルメチル基、β−ナフチルメチル基、1−(α−ナフチル)エチル基、2−(α−ナフチル)エチル基などがあげられる。これらのアリール部分には任意の置換基を有していてもよい。
「ヘテロアリール基」とは、5〜6員の芳香族複素環を表わす。たとえば、ピロリル基(たとえば、2−ピロリル基)、フリル基(たとえば、3−フリル基)、チエニル基(たとえば、2−チエニル基)、イミダゾリル基(たとえば、4−イミダゾリル基)、ピラゾリル基(たとえば、3−ピラゾリル基)、オキサゾリル基(たとえば、2−オキサゾリル基)、イソオキサゾリル基(たとえば、3−イソオキサゾリル基)、チアゾリル基(たとえば、2−チアゾリル基)、イソチアゾリル基(たとえば、3−イソチアゾリル基)、ピリジル基(たとえば、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基)、ピリダジニル基(たとえば、3−ピリダジニル基)、ピリミジル基(たとえば、4−ピリミジル基)、ピラジニル基(たとえば、2−ピラジニル基)、インドリル基(たとえば、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基)、ベンゾフリル基(たとえば、3−ベンゾフリル基、4−ベンゾフリル基)、ベンゾチエニル基(たとえば、3−ベンゾチエニル基、4−ベンゾチエニル基)、ベンゾイミダゾリル基(たとえば、2−ベンゾイミダゾリル基)、インダゾリル基(たとえば、4−インダゾリル基)、ベンゾオキサゾリル基(たとえば、4−ベンゾオキサゾリル基)、ベンゾチアゾリル基(たとえば、4−ベンゾチアゾリル基)、ベンゾイソオキサゾリル基(たとえば、4−ベンゾイソオキサゾリル基)、ベンゾイソチアゾリル基(たとえば、4−ベンゾイソチアゾリル基)、キノリル基(たとえば、2−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、8−キノリル基)、イソキノリル基(たとえば、1−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、8−イソキノリル基)、シンノリニル基(たとえば、4−シンノリニル基、5−シンノリニル基、8−シンノリニル基)、キナゾリニル基(たとえば、4−キナゾリニル基、5−キナゾリニル基、8−キナゾリニル基)、テトラゾリル基などがあげられる。これらのヘテロアリール基には任意の置換基を有していてもよい。
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記低級アルキル基に前記ヘテロアリール基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ピリジルメチル基(たとえば、2−ピリジルメチル基)、オキサゾリルエチル基(たとえば、2−オキサゾリル−2−エチル基)、チアゾリルメチル基(たとえば、4−チアゾリルメチル基)、インドリルメチル基(たとえば、2−インドリルメチル基、3−インドリルメチル基、4−インドリルメチル基)、ベンゾフリルメチル基(たとえば、3−ベンゾフリルメチル基、4−ベンゾフリルメチル基)、ベンゾチエニルメチル基(たとえば、3−ベンゾチエニルメチル基、4−ベンゾチエニルメチル基)、ベンゾチアゾリルメチル基(たとえば、2−ベンゾチアゾリルメチル基)、キノリルメチル基(たとえば、2−キノリルメチル基、4−キノリルメチル基、5−キノリルメチル基、8−キノリルメチル基)、イソキノリルメチル基(たとえば、1−イソキノリルメチル基、4−イソキノリルメチル基、5−イソキノリルメチル基、8−イソキノリルメチル基)、シンノリニルメチル基(たとえば、4−シンノリニルメチル基、5−シンノリニルメチル基、8−シンノリニルメチル基)、キナゾリニルメチル基(たとえば、4−キナゾリニルメチル基、5−キナゾリニルメチル基、8−キナゾリニルメチル基)などがあげられる。これらのヘテロアリール基には任意の置換基を有していてもよい。
「低級アルケニル基」とは、1個またはそれ以上の二重結合をもつ直鎖または分岐状のC1〜C6のアルケニル基を意味し、具体例としては、ビニル基、1−プロペニル基、2−プロペニル基、イソプロペニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、イソブテニル基、2−メチル−1−プロペニル基、1−メチル−1−プロペニル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニル基、4−ペンテニル基、プレニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基などがあげられる。
「低級アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記低級アルキル基と同義であるアルコキシ基を意味し、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、tert−アミルオキシ基、3−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基などの直鎖または分岐状のアルコキシ基があげられる。
「アシル基」とは、アルキル部分が、前記低級アルキル基と同義であるアルキルカルボニル基を意味し、たとえば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖または分岐状のアルキルカルボニル基があげられる。
「不飽和の4〜7員環」とは、環内の任意の位置に二重結合を1つ有する4〜7員の炭素環または複素環を表わす。たとえば、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、ジヒドロフラン環(たとえば、2,5−ジヒドロフラン)、ジヒドロピラン環(たとえば、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン)、ジヒドロピロール環(たとえば、3−ピロリン)、テトラヒドロピリジン環(たとえば、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン)、ジヒドロチオフェン環(たとえば、2,5−ジヒドロチオフェン)、ジヒドロチオピラン環(たとえば、5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン)、デヒドロホモピペリジン環(たとえば、4,5−デヒドロホモピペリジン)などがあげられるがこれらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル基」とは、前記低級アルキル基に前記シクロアルキル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基(たとえば、2−シクロペンチルエチル基)、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルプロピル基(たとえば、3−シクロヘキシルプロピル基)などがあげられる。これらのシクロアルキル部分には、任意の置換基を有していてもよい。
「ヘテロシクロアルキル基」とは、飽和の単環の複素環を表わす。たとえば、ピロリジニル基(たとえば、1−ピロリジニル基、2−ピロリジニル基、3−ピロリジニル基)、ピペリジニル基(たとえば、1−ピペリジニル基、4−ピペリジニル基)、ホモピペリジニル基(たとえば、1−ホモピペリジニル基、4−ホモピペリジニル基)、テトラヒドロフラニル基(たとえば、2−テトラヒドロフラニル基、3−テトラヒドロフラニル基)、テトラヒドロピラニル基(たとえば、4−テトラヒドロピラニル基)、ピペラジニル基(たとえば、1−ピペラジニル基)、ホモピペラジニル基(1−ピペラジニル基)などがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニル基」とは、環内の任意の位置に二重結合を1つ有する単環の複素環を表わす。たとえば、ジヒドロフリル基(たとえば、2,5−ジヒドロフラン−3−イル基)、ジヒドロピラニル基(たとえば、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル基)、ジヒドロピロリル基(たとえば、3−ピロリン−3−イル基)、テトラヒドロピリジル基(たとえば、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル基)、ジヒドロチエニル基(たとえば、2,5−ジヒドロチオフェン−3−イル基)、ジヒドロチオピラニル基(たとえば、5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イル基)、デヒドロホモピペリジニル基(たとえば、4,5−デヒドロホモピペリジン−4−イル基)などがあげられる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル基」とは、前記低級アルキル基に前記ヘテロシクロアルキル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ピロリジニルメチル基(たとえば、1−ピロリジニルメチル基、2−ピロリジニルメチル基、3−ピロリジニルメチル基)、ピペリジニルメチル基(たとえば、1−ピペリジニルメチル基、4−ピペリジニルメチル基)、ピペリジニルエチル基(たとえば、1−ピペリジニル−2−エチル基、4−ピペリジニル−2−エチル基)、ホモピペリジニルメチル基(たとえば、1−ホモピペリジニルメチル基、4−ホモピペリジニルメチル基)、テトラヒドロフラニルメチル基(たとえば、2−テトラヒドロフラニルメチル基、3−テトラヒドロフラニルメチル基)、テトラヒドロピラニルメチル基(たとえば、4−テトラヒドロピラニルメチル基)、ピペラジニルメチル基(たとえば、1−ピペラジニルメチル基)、ホモピペラジニルメチル基(1−ホモピペラジニルメチル基)などがあげられる。
「ヘテロシクロアルケニルアルキル基」とは、前記低級アルキル基に前記ヘテロシクロアルケニル基が置換したもので、これらは置換可能なすべての位置で結合しうる。たとえば、ジヒドロフリルメチル基(たとえば、2,5−ジヒドロフラン−3−イルメチル基)、ジヒドロピラニルメチル基(たとえば、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル基)、ジヒドロピロリルメチル基(たとえば、3−ピロリン−3−イルメチル基)、テトラヒドロピリジルメチル基(たとえば、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルメチル基)、テトラヒドロピリジルエチル基(たとえば、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル−2−エチル基)、ジヒドロチエニルメチル基(たとえば、2,5−ジヒドロチオフェン−3−イルメチル基)、ジヒドロチオピラニルメチル基(たとえば、5,6−ジヒドロ−2H−チオピラン−4−イルメチル基)、デヒドロホモピペリジニルメチル基(たとえば、4,5−デヒドロホモピペリジン−4−イルメチル基)などがあげられる。
「アリールスルホニル基」とは、前記アリール基が1つのスルホニルを介して結合する官能基を表し、たとえば、フェニルスルホニル基、1−ナフチルスルホニル基、2−ナフチルスルホニル基などがあげられる。
「ヘテロアリールスルホニル基」とは、前記ヘテロアリール基が1つのスルホニルを介して結合する官能基を表し、たとえば、2−ピリジルスルホニル基、4−ピリジルスルホニル基、2−チエニルスルホニル基などがあげられるがこれらに限定されない。
「低級アルキルスルホニル基」の具体例としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、n−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、n−ブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基などの直鎖または分岐状のC1〜C6のアルキルスルホニル基があげられる。
「置換されていてもよいアリール基」、「置換されていてもよいアラルキル基」、「置換されていてもよいヘテロアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基」における芳香環上の置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、−NR53R54(式中、R53およびR54は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR55R56(式中、R55およびR56は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、R57で置換されていてもよいアリール基(R57は、低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子)、R57で置換されていてもよいヘテロアリール基(R57は前記と同じ)またはR55およびR56が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基またはR53およびR54が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR58(式中、R58は、置換されていてもよい低級アルキル基、R57で置換されていてもよいアリール基(R57は前記と同じ)、R57で置換されていてもよいヘテロアリール基(R57は前記と同じ)または−NR59R60(式中、R59およびR60は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、R57で置換されていてもよいアリール基(R57は前記と同じ)、R57で置換されていてもよいヘテロアリール基(R57は前記と同じ)またはR59およびR60が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成))などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、アルキル部分が、前記低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボニル基、tert−アミルオキシカルボニル基、3−メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、n−ヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖または分岐状のC1〜C6のアルコキシカルボニル基があげられる。
「低級アルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n−ブチルチオ基、sec−ブチルチオ基、tert−ブチルチオ基などの直鎖または分岐状のC1〜C6のアルキルチオ基があげられる。
「置換されていてもよいシクロアルキル基」、「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基」、「置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基」および「置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基」における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、−NR53R54(式中、R53およびR54は前記と同じ)、または−OCOR58(式中、R58は前記と同じ)などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。
「置換されていてもよいアリールスルホニル基」、および「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基」における芳香環上の置換基とは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。
「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換されていてもよい低級アルケニル基」における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、シクロアルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、−NR61R62(式中、R61およびR62は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR63R64(式中、R63およびR64は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、R57で置換されていてもよいアリール基(R57は前記と同じ)、R57で置換されていてもよいヘテロアリール基(R57は前記と同じ)またはR63およびR64が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基またはR61およびR62が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR65(式中、R65は、低級アルキル基、R57で置換されていてもよいアリール基(R57は前記と同じ)、R57で置換されていてもよいヘテロアリール基(R57は前記と同じ)または−NR66R67(式中、R66およびR67は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、R57で置換されていてもよいアリール基(R57は前記と同じ)、R57で置換されていてもよいヘテロアリール基(R57は前記と同じ)またはR66およびR67が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成))などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。
「置換されていてもよい低級アルコキシ基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよい低級アルキルチオ基」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基」および「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基」における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基または低級アルコキシ基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。
一般式(I)で表される本発明の化合物または一般式(Ia)で表わされる本発明の化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には(E)体、(Z)体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
一般式(I)で表される本発明の化合物または一般式(Ia)で表わされる本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩などがあげられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、メタンスルホン酸塩などがあげられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩などがあげられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などがあげられる。
一般式(I)で表される本発明の化合物または一般式(Ia)で表わされる本発明の化合物はプロドラッグの形態をとり得る。本発明のプロドラッグは、一般式(I)または(Ia)の化合物のカルボキシル基、アミノ基または水酸基が、投与された際に生体内で分解して遊離のカルボキシル基、アミノ基または水酸基を生成するようにいずれかの基が修飾された化合物を包含する。プロドラッグの例としては、一般式(I)または(Ia)の化合物のカルボキシル基のメチルエステル、エチルエステル、アミノアルキルエステル誘導体、一般式(I)または(Ia)の化合物の水酸基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体などがあげられるが、これらに限定されない。
本発明の一般式(I)で表されるリバースヒドロキサム酸誘導体の具体例としては、表1〜表28に示される化合物をあげることができるが、もちろんこれらに限定されるものではない。
本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体である一般式(I)または一般式(Ia)で表わされる化合物は、種々の方法で製造できるが、以下に示す製造方法により、効率よく製造することができる。ここでは製造方法を一般式(I)の化合物の製造方法として説明するが、一般式(Ia)の化合物は一般式(I)の化合物に包含されるため、一般式(Ia)の化合物も同じ製造方法を適用できる。
以下の製造方法において使用される「保護基」の具体例としては、tert−ブチル基、ベンジル基、o−メチルベンジル基、p−ニトロベンジル基、p−メトキシベンジル基、o−クロロベンジル基、2,4−ジクロロベンジル基、p−ブロモベンジル基、アリル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、o−メチルベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、o−クロロベンジルオキシカルボニル基、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、p−ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、カルボニルの保護基(たとえば、エタンジオール、プロパンジオール、メルカプトエタノール、メルカプトプロパノール、エタンジチオール、プロパンジチオールなど)などがあげられる。
一般式(I)で表される化合物は、下記の工程1〜工程5における反応により製造することができる。
スキーム1:
(式中、A、Ar1、Ar2、R1およびR2は前記と同じ、P1はヒドロキシルアミンの水酸基の保護基)
<工程1>
工程1においては、ヒドロキシルアミンまたはその塩を化合物(II)に付加し、一般式(IIIa)で表される化合物を製造する。この付加反応では、ヒドロキシルアミンが塩(塩酸塩や酢酸塩など)の場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、2時間から1週間が好ましい。
<工程2>
工程2においては、工程1で得られた化合物(IIIa)を、一般式(IV)で表される中間体と縮合し、一般式(I)で表される化合物を製造する。中間体(IV)においてAが水素の場合、中間体(IV)は、ギ酸の混合酸無水物(ギ酸と酢酸の混合酸無水物など)、ギ酸ペンタフルオロフェニルまたはギ酸とカルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド)から得られる活性中間体であり、Aが低級アルキル基またはシクロアルキル基の場合は、相当する酸無水物、相当するカルボン酸とカルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド)から得られる活性中間体であり、Aが−NR3R4(R3およびR4は前記と同じ)でR3およびR4がともに水素原子の場合、トリメチルシリルイソシアナートであり、R3とR4のどちらかが水素原子の場合、相当するイソシアナートまたは相当するアミンとカルボニル化剤(カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンなど)であり、R3およびR4がともに水素原子でない場合、相当する塩化カルバミルまたは相当するアミンとカルボニル化剤(カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンなど)である。反応を円滑に行なうためにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を共存させてもよい。これらの場合の幾つか(とくにカルボジイミドから活性中間体を得る場合)は1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび/または4−ジメチルアミノピリジンを加えることにより反応が促進される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。なお、本工程において、原料の化学的性質により、ヒドロキシルアミノ基の水酸基にもACO基が付加する場合があるが、これは、酸性、塩基性または中性条件下において低級アルコールで処理することにより目的物である化合物(I)に変換できる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが好ましい。補助溶媒を使用してもよく、その場合使用する補助溶媒はとくに限定されない。
<工程3>
工程3においては、水酸基が適当な保護基P1で保護されたヒドロキシルアミンまたはその塩を化合物(II)に付加し、一般式(IIIb)で表される化合物を製造する。保護基としては、ベンジル基、4−メトキシベンジル基、tert−ブチル基、テトラヒドロピラニルまたは2−プロペン−1−イル基などがあげられる。この付加反応では、保護されたヒドロキシルアミンが塩(塩酸塩や酢酸塩など)の場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメトキシエタン、またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、2時間から1週間が好ましい。
<工程4>
工程4においては、工程2と同様にして工程3で得られた化合物(IIIb)を、一般式(IV)で表される中間体と縮合し、一般式(V)で表される化合物を製造する。
<工程5>
T程5においては、工程4で得られた化合物(V)に使用されている保護基P1の種類にあわせて、公知の方法によりその脱保護を行ない、一般式(I)で表される化合物を製造する。脱保護に関しては、「プロテクティブ グループ イン オルガニック シンセシス第2版Greene,T.W.などJohn Wiley & Sons,Inc.,New York(1991)」を参照されたい。
Ar1、Ar2、R1およびR2の性質によっては、前記工程1〜工程5の反応において事前に保護基を使用することおよび事後に保護基の除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。保護されていない場合、次工程あるいは次次工程の収率が低下したり、中間体の取り扱いが困難な場合がある。
前記化合物(II)は、以下に示すように、工程a〜工程dにより製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、R1およびR2は前記と同じ;Eは低級アルコキシ基、ハロゲン原子、N,O−ジメチルヒドロキシアミノ基などの脱離性官能基;M1は、Li、CeCl2、ZnBr、ZnCl、ZnR1、NaBH3、LiBH3、LiBEt3、KBEt3、LiB[CH(CH3)C2H5]3、KB[CH(CH3)C2H5]3、Al[CH(CH3)C2H5]2など)
<工程a>
工程aにおいては、一般式(VI)で表される化合物を塩基によりアニオンにしたのち、一般式(VII)で表される化合物と反応させて化合物(VIII)を製造する。使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム(ビストリメチルシリル)アミド、リチウムテトラメチルピペラジド、ナトリウム(ビストリメチルシリル)アミド、カリウム(ビストリメチルシリル)アミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどがあげられる。これらの塩基は、単独で用いるか、または場合によって2つ以上を組み合わせて使用する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は、通常−100〜40℃で行なわれ、反応時間は、1〜12時間が好ましい。なお、この工程においては、化合物(VI)の化学的性質により化合物(II)が得られる場合があるが、本製造目的を斟酌すると問題にならない。
<工程b>
工程bにおいては、工程aで得られた化合物(VIII)を脱水反応により化合物(II)を製造する。脱水反応は、水酸基を活性化する試薬と有機塩基の組み合わせにより行なわれ、水酸基を活性化する試薬としては、塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リンなどがあげられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられる。好適な組み合わせとして、塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンがあげられる。また、別の脱水試薬として、トリフェニルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシラート、トリフェニルホスフィン−ジイソプロピルアゾカルボキシラート、トリn−ブチルホスフィン−ジエチルアゾジカルボキシラート、トリn−ブチルホスフィン−ジイソプロピルアゾカルボキシラートなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
なお、工程aまたは工程dの反応中あるいは反応後に、生成した化合物(VIII)の水酸基が、R1やR2の化学的性質により自然脱離し、一部あるいは全部が化合物(II)になる場合がある。一部の場合、分離することなく工程bを行なうことができ、全部の場合工程bを省略することができる。
<工程c>
工程cにおいては、工程aと同様にして、一般式(VI)で表される化合物を塩基によりアニオンにした後、化合物(IX)と反応させて化合物(X)を製造する。
<工程d>
工程dにおいては、工程cで得られた化合物(X)を一般式(XI)で表される化合物と反応させ、一般式(VIII)で表される化合物を製造する。反応溶媒としては、化合物(XI)が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒などが好ましく、化合物(XI)が前記2種以外の場合は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は、通常−100〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜12時間が好ましい。
Ar1、Ar2、R1およびR2の性質によっては、前記工程a〜工程dの反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。
前記化合物(VI)は、以下に示すように、工程e〜工程iにより製造することができる。
(式中、Ar1およびAr2は前記と同じ;J1はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基;M2は、水素、リチウム、ナトリウムまたはカリウム)
<工程e>
工程eにおいては、一般式(XII)で表される化合物またはその塩と一般式(XIII)で表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物(VI)を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カルシウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、その反応溶液の沸騰温度で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
<工程f>
工程fにおいては、一般式(XII)で表される化合物またはその塩と一般式(XIV)で表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物(XV)を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カルシウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、その反応溶液の沸騰温度で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
<工程g>
工程gにおいては、工程fで得られた化合物(XV)をクロルスルホン酸と反応させ、一般式(XVI)で表される化合物を製造する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、無溶媒か、クロロホルム、塩化メチレンまたは四塩化炭素などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜70℃で行なわれ、反応時間は、1〜72時間が好ましい。
<工程h>
工程hにおいては、工程gで得られた化合物(XVI)のクロルスルホニル基を還元試薬で還元し、一般式(XVII)で表される化合物を製造する。還元試薬としては、亜鉛、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、マグネシウム、鉄、塩化スズ、硫化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、エタノール、メタノール、エーテルなどがあげられる。反応温度はとくに限定されず、通常、20〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜12時間が好ましい。
<工程i>
工程iにおいては、工程hで得られた化合物(XVII)をヨウ化メチルと反応させ、一般式(VI)で表される化合物を製造する。化合物(XVII)のM2が水素の場合、塩基を使用する。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化テトラn−ブチルアンモニウムなどがあげられる。本工程の反応においては、塩化テトラn−ブチルアンモニウム、臭化テトラn−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を加えると反応が加速される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
Ar1およびAr2の性質によっては、前記工程e〜工程iの反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。
前記化合物(X)は、以下に示すように、工程jにより製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、R2、J1およびM2は前記と同じ)
<工程j>
工程jにおいては、一般式(XVII)で表される化合物と一般式(XVIII)で表される化合物を縮合させ、一般式(X)で表される化合物を製造する。化合物(XVII)のM2が水素の場合、塩基の存在下行なう。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化テトラn−ブチルアンモニウムなどがあげられる。本工程の反応においては、塩化テトラn−ブチルアンモニウム、臭化テトラn−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を加えると反応が加速される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
Ar1、Ar2およびR2の性質によっては、前記工程jの反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。
なお、前記化合物(XVI)は、以下に示すように、工程k〜工程lにより製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、J1およびM2は前記と同じ)
<工程k>
工程kにおいては、一般式(XII)で表される化合物またはその塩と一般式(XIX)で表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物(XX)を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、その反応溶液の沸騰温度で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
<工程l>
工程lにおいては、工程kで得られた化合物(XX)を塩化チオニルまたはホスゲンと反応させ、一般式(XVI)で表される化合物を製造する。反応促進剤として触媒量のジメチルホルムアミドを添加してもよい。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、無溶媒か、クロロホルム、塩化メチレンまたは四塩化炭素などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜72時間が好ましい。
Ar1およびAr2の性質によっては、前記工程k〜工程lの反応において事前に保護基などを使用する事および事後に保護基などの除去を行なう事が必要であることは言うまでもない。
なお、前記化合物(XVII)は、以下に示すように、工程m〜工程nにより製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、J1およびM2は前記と同じ;J2はハロゲン原子)
<工程m>
工程mにおいては、一般式(XII)で表される化合物またはその塩と一般式(XXI)で表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物(XXII)を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カルシウムなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノールまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、その反応溶液の沸騰温度で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
<工程n>
工程nにおいては、工程mで得られた化合物(XXII)のハロゲン原子(J2)をハロゲン−メタル交換反応によりリチウムにした後、二酸化硫黄と反応させ、一般式(XVII)で表される化合物を製造する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は、通常−100〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜6時間が好ましい。
Ar1およびAr2の性質によっては、前記工程m〜工程nの反応において事前に保護基などを使用する事および事後に保護基などの除去を行なう事が必要であることは言うまでもない。
また、スキーム1における一般式(IIIa)で表される化合物は、下記の工程o〜工程sにおける反応によっても製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、R1、R2、J1およびM2は前記と同じ;P2は、アミノ基の保護基;Ar3は、フェニル基、4−メトキシフェニル基、4−トリル基または4−クロロフェニル基などの芳香族炭化水素基)
<工程o>
工程oにおいては、一般式(XVII)で表される化合物と一般式(XXIII)で表される化合物を縮合させ、一般式(XXIV)で表される化合物を製造する。化合物(XVII)のM2が水素の場合、塩基の存在下反応を行なう。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは水酸化テトラn−ブチルアンモニウムなどがあげられる。本工程の反応においては、塩化テトラn−ブチルアンモニウム、臭化テトラn−ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒を加えると反応が加速される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エタノール、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
<工程p>
工程pにおいては、工程oで得られた化合物(XXIV)に使用されている保護基P2の種類にあわせて、公知の方法によりその脱保護を行ない、一般式(XXV)で表される化合物を製造する。たとえば、P2がtert−ブトキシカルボニル基の場合、酸性条件下でアミノ基の脱保護を行ない化合物(XXV)を製造する。この酸性条件下での脱保護は公知の方法を使用すればよく、酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化トリメチルシリルなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸またはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
<工程q>
工程qにおいては、工程pで得られた化合物(XXV)またはその塩と一般式(XXVI)で表される化合物を脱水縮合させ、一般式(XXVII)で表される化合物を製造する。反応を加速させるために炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブスなどを加えてもよく、また副生成物である水を共沸除去してもよい。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、エタノール、メタノール、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜120℃で行なわれ、反応時間は、1〜48時間が好ましい。
<工程r>
工程rにおいては、工程qで得られた化合物(XXVII)のイミン部分を酸化試薬で酸化し、一般式(XXVIII)で表される化合物を製造する。酸化試薬としては、m−クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、ペルオキシカンファー酸、p−ニトロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸、過ギ酸、過トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホニル過酸またはオキソンなどがあげられる。副反応を防ぐ目的で、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどを共存させてもよい。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、−40〜50℃で行なわれ、反応時間は、1〜48時間が好ましい。
<工程s>
工程sにおいては、工程rで得られた化合物(XXVIII)を加溶媒分解し、一般式(IIIa)で表される化合物を製造する。反応促進剤として、塩酸、硫酸などの無機酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、ヒドロキシルアミンの塩酸塩などのアミン塩、などがあげられる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水などがあげられ、補助溶媒としてテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、エーテルなどがあげられる。反応温度はとくに限定されず、通常、0〜100℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
Ar1、Ar2およびR2の性質によっては、前記工程o〜工程sの反応において事前に保護基などを使用する事および事後に保護基などの除去を行なう事が必要であることは言うまでもない。
さらに、スキーム1における一般式(IIIb)で表される化合物は、下記の工程t〜工程uにおける反応によっても製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、R1、R2およびP1は前記と同じ)
<工程t>
一般式(VII)で表される化合物と保護基P1で保護されたヒドロキシルアミンまたはその塩を縮合させ、一般式(XXIX)で表される化合物を製造する。この反応では、保護されたヒドロキシルアミンが塩(塩酸塩や酢酸塩など)の場合、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピリジンなどの弱塩基の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、20〜150℃で行なわれ、反応時間は、2〜72時間が好ましい。
<工程u>
工程uにおいては、一般式(VI)で表される化合物を塩基によりアニオンにした後、工程tで得られた化合物(XXIX)と反応させて化合物(IIIb)を製造する。使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム(ビストリメチルシリル)アミド、リチウムテトラメチルピペラジド、ナトリウム(ビストリメチルシリル)アミド、カリウム(ビストリメチルシリル)アミド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどがあげられる。反応促進剤としてトリフルオロボロンエーテル錯体のようなルイス酸を存在させてもよい。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ヘキサンまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は、通常−100〜30℃で行なわれ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
Ar1、Ar2、R1およびR2の性質によっては、前記工程t〜工程uの反応において事前に保護基などを使用する事および事後に保護基などの除去を行なう事が必要であることは言うまでもない。
また、前記化合物(VIII)は、以下に示すように、工程v〜工程zにより製造することができる。
(式中、Ar1、Ar2、R1、R2、E、M1およびJ1は前記と同じ、P3は水酸基の保護基)
<工程v>
工程vにおいては、工程aと同様にして、一般式(XXX)で表される化合物を塩基によりアニオンとした後、化合物(VII)と反応させて化合物(XXXI)を製造する。
<工程w>
工程wにおいては、工程cと同様にして、一般式(XXX)で表される化合物を塩基によりアニオンとした後、化合物(IX)と反応させて化合物(XXXII)を製造する。
<工程x>
工程xにおいては、工程dと同様にして、一般式(XXXII)で表される化合物を一般式(XI)で表される化合物と反応させ、化合物(XXXI)を製造する。
<工程y>
工程yにおいては、一般式(XXXI)で表される化合物に使用されている保護基P3の種類にあわせて、公知の方法によりその脱保護を行い、一般式(XXXIII)で表される化合物を製造する。
なお、工程v、または工程xの反応中あるいは反応後に生成した化合物(XXXI)の保護基P3が、R1、R2およびP3の化学的性質により自然脱離し、一部あるいは全部が化合物(XXXIII)になる場合がある。一部の場合、分離することなく工程yを行う事ができ、全部の場合工程yを省略する事ができる。
<工程z>
工程zにおいては、工程yで得られた化合物(XXXIII)と一般式(XII)で表される化合物またはその塩を無機塩基の存在下縮合させ、化合物(VIII)を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水索ナトリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシドなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−メトキシエタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応温度は特に限定されず、通常、0〜100℃で行われ、反応時間は、1〜24時間が好ましい。
Ar1、Ar2、R1およびR2の性質によっては、前記工程v〜工程zの反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行うことが必要であることは言うまでもない。
前述した方法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行なわれる。また、光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。
本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体Iまたはリバースヒドロキサム酸誘導体Iaは、優れた選択的TACE阻害作用を示し、遊離の活性型TNF−αの産生を抑制し、強いては先に記述したTNF−αに起因する種々の病態の治療薬として有用であり、たとえば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ベーチェット病、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、およびそれらに伴う各種臓器炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻閉、鼻炎などのアレルギー性疾患、クローン病などを含む炎症性腸疾患、腎炎、肝炎、中枢神経系の炎症性疾患、心臓血管性疾患、動脈硬化症、糖尿病、重症筋無力症、急性感染症、発熱、貧血、敗血症、種々の悪性腫瘍、移植臓器の損傷予防、腫瘍増殖または転移阻止などがあげられる。
本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体Iaを含有する医薬、またはリバースヒドロキサム酸誘導体Iを含有するTACE阻害剤は、全身的または局所的に、経口、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与される。また剤形は投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、注射剤などがあげられる。またこれらの製剤には、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。
本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体Iaを含有する医薬、またはリバースヒドロキサム酸誘導体Iを含有するTACE阻害剤の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常1回量として、約0.1〜100mg/kg、好ましくは1〜40mg/kgの範囲であればよく、1日1〜3回投与するのが好ましい。
また、本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体IまたはIaのTACE阻害効果は、50%抑制濃度(IC50)で0.01nM〜1000nMが好ましい。
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、1H−NMRスペクトルは、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準とし、JNM−EX270型スペクトルメーター(270MHz、日本電子(株)製)で測定し、δ値はppmで示した。低分解能質量スペクトル(FABMS)測定には日本電子JMS−HX−110A型を使用した。
実施例1
N−ヒドロキシ−N−[1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ホルムアミド(I−1)の製造
(1−1):4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)
4−クロロメチル−2−メチルキノリン塩酸塩7.23g(29.6mmol)と4−メチルスルフォニルフェノール5.61g(32.6mmol)のエタノール(26mL)溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液17.1mL(68.1mmol)を加え、5時間加熱還流した。放冷後、水(150ml)と4N水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、室温で20分間攪拌した。析出物を濾取し、水およびヘキサンで充分洗浄後、真空下五酸化リン存在下40℃で乾燥したところ、4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)9.06g(収率93.5%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.76(3H,s),3.06(3H,s),5.59(2H,s),7.17(2H,dt,J=8.9,3.0),7.43(1H,s),7.56(1H,t,J=7.3),7.74(1H,td,J=8.6,1.3),7.92(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 328;実測値328.
(1−2):1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エタノン(X−1)
アルゴン雰囲気下、前記(1−1)で得た4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)1.95g(5.94mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)3.7mL(7.43mmol)を滴下後、1時間攪拌した。この溶液に−78℃で4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチル1.1g(6.54mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下後、4時間攪拌した。反応液に1N硫酸(4mL)を加え10分間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル50g、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エタノン(X−1)1.67g(収率60.0%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.40(2H,m),2.05(4H,m),2.36(2H,m),2.76(3H,s),2.85(1H,tt,J=11.2,3.6),4.22(2H,s),4.66(2H,s),5.58(2H,s),7.16(2H,dt,J=8.9,3.0),7.42(1H,s),7.56(1H,td,J=7.6,1.0),7.74(1H,m),7.85(2H,dt,J=8.9,3.0),7.90(1H,d,J=8.3),8.10(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 450;実測値450.
(1−3):1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エタノール(VIII−1)
前記(1−2)で得た1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エタノン(X−1)400mg(0.89mmol)のメタノールおよびテトラヒドロフラン混合溶液(6.5mL+2.5mL)に0℃で水素化ホウ素ナトリウム33.6mg(0.89mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エタノール(VIII−1)410mg(収率100%)が白色固体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.11(2H,m),1.50−1.83(3H,m),1.98(2H,m),2.29(2H,m),2.77(3H,s),3.21(2H,d,J=5.9),3.33(1H,d,J=2.3),3.99(1H,m),4.60(2H,s),5.60(2H,s),7.19(2H,d,J=8.9),7.43(1H,s),7.57(1H,t,J=8.3),7.75(1H,t,J=8.3),7.90(3H,m),8.12(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 452;実測値452.
(1−4):2−メチル−4−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]キノリン(II−1)
前記(1−3)で得た1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エタノール(VIII−1)410mg(0.89mmol)とトリエチルアミン360mg(3.60mmol)の塩化メチレン(6.0mL)溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル183mg(1.60mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、2−メチル−4−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)−エテンスルホニル}フェノキシメチル]キノリン(II−1)415mg(収率100%)が白色固体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.25(2H,m),1.87(2H,m),2.05(2H,m),2.33(3H,m),2.76(3H,s),4.64(2H,t,J=1.3),5.57(2H,s),6.26(1H,dd,J=15.2,1.3),6.92(1H,dd,J=15.2,6.3),7.14(2H,dt,J=8.9,3.0),7.42(1H,s),7.55(1H,m),7.73(1H,m),7.83(2H,dt,J=8.9,3.0),7.89(1H,dd,J=8.2,1.0),8.10(1H,d,J=7.9).
FAB−MS:計算値M++1 434;実測値434.
(1−5):N−[1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−1)
前記(1−4)で得た2−メチル−4−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]キノリン(II−1)415mg(0.89mmol)のテトラヒドロフラン(9.3mL)溶液に0℃で50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.1mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下にて留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、N−[1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−1)443mg(収率100%)が白色固体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.01(2H,m),1.50−2.04(5H,m),2.28(2H,m),2.76(3H,s),3.12(2H,m),3.44(1H,dd,J=15.2,9.9),4.60(2H,s),4.71(1H,bs),5.59(2H,s),7.17(2H,d,J=8.9),7.43(1H,s),7.56(1H,t,J=7.3),7.74(1H,m),7.91(3H,m),8.10(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 467;実測値467.
(1−6):N−ヒドロキシ−N−[1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ホルムアミド(I−1)
ギ酸(2.2mL)と無水酢酸(0.54mL)を0℃で30分間混合したものを、前記(1−5)で得たN−[1−(4−メチレンシクロヘキシル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−1)443mg(0.89mmol)のテトラヒドロフランおよびギ酸(5.4mL+2.2mL)混合溶液に0℃で滴下し、その後室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をキシレンにて共沸した後、クロロホルム(5.8mL)で希釈し、メタノール(1.5mL)を加え室温で40時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル展開溶媒:酢酸エチル)で精製したところ、表題化合物326mg(収率74.1%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.06(2H,m),1.65−2.07(5H,m),2.32(2H,m),2.76(3H,s),3.27(1H,m),3.57−3.93(1.7H,m),4.39(0.3H,m),4.61(2H,m),5.58(2H,m),7.17(2H,m),7.42(1H,s),7.55(1H,t,J=7.3),7.65−7.92(4.7H,m),8.10(1H,d,J=8.6),8.47(0.3H,s).
FAB−MS:計算値M++1 495;実測値495.
実施例2
N−ヒドロキシ−N−[2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル}−1−(4−オキソシクロヘキシルメチル)エチル]ホルムアミド(I−2)の製造
(2−1):1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロパン−2−オール(VIII−2)
アルゴン雰囲気下、前記(1−1)で得られた4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)5.0g(15.3mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(Aldrich社製)8.4mL(16.8mmol)を滴下後、50分間撹拌した。
この溶液に−78℃で(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)アセトアルデヒド3.1g(16.8mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を加えたのち、20分間撹拌した。反応液に酢酸(1.3mL)を加え10分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え室温で15分間撹拌した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=25:75〜0:100)で精製し、1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロパン−2−オール(VIII−2)6.24g(収率79.7%)を無色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.22(2H,m),1.40−1.83(9H,m),2.77(3H,s),3.13(1H,dd,J=14.2,2.3),3.21(1H,dd,J=14.2,8.6),3.39(1H,bs),3.92(4H,s),4.29(1H,m),5.59(2H,s),7.19(2H,dt,J=8.9,3.0),7.43(1H,s),7.56(1H,m),7.74(1H,m),7.90(3H,m),8.12(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 512;実測値512.
(2−2):4−[4−{3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−プロプ−1−エン−1−スルホニル}フェノキシメチル]−2−メチルキノリン(II−2)
前記(2−1)で得られた1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロパン−2−オール(VIII−2)6.20g(12.12mmol)とトリエチルアミン4.42g(43.63mmol)の塩化メチレン(60mL)溶液に、−10℃で塩化メタンスルホニル1.94g(16.97mmol)を15分間かけて滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌後、徐々に室温まで昇温した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、4−[4−{3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−プロプ−1−エン−1−スルホニル}フェノキシメチル]−2−メチルキノリン(II−2)6.0g(収率100%)が白色固体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.26(2H,m),1.52(2H,m),1.70(4H,m),2.16(2H,t,J=7.3),2.77(3H,s),3.92(4H,s),5.57(2H,s),6.30(1H,d,J=14.8),6.93(1H,dt,J=14.9,7.3),7.14(2H,d,J=8.6),7.43(1H,s),7.56(1H,t,J=7.9),7.74(1H,t,J=7.9),7.84(2H,d,J=8.9),7.90(1H,d,J=7.9),8.11(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 494;実測値494.
(2−3):N−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−2a)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(2−2)で得られた4−[4−{3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−プロプ−1−エン−1−スルホニル}フェノキシメチル]−2−メチルキノリン(II−2)6.0g(12.12mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(17mL)からN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−2a)6.4g(収率100%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.05−1.78(11H,m),2.76(3H,s),2.99(1H,dd,J=14.2,3.0),3.45(1H,m),3.61(1H,dd,J=14.2,8.3),3.91(4H,s),5.06(1H,bs),5.58(2H,s),7.17(2H,d,J=8.8),7.43(1H,s),7.56(1H,t,J=7.9),7.74(1H,t,J=8.3),7.91(3H,m),8.10(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 527;実測値527.
(2−4):4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピル]シクロヘキサノン(III−2b)
前記(2−3)で得られたN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イルメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−2a)6.40g(12.12mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に、0℃で2N塩酸(17mL)を加え、室温で14時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピル]シクロヘキサノン(III−2b)6.25g(収率100%)が油状物として得られた。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 483;実測値483.
(2−5):N−ヒドロキシ−N−[2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−オキソシクロヘキシルメチル)エチル]ホルムアミド(I−2)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(2−4)で得られた4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピル]シクロヘキサノン(III−2b)6.25g(12.12mmol)とギ酸(60mL)と無水酢酸(7.2mL)から表題化合物3.6g(収率58.2%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.15−2.50(11H,m),2.76(3H,s),3.07(0.6H,dd,J=14.5,3.0),3.22(0.4H,dd,J=14.5,4.0),3.59(0.4H,dd,J=14.5,9.9),3.75(0.6H,dd,J=14.5,8.6),4.41(0.6H,m),4.78(0.4H,m),5.59(2H,s),7.18(2H,m),7.43(1H,s),7.57(1H,t,J=7.9),7.75(1H,t,J=8.3),7.82(3H,m),7.98(0.6H,s),8.10(1H,d,J=8.6),8.51(0.4H,s).
FAB−MS:計算値M++1 511;実測値511.
実施例3
N−ヒドロキシ−N−[2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−オキソシクロヘキシリデンメチル)エチル]ホルムアミド(I−3)の製造
(3−1):1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロパン−2−オール(VIII−3)
実施例2(2−1)と同様な方法により前記(1−1)で得られた4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)1.8g(5.50mmol)と(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)アセトアルデヒド1.11g(6.09mmol)から1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロパン−2−オール(VIII−3)2.50g(収率88.3%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.65(4H,m),2.21(4H,m),2.77(3H,s),3.12(1H,dd,J=14.2,2.4),3.20(1H,d,J=1.7),3.35(1H,dd,J=14.2,9.2),3.95(4H,s),4.99(1H,bt,J=8.6),5.17(1H,bt,J=8.3),5.60(2H,s),7.19(2H,t,J=8.9),7.43(1H,s),7.57(1H,t,J=7.3),7.75(1H,m),7.91(3H,m),8.10(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 510;実測値510.
(3−2):4−[4−{3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)−プロプ−1−エン−1−スルホニル}フェノキシメチル]−2−メチルキノリン(II−3)
実施例2(2−2)と同様な方法により、前記(3−1)で得られた1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロパン−2−オール(VIII−3)2.50g(4.91mmol)から4−[4−{3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)−プロプ−1−エン−1−スルホニル}フェノキシメチル]−2−メチルキノリン(II−3)2.05g(収率85.2%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.75(4H,t,J=6.6),2.39(2H,t,J=6.6),2.57(2H,d,J=6.6),2.76(3H,s),3.98(4H,s),5.57(2H,s),5.92(1H,d,J=11.5),6.26(1H,d,J=14.5),7.13(2H,d,J=8.9),7.42(1H,s),7.54(2H,m),7.74(1H,t,J=7.6),7.88(3H,m),8.11(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 492;実測値492.
(3−3):N−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデンメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−3a)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(3−2)で得られた4−[4−{3−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデン)−プロプ−1−エン−1−スルホニル}フェノキシメチル]−2−メチルキノリン(II−3)2.05g(4.17mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(10mL)からN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデンメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−3a)2.20g(収率100%)を得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 525;実測値525.
(3−4):4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピリデン]シクロヘキサノン(III−3b)
実施例2(2−4)と同様な方法により、前記(3−3)で得られたN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデンメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−3a)2.20g(4.17mmol)から4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピリデン]シクロヘキサノン(III−3b)2.10g(収率100%)が油状物として得られた。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 481;実測値481.
(3−5):N−ヒドロキシ−N−[2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−オキソシクロヘキシリデンメチル)エチル]ホルムアミド(I−3)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(3−4)で得られた4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピリデン]シクロヘキサノン(III−3b)2.10g(4.17mmol)とギ酸(20mL)と無水酢酸(2.4mL)から表題化合物1.12g(収率52.8%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.56−2.65(8H,m),2.76(3H,s),3.20(1H,m),3.60−3.97(2H,m),5.00−5.50(2H,m),5.60(2H,s),7.18(2H,m),7.43(1H,s),7.57(1H,t,J=7.6),7.74(1H,t,J=7.9),7.87(3H,m),8.00(0.4H,S),8.09(1H,d,J=8.3),8.39(0.6H,s).
FAB−MS:計算値M++1 509;実測値509.
実施例4
N−[2−{4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−4)の製造
(4−1):4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2,6−ジメチルピリジン(VI−4)
4−クロロメチル−2,6−ジメチルピリジン塩酸塩1.0g(5.21mmol)と4−メチルスルホニルフェノール1.1g(6.25mmol)のエタノール(3.5mL)溶液に、4N水酸化ナトリウム水溶液3.5mL(14.0mmol)を加え、90分間加熱還流した。放冷したのち、減圧下にてエタノールを留去した。得られた残渣に水を加え析出物を濾取し、減圧乾燥して4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル−2,6−ジメチルピリジン(VI−4)707mg(収率46.6%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.55(6H,s),3.04(3H,s),5.09(2H,s),7.01(2H,s),7.08(2H,d,J=8.9),7.89(2H,d,J=8.9).
(4−2):2−[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−4)
実施例1(1−2)と同様な方法により、前記(4−1)で得られた4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2,6−ジメチルピリジン(VI−4)500mg(1.72mmol)と4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチル290mg(1.72mmol)から2−[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−4)377mg(収率53.2%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.33−1.48(2H,m),1.94−2.12(4H,m),2.34−2.39(2H,m),2.55(6H,s),2.84(1H,tt,J=3.3,11.2),4.21(2H,s),4.66(2H,s),5.08(2H,s),7.00(1H,s),7.07(2H,d,J=8.9),7.82(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 414;実測値414.
(4−3):2−[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−4)
実施例1(1−3)と同様な方法により、前記(4−2)で得られた2−[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−4)357mg(0.86mmol)から2−[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−4)329mg(収率91.6%)を無色アモルファスとして得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.02−1.18(2H,m),1.52−1.65(1H,m),1.73−1.84(2H,m),1.92−2.10(2H,m),2.27−2.34(2H,m),2.55(6H,s),3.19−3.21(2H,m),3.42(1H,s),3.98(1H,q,J=5.3),4.59(2H,s),5.09(2H,s),7.01(2H,s),7.09(2H,d,J=9.2),7.86(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 416;実測値416.
(4−4):2,6−ジメチル−4−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ピリジン(II−4)
実施例1(1−4)と同様な方法により、前記(4−3)で得られた2−[4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−4)306mg(0.74mmol)から2,6−ジメチル−4−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ピリジン(II−4)293mg(収率100%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.17−1.32(2H,m),1.79−1.90(2H,m),2.00−2.11(2H,m),2.30−2.36(3H,m),2.54(6H,s),4.64(2H,s),5.07(2H,s),6.25(1H,dd,J=1.3,15.2),6.91(1H,dd,J=6.6,15.2),7.00(2H,s),7.04(2H,d,J=8.9),7.80(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 398;実測値398.
(4−5):N−[2−{4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−4)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(4−4)で得られた2,6−ジメチル−4−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ピリジン(II−4)293mg(0.74mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.2mL)からN−[2−{4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−4)306mg(収率96.4%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.89−1.10(2H,m),1.75−2.04(4H,m),2.28−2.32(2H,m),2.55(6H,s),3.08−3.17(2H,m),3.37−3.46(1H,m),4.60(2H,s),4.78(1H,s),5.09(2H,s),7.01(2H,s),7.08(2H,d,J=8.9),7.88(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 431;実測値431.
(4−6):N−[2−{4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−4)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(4−5)で得られたN−[2−{4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−4)200mg(0.46mmol)とギ酸(2.4mL)と無水酢酸(0.3mL)から表題化合物68.3mg(収率32.1%)を褐色アモルファスとして得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.01−1.15(2H,m),1.77−2.05(5H,m),2.28−2.40(2H,m),2.55(6H,s),3.23−3.89(3H,m),4.60−4.64(2H,m),5.09(2H,s),7.01(2H,s),7.06−7.12(2H,m),7.78−7.83(2H,m),8.47(1H,s).
FAB−MS:計算値M++1 459;実測値459.
実施例5
N−[2−{4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−5)の製造
(5−1):1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3,5−ジメチルベンゼン(VI−5)
1−クロロメチル−3,5−ジメチルベンゼン2.9g(18.9mmol)と4−メチルスルホニルフェノール3.9g(22.7mmol)のエタノール(10mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液10mL(20.0mmol)を加え、2時間加熱還流した。放冷したのち、水を加え析出物を濾取し、減圧乾燥して1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3,5−ジメチルベンゼン(VI−5)4.1g(収率75.3%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.34(6H,s),3.03(3H,s),5.06(2H,s),7.00(1H,s),7.03(2H,s),7.09(2H,d,J=9.2),7.87(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 291;実測値291.
(5−2):2−[4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−5)
実施例1(1−2)と同様な方法により、前記(5−1)で得られた1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3,5−ジメチルベンゼン(VI−5)500mg(1.72mmol)と4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチル290mg(1.72mmol)から2−[4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−5)288mg(収率40.5%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.33−1.48(2H,m),1.94−2.13(4H,m),2.25−2.40(2H,m),2.34(6H,s),2.84(1H,tt,J=3.3,11.2),4.20(2H,s),4.65(2H,d,J=1.3),5.06(2H,s),7.00(1H,s),7.03(2H,s),7.08(2H,d,J=8.9),7.80(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 413;実測値413.
(5−3):2−[4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−5)
実施例1(1−3)と同様な方法により、前記(5−2)で得られた2−[4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−5)288mg(0.70mmol)から2−[4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−5)270mg(収率93.1%)を淡黄色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.02−1.22(2H,m),1.53−1.65(1H,m),1.73−1.84(2H,m),1.92−2.02(2H,m),2.28−2.34(2H,m),2.34(6H,s),3.17−3.19(2H,m),3.36(1H,d,J=2.3),3.96(1H,m),4.60(2H,s),5.06(2H,s),7.00(1H,s),7.03(2H,s),7.10(2H,d,J=8.9),7.84(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 415;実測値415.
(5−4):1,3−ジメチル−5−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ベンゼン(II−5)
実施例1(1−4)と同様な方法により、前記(5−3)で得られた2−[4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−5)243mg(0.59mmol)から1,3−ジメチル−5−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ベンゼン(II−5)224mg(収率96.4%)を黄色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.17−1.32(2H,m),1.83−1.89(2H,m),2.00−2.11(2H,m),2.26−2.39(3H,m),2.33(6H,s),4.64(2H,s),5.04(2H,s),6.25(1H,dd,J=1.3,15.2),6.89(1H,dd,J=6.3,15.2),6.99(1H,s),7.03(2H,s),7.05(2H,d,J=8.9),7.78(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 397;実測値397.
(5−5):N−[2−{4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−5)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(5−4)で得られた1,3−ジメチル−5−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ベンゼン(II−5)243mg(0.59mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.0mL)からN−[2−{4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−5)223mg(収率91.7%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.02−1.22(2H,m),1.53−1.65(1H,m),1.73−1.84(2H,m),1.92−2.02(2H,m),2.28−2.34(2H,m),2.34(6H,s),3.17−3.19(2H,m),3.36(1H,d,J=2.3),3.96(1H,m),4.60(2H,s),5.06(2H,s),7.00(1H,s),7.03(2H,s),7.10(2H,d,J=8.9),7.84(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 430;実測値430.
(5−6):N−[2−{4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−5)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(5−5)で得られたN−[2−{4−(3,5−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−5)223mg(0.52mmol)とギ酸(2.4mL)と無水酢酸(0.3mL)から表題化合物223mg(収率91.7%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.10(2H,m),1.48−2.32(7H,m),2.34(6H,s),3.05−3.42(1H,m),3.52−3.96(1.6H,m),4.39(0.4H,m),4.62(2H,m),5.06(2H,m),6.95−7.16(5H,m),7.70−7.92(2.6H,m),8.48(0.4H,s).
FAB−MS:計算値M++1 458;実測値458.
実施例6
N−ヒドロキシ−N−[1−(4−ヒドロキシイミノシクロヘキシリデンメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ホルムアミド(I−6)の製造
(6−1):4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピリデン]シクロヘキサノンオキシム(III−6)
前記実施例3(3−3)で得られたN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イリデンメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−3a)1.60g(3.05mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、0℃で50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.8mL)2N塩酸(11mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピリデン]シクロヘキサノンオキシム(III−6)1.68g(収率100%)が固体として得られた。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 496;実測値496.
(6−2):N−ヒドロキシ−N−[1−(4−ヒドロキシイミノシクロヘキシリデンメチル)−2−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ホルムアミド(I−6)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(6−1)で得られた4−[2−ヒドロキシアミノ−3−{4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル}プロピリデン]シクロヘキサノンオキシム(III−6)1.68g(3.05mmol)とギ酸(14mL)と無水酢酸(1.7mL)から表題化合物0.92g(収率57.6%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:1.95−2.40(8H,m),2.67(3H,s),3.49(1H,dd,J=14.5,5.0),3.68(1H,m),4.71−5.42(2H,m),5.74(2H,s),7.39(2H,d,J=8.6),7.56(1H,s),7.60(1H,t,J=7.6),7.76(1H,t,J=7.9),7.88(2H,d,J=8.6),7.98(1H,d,J=8.6),8.07(2H,m),9.65(0.5H,bs),10.03(0.5H,bs),10.31(1H,m).
FAB−MS:計算値M++1 524;実測値524.
実施例7
N−ヒドロキシ−N−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ホルムアミド(I−7)の製造
(7−1):1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(VI−7)
3,5−ジメチルアニソール5.0g(36.7mmol)の四塩化炭素(35mL)溶液に、室温でN−ブロモスクシンイミド5.2g(29.4mmol)と過酸化ベンゾイル0.2g(0.74mmol)を加え2時間加熱還流した。反応液を放冷後濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール(7.5mL)に溶解し、そこに4−メチルスルホニルフェノール4.5g(26.1mmol)と4N水酸化ナトリウム水溶液7.5mL(30.0mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、反応液に水、ヘキサンを加え析出物を濾取したのち、エーテルで洗浄した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル80g、展開溶媒:クロロホルム−酢酸エチル=4:1)で精製し、1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(VI−7)4.5g(収率40.4%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.35(3H,s),3.03(3H,s),3.80(3H,s),5.08(2H,s),6.71(1H,s),6.77(1H,s),6.82(1H,s),7.09(2H,d,J=8.6),7.86(2H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 307;実測値307.
(7−2):2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−7)
実施例1(1−2)と同様な方法により、前記(7−1)で得られた1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(VI−7)700mg(2.29mmol)と4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチル385mg(2.29mmol)から2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−7)485mg(収率49.5%)を無色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.33−1.48(2H,m),1.93−2.12(4H,m),2.31−2.39(2H,m),2.35(3H,s),2.77−2.88(1H,m),3.80(3H,s),4.20(2H,s),4.65(2H,s),5.07(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.81(1H,s),7.08(2H,d,J=8.9),7.80(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 429;実測値429.
(7−3):2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−7)
実施例1(1−3)と同様な方法により、前記(7−2)で得られた2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノン(X−7)480mg(1.12mmol)から2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−7)482mg(収率100%)を無色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.02−1.18(2H,m),1.51−1.62(2H,m),1.73−1.83(2H,m),1.93−2.05(2H,m),2.28(1H,m),2.35(3H,s),3.18(2H,d,J=5.3),3.35(1H,d,J=2.3),3.80(3H,s),3.93−4.00(1H,m),4.60(2H,s),5.08(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.81(1H,s),7.10(2H,d,J=8.9),7.84(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 431;実測値431.
(7−4):1−メトキシ−3−メチル−5−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ベンゼン(II−7)
実施例1(1−4)と同様な方法により、前記(7−3)で得られた2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エタノール(VIII−7)482mg(1.12mmol)から1−メトキシ−3−メチル−5−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ベンゼン(II−7)462mg(収率100%)を褐色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.22−1.36(2H,m),1.38−1.50(2H,m),1.84−1.89(2H,m),2.00−2.11(2H,m),2.31(1H,m),2.35(3H,s),3.80(3H,s),4.64(2H,s),5.06(2H,s),6.25(1H,dd,J=1.3,15.2),6.70(1H,s),6.76(1H,s),6.81(1H,s),6.89(1H,dd,J=6.6,15.2),7.05(2H,d,J=8.9),7.78(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 413;実測値413.
(7−5):N−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−7)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(7−4)で得られた1−メトキシ−3−メチル−5−[4−{2−(4−メチレンシクロヘキシル)エテンスルホニル}フェノキシメチル]ベンゼン(II−7)462mg(1.12mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(3.0mL)からN−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−7)359mg(収率71.9%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.99−1.09(2H,m),1.77−1.85(3H,m),1.90−2.03(2H,m),2.27−2.28(1H,m),2.35(3H,s),3.07−3.17(2H,m),3.36−3.45(1H,m),3.80(3H,s),4.50(1H,s),4.60(2H,s),5.08(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.82(1H,s),7.09(2H,d,J=8.9),7.85(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 446;実測値446.
(7−6):N−ヒドロキシ−N−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ホルムアミド(I−7)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(7−5)で得られたN−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}−1−(4−メチレンシクロヘキシル)エチル]ヒドロキシルアミン(III−7)350mg(0.79mmol)とギ酸(4.0mL)と無水酢酸(0.5mL)から表題化合物121mg(収率32.6%)を褐色アモルファスとして得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.04−1.20(2H,m),1.75−2.10(5H,m),2.25−2.40(2H,m),2.35(3H,s),3.21−3.31(1H,m),3.71−3.91(1H,m),3.80(3H,s),4.06−4.20(0.6H,m),4.35−4.45(0.4H,m),4.59−4.63(2H,m),5.07(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.81(1H,s),7.06−7.12(2H,m),7.76−7.81(2.6H,m),8.47(0.4H,s).
FAB−MS:計算値M++1 474;実測値474.
実施例8
N−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−8)の製造
(8−1):1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]エタノン(X−8)
実施例1(1−2)と同様な方法により、前記(7−1)で得られた1−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−3−メトキシ−5−メチルベンゼン(VI−7)1g(3.26mmol)と1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチル700mg(3.27mmol)から1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]エタノン(X−8)838mg(収率54.1%)を無色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.52−1.93(8H,m),2.35(3H,s),2.66−2.75(1H,m),3.80(3H,s),3.90−3.96(4H,m),4.19(2H,s),5.07(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.82(1H,s),7.08(2H,d,J=8.9),7.79(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 475;実測値475.
(8−2):1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]エタノール(VIII−8)
実施例1(1−3)と同様な方法により、前記(8−1)で得られた1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]エタノン(X−8)830mg(1.73mmol)から1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]エタノール(VIII−8)834mg(収率100%)を無色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.21−1.37(2H,m),1.43−1.54(2H,m),1.66−1.77(5H,m),2.36(3H,s),3.17−3.19(2H,m),3.41(1H,d,J=2.0),3.81(3H,s),3.86−3.96(5H,m),5.08(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.83(1H,s),7.09(2H,d,J=8.9),7.83(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 477;実測値477.
(8−3):8−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}ビニル]−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(II−8)
実施例1(1−4)と同様な方法により、前記(8−2)で得られた1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]エタノール(VIII−8)834mg(1.73mmol)から8−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}ビニル]−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(II−8)794mg(収率100%)を褐色油状物として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.36−1.66(4H,m),1.76−1.79(4H,m),2.21−2.31(1H,m),2.35(3H,s),3.80(3H,s),3.90−3.94(4H,m),5.06(2H,s),6.26(1H,dd,J=1.3,15.2),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.82(1H,s),6.90(1H,dd,J=6.6,15.2),7.05(2H,d,J=8.9),7.78(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 459;実測値459.
(8−4):N−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−8)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(8−3)で得られた8−[2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}ビニル]−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(II−8)462mg(1.12mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(5.0mL)からN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−8)699mg(収率82.2%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.11−1.31(2H,m),1.44−1.56(2H,m),1.67−1.77(5H,m),2.35(3H,s),3.08−3.19(2H,m),3.34−3.44(1H,m),3.80(3H,s),3.85−3.96(4H,m),4.86(1H,s),5.08(2H,s),6.71(1H,s),6.77(1H,s),6.82(1H,s),7.08(2H,d,J=8.9),7.85(2H,d,J=8.9).
FAB−MS:計算値M++1 492;実測値492.
(8−5):N−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]−N−ヒドロキシホルムアミド(I−8)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(8−4)で得られたN−[1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−{4−(3−メトキシ−5−メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル}エチル]ヒドロキシルアミン(III−8)250mg(0.51mmol)とギ酸(2.4mL)と無水酢酸(0.3mL)から表題化合物30.0mg(収率11.4%)を褐色アモルファスとして得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.23−1.34(2H,m),1.44−1.81(7H,m),2.35(3H,s),3.22−3.32(2H,m),3.80(3H,s),3.83−3.93(4H,m),4.40(1H,m),5.07(2H,s),6.71(1H,s),6.76(1H,s),6.82(1H,s),7.06−7.12(2H,m),7.75−7.83(2.6H,m),8.46(0.4H,s).
FAB−MS:計算値M++1 520;実測値520.
実施例9
N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−9)の製造
(9−1):1−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−2−オール(VIII−9)
アルゴン雰囲気下、前記(1−1)で得た4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)12.0g(36.7mmol)のテトラヒドロフラン(450mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)22.0mL(44.0mmol)を滴下後、30分間攪拌した。この溶液に−78℃で(テトラヒドロピラン−4−イリデン)アセトアルデヒド5.55g(44.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、30分間攪拌した。反応液にエタノール(100mL)を加え、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にエタノールを加え加熱し、不溶物を濾取後、減圧下50℃で乾燥し、1−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−2−オール(VIII−9)を12.9g(収率77%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.15−2.35(4H,m),2.76(3H,s),3.13(1H,dd,J=14.2,1.7),3.36(1H,dd,J=14.2,8.9),3.64(4H,m),5.02(1H,m),5.22(1H,d,J=8.3),5.30(2H,s),7.19(2H,d,J=8.6),7.42(1H,s),7.56(1H,m),7.74(1H,m),7.90(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3).
(9−2):2−メチル−4−{4−[3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロプ−1−エン−1−スルホニル]フェノキシメチル}キノリン(II−9)
前記(9−1)で得た1−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−2−オール(VIII−9)12.9g(28.4mmol)とトリエチルアミン14.3g(141.3mmol)の塩化メチレン(240mL)溶液に、−10℃で塩化メタンスルホニル6.66g(58.1mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗2−メチル−4−{4−[3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロプ−1−エン−1−スルホニル]フェノキシメチル}キノリン(II−9)を12.4g(収率100%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.35(2H,t,J=5.3),2.56(2H,t,J=5.3),2.76(3H,s),3.73(4H,t,J=5.3),5.57(2H,s),5.95(1H,d,J=11.6),6.29(1H,d,J=14.5),7.13(2H,d,J=8.6),7.42(1H,s),7.48−7.58(2H,m),7.74(1H,m),7.84−7.72(3H,m),8.10(1H,d,J=8.3).
(9−3):N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−9)
前記(9−2)で得た粗2−メチル−4−{4−[3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロプ−1−エン−1−スルホニル]フェノキシメチル}キノリン(II−9)12.4g(28.4mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に、室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(70mL)を加え64時間攪拌した。反応液を減圧下にて留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフラン(60mL)を加え、この溶液にギ酸(20mL)と無水酢酸(5.0mL)を0℃で30分間混合したものを0℃で加え、その後室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸した後、クロロホルム(25mL)で希釈し、メタノール(100mL)を加え室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−エタノール=96:4)で精製したところ、表題化合物(I−9)3.80g(収率27.0%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:1.82−2.15(4H,m),2.67(3H,s),3.25−3.78(6H,m),4.90(0.4H,m),5.10−5.40(1.6H,m),5.76(2H,s),7.39(2H,d,J=8.9),7.57(1H,s),7.60(1H,t,J=8.3),7.76(1H,t,J=7.3),7.87(2H,d,J=8.9),7.98(1H,d,J=8.6),8.05(1H,s),8.12(1H,d,J=7.9),9.65(0.4H,bs),10.04(0.6H,bs).
FAB−MS:計算値M++1 497;実測値497.
実施例10
N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−オキソシクロヘキシル)エチル}ホルムアミド(I−11)の製造
(10−1):N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−オキソシクロヘキシル)エチル}ホルムアミド(I−11)
実施例1と同様な方法で得たN−{1−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デク−8−イル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−28)7.6g(14.06mmol)のテトラヒドロフラン(220mL)溶液に0℃で、0℃に冷却した0.5N塩酸水溶液160mL(80mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて中和後、減圧下でテトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。酢酸エチルから再結晶し、表題化合物5.9g(収率84.5%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:1.10−2.40(9H,m),2.67(3H,s),3.50−4.05(2.64H,m),4.40(0.36H,bt,J=7.6),5.76(2H,s),7.39(2H,m),7.57(1H,s),7.60(1H,t,J=7.3),7.76(1H,t,J=7.6),7.80−8.18(5H,m),9.66(0.64H,s),9.99(0.36H,s).
FAB−MS:計算値M++1 497;実測値497.
実施例11
N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−17)の製造
(11−1):N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ヒドロキシルアミン(III−17)
実施例9(9−1)、(9−2)と同様な方法で得た2−メチル−4−{4−[3−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデン)−1−プロペン−1−スルホニル]フェノキシメチル}キノリン0.18g(0.40mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に、室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(2mL)を加え54時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル4g、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=20:1)に付し、N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ヒドロキシルアミン(III−17)を0.12g(収率63%)、白色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.35−2.65(8H,m),2.77(3H,s),3.08(1H,dd,J=14.5,5.0),3.59(1H,dd,J=14.2,7.3),4.30(1H,m),5.17(1H,d,J=8.6),5.59(2H,s),7.17(2H,d,J=6.9),7.43(1H,s),7.57(1H,t,J=7.3),7.75(1H,t,J=7.3),7.84−7.92(3H,m),8.11(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 484;実測値484.
(11−2):N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−17)
ギ酸(3.0mL)と無水酢酸(0.4mL)を0℃で30分間混合したものを、前記(11−1)で得たN−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ヒドロキシルアミン(III−17)0.28g(0.58mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)に0℃で加え、室温で更に2時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、更にトルエンで共沸した後、得られた残渣にメタノール(1mL)およびクロロホルム(3mL)の混液に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:メタノール=30:1)に付し、表題化合物を0.1g(収率34%)、白色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:2.21−2.28(4H,m),2.50−2.61(4H,m),2.67(3H,s),3.37−3.70(2H,m),4.92−5.35(2H,m),5.76(2H,s),7.40(2H,d,J=8.6),7.58(1H,s),7.61(1H,d,J=7.9),7.76(1H,m),7.88(2H,d,J=8.3),7.98(1H,d,J=8.3),8.06(1H,s),8.12(1H,d,J=8.3),9.65(0.4H,s),10.04(0.6H,s).
FAB−MS:計算値M++1 513;実測値513.
実施例12
N−ヒドロキシ−N−{1−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデンメチル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}ホルムアミド(I−24)の製造
(12−1):4−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロピリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(VIII−24)
アルゴン気流下、4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン11.0g(33.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(400mL)に、−78℃で2mol/Lリチウムジイソプロピルアミドのヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液19.3mL(38.6mmol)を滴下し、滴下後同温度で40分間攪拌した。この溶液に、4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル8.0g(35.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)を加え1時間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル400g、展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:3)に付し、4−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロピリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(VIII−24)を15.7g(収率84%)、淡黄色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.45(9H,s),2.12(4H,t,J=5.6),2.77(3H,s),3.31−3.48(4H,m),5.02(1H,m),5.25(1H,d,J=8.2),5.60(2H,s),7.19(2H,d,J=8.6),7.43(1H,s),7.57(1H,m),7.74(1H,m),7.91(3H,d,J=8.6),8.10(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 553;実測値553.
(12−2)4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(II−24)
前記(12−1)で得られた4−{2−ヒドロキシ−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロピリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(VIII−24)15.7g(28.4mmol)およびトリエチルアミン16.6mL(120mmol)の塩化メチレン溶液(320mL)に、−10℃で塩化メタンスルホニル4.0mL(51.1mmol)の塩化メチレン溶液(50mL)を30分間かけてゆっくり滴下し、2時間攪拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル300g、展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に付し、4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(II−24a)を11.5g(収率76%)、淡黄色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.48(9H,s),2.26−2.30(2H,m),2.47−2.51(2H,m),2.76(3H,s),3.47(4H,m),5.57(2H,s),5.97(1H,d,J=11.6),6.29(1H,d,J=14.5),7.13(2H,d,J=8.9),7.42(1H,s),7.48−7.58(2H,m),7.73(1H,m),7.86(2H,d,J=8.9),7.90(1H,d,J=8.6),8.09(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 535;実測値535.
(12−3):4−{4−[3−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデン)−1−プロペン−1−スルホニル]フェノキシメチル}−2−メチルキノリン(II−24b)
前記(12−2)で得られた4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(II−24a)9.0g(16.9mmol)のメタノール溶液(150mL)に、0℃で4N塩酸−ジオキサン溶液(60mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、粗2−メチル−4−[4−(3−ピペリジン−4−イリデン−1−プロペン−1−スルホニル)フェノキシメチル]キノリンを得た。この化合物をメタノール(300mL)に溶解し、0℃でイソブチルアルデヒド2.4mL(26.5mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.1g(38.2mmol)および酢酸25mLを加え15時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、展開溶媒;酢酸エチル)に付し、4−{4−[3−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデン)−1−プロペン−1−スルホニル]フェノキシメチル}−2−メチルキノリン(II−24b)を6.1g(収率73%)、淡黄色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.90(6H,d,J=6.6),1.77(1H,m),2.08(2H,d,J=7.3),2.43(2H,d,J=5.0),2.44(4H,t,J=5.6),2.52(2H,d,J=5.6),2.76(3H,s),5.57(2H,s),5.88(1H,d,J=11.5),6.25(1H,d,J=14.5),7.13(2H,d,J=8.9),7.42(1H,s),7.49−7.59(2H,m),7.70−7.77(1H,m),7.85(2H,d,J=8.9),7.90(1H,d,J=7.8),8.09(1H,d,J=7.9).
FAB−MS:計算値M++1 491;実測値491.
(12−4):N−{1−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデンメチル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}ヒドロキシルアミン(III−24)
前記(12−3)で得られた4−{4−[3−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデン)−1−プロペン−1−スルホニル]フェノキシメチル}−2−メチルキノリン(II−24b)6.1g(12.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)に、室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(60mL)を加え72時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル150g、展開溶媒;クロロホルム:メタノール=10:1)に付し、N−{1−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデンメチル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}ヒドロキシルアミン(III−24)を6.2g(収率95%)、白色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.88(6H,d,J=6.6),1.74(1H,m),2.03−2.52(8H,m),2.76(3H,s),3.10(1H,dd,J=14.2,5.3),3.62(1H,dd,J=14.2,6.9),4.22(1H,dd,J=14.2,6.9),5.05(1H,d,J=8.6),5.58(2H,s),7.16(2H,d,J=8.9),7.43(1H,s),7.56(1H,m),7.73(1H,m),7.88(2H,d,J=8.9),7.90(1H,d,J=7.9),8.10(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 524;実測値524.
(12−5):N−ヒドロキシ−N−{1−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデンメチル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}ホルムアミド(I−24)
ギ酸(55mL)と無水酢酸(7.1mL)を0℃で混合し、30分間攪拌した。これを前記(12−4)で得られたN−{1−(1−イソブチルピペリジン−4−イリデンメチル)−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}ヒドロキシルアミン(III−24)のテトラヒドロフラン(65mL)に0℃で加え、室温で更に2時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、更にトルエンで共沸した後、得られた残渣にメタノール(60mL)およびクロロホルム(90mL)の混液に溶解し、室温で12時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;クロロホルム:メタノール=87:13)に付し、表題化合物を5.3g(収率90%)、白色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO)δ値:0.80(6H,d,J=6.6),1.70(1H,m),1.99−2.11(6H,m),2.27−2.37(4H,m),2.67(3H,s),3.43−3.78(2H,m),4.80−5.35(2H,m),5.76(2H,m),7.39(2H,d,J=8.6),7.56(1H,s),7.60(1H,d,J=7.3),7.76(1H,m),7.87(2H,d,J=8.6),7.98(1H,d,J=8.6),8.05(0.5H,s),8.11(1H,d,J=8.3),8.16(0.5H,s).
FAB−MS:計算値M++1 552;実測値552.
実施例13
N−{1−[1−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペリジン−4−イリデンメチル]−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−25)の製造
(13−1):2,2−ジメチル−1−(4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(X−25)
実施例12(12−2)で得られた4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(II−24a)0.2g(0.37mmol)のメタノール溶液(2.0mL)に、0℃で4N塩酸−ジオキサン溶液(2.0mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、粗2−メチル−4−[4−(3−ピペリジン−4−イリデン−1−プロペン−1−スルホニル)フェノキシメチル]キノリンを得た。これをジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃でトリエチルアミン(0.077mL、0.56mmol)および塩化ピバロイル(0.058g、0.48mmol)を加え、2時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、2,2−ジメチル−1−(4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(X−25)0.18g(収率94.7%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.21(9H,s),2.28(2H,brs),2.49(2H,brs),2.68(3H,s),3.52−3.61(4H,m),5.73(2H,s),6.10(1H,d,J=11.6),6.77(1H,d,J=14.5),7.35−7.49(3H,m),7.57−7.62(2H,m),7.73−7.86(3H,m),7.99(1H,d,J=7.6),8.10(1H,d,J=8.3).
(13−2):1−(4−{2−ヒドロキシアミノ−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロピリデン}ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(III−25)
実施例1(1−5)と同様な方法により、前記(13−1)で得られた2,2−ジメチル−1−(4−{3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]アリリデン}ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン(X−25)0.17g(0.33mmol)と50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.5mL)からから1−(4−{2−ヒドロキシアミノ−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロピリデン}ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(III−25)70mg(38.9%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:1.28(9H,s),2.08−2.34(3H,m),2.77(3H,s),3.10(1H,dd,J=14.2,5.3),3.55−3.85(6H,m),4.31(1H,m),5.24(1H,d,J=9.2),5.59(2H,s),7.18(2H,d,J=8.9),7.44(1H,s),7.57(1H,t,J=8.3),7.75(1H,m),7.88−7.92(3H,m),8.10(1H,d,J=7.9).
(13−3):N−{1−[1−(2,2−ジメチルプロピオニル)ピペリジン−4−イリデンメチル]−2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−25)
実施例1(1−6)と同様な方法により、前記(13−2)で得られた1−(4−{2−ヒドロキシアミノ−3−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]プロピリデン}ピペリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン(III−25)60mg(0.011mmol)とギ酸(1.0mL)と無水酢酸(0.15mL)から表題化合物40mg(収率63.6%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:0.77−1.01(2H,m),1.25−1.73(5H,m),1.36(9H,s),2.51−2.60(2H,m),2.67(3H,s),3.39−3.67(2H,m),3.81−3.90(2H,m),4.12(0.5H,m),4.65(0.5H,m),5.75(2H,s),7.40(2H,d,J=7.3),7.57(1H,s),7.61(1H,d,J=7.6),7.76(1H,m),7.86−8.00(3H,m),8.12(1H,m),9.53(0.4H,s),9.86(0.6H,s).
FAB−MS:計算値M++1 598;実測値598.
実施例14
光学活性N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−33)の製造
(14−1):N−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド
(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン241mg(1.36mmol)のテトラヒドロフラン(4.5mL)溶液に、−78℃でブチルリチウムの1.58mol/Lヘキサン溶液0.9mL(1.42mmol)を滴下後、30分間撹拌した。この溶液に−78℃で炭酸ビストリクロロメチル400mg(1.35mmol)のテトラヒドロフラン(4.5mL)溶液を加え、1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた無色固体に、N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−9)300mg(0.60mmol)、塩化メチレン12mLおよびトリエチルアミン0.5mL(3.59mmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、展開溶媒:酢酸エチル)および高速液体クロマトグラフィー[5SL−IIWaters(内径20mm、長さ250mm)、ヘキサン−酢酸エチル−エタノール(14:14:1)、流量7.0mL/min、UV254nm]により精製すると、N−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド 92mg(収率21.8%、保持時間23分)およびそのジアステレオマー化合物、N−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド 52mg(収率12.3%、保持時間24.5分)が得られた。物性値を以下に示す。
N−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(保持時間23分)
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.07−2.27(2H,m),2.27−2.49(2H,m),2.76(3H,s),2.90(1H,dd,J=13.2,9.2),3.28(1H,dd,J=13.2,3.3),3.37(1H,m),3.55−3.80(4H,m),3.88(1H,dd,J=14.2,6.3),4.21(1H,m),4.31(1H,m),4.57(1H,m),5.24(1H,bd,J=8.6),5.57(2H,s),7.13−7.23(1H,m),7.17(1H,d,J=8.6),7.25−7.40(3H,m),7.42(1H,s),7.55(1H,t,J=7.3),7.73(1H,t,J=7.3),7.84−7.94(1H,m),7.87(2H,d,J=8.9),8.09(1H,d,J=7.9),8.20(1H,bs).
FAB−MS:計算値M++1 700;実測値700.
N−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(保持時間24.5分)
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.10−2.26(2H,m),2.26−2.48(2H,m),2.76(3H,s),2.93(1H,dd,J=13.5,9.2),3.27−3.43(2H,m),3.56−3.79(4H,m),3.85(1H,dd,J=14.5,6.3),4.22(1H,dd,J=9.2,3.6),4.32(1H,m),4.60(1H,m),5.25(1H,bd,J=8.6),5.58(2H,s),7.11−7.24(2H,m),7.18(1H,d,J=8.6),7.24−7.38(3H,m),7.43(1H,s),7.56(1H,t,J=7.3),7.74(1H,t,J=7.3),7.89(2H,d,J=8.6),7.90(1H,d,J=8.6),8.10(1H,d,J=8.6),8.21(1H,bs).
FAB−MS:計算値M++1 700;実測値700.
(14−2):光学活性N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−33)
前記(14−1)で得たN−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−[2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル]ホルムアミド(保持時間23分)92mg(0.13mmol)にメタノール3mL、テトラヒドロフラン3mLおよび2.0mol/L水酸化リチウム水溶液1mL(2.0mmol)を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えpH8に調整した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物を分取薄層クロマトグラフィー[シリカゲル、200mm×200mm×0.5mm、3枚、酢酸エチル−エタノール(10:1)]により精製すると、表題化合物40mg(62%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.03−2.22(2H,m),2.26−2.39(2H,m),2.76(3H,s),3.18(1H,m),3.45−3.92(5H,m),5.04−5.48(1H,m),5.30(1H,bs),5.60(2H,bs),7.10−7.24(2H,m),7.43(1H,s),7.57(1H,t,J=7.6),7.75(1H,t,J=7.6),7.80−7.94(3H,m),7.96(0.45H,bs),8.10(1H,d,J=8.3),8.38(0.55H,bs).
FAB−MS:計算値M++1 497;実測値497.
実施例15
光学活性N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(I−34)の製造
前記(14−2)と同様な方法により、前記(14−1)で得たN−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−カルボニルオキシ)−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}ホルムアミド(保持時間24.5分)52mg(0.074mmol)、メタノール3mL、テトラヒドロフラン3mLと2.0M水酸化リチウム水溶液1mL(2.0mmol)から表題化合物27mg(73%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.03−2.22(2H,m),2.26−2.40(2H,m),2.77(3H,s),3.18(1H,m),3.45−3.92(5H,m),5.04−5.48(1H,m),5.30(1H,bs),5.60(2H,bs),7.10−7.24(2H,m),7.43(1H,s),7.57(1H,m),7.75(1H,t,J=7.3),7.80−7.94(3H,m),7.97(0.4H,br s),8.10(1H,d,J=8.6),8.38(0.6H,bs).
FAB−MS:計算値M++1 497;実測値497.
実施例16
N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−1−p−トリルエチル}ホルムアミド(I−57)の製造
(16−1):1−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−p−トリルプロパン−2−オール(VIII−57)
アルゴン雰囲気下、4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン473mg(1.44mmol)のテトラヒドロフラン溶液を−78℃に冷却し、2Mのリチウムジイソプロピルアミドを1.44mL(1.44mmol)加え、40分間攪拌した。この溶液にp−メチルアセトフェノン194mg(1.59mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、2時間30分間攪拌した。飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)で精製し、1−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−2−p−トリルプロパン−2−オール(VIII−57)を440mg(0.95mmol)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.69(3H,s),2.27(3H,s),2.77(3H,s),3.58(1H,d,J=14.5),3.70(1H,d,J=14.5),4.59(1H,s),5.53(2H,s),6.95−7.01(4H,m),7.17(2H,d,J=8.3),7.41(1H,s),7.53−7.59(3H,m),7.75(1H,t,J=7.5),7.88(1H,d,J=7.9),8.10(1H,d,J=8.6).
(16−2):2−メチル−4−[4−(2−p−トリルプロプ−1−エン−1−スルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−57)
前記(16−1)で得た1−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)−ベンゼンスルホニル]−2−p−トリルプロパン−2−オール(VIII−57)434mg(0.94mmol)の塩化メチレン溶液にトリエチルアミン0.66mL(4.70mmol)を加え、0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル0.15mL(1.88mmol)を加えた。その後室温にて再度トリエチルアミン、塩化メタンスルホニルをそれぞれ0.66mL、0.15mL加えた。反応終了後水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=6:4〜1:1)で精製し、2−メチル−4−[4−(2−p−トリルプロプ−1−エン−1−スルホニル)フェノキシメチル]−キノリン(II−57)393mg(0.89mmol)を無色油状物質として得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 444;実測値444.
(16−3):N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−p−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−57)
前記(16−2)で得た2−メチル−4−[4−(2−p−トリルプロプ−1−エン−1−スルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−57)のテトラヒドロフラン溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液(3mL)を加え、室温にて6日間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜1:2)で精製し、N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−p−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−57)202mg(0.42mmol)を無色粉末として得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 477;実測値477.
(16−4):N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−p−トリルエチル}ホルムアミド(I−57)の合成
ギ酸(12mL)と無水酢酸(3mL)を0℃で30分間混合したものを、前記(16−3)で得たN−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−p−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−57)187mg(0.39mmol)のテトラヒドロフラン溶液に0℃で滴下し、その後室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸した後、クロロホルム(2mL)で希釈し、メタノール(8mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン=2:1〜酢酸エチル)で精製したところ、表題化合物139mg(0.28mmol)を無色粉末として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.10(3H,s),2.30(3H,s),2.76(3H,s),3.76(1H,d,J=14.5),4.17(1H,d,J=14.5),5.56(2H,s),7.12(6H,s),7.41(1H,s),7.55(1H,t,J=7.4),7.73(1H,t,J=7.4),7.80−7.90(3H,m),8.09(1H,d,J=8.3),8.29(1H,s).
FAB−MS:計算値M++1 505;実測値505.
実施例17
N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エチル}ホルムアミド(I−60)の製造
(17−1):2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エタノール(VIII−60)
アルゴン雰囲気下、4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−1)1.03g(3.14mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液1.7mL(3.45mmol)を滴下後、50分攪拌した。この溶液に−78℃でリチウム(ビストリメチルシリル)アミドの1mol/Lテトラヒドロフラン溶液3.1mL(3.10mmol)を滴下後、4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル745mg(4.71mmol)を滴下し、6時間攪拌した。反応液に酢酸471mg(7.85mmol)を加え5分間攪拌後、減圧下で反応混合物を濃縮した。残渣をエタノール(5mL)に溶解後、0℃で水素化ホウ素ナトリウム415mg(11.0mmol)を加え、1時間攪拌した。反応液に水(15mL)を加え5分間攪拌後、減圧下で反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル−水で分配抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エタノール(VIII−60)1.06g(収率74.2%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.97(3H,s),1.06(1H,m),1.42(2H,m),1.64(1H,m),2.77(3H,s),3.00−3.29(2H,m),3.37(1H,d,J=2.3),3.51(2H,m),3.65−3.88(3H,m),5.59(2H,s),7.20(2H,d,J=8.9),7.43(1H,s),7.57(1H,m),7.74(1H,m),7.90(3H,m),8.10(1H,d,J=7.9).
FAB−MS:計算値M++1 456;実測値456.
(17−2):2−メチル−4−{4−[2−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エテンスルホニル]フェノキシメチル}キノリン(II−60)
前記(17−1)で得た2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エタノール(VIII−60)1.03g(2.26mmol)とジメチルアミノピリジン3.56g(29.15mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、0℃で塩化メタンスルホニル1.03g(9.04mmol)を加え、0℃で10分間、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、シリカゲルカラムを通過させた。ろ液を濃縮後、得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2−メチル−4−{4−[2−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エテンスルホニル]フェノキシメチル}キノリン(II−60)850mg(収率86.0%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.15(3H,s),1.50(2H,m),1.68(2H,m),2.76(3H,s),3.64(4H,m),5.58(2H,s),6.25(1H,d,J=15.5),6.94(1H,d,J=15.5),7.15(2H,d,J=8.9),7.43(1H,s),7.56(1H,t,J=7.6),7.74(1H,t,J=7.5),7.88(3H,m),8.10(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 438;実測値438.
(17−3):N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エチル}ヒドロキシアミン(III−60)
前記(17−2)で得た2−メチル−4−{4−[2−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エテンスルホニル]フェノキシメチル}キノリン(II−60)514mg(1.17mmol)のテトラヒドロフラン(8.0mL)溶液に室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(1.5mL)を加え、24時間攪拌した。反応液を真空下にて濃縮し、粗N−[2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エチル]ヒドロキシアミン(III−60)570mg(収率100%)を得た。
(17−4):N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エチル}ホルムアミド(I−60)
前記(17−3)で得た粗N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)エチル}ヒドロキシアミン(III−60)570mg(1.17mmol)とギ酸700mg(15.21mmol)のピリジン(3.5mL)溶液に、0℃で無水酢酸478mg(4.68mmol)を15分間かけて滴下し、0℃で10分間、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルム(8.0mL)で溶解し、メタノール(4.0mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−エタノール)で精製し、表題化合物238mg(収率40.8%)を白色粉末として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.08(0.9H,s),1.13(2.1H,s),1.14−1.80(4H,m),2.77(3H,s),3.12−3.95(6.7H,m),4.39(1H,m),5.60(2H,m),7.09−7.25(2H,m),7.43(1H,s),7.56(1H,m),7.65−7.92(4.7H,m),8.10(1H,d,J=8.3),8.52(0.3H,m).
FAB−MS:計算値M++1 499;実測値499.
実施例18
N−{2−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−74)の製造
(18−1):(2,6−ジメチルキノリン−4−イル)メタノール2,6−ジメチルキノリン10.0g(63.6mmol)およびペルオキソ二硫酸アンモニウム29.1g(127.5mmol)のメタノール(140mL)−水(110mL)混合溶液に、濃硫酸4.0mLを加え24時間加熱還流した。反応液を放冷した後メタノールを減圧下で留去した。残渣に炭酸ナトリウムを加えpH10に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル200g、展開溶媒:クロロホルム:酢酸エチル:トリエチルアミン=1:1:0.01)で精製し、(2,6−ジメチルキノリン−4−イル)メタノールを5.50g(収率46%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.52(3H,s),2.67(3H,s),5.15(2H,s),7.36(1H,s),7.49(1H,dd,J=8.6,2.0),7.69(1H,s),7.92(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 188;実測値188.
(18−2):4−クロロメチル−2,6−ジメチルキノリン塩酸塩(XII−74)
前記(18−1)で得た(2,6−ジメチルキノリン−4−イル)メタノール5.50g(29.4mmol)のクロロホルム(35mL)溶液に、0℃で塩化チオニル4.2mL(58.4mmol)を滴下し、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、4−クロロメチル−2,6−ジメチルキノリン塩酸塩(XII−74)を6.96g(収率98%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.66(3H,s),3.19(3H,s),5.12(2H,s),7.76(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.7,1.8),7.93(1H,s),8.92(1H,d,J=8.7).
FAB−MS:計算値M++1 206;実測値206.
(18−3):4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2,6−ジメチルキノリン(VI−74)
前記(18−2)で得た4−クロロメチル−2,6−ジメチルキノリン塩酸塩(XII−74)6.96g(28.7mmol)と4−メタンスルホニルフェノール5.20g(30.2mmol)のエタノール(25mL)懸濁液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液25mL(100.0mL)を加え、3時間加熱還流した。放冷後、水、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取した後、減圧下50℃で乾燥し、4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2,6−ジメチルキノリン(VI−74)を3.70g(収率38%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.56(3H,s),2.74(3H,s),3.06(3H,s),5.57(2H,s),7.18(2H,d,J=8.9),7.39(1H,s),7.55−7.70(2H,m),7.90−8.00(3H,m).
FAB−MS:計算値M++1 342;実測値342.
(18−4):1−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−2−オール(VIII−74)
アルゴン雰囲気下、前記(18−3)で得た4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2,6−ジメチルキノリン(VI−74)500mg(1.46mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)0.8mL(1.60mmol)を滴下後、30分間攪拌した。この溶液に−78℃で(テトラヒドロピラン−4−イリデン)アセトアルデヒド200mg(1.59mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を滴下し、1時間攪拌した。反応液にエタノール(20mL)を加え、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル40g、展開溶媒:酢酸エチル:ヘキサン:トリエチルアミン=10:1:0.1)で精製し、1−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−2−オール(VIII−74)を334mg(収率49%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.15−2.30(4H,m),2.56(3H,s),2.74(3H,s),3.13(1H,dd,J=14.2,2.3),3.36(1H,dd,J=14.2,9.2),3.65(4H,m),5.03(1H,m),5.22(1H,d,J=8.6),5.57(2H,s),7.20(2H,d,J=9.2),7.39(1H,s),7.57(1H,dd,J=8.6,2.0),7.64(1H,s),7.91(2H,d,J=8.9),7.99(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 468;実測値468.
(18−5):N−{2−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)エチル}ヒドロキシルアミン(III−74)
前記(18−4)で得た1−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−3−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−2−オール(VIII−74)330mg(0.71mmol)とトリエチルアミン363mg(3.59mmol)の塩化メチレン(3.0mL)溶液に、−10℃で塩化メタンスルホニル148mg(1.29mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(6.0mL)に溶解した後、室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(2.5mL)を加え、65時間攪拌した。反応液を減圧下にて留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、粗N−{2−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)エチル}ヒドロキシルアミン(III−74)341mg(収率100%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.15−2.30(4H,m),2.56(3H,s),2.74(3H,s),3.11(1H,dd,J=14.2,5.0),3.60−3.70(4H,m),4.28(1H,m),5.18(1H,d,J=8.9),5.57(2H,s),7.18(2H,d,J=8.9),7.39(1H,s),7.57(1H,m),7.64(1H,s),7.70−7.85(1H,m),7.90(2H,d,J=8.9),7.99(1H,d,J=8.2).
FAB−MS:計算値M++1 483;実測値483.
(18−6):N−{2−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)エチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−74)
ギ酸(4.0mL)と無水酢酸(1.0mL)を0℃で30分間混合したものを、前記(18−5)で得た粗N−{2−[4−(2,6−ジメチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)エチル}ヒドロキシルアミン(III−74)341mg(0.71mmol)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に0℃で滴下し、その後室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸した後、クロロホルム(1.5mL)で希釈し、メタノール(6.0mL)を加え室温で12時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(I−74)53.7mg(収率15%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:1.90−2.20(4H,m),2.50(6H,s),2.60−2.80(1H,m),3.40−3.55(4H,m),3.60−3.80(1H,m),4.90(0.4H,m),5.19(1H,m),5.31(0.6H,m),5.72(2H,s),7.39(2H,d,J=8.9),7.51(3H,s),7.59(1H,d,J=10.2),7.85−7.95(3.6H,m),8.05(1H,s),8.32(0.4H,s),9.65(0.4H,s),10.05(0.6H,s).
FAB−MS:計算値M++1 511;実測値511.
実施例19
N−{2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−79)の製造
(19−1):(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)メタノール
6−フルオロ−2−メチルキノリン10.0g(62.0mmol)およびペルオキソ二硫酸アンモニウム28.3g(124.0mmol)のメタノール(140mL)−水(110mL)混合溶液に、濃硫酸4.0mLを加え18時間加熱還流した。反応液を放冷した後、メタノールを減圧下で留去した。残渣に炭酸ナトリウムを加えpH10に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)メタノールを9.61g(収率81%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.73(3H,s),5.12(2H,s),7.40−7.55(3H,m),8.04(1H,dd,J=8.6,5.6).
FAB−MS:計算値M++1 192;実測値192.
(19−2):4−クロロメチル−6−フルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩(XII−79)
前記(19−1)で得た(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)メタノール9.60g(50.2mmol)のクロロホルム(120mL)溶液に、0℃で塩化チオニル7.2mL(100.1mmol)を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、4−クロロメチル−6−フルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩(XII−79)を11.99g(収率97%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:2.86(3H,s),5.37(2H,s),7.85−8.00(2H,m),8.12−8.17(1H,m),8.35−8.38(1H,m).
FAB−MS:計算値M++1 210;実測値210.
(19−3):6−フルオロ−4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−79)
前記(19−4)で得た4−クロロメチル−6−フルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩(XII−79)7.99g(32.5mmol)と4−メタンスルホニルフェノール6.71g(39.0mmol)のエタノール(30mL)懸濁液に、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液18mL(72.0mmol)を加え、1時間加熱還流した。放冷後、水、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取した後、減圧下50℃で乾燥し、6−フルオロ−4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−79)を9.22g(収率82%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.76(3H,s),3.06(3H,s),5.51(2H,s),7.17(2H,d,J=9.2),7.45−7.55(3H,m),7.93(2H,d,J=8.9),8.06−8.12(1H,m).
(19−4):2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエタノール(VIII−79)
アルゴン雰囲気下、前記(19−3)で得た6−フルオロ−4−(4−メタンスルホニルフェノキシメチル)−2−メチルキノリン(VI−79)650mg(1.88mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)1.0mL(2.00mmol)を滴下後、40分間攪拌した。この溶液に−78℃で2−メチルベンズアルデヒド0.26mL(2.25mmol)を滴下後、30分間攪拌した。反応液にエタノール(20mL)を加え、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエタノール(VIII−79)を620mg(収率71%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.12(3H,s),2.75(3H,s),3.25(1H,m),3.43(1H,dd,J=14.2,9.9),5.52(2H,s),7.05−7.30(5H,m),7.40−7.60(4H,m),7.96(2H,d,J=8.9),8.09(1H,m).
FAB−MS:計算値M++1 466;実測値466.
(19−5):6−フルオロ−2−メチル−4−[4−(2−ο−トリルエテンスルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−79)
前記(19−4)で得た2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエタノール(VIII−79)610mg(1.31mmol)とトリエチルアミン653mg(6.46mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、−10℃で塩化メタンスルホニル296mg(2.58mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル70g、展開溶媒:酢酸エチル:ヘキサン:トリエチルアミン=2:1:0.02)で精製し、6−フルオロ−2−メチル−4−[4−(2−ο−トリルエテンスルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−79)を437mg(収率74%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.46(3H,s),2.75(3H,s),5.49(2H,s),6.78(1H,d,J=15.2),7.10−7.35(5H,m),7.40−7.55(4H,m),7.90−8.00(3H,m),8.08(1H,m).
FAB−MS:計算値M++1 448;実測値448.
(19−6):N−{2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−79)
前記(19−5)で得た6−フルオロ−2−メチル−4−[4−(2−ο−トリルエテンスルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−79)420mg(0.94mmol)のテトラヒドロフラン(7.0mL)溶液に室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(3.0mL)を加え、65時間攪拌した。反応液を減圧下にて留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、粗N−{2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−79)451mg(収率100%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.21(3H,s),2.75(3H,s),3.25(1H,dd,J=14.5,3.0),3.65(1H,dd,J=14.9,9.9),4.70(1H,bs),4.83(1H,dd,J=9.2,3.3),5.50(2H,s),7.10−7.20(5H,m),7.32(1H,m),7.44(1H,s),7.50(2H,m),7.88(2H,d,J=8.9),8.09(1H,m).
FAB−MS:計算値M++1 481;実測値481.
(19−7):N−{2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−79)
ギ酸(8.0mL)と無水酢酸(2.0mL)を0℃で30分間混合したものを、前記(19−6)で得た粗N−{2−[4−(6−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−79)451mg(0.94mmol)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に0℃で滴下し、その後室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸した後、クロロホルム(2.0mL)で希釈し、メタノール(8.0mL)を加え室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン=80:20〜93:7)で精製し、表題化合物(I−79)396mg(収率83%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:2.15(3H,s),2.67(3H,s),3.80−3.95(1H,m),4.05−4.20(1H,m),5.36(0.4H,m),5.70(2H,s),5.92(0.6H,m),7.05−7.20(2.5H,m),7.30−7.40(3H,m),7.60−7.75(2H,m),7.80−7.95(3H,m),8.00−8.15(1.54H,m),8.65−10.10(total 1H,sX2).
FAB−MS:計算値M++1 509;実測値509.
実施例20
N−{2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−124)の製造
(20−1):4−(2−ヒドロキシ−2−ο−トリルエタンスルホニル)フェノール(VI−124)
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル−(4−メタンスルホニルフェノキシ)ジメチルシラン1.50g(5.24mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)3.1mL(6.20mmol)を滴下後、1時間攪拌した。この溶液に−78℃で2−メチルベンズアルデヒド0.72mL(6.23mmol)を滴下後、30分間攪拌した。反応液にエタノール(30mL)を加え18時間攪拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣に1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製し、4−(2−ヒドロキシ−2−ο−トリルエタンスルホニル)フェノール(XXXI−124)930mg(60.8%)を無色結晶として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.10(3H,s),3.23(1H,dd,J=14.5,1.3),3.41(1H,dd,J=14.5,9.6),5.43(1H,dd,J=9.6,1.3),6.42(1H,brs),6.99(2H,d,J=8.6),7.10(1H,m),7.15−7.25(2H,m),7.50(1H,m),7.85(2H,d,J=8.6).
(20−2):2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエタノール(VIII−124)
アルゴン雰囲気下、前記(20−1)で得た4−(2−ヒドロキシ−2−ο−トリルエタンスルホニル)フェノール(XXXI−124)360mg(1.23mmol)と炭酸セシウム400mg(1.23mmol)のジメチルスルホキシド溶液(3mL)に室温で4−クロロメチル−8−フルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩300mg(1.22mmol)を加え3日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、粗2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエタノール(VIII−124)567mg(収率100%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.23(3H,s),3.25(1H,dd,J=14.5,3.3),3.66(1H,dd,J=14.5,9.2),3.90(3H,s),4.85(1H,dd,J=9.2,3.3),5.28(2H,s),6.45(1H,s),6.85−6.95(2H,m),7.05−7.15(5H,m),7.30(1H,m),7.40−7.50(1H,m),7.85−7.90(2H,m).
FAB−MS:計算値M++1 466;実測値466.
(20−3):8−フルオロ−2−メチル−4−[4−(2−ο−トリルエテンスルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−124)
前記(20−2)で得た2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエタノール(VIII−124)567mg(1.22mmol)とトリエチルアミン617mg(6.10mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、−10℃で塩化メタンスルホニル281mg(2.45mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル70g、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、8−フルオロ−2−メチル−4−[4−(2−ο−トリルエテンスルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−124)440mg(収率80.7%)を褐色アモルファスとして得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 448;実測値448.
(20−4):N−{2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−124)
前記(20−3)で得た8−フルオロ−2−メチル−4−[4−(2−ο−トリルエテンスルホニル)フェノキシメチル]キノリン(II−124)546mg(0.98mmol)のテトラヒドロフラン(9.0mL)溶液に室温で50%ヒドロキシルアミン水溶液(4.0mL)を加え、30時間攪拌した。反応液を減圧下にて留去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、粗N−{2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−124)472mg(収率100%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.21(3H,s),2.81(3H,s),3.24(1H,dd,J=14.5,3.3),3.64(1H,dd,J=14.5,9.6),4.55(1H,m),4.83(1H,dd,J=9.2,3.0),5.57(2H,s),7.10−7.20(5H,m),7.30−7.40(1H,m),7.40−7.55(3H,m),7.65−7.75(1H,m),7.85−7.95(2H,m).
FAB−MS:計算値M++1 481;実測値481.
(20−5):N−{2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}−N−ヒドロキシホルムアミド(I−124)
ギ酸(8.0mL)と無水酢酸(2.0mL)を0℃で30分間混合したものを、前記(20−4)で得たN−{2−[4−(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−ο−トリルエチル}ヒドロキシルアミン(III−124)472mg(0.98mmol)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に0℃で滴下し、その後室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエンにて共沸した後、クロロホルム(2.0mL)で希釈し、メタノール(8.0mL)を加え室温で40時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル−ヘキサン=2:1〜4:1)で精製したところ、表題化合物392mg(収率78.4%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.18(1.8H,s),2.39(1.2H,s),2.81(3H,s),3.20−3.45(1H,m),3.95−4.35(1H,m),5.55−5.80(1H,m),5.60(2H,s),7.05−7.25(6H,m),7.35−7.65(3H,m),7.68(1H,d,J=7.9),7.84(0.6H,d,J=7.9),7.92(1H,d,J=8.9),8.02(0.4H,d,J=8.9),8.07(0.4H,s),8.46(0.6H,s).
FAB−MS:計算値M++1 509;実測値509.
実施例21
1−ヒドロキシ−1−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ウレア(I−125)の製造
実施例11(11−1)で得たN−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ヒドロキルアミン(III−17)0.2g(0.41mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に0℃でトリメチルシリルイソシアナート0.073mL(0.53mmol)を加え1時間室温で攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、エーテルを加え沈殿物をろ取し、表題化合物35mg(収率16.7%)を白色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.34−2.61(6H,m),2.76(3H,m),3.08(1H,dd,J=14.2,5.0),3.60(1H,m),4.48−5.51(2H,m),5.58(2H,s),7.17(2H,d,J=8.9),7.43(1H,s),7.56(1H,m),7.74(1H,m),7.85−7.92(3H,m),8.09(1H,d,J=8.6).
FAB−MS:計算値M++1 528;実測値528.
実施例22
N−ヒドロキシ−N−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}アセトアミド(I−126)の製造
酢酸(2mL)と無水酢酸(0.3mL)を0℃で30分間攪拌したものを、実施例11(11−1)で得たN−{2−[4−(2−メチルキノリン−4−イルメトキシ)ベンゼンスルホニル]−1−(テトラヒドロチオピラン−4−イリデンメチル)エチル}ヒドロキルアミン(III−17)0.15g(0.31mmol)のテトラヒドロフラン溶液(3mL)に0℃で加え、1時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール(3mL)に溶解し、2N−水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、酢酸エチル:エタノール=50:1)に付し、表題化合物50mg(収率31.3%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.14(3H,s),2.31−2.60(8H,m),2.75(3H,m),3.15(1H,m),3.72(1H,m),5.21−5.42(2H,m),5.59(2H,s),7.18(2H,d,J=8.6),7.44(1H,s),7.57(1H,m),7.74(1H,m),7.85−7.92(3H,m),8.07(1H,d,J=8.3).
FAB−MS:計算値M++1 527;実測値527
実施例1と同様な方法で、化合物I−10、I−16、I−19、I−22、I−23、I−28、I−29、I−31、I−32、I−35、I−36、I−37、I−38、I−39、I−40、I−49、I−56、I−58、I−59、I−67、I−68、I−72、I−78、I−80、I−81、I−87、I−90、I−93、I−98、I−105、I−121、I−127、I−129、I−135、I−136、I−144、I−145、I−146、I−147、I−148、I−149、I−150、I−165、I−166、I−169、I−170を合成した。各化合物の構造と物性値を表29〜36、38および39に示す。
実施例6と同様な方法で、化合物I−12、I−13、I−14、I−27、I−75、I−76、I−85、I−86、I−88、I−100、I−102、1−107、I−109、I−111、I−112、I−120、I−122を合成した。各化合物の構造と物性値を表29、30、32、35〜38に示す。
実施例9と同様な方法で、化合物I−15、I−18、I−20、I−61、I−77、I−82、I−83、I−91、I−95、I−99、I−103、I−104、I−106、I−110、I−115、I−116、I−117、I−118、I−143、I−152、I−163を合成した。各化合物の構造と物性値を表29、30、32〜38に示す。
実施例10と同様な方法で、化合物I−48、I−84、I−89、I−92、I−94、I−101、I−108、I−113、I−114、I−119、I−123、I−137を合成した。各化合物の構造と物性値を表29、32〜38に示す。
実施例12と同様な方法で、化合物I−26、I−30、I−44、I−45、I−46、I−65、I−66、I−71、I−140、I−142、I−153、I−154、I−155、I−156、I−158、I−159、I−160、I−164、I−167、I−174を合成した。各化合物の構造と物性値を表29および30に示す。
実施例13と同様な方法で、化合物I−21、I−41、I−42、I−43、I−50、I−51、I−52、I−53、I−54、I−55、I−62、I−63、I−64、I−69、I−70、I−73、I−130、I−131、I−132、I−133、I−138、I−139、I−141、I−157、I−171、I−172、I−173、I−175を合成した。各化合物の構造と物性値を表29および30に示す。
実施例16と同様な方法I−134、I−162で、化合物を合成した。構造と物性値を表29に示す。
実施例17と同様な方法で、化合物I−47、I−128、I−161、I−168を合成した。構造と物性値を表29に示す。
実施例22と同様な方法で、化合物I−151を合成した。構造と物性値を表40に示す。
本発明に使用した新規中間体の製造例を以下に示す。
製造例1
4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−60)の製造
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−49)6.18g(42.9mmol)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)25.7mL(51.5mmol)を滴下後、90分間攪拌した。この溶液に−78℃でヨウ化メチル8.5g(60.1mmol)を加え、4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え10分間攪拌後、減圧下で反応混合物を約1/3容積になるまで濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(3:1)で抽出した。有機層を水(2回)、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−60)5.9g(収率86.4%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.23(3H,s),1.50(2H,m),2.07(2H,m),3.47(2H,m),3.72(3H,s),3.79(2H,m).
製造例2
4−メトキシメチルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−168)の製造
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−49)3.0g(20.8mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)12.6mL(25.2mmol)を滴下後、90分間攪拌した。この溶液に−78℃でクロロメチルメチルエーテル1.84g(22.9mmol)を加え、30分間攪拌後、徐々に−10℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え10分間攪拌後、減圧下で反応混合物を約1/3容積になるまで濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2回)、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−メトキシメチルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−168)1.28g(収率32.4%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.58(2H,m),2.07(2H,m),3.31(3H,s),3.40(2H,s),3.49(2H,td,J=9.6,2.7),3.75(3H,s),3.82(2H,dt,J=11.6,4.0).
製造例3
4−メトキシメトキシ−1−メチルシクロヘキサンカルブアルデヒド(VII−128、−137)の製造
1)1−メチル−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル3.7g(20.1mmol)のメタノールおよびエタノール混合溶液(6mL+15mL)に0℃で水素化ホウ素ナトリウム200mg(5.29mmol)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下で反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したところ、4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル3.8g(収率100%)が無色液体として得られた。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 187;実測値187.
2)前記1)で得た4−ヒドロキシ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル1.18g(6.33mmol)とジイソプロピルエチルアミン2.04g(15.8mmol)の塩化メチレン(8.0mL)溶液に、室温でクロロメチルメチルエーテル1.02g(12.7mmol)を加え、12時間攪拌した。反応液に水を加え10分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中圧液体シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製したところ、4−メトキシメトキシ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル620mg(収率42.5%)が無色液体として得られた。物性値を以下に示す。
ジアステレオマーA
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.10−1.50(10H,m),1.87(2H,m),2.13(2H,m),3.36(3H,s),3.50(1H,m),4.15(2H,q,J=6.9),4.67(2H,s).
FAB−MS:計算値M++1 231;実測値231.
ジアステレオマーB
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.19(3H,s),1.25(3H,t,J=6.9),1.52−1.72(6H,m),1.86(2H,m),3.37(3H,s),3.67(1H,m),4.13(2H,q,J=6.9),4.66(2H,s).
FAB−MS:計算値M++1 231;実測値231.
3)前記2)で得た4−メトキシメトキシ−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル600mg(2.60mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8mL)にアルゴン気流下0℃で水素化アルミニウムリチウム99mg(2.60mmol)を加え、0℃で2時間攪拌後、室温で10時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈後、水(3mL)で注意深く過剰の試薬を不活性化した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去したところ、(4−メトキシメトキシ−1−メチルシクロヘキシル)メタノール603mg(収率100%)が無色液体として得られた。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 189;実測値189.
4)塩化オキサリル1.62g(12.76mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、アルゴン気流下−78℃でジメチルスルホキシド1.30g(16.6mmol)を滴下し、10分間攪拌した。この溶液に前記3)で得た(4−メトキシメトキシ−1−メチルシクロヘキシル)メタノール600mg(3.19mmol)の塩化メチレン(2.5mL)溶液を−78℃で滴下し、15分間攪拌後、トリエチルアミン2.74g(27.12mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で20分間、−20〜−10℃で15分間攪拌後、エーテルで希釈し水(3回)、飽和食塩水で順じ洗浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−メトキシメトキシ−1−メチルシクロヘキサンカルブアルデヒド(VII−128、−137)600mg(収率100%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 187;実測値187.
製造例4
2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロピオンアルデヒド(VII−15)の製造
1)2−ホスホノプロピオン酸トリエチル12.9g(54.1mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液に、アルゴン気流下25℃でカリウムt−ブトキシド5.52g(49.2mmol)を加え、10分間攪拌した。この溶液にテトラヒドロピラン−4−オン5.42g(54.1mmol)を滴下し、約70℃で5時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却後、水中に投じ、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水(2回)、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロピオン酸エチル4.2g(収率42.1%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.30(3H,t,J=6.9),1.88(3H,s),2.38(2H,t,J=5.3),2.67(2H,m),3.72(4H,m),4.20(2H,q,J=6.9).
2)前記1)で得た2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロピオン酸エチル4.2g(24.39mmol)のエーテル溶液(50mL)にアルゴン気流下0℃で水素化アルミニウムリチウム1.20g(31.7mmol)を加え、0℃で1時間攪拌後、室温で2時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈後、エタノール及び塩化アンモニウム水溶液で注意深く過剰の試薬を不活性化した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去したところ、2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−1−オール4.2g(収率100%)が無色液体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.79(3H,s),2.25−2.41(4H,m),3.68(4H,m),4.14(2H,s).
3)活性二酸化マンガン23g(0.265mol)のヘキサン−ジクロロメタン混合けん濁液(20mL+70mL)に前記2)で得た2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロパン−1−オール2.0g(14.07mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)を加え、25℃で40時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮したところ、2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロピオンアルデヒド(VII−15)2.0g(収率100%)が無色液体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.79(3H,s),2.55(2H,t,J=5.3),2.89(2H,t,J=5.3),3.82(4H,m),10.17(1H,s).
FAB−MS:計算値M++1 141;実測値141.
製造例5
フルオロ−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸 エチル(IX−16)の製造
2−フルオロ−2−ホスホノ酢酸トリエチル5.25g(21.68mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、アルゴン気流下−10℃でn−ブチルリチウムの1.5mol/Lヘキサン溶液(関東化学社製)13.2mL(19.87mmol)を滴下した。室温で20分間攪拌後、テトラヒドロピラン−4−オン2.0g(19.87mmol)を滴下し、約55℃で2時間攪拌した。得られた混合物を室温に冷却後、水中に投じ、エーテルで抽出した。エーテル抽出液を水(3回)、飽和食塩水で順じ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、フルオロ−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸 エチル(IX−16)3.32g(収率88.8%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.35(3H,t,J=6.9),2.50(2H,m),2.90(2H,m),3.76(4H,m),4.29(2H,q,J=6.9).
製造例6
クロロ−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸 エチル(IX−19)の製造
フルオロ−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸 エチル(IX−16)の製造とほぼ同様な方法により、テトラヒドロピラン−4−オン5.42g(54.13mmol)とn−ブチルリチウムの1.5mol/Lヘキサン溶液(関東化学社製)36.1mL(54.13mmol)と2−クロロ−2−ホスホノ酢酸トリエチル15.4g(59.5mmol)からクロロ−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)酢酸 エチル(IX−19)8.2g(収率74.02%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.35(3H,t,J=6.9),2.65(2H,t,J=5.6),2.87(2H,t,J=5.6),3.73(2H,t,J=5.6),3.78(2H,t,J=5.6),4.27(2H,q,J=6.9).
製造例7
3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロペナール(VII−143)の製造
1)前記製造例1で得た4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルボン酸メチル(IX−60)3.45g(21.8mmol)のエーテル溶液(70mL)にアルゴン気流下0℃で水素化アルミニウムリチウム830mg(21.8mmol)を加え、0℃で1時間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応混合物を再び0℃に冷却後、水素化アルミニウムリチウム830mg(21.8mmol)を加え、0℃で1時間攪拌後、室温で1時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈後、0℃でエタノール(8mL)及び飽和食塩水(10mL)で注意深く過剰の試薬を不活性化した。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去したところ、(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)メタノール3.64g(収率100%)が無色液体として得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.04(3H,s),1.29(2H,m),1.59(3H,m),3.40(2H,d,J=5.6),3.54−3.82(4H,m).
2)塩化オキサリル7.0g(55.4mmol)の塩化メチレン(90mL)溶液に、アルゴン気流下−78℃でジメチルスルホキシド5.6g(72.0mmol)を滴下し、10分間攪拌した。この溶液に前記1)で得た(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)メタノール3.6g(27.7mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を−78℃で滴下し、15分間攪拌後、トリエチルアミン14.6g(144.0mmol)を加えた。得られた混合物を−78℃で20分間、−20〜−10℃で15分間攪拌後、エーテルで希釈し水(3回)、飽和食塩水で順じ洗浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルブアルデヒド(VII−60)2.75g(収率77.5%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.11(3H,s),1.51(2H,m),1.94(2H,m),3.51(2H,m),3.78(2H,m),9.47(1H,s).
3)アルゴン気流下、ジエチルホスホノ酢酸エチル1.92g(8.58mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール溶液(3.5mL+2.8mL)に、0℃でナトリウムメトキシドの28%メタノール溶液1.65mL(8.58mmol)を滴下し、10分間攪拌した。これに前記2)で得た4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルブアルデヒド1.0g(7.80mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1.5mL)を滴下した。滴下後室温で5時間攪拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水(3回)及び飽和食塩水で順じ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)アクリル酸メチル0.93g(収率64.7%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.13(3H,s),1.41−1.76(4H,m),3.68(4H,m),3.75(3H,s),5.79(1H,d,J=16.2),6.96(1H,d,J=16.2).
4)アルゴン雰囲気下、前記3)で得た3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)アクリル酸 メチルエステル640mg(3.47mmol)のTHF溶液に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム1.0mol/Lトルエン溶液8.0mL(8.00mmol)を滴下し、−78℃で3時間攪拌した。反応液を室温に昇温し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロプ−2−エン−1−オールを543mg(収率71%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.08(3H,s),1.40−1.55(2H,m),1.55−1.70(2H,m),3.60−3.75(4H,m),4.15(2H,d,J=5.0),5.54−5.71(2H,m).
5)前記4)で得られた3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロプ−2−エン−1−オール543mg(3.47mmol)のヘキサン(30mL)−クロロホルム(10mL)混合溶液に、活性二酸化マンガン6.0gを加え、室温で18時間激しく攪拌した。不溶物を濾過し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル25g、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロペナール(VII−143)を535mg(収率100%)得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 155;実測値155.
製造例8
3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸 メチルエステル(IX−144)の製造
3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)アクリル酸メチルエステル220mg(1.19mmol)のメタノール(15mL)溶液に、パラジウム炭素40mgを加え、水素置換した後室温にて12時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、展開溶媒:酢酸エチル)にて精製し、3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸メチルエステル(IX−144)を222mg(収率100%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.98(3H,s),1.20−1.40(2H,m),1.40−1.55(2H,m),1.60−1.75(2H,m),2.25−2.35(2H,m),3.55−3.80(4H,m),3.68(3H,s).
製造例9
2−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)アクリル酸メチル(IX−169)の製造
前記製造例4の2−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)プロピオン酸エチルの合成とほぼ同様な方法により、前記製造例7で得た4−メチルテトラヒドロピラン−4−カルブアルデヒド(VII−60)800mg(6.24mmol)とカリウムt−ブトキシド980mg(8.74mmol)と2−ホスホノプロピオン酸トリエチル2.23g(9.36mmol)から2−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)アクリル酸メチル(IX−169)556mg(収率42.0%)が得られた。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.18(1.2H,s),1.21(1.8H,s),1.30(1.2H,t,J=6.9),1.31(1.8H,t,J=6.9),1.42−1.93(4H,m),1.94(3H,m),3.42−3.81(4H,m),4.10−4.22(2H,m),5.50(0.4H,d,J=1.7),6.82(0.6H,d,J=1.3).
製造例10
2−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸エチルエステル(IX−170)の製造
前記製造例9で得られた2−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)アクリル酸メチル(IX−169)を原料として、製造例8と同様な方法で2−メチル−3−(4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸エチルエステル(IX−170)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.97(3H,s),1.15−1.60(5H,m),1.17(3H,d,J=7.3),1.26(3H,t,J=6.9),1.98(1H,dd,J=14.2,9.2),2.53(1H,m),3.53−3.75(4H,m),4.12(2H,q,J=6.9).
製造例11
2−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸メチルエステル(IX−166)の製造
アルゴン雰囲気下、(テトラヒドロピラン−4−イル)酢酸メチルエステル1.00g(6.32mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミドの2mol/Lヘキサン−ヘプタン−エチルベンゼン溶液(アルドリッチ社製)4.5mL(9.00mmol)を滴下後、沃化メチル0.47mL(7.55mmol)を滴下し、−78℃で30分間攪拌した後、室温で48時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えた後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル30g、展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、2−(テトラヒドロピラン−4−イル)プロピオン酸メチルエステル(IX−166)927mg(85.1%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.14(3H,d,J=6.9),1.25−1.70(4H,m),1.79(1H,m),2.29(1H,quintet,J=7.3),3.37(2H,m),3.68(3H,s),3.97(2H,m).
製造例12
4−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)ブタン酸エチル(IX−127)の製造
アルゴン気流下、60%水素化ナトリウム1.13g(28.2mmol)のジメチルホルムアミドけん濁液(2mL)に、10℃で臭化[3−(エトキシカルボニル)プロピル]トリフェニルホスホニウム11.2g(24.5mmol)のジメチルホルムアミド溶液(19mL)を滴下し、40分間攪拌した。これにテトラヒドロピラン−4−オン2.5g(24.5mmol)を滴下した。滴下後、10℃で1時間、室温で14時間攪拌した。反応終了後、氷水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を水(3回)及び飽和食塩水で順じ洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、4−(テトラヒドロピラン−4−イリデン)ブタン酸 エチル(IX−127)320mg(収率6.6%)を無色液体として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.26(3H,t,J=7.3),2.19(2H,t,J=5.0),2.23−2.40(8H,m),3.65(4H,m),4.13(1H,q,J=7.3),5.17(1H,t,J=7.3).
FAB−MS:計算値M++1 199;実測値199.
製造例13
3−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル(IX−129)の製造
3−(6−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸エチルエステル1.39g(7.85mmol)のメタノール溶液(50mL)に、10%パラジウム−炭素を200mg加え、水素ガス雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。溶液をセライトで濾過し、得られた濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)で精製し、3−(6−メチルピリジン−2−イル)プロピオン酸エチルエステル(IX−129)を1.09g(6.09mmol)の無色油状物質として得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.23(3H,t,J=7.1),2.52(3H,s),2.76(2H,t,J=7.7),3.07(2H,t,J=7.6),4.13(2H,q,J=7.2),6.97(2H,d,J=7.6),7.47(1H,t,J=7.6).
製造例14
3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキシ−1−エニル]プロピオン酸メチルエステル(IX−38)の製造
1)アルゴン雰囲気下、3−(3−メトキシフェニル)プロピオン酸2.18g(12.09mmol)を3方フラスコに入れ、テトラヒドロフラン(20mL)、tert−ブチルアルコール(20mL)を加えた。−78℃に冷却の後、アンモニアを約150mL入れ、続いてナトリウムを少しずつ加えた。反応終了後、エタノールを加え反応を停止し、室温にてアンモニアを除去した。リン酸二水素ナトリウムを加え酸性とし、クロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、溶媒をを減圧下留去した。得られた残渣に、酢酸水溶液32mL(酢酸:蒸留水=4:1)を加え、45分間攪拌の後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にエタノールを50mL加え、0℃にて2Mのトリメチルシリルジアゾメタンを8mL(16mmol)加えた。1時間攪拌後、反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノールを50mL加えた。0℃にて水素化ホウ素ナトリウムを450mg(11.9mmol)加え、反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。この溶液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=7:3〜1:1)で精製し、3−(5−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エニル)プロピオン酸メチルエステルを793mg(4.3mmol)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.50−1.63(2H,m),1.79(1H,m),1.99(1H,m),2.12(1H,m),2.24−2.31(3H,m),2.40−2.45(2H,m),3.67(3H,s),3.97(1H,m),5.41(1H,bs).
2)前記1)で得た3−(5−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エニル)プロピオン酸メチルエステル607mg(3.29mmol)のジメチルホルムアミド溶液に、イミダゾール490mg(7.24mmol)、tert−ブチルジメチルクロロシラン550mg(3.62mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチル:ヘキサン=3:1の混合溶媒で抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、3−[5−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)シクロヘキシ−1−エニル]プロピオン酸メチルエステル(IX−38)を678mg(2.27mmol)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:0.06(6H,s),0.88(9H,s),1.46−1.60(2H,m),1.76(1H,m),1.96−2.16(2H,m),2.20−2.31(2H,m),2.38−2.45(3H,m),3.66(3H,s),3.87(1H,m),5.36(1H,bs).
製造例15
4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−18、20、21、24、30、41、42、43、44、45)の製造
4−(2−ヒドロキシエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(10.4g、46mmol)のヘキサン(300mL)−クロロホルム(100mL)の混合溶液に、二酸化マンガン(100g)を加え、10時間攪拌した。反応後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−18、20、21、24、30、41、42、43、44、45)を9.2g(収率89%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.9(1H,d,J=7.9Hz),5.9(1H,d,J=7.9Hz),3.5(4H,m),2.8(2H,t,J=5.6Hz),2.4(2H,t,J=5.6Hz),1.5(9H,s).
製造例16
(テトラヒドロチオピラン−4−イリデン)アセトアルデヒド(VII−17、125、126)の製造
1)アルゴン気流下、(テトラヒドロチオピラン−4−イリデン)酢酸メチルエステル(4.4g、25.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に、−78℃にて1M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(54.0mL、53.8mmol)をゆっくり滴下した。滴下後、同温度にて2時間攪拌した。反応後、0℃にてエタノール(10mL)を加え徐々に室温まで昇温した。次に反応液を減圧濃縮し、20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(300mL)を加え30分間攪拌した。攪拌後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1から5:2)に付し、(テトラヒドロチオピラン−4−イリデン)エタノール2.7g(収率75%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.45−2.71(8H,m),4.16(2H,d,J=6.9),5.46(1H,t,J=6.9).
2)前記1)で得た(テトラヒドロチオピラン−4−イリデン)エタノール(1.0g、6.9mmol)のヘキサン(30mL)−クロロホルム(10mL)の混合溶液に、二酸化マンガン(10g)を加え、10時間攪拌した。反応後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、(テトラヒドロチオピラン−4−イリデン)アセトアルデヒド(VII−17、125、126)0.74g(収率76%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.62−2.66(2H,m),2.81−2.85(4H,m),3.07−3.11(2H,m),5.88(1H,d,J=7.9),10.05(1H,d,J=7.9).
製造例17
4−(2−オキソエチリデン)アゼパン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−138、139、140)の製造
1)窒素気流下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(102.5mL、0.52mol)のテトラヒドロフラン溶液(760mL)に、0℃で28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(95.5mL、0.65mol)を加え、続いて4−オキソパーヒドロアゼピンカルボン酸 t−ブチルエステル(100.5g、0.47mol)のテトラヒドロフラン溶液(250mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、エーテルで抽出し、更に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=4:1)に付し、4−メトキシカルボニルメチレンアゼパン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル124g(収率98%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.75−1.82(2H,m),2.32(1H,m),2.51(1H,m),2.81(1H,m),3.04(1H,m),3.35−3.51(4H,m),3.67 and 3.68(3H,s×2),5.71(1H,m).
2)アルゴン気流下、前記1)で得た4−メトキシカルボニルメチレンアゼパン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル68g(0.25mol)のテトラヒドロフラン溶液(700mL)に、−78℃にて1M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(800mL、0.80mmol)をゆっくりと滴下した。滴下後、同温度にて2時間攪拌した。反応後、0℃にてエタノール(460mL)を加え徐々に室温まで昇温した。次に反応液を減圧濃縮し、20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(1300mL)を加え30分間攪拌した。攪拌後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:1から1:1)に付し、4−(2−ヒドロキシエチリデン)アゼパン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル61.9g(収率100%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44 and 1.45(9H,s×2),1.61−1.68(2H,m),2.19−2.28(3H,m),2.36−2.61(2H,m),3.32−3.48(3H,m),4.07−4.16(2H,m),5.60(1H,m).
3)前記2)で得た4−(2−ヒドロキシエチリデン)アゼパン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル61g(0.25mol)のヘキサン(1865mL)−クロロホルム(624mL)の混合溶液に、二酸化マンガン(507g)を加え、18時間攪拌した。反応後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、4−(2−オキソエチリデン)アゼパン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−17、125、126)を33.2g(収率55%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(9H,s),1.67−1.82(2H,m),2.44(1H,m),2.60(1H,m),2.79(1H m),3.04(1H,m),3.38−3.55(4H,m),5.94(1H,m),10.0(1H,d,J=7.9).
製造例18
3−メチル−4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−61、63、65、66)の製造
1)窒素気流下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(0.46mL、2.31mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)に、0℃で28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.43mL、2.31mol)を加え、続いて3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.45g(2.1mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、エーテルで抽出し、更に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付し、4−メトキシカルボニルメチレン−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.47g(収率82.5%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15 and 1.19(3H,d×2,J=6.9),1.47(9H,s),1.66(1H,s),2.05(1H,s),2.40(1H,m),2.69(1H,m),2.91(1H,m),3.31(1H,m),3.69 and 3.70(3H,s×2),5.63 and 5.69(1H,s×2).
2)アルゴン気流下、前記1)で得た4−メトキシカルボニルメチレン−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.5g、5.6mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)に、−78℃にて1M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(13.9mL、13.9mmol)をゆっくり滴下した。滴下後、同温度にて2時間攪拌した。反応後、0℃にてエタノール(8mL)を加え徐々に室温まで昇温した。次に反応液を減圧濃縮し、20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(20mL)を加え30分間攪拌した。攪拌後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付し、4−(2−ヒドロキシエチリデン)−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.2g(収率89.6%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6.9),1.32(1H,m),1.47(9H,s),1.63(1H,s),2.28(1H,m),2.45(1H,m),2.83(1H,m),3.60(2H,s),4.20(2H,d,J=6.9).
3)前記2)で得た4−(2−ヒドロキシエチリデン)−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.2g、5.0mmol)のヘキサン(30mL)−クロロホルム(104mL)の混合溶液に、二酸化マンガン(12g)を加え、18時間攪拌した。反応後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、3−メチル−4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−61、63、65、66)0.86g(収率72.3%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,d,J=6.6),1.48(9H,s),2.45(1H,m),3.01−3.17(2H,m),3.61−3.89(4H,m),5.92(1H,d,J=7.9),10.05(1H,d,J=7.9).
製造例19
4−メトキシカルボニルメチル−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(IX−64)の製造
水素気流下、前記製造例18の1)で得られた4−メトキシカルボニルメチレン−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.47g、1.7mmol)のメタノール溶液(20mL)に、10%パラジウム−炭素0.03gを加え、3気圧で反応した。反応後、触媒を除去し、ろ液を減圧濃縮し、4−メトキシカルボニルメチル−3−メチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(IX−64)0.44g(収率93.6%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,d,J=7.2),1.45(9H,s),1.65(2H,s),1.72(1H,s),2.11−2.26(3H,m),2.81(1H,brs),2.98(1H,m),3.68(3H,s),3.76(1H,m),4.08(1H,brs).
製造例20
3,3−ジメチル−4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−141、142)の製造
1)窒素気流下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(4.4mL、24.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に、0℃で28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(4.6mL、26.4mmol)を加え、続いて3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(5.0g、22.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、エーテルで抽出し、更に水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=6:1)に付し、4−メトキシカルボニルメチレン−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(A)1.8g(収率32.1%)および4−メトキシカルボニルメチル−3,3−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(B)3.3g(収率58.9%)を得た。各々の物性値を以下に示す。
(A)1H−NMR(CDCl3)δ:1.11(6H,s),1.48(9H,s),3.03−3.08(2H,m),3.22(2H,s),3.48−3.53(2H,m),3.70(3H,s),5.73(1H,m).
(B)1H−NMR(CDCl3)δ:1.00(6H,s),1.46(9H,s),3.00(2H.s),3.24(2H,s),3.69(3H,s),3.93(2H,s),5.46(1H,m).
2)アルゴン気流下、前記1)で得た4−メトキシカルボニルメチレン−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(1.8g、6.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に、−78℃にて1M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(15.9mL、15.9mmol)をゆっくり滴下した。滴下後、同温度にて2時間攪拌した。反応後、0℃にてエタノール(10mL)を加え徐々に室温まで昇温した。次に反応液を減圧濃縮し、20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(50mL)を加え30分間攪拌した。攪拌後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付し、4−(2−ヒドロキシエチリデン)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.95g(収率58.6%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.07(6H,s),1.47(9H,s),2.30−2.34(2H,m),3.15(2H,s),3.40−3.44(2H,m),4.20−4.23(2H,m),5.49(1H,t,J=6.6).
3)前記2)で得た4−(2−ヒドロキシエチリデン)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.9g、3.5mmol)のヘキサン(30mL)−クロロホルム(10mL)の混合溶液に、二酸化マンガン(10g)を加え、10時間攪拌した。反応後、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、(3,3−ジメチル−4−(2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−141、142)0.63g(収率70.8%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15(6H,s),1.49(9H,s),2.89(2H,t,J=5.9),3.27(2H,s),3.55−3.57(2H,m),5.96(1H,d,J=7.6),10.05(1H,d,J=7.9).
製造例21
3,3−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−152)の製造
1)アルゴン気流下、前記製造例20の1)で得た4−メトキシカルボニルメチル−3,3−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.6g(5.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(70mL)に、−78℃にて1M−水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(14.0mL、14.1mmol)をゆっくり滴下した。滴下後、同温度にて2時間攪拌した。反応後、0℃にてエタノール(10mL)を加え徐々に室温まで昇温した。次に反応液を減圧濃縮し、20%酒石酸ナトリウムカリウム水溶液(50mL)を加え30分間攪拌した。攪拌後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付し、4−(2−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.1g(収率76.4%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(6H,s),1.47(9H,s),2.24−2.31(2H,m),3.22(2H,s),3.74−3.79(2H,m),3.91(2H.s),5.34(1H,m).
2)アルゴン気流下、−78℃で塩化オキサリル(0.67mL、7.5mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)に、ジメチルスルホキシド(1.1mL、15mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)を加え、10分間攪拌後、4−(2−ヒドロキシエチル)−3,3−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(0.96g、3.7mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)を加え、−78℃で15分間、−40℃で45分間攪拌した。反応後、トリエチルアミン(3.7mL、26.4mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、濾過し濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=10:1から7:1)に付し、3,3−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(VII−152)0.39g(収率41.1%)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(6H,s),1.47(9H,s),3.04(2H,s),3.27(2H,s),3.96(2H,brs),5.43(1H,m),9.64(1H,m).
製造例22
3−[4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル]プロピオン酸メチルエステル(IX−145)の製造
1)4−メトキシ−2,3−ジメチルベンズアルデヒドを原料として、製造例17の1)と同様な方法により、3−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)アクリル酸メチルエステルを得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.18(3H,s),2.34(3H,s),3.80(3H,s),3.85(3H,s),6.23(1H,d,J=15.8),6.74(1H,d,J=8.6),7.42(1H,d,J=8.6),8.04(1H,d,J=15.8).
2)前記1)で得た3−(4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル)アクリル酸メチルエステルを原料として、製造例13と同様な方法により3−[4−メトキシ−2,3−ジメチルフェニル]プロピオン酸メチルエステル(IX−145)を得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:2.18(3H,s),2.34(3H,s),3.80(3H,s),3.85(3H,s),6.23(1H,d,J=15.8),6.74(1H,d,J=8.6),7.42(1H,d,J=8.6),8.04(1H,d,J=15.8).
製造例23
4−(2−オキソプロピリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(VII−163、164)の製造
1)4−メトキシカルボニルメチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル3.02g(11.8mmol)のTHF(15mL)溶液に、1M−水酸化ナトリウム水溶液(15mL)を加え、2時間攪拌後さらに1M−水酸化ナトリウム溶液(10mL)を加え、18時間攪拌した。反応終了後、1M−塩酸を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、4−カルボキシメチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを2.78g得た。この4−カルボキシメチレンピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル2.78gのN,N−ジメチルホルムアミド(35mL)溶液にN−メチルモルホリン3.8mL(34.6mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.34g(17.3mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩2.65g(13.8mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.35g(13.8mmol)を加え、約20時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=3:2〜1:1)で精製し、4−[(メトキシメチルカルバモイル)メチレン]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを1.99g(7.00mmol)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.47(9H,s),2.30(2H,m),2.90(2H,m),3.21(3H,s),3.49(4H,m),3.69(3H,s),6.16(1H,s).
2)前記1)で得た4−[(メトキシメチルカルバモイル)メチレン]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル1.99g(7.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(23mL)に、3Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液3.5mL(10.5mmol)を−78℃で滴下した。さらにメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液10.5mL(31.5mmol)を滴下し、1時間攪拌した。その後、−20℃で3時間、0℃で1時間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過の後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で精製し、4−(2−オキソプロピリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(VII−163、164)を0.79g(3.29mmol)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(CDCl3)δ値:1.47(9H,s),2.20(3H,s),2.26(2H,m),2.90(2H,m),3.43−3.54(4H,m),6.09(1H,s)
製造例24
4−クロロメチル−8−フルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩(XII−124)の製造
1)8−フルオロ−2−メチルキノリン2.70g(16.8mmol)およびペルオキソ二硫酸アンモニウム7.70g(33.7mmol)のメタノール(35mL)−水(25mL)混合溶液に、濃硫酸(1.2mL)を加え15時間加熱還流した。反応液を放冷した後メタノールを減圧下で留去した。残渣に炭酸ナトリウムを加えpH10に調整した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)メタノールを1.03g(収率32%)得た。物性値を以下に示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ値:2.50(1H,t,d=1.7),2.68(3H,s),4.99(2H,d,J=5.0),5.61(1H,m),7.45−7.60(3H,m),7.75(1H,m).
FAB−MS:計算値M++1 192;実測値192.
2)前記1)で得た(8−フルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)メタノール1.00g(5.23mmol)のクロロホルム(12mL)溶液に、0℃で塩化チオニル0.75mL(10.4mmol)を滴下し、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、4−クロロメチル−8−フルオロ−2−メチルキノリン塩酸塩(XII−124)を1.29g(収率100%)得た。物性値を以下に示す。
FAB−MS:計算値M++1 210;実測値210.
試験例1
TACE阻害実験(インビトロ)
TACEの塩基配列はモス(Moss)らにより報告されている(Moss,M.L.et al.,Nature 1997,385,733−736)。したがって、THP−1細胞などから定法にしたがってTACEのcDNAを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、TACEを発現取得した。
TACE阻害実験は、前記のようにして得られたTACEを酵素として用い、また基質としては、膜結合型TNFのTACE切断配列を含んだ蛍光合成基質Nma(N−メチルアントラニル酸)−Leu−Ala−Gln−Ala−Val−Arg−Ser−Ser−Lys−Dnp(ジニトロフェニル)−D−Arg−HH2を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるTACEの活性を測定することにより行なった。以下にTACE阻害実験の方法を示した。
すなわち、アッセイバッファーA(200mM 塩化ナトリウム、5mM 塩化カルシウム、10μM 硫酸亜鉛、0.004% アジ化ナトリウム、2mg/mL 牛血清アルブミンを含む、50mM トリス−塩酸緩衝液(pH7.5))にて調整した14unitsの酵素液(25℃の条件下で1pmolの基質を1分間で分解する酵素量を1unitと定義した)90μL、およびアッセイバッファーB(200mM 塩化ナトリウム、5mM 塩化カルシウム、10μM 硫酸亜鉛、0.004%アジ化ナトリウム、0.05%PLURONIC F−68を含む、50mM トリス−塩酸緩衝液(pH7.5))にて20μMに調製した蛍光合成基質90μLを混合し、37℃で2時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350)にて、励起波長360nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
試験例2
MMP阻害実験
MMP阻害実験は、たとえばビケット(Bickett)ら(D.Mark Bickett et al.,Anal.Biochem.,1993,212,58−64)およびナガセ(Nagase)ら(H.Nagase et al.,J.Biol.Chem.,1994,269,20952−20957)の方法に準じて、蛍光合成基質を用いて行なうことができる。以下に各MMPの阻害実験の方法を示した。
MMP1阻害実験
ヒトMMP1(Calbiochem#444208)90μL(100ng)は、10mMのp−アミノフェニル水銀アセテート(APMA)10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp−Pro−Cha(β−シクロヘキシルアラニル)−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(Nma)−NH2)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350)にて、励起波長360nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP2阻害実験
ヒトMMP2(Calbiochem#444213)90μL(5ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(MOCAc((7−methoxycoumarin−4−yl)acetyl)−Pro−Leu−Gly−Leu−A2pr(Dnp)−Ala−Arg−NH2、ペプチド研究所#3163−v)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems、Fluoroskan Ascent)にて、励起波長320nm、測定波長405nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP3阻害実験
アッセイバッファーAにて調製したヒトMMP3(Calbiochem#444217)90μL(5ng)を、アッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質NFF−3(MOCAc−Arg−Pro−Lys−Pro−Val−Glu−Nva−Trp−Arg−Lys(Dnp)−NH2、ペプチド研究所#3168−v)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350、励起波長360nm、測定波長460nm:またはLabsystems、Fluoroskan Ascent、励起波長320nm、測定波長405nm)にて測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP8阻害実験
ヒトMMP8(Calbiochem#444229)90μL(30ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液10μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(MOCAc−Pro−Leu−Gly−Leu−A2pr(Dnp)−Ala−Arg−NH2、ペプチド研究所#3163−v)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Labsystems、Fluoroskan Ascent)にて、励起波長320nm、測定波長405nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP9阻害実験
ヒトMMP9(Calbiochem#444231)90μL(80ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で2時間反応させることによって活性化した。この酵素液1μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(Nma)−NH2)90μLに添加して、37℃で4時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350)にて、励起波長360nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP13阻害実験
ヒトMMP13(Chemicon#CC068)90μL(200ng)は、10mMのAPMA10μLと混和し、37℃で1時間反応させることによって活性化した。この酵素液0.6μLをアッセイバッファーAにて90μLに希釈し、これをアッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(Nma)−NH2)90μLに添加して、37℃で4時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350)にて、励起波長360nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP14阻害実験
アッセイバッファーAにて調製したヒトMMP14(Biogenesis#5980−1461またはCalbiochem#475935)90μL(4ng)を、アッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(Nma)−NH2)90μLに添加して、37℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350)にて、励起波長360nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
MMP17阻害実験
アッセイバッファーAにて調製したヒトMMP17(Calbiochem#475940)90μL(10ng)を、アッセイバッファーBにて調製した20μMの蛍光基質(Dnp−Pro−Cha−Gly−Cys(Me)−His−Ala−Lys(Nma)−NH2)90μLに添加して、25℃で5時間反応させた。この後、蛍光強度計(Millipore、Cytoplate2350)にて、励起波長360nm、測定波長460nmの条件で測定し、酵素活性を求めた。
被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、50%抑制濃度(IC50)を算出した。
本試験により得られた本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体Iの50%阻害濃度を表41に示す。また、比較の目的で対照化合物の50%阻害濃度も表41に示す。
対照化合物1(国際公開第99/58531号パンフレット収載化合物)
(S)−4−[[(2,6−ジメチル−4−ピリジニル)メトキシ]フェニル]スホニル]−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−3−チオモルホリンカルボキシアミド
対照化合物2(国際公開第00/09492号パンフレット収載化合物)
(2S,3R,6R)−4−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]−6−ヒドロキシメチル−2−メチルモルホリン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド
対照化合物3(国際公開98/38179号パンフレット収載化合物)
(2R,3S)−3−(ホルミルヒドロキシアミノ)−2−(2−メチル−1−プロピル)−4−メチルペンタン酸[(1S,2S)−2−メチル−1−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−1−ブチル]アミド
前記の対照化合物1〜3は、各々が収載されている特許に記されている方法に準じて合成した。
試験例3
インビボでのTNF−α産生(遊離)抑制実験
雄性Lewisラット(体重約250g、8週齢前後、一群4匹)を試験動物として使用した。大腸菌由来リポポリサッカライド(LPS)(SIGMA社製)を生理食塩水に溶解してLPS溶液(1mg/mL)を調製した。被験化合物(I−2、I−9およびI−24)はそれぞれ5%DMSO−生理食塩水に溶解し、被験化合物調製液とした。
ラットにLPS溶液(1mL/kg)を静脈内投与し、その30分後に被験化合物調製液(5mL/kg、3mg/kg被験化合物を含む)を皮下投与した。LPS投与90分後に尾静脈より採血し、これを4℃、3000rpmで10分間遠心分離し、血漿を得た。この血漿中のTNF−α濃度をラットTNF−α特異的ELISAキットにより測定した。
被験化合物のTNF−α産生(遊離)抑制率は、下記の式により算出した。
抑制率(%)=(A−B)/A×100
A:被験化合物非投与群の血漿中TNF−α濃度
B:被験化合物投与群の血漿中TNF−α濃度
<結果>
表42に被験化合物3mg/kg皮下投与によるTNF−αの産生(遊離)抑制率(%)を示した。
産業上の利用可能性
本発明のリバースヒドロキサム酸誘導体IおよびIaは、優れた選択的TACE阻害作用を示し、TNF−αが関連する疾患の治療および予防用医薬として有用である。
Claims (4)
- 一般式(Ia):
[式中、Aは、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基または−NR3R4(式中、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR3およびR4が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成);Ar1は、アリーレンまたはヘテロアリーレン;Ar2は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基;R1は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基;R2aは、一般式(a):
(式中、R5およびR6は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基;R68およびR69はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基;X1およびY1は、それぞれ独立して単結合、酸素、硫黄、−CR7R8−(式中、R7およびR8は、それぞれ独立してR5と同じ)または−NR9−(式中、R9は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基);Z1は、酸素、硫黄、=CR10R11(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシル基、−CONR12R13(式中、R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはR12およびR13が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−COR14(式中、R14は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基))、=NR15(式中、R15は、水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアシル基)、−O(CH2)p1O−(式中、p1は、2〜4の整数)、−S(CH2)r1S−(式中、r1は、2〜4の整数)または−O(CH2)t1S−(式中、t1は、2〜4の整数);m1は、0〜6の整数;n1およびq1は、それぞれ独立して0〜3の整数;v1は0または1)、一般式(b):
(式中、R16は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基;R17は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい低級アルキル基;R70およびR71はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基;X2およびY2は、それぞれ独立して単結合、酸素、硫黄、−CR18R19−(式中、R18は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基、R19は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR20R21(式中、R20およびR21は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR20およびR21が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−SO2R22(式中、R22は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基)、−NR23R24(式中、R23およびR24は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR25R26(式中、R25およびR26は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR25およびR26が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基またはR23およびR24が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR27(式中、R27は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または−NR28R29(式中、R28およびR29は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR28およびR29が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)))または−NR30−(式中、R30は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−COR31(式中、R31は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基)または−CONR32R33(式中、R32およびR33は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR32およびR33が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成));Z2は、2個の水素原子、酸素、硫黄、=CR34R35(式中、R34およびR35は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、または置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR36R37(式中、R36およびR37は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR36およびR37が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成))、=NR38(式中、R38は、水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアシル基)、−O(CH2)p2O−(式中、p2は、2〜4の整数)、−S(CH2)r2S−(式中、r2は、2〜4の整数)または−O(CH2)t2S−(式中、t2は、2〜4の整数);m2は、0〜6の整数;n2およびq2は、それぞれ独立して0〜3の整数;v2は0または1)、一般式(c):
(式中、G1は、任意の位置で1〜4個のそれぞれ独立したR39で置換されていてもよい不飽和の4〜7員環;R39は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR40R41(式中、R40およびR41は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR40およびR41が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−SO2R42(式中、R42は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基)、−NR43R44(式中、R43およびR44は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR45R46(式中、R45およびR46は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR45およびR46が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基、またはR43およびR44が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR47(式中、R47は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または−NR48R49(式中、R48およびR49は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR48およびR49が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成));m3は、0〜6の整数)、一般式(da)
(式中、G2aは、任意の位置で1個のR50が置換した、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基(R50は、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基);m4は、0〜6の整数)、または一般式(e):
(式中、R51は、−CR72=CR73−、−C≡C−または−CR74R75−CR76R77−(式中、R72、R73、R74、R75、R76およびR77は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基);R52は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基;m5は、0〜6の整数)、または一般式(f):
(式中、R6、R68、R69、X1、Z1、n1、q1およびv1は前記と同じ;m6は、1〜6の整数)]
で表されるリバースヒドロキサム酸誘導体またはその塩。 - 請求の範囲第1項に記載のリバースヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する医薬。
- 一般式(I):
[式中、Aは、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基または−NR3R4(式中、R3およびR4は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR3およびR4が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成);Ar1は、アリーレンまたはヘテロアリーレン;Ar2は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基;R1は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基;R2は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、一般式(a):
(式中、R5およびR6は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基;R68およびR69はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基;X1およびY1は、それぞれ独立して単結合、酸素、硫黄、−CR7R8−(式中、R7およびR8は、それぞれ独立してR5と同じ)または−NR9−(式中、R9は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基);Z1は、酸素、硫黄、=CR10R11(式中、R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシル基、−CONR12R13(式中、R12およびR13は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基またはR12およびR13が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−COR14(式中、R14は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基))、=NR15(式中、R15は、水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアシル基)、−O(CH2)p1O−(式中、p1は、2〜4の整数)、−S(CH2)r1S−(式中、r1は、2〜4の整数)または−O(CH2)t1S−(式中、t1は、2〜4の整数);m1は、0〜6の整数;n1およびq1は、それぞれ独立して0〜3の整数;v1は0または1)、一般式(b):
(式中、R16は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基;R17は、水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよい低級アルキル基;R70およびR71はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基;X2およびY2は、それぞれ独立して単結合、酸素、硫黄、−CR18R19−(式中、R18は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基、R19は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR20R21(式中、R20およびR21は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR20およびR21が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−SO2R22(式中、R22は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基)、−NR23R24(式中、R23およびR24は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR25R26(式中、R25およびR26は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR25およびR26が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基またはR23およびR24が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR27(式中、R27は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または−NR28R29(式中、R28およびR29は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR28およびR29が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)))または−NR30−(式中、R30は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−COR31(式中、R31は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基)または−CONR32R33(式中、R32およびR33は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR32およびR33が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成));Z2は、2個の水素原子、酸素、硫黄、=CR34R35(式中、R34およびR35は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、または置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR36R37(式中、R36およびR37は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR36およびR37が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成))、=NR38(式中、R38は、水素原子、水酸基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアシル基)、−O(CH2)p2O−(式中、p2は、2〜4の整数)、−S(CH2)r2S−(式中、r2は、2〜4の整数)または−O(CH2)t2S−(式中、t2は、2〜4の整数);m2は、0〜6の整数;n2およびq2は、それぞれ独立して0〜3の整数;v2は0または1)、一般式(c):
(式中、G1は、任意の位置で1〜4個のそれぞれ独立したR39で置換されていてもよい不飽和の4〜7員環;R39は、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよいアシル基、カルボキシル基、−CONR40R41(式中、R40およびR41は、それぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、またはR40およびR41が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、−SO2R42(式中、R42は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基)、−NR43R44(式中、R43およびR44は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、ホルミル基、置換されていてもよいアシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていてもよいアリールスルホニル基、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル基、−CONR45R46(式中、R45およびR46は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR45およびR46が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、シクロアルキル基、またはR43およびR44が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成)、または−OCOR47(式中、R47は、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基または−NR48R49(式中、R48およびR49は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基またはR48およびR49が結合している窒素と一緒になって含窒素複素環を形成));m3は、0〜6の整数)、一般式(d):
(式中、G2は、R50で置換されていてもよい、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基(R50は、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルケニル基);m4は、0〜6の整数)、または一般式(e):
(式中、R51は、−CR72=CR73−、−C≡C−または−CR74R75−CR76R77−(式中、R72、R73、R74、R75、R76およびR77は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基);R52は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル基または置換されていてもよいヘテロシクロアルケニルアルキル基;m5は、0〜6の整数)、または一般式(f):
(式中、R6、R68、R69、X1、Z1、n1、q1およびv1は前記と同じ;m6は、1〜6の整数)]で表されるリバースヒドロキサム酸誘導体またはその塩を有効成分として含有する腫瘍壊死因子−α変換酵素阻害剤。 - 治療が必要な患者に有効量の請求の範囲第3項記載のリバースヒドロキサム酸誘導体またはその塩を投与することからなる、TNF−αに起因する病態の治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001272527 | 2001-09-07 | ||
JP2001272527 | 2001-09-07 | ||
PCT/JP2002/009036 WO2003022801A1 (fr) | 2001-09-07 | 2002-09-05 | Derives d'acide hydroxamique inverse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2003022801A1 true JPWO2003022801A1 (ja) | 2004-12-24 |
JP4219270B2 JP4219270B2 (ja) | 2009-02-04 |
Family
ID=19097887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003526878A Expired - Fee Related JP4219270B2 (ja) | 2001-09-07 | 2002-09-05 | リバースヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7511144B2 (ja) |
EP (1) | EP1431285B1 (ja) |
JP (1) | JP4219270B2 (ja) |
AT (1) | ATE420068T1 (ja) |
CA (1) | CA2459380C (ja) |
DE (1) | DE60230781D1 (ja) |
ES (1) | ES2319970T3 (ja) |
WO (1) | WO2003022801A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4867350B2 (ja) * | 2003-12-19 | 2012-02-01 | 宇部興産株式会社 | 4−置換−4−シアノテトラヒドロピラン化合物の製法 |
JP2006213674A (ja) * | 2005-02-07 | 2006-08-17 | Ube Ind Ltd | 4−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法 |
TWI386405B (zh) | 2006-09-05 | 2013-02-21 | 咪唑衍生物 | |
CA2732950C (en) | 2008-08-05 | 2013-10-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Imidazopyridin-2-one derivatives |
EP2393780A1 (en) | 2009-02-04 | 2011-12-14 | Recordati Ireland Limited | Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists |
FR2947268B1 (fr) | 2009-06-30 | 2011-08-26 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique |
ES2592154T3 (es) | 2010-07-08 | 2016-11-28 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo |
SG188545A1 (en) * | 2010-09-17 | 2013-04-30 | Univ Tokyo | Composition for maintaining function of platelets |
TWI568726B (zh) | 2011-12-09 | 2017-02-01 | Kaken Pharma Co Ltd | Pyridine derivatives and pharmaceuticals containing them |
BR112015030490B1 (pt) | 2013-06-07 | 2022-01-18 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd | (+)-5-(3,4-difluorofenil)-5-[(3-metil-2-oxopiridin-1(2h)-il)metil]-imidazolidino-2,4-diona e medicamento contendo a mesma |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08114884A (ja) * | 1994-08-25 | 1996-05-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
DK1001930T3 (da) | 1997-07-31 | 2003-03-24 | Abbott Lab | N-hydroxyformamidderivater som inhibitorer af matrix-metalloproteinaser |
BR9908215A (pt) | 1998-01-30 | 2000-11-28 | Darwin Discovery Ltd | Derivados de ácidos hidroxâmico e carboxìlico |
GB9919776D0 (en) | 1998-08-31 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Compoujnds |
CO5150194A1 (es) | 1999-01-27 | 2002-04-29 | Abbott Lab | Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales |
WO2000044712A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-08-03 | Abbott Laboratories | N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
AR035311A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento |
US6358980B1 (en) * | 1999-01-27 | 2002-03-19 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
CN1159295C (zh) | 1999-06-04 | 2004-07-28 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 金属蛋白酶抑制剂 |
WO2001062742A1 (en) | 2000-02-21 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases |
US20030212056A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-11-13 | Jingwu Duan | Beta-sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-alpha converting enzyme (TACE) |
GB0216379D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0216382D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0216383D0 (en) | 2002-07-13 | 2002-08-21 | Astrazeneca Ab | Compounds |
-
2002
- 2002-09-05 DE DE60230781T patent/DE60230781D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-05 AT AT02767899T patent/ATE420068T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 ES ES02767899T patent/ES2319970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-05 WO PCT/JP2002/009036 patent/WO2003022801A1/ja active Application Filing
- 2002-09-05 CA CA2459380A patent/CA2459380C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 US US10/488,530 patent/US7511144B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 JP JP2003526878A patent/JP4219270B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 EP EP02767899A patent/EP1431285B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7511144B2 (en) | 2009-03-31 |
DE60230781D1 (en) | 2009-02-26 |
CA2459380C (en) | 2010-11-23 |
ATE420068T1 (de) | 2009-01-15 |
CA2459380A1 (en) | 2003-03-20 |
ES2319970T3 (es) | 2009-05-18 |
US20040242928A1 (en) | 2004-12-02 |
EP1431285B1 (en) | 2009-01-07 |
EP1431285A4 (en) | 2005-11-30 |
WO2003022801A1 (fr) | 2003-03-20 |
JP4219270B2 (ja) | 2009-02-04 |
EP1431285A1 (en) | 2004-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6506880B2 (ja) | B型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式4−オキソ−ピリジン−3−カルボン酸誘導体 | |
CA1328333C (en) | Amino acid derivatives | |
JP2020023538A (ja) | Sumo活性化酵素の阻害薬として有用なヘテロアリール化合物 | |
JP4808380B2 (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤としてのカルバミン酸エステル | |
SK25199A3 (en) | Heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
JP2009007367A (ja) | シクロプロピルおよびシクロブチルエポチロンアナログ | |
JP4219270B2 (ja) | リバースヒドロキサム酸誘導体 | |
NO315373B1 (no) | Spirosykliske metallprotease-inhibitorer | |
AU2017347549A1 (en) | Therapeutic compounds and methods of use thereof | |
AU1758097A (en) | Aspartyl protease inhibitors | |
US10000476B2 (en) | Pyridone derivative, pharmaceutical containing the same and methods of use thereof | |
JP2022515890A (ja) | エストロゲン受容体タンパク質分解薬 | |
AU2018358642A1 (en) | Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof | |
JP2006527206A (ja) | パピローマウイルスのインヒビター | |
US20080200512A1 (en) | Hepatitis C virus polymerase inhibitors | |
McKee et al. | The Development of Cyclic Sulfolanes as Novel and High-Affinity Pz Ligands for | |
MXPA01007658A (en) | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050714 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081010 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081104 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111121 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4219270 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111121 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121121 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121121 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131121 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |