JPWO2003016346A1 - リガンド - Google Patents
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Abstract
本発明は、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドであって、正常リガンドに比べて、ヒトIL−13α2鎖に対する解離定数(Kd)が高いこと及び/又は血漿中での半減期が長いことを特徴とするリガンドに関する。
Description
技術分野
本発明は、喘息又はアレルギー疾患の診断及び治療のために有用な、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対する新規リガンドに関する。
背景技術
アレルギー疾患は多くの種類の細胞、又は仲介物質が関与する複雑な疾患であるが、アレルギー性疾患の病態形成にいわゆるヘルパーT(Th)2型サイトカインが重要な役割を有していると考えられている。Th2型サイトカインにはIL−4、IL−5、IL−9、IL−10、IL−13等が含まれるが、これらの中で、特にIL−13の重要性が最近注目されてきている。
IL−13は、Th細胞、マスト細胞、好塩基球などにより分泌される分子量が約12kDaのサイトカインである。ヒトIL−13は、IL−4と同様にマクロファージに対しては抗炎症作用を示す(Zurawski G et al.1994)。しかし、IL−4とは異なり、T細胞への増殖作用、Th2分化といった作用は示さない。
IL−13は、様々なアレルギー反応に関与していることが知られており、IL−4とともに免疫グロブリンE(IgE)の産生やクラススイッチに関係していることが報告されている。
IL−13が生物活性を発揮するためには、標的細胞表面上に存在するレセプターと結合する必要がある。IL−13レセプターは、IL−13レセプターα1鎖(IL−13Rα1)とIL−4レセプターα鎖(IL−4Rα)で構成されるヘテロダイマーよりなる(Zurawski G et al.1994)。IL−13Rα1とは別に、IL−13と結合する分子としてIL−13レセプターα2鎖(IL−13Rα2)が同定されている。しかし、このIL−13Rα2の細胞内ドメインは短いためシグナル伝達分子の会合は起こらず、このシグナル伝達を阻害することが知られている。
喘息患者の気道組織、あるいは気管支洗浄液(BAL)中細胞においては、IL−4、IL−5、IL−13といったTh2サイトカインの発現が恒常的に増強されているか、又はアレルゲンチャレンジによってこれらのサイトカイン発現が増強されることが示されている。特に、IL−13はIL−4に比べて有意に発現が強くなっている。このことから、喘息の病変部位においては、IL−13が何らかの作用を示すことにより喘息の発症に関与していると考えられている。
抗原刺激したTh2細胞をマウスに戻すと粘液産生、好酸球浸潤、気道過敏症が引き起こされるが、Th1細胞を戻してもそのような病態が起こらないことから、抗原誘発モデルマウスにおける気管支喘息の発症においても、Th2細胞が重要な役割を有していることが確かめられている。更に、クララ細胞のCC10プロモーターを用いることによって、IL−13を気道上皮細胞に特異的に発現させたトランスジェニックマウスが作製され、単核球及び好酸球浸潤による粘液産生亢進、ゴブレット細胞過形成、気道粘膜下の線維化、気道過敏症亢進といった喘息病態が観察されることも示された(Zhu Z et al.,1999)。
このように、動物モデルにおける結果は、IL−13の重要性を示すとともに、IL−13が気道組織に直接作用して気管支喘息の発症を引き起こしていることを示唆している。
このような事実から、近年、IL−13に関する研究が盛んとなったが、血液中のIL−13量と喘息の症状とが一致しないことが多く、従来公知のIL−13とはバインディング活性等が異なるものの存在は予想されていたが、物質として同定されたものは存在しなかった。
本発明の目的は、喘息又はアレルギー疾患の診断や原因究明、さらには治療薬の開発に応用できる、新規ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドを提供することである。
本願発明者は、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、天然のIL−13に比べてIL−13Rα2に対する結合力が弱く、そして血漿中での安定性に優れた、すなわちより血漿中におけるより長い半減期を有する新規ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
発明の開示
本発明は、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドであって、ヒトIL−13α2鎖に対する解離定数(Kd)が60〜100pM、好ましくは70〜95pM、より好ましくは80〜90pMであることを特徴とするリガンドに関する。
また、本発明は、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドであって、血漿中での半減期が19〜40時間、好ましくは19〜30時間であることを特徴とするリガンドにも関する。
本発明においてリガンドとは、機能タンパク質に特異的に結合する物質をいい、代表的には、サイトカイン、ホルモン、成長因子、神経伝達物質、レクチン等が挙げられる。
したがって、本発明は、上記リガンドをコードする核酸にも関する。
また、本発明は、上記リガンドを検索するためのヒトIL−13α1鎖レセプター及び/又はヒトIL−13α2鎖レセプターの使用にも関する。
本発明のリガンドを、PCR、配列の検定、DNA−ハイブリダイゼーションによって検出することができ、喘息やアレルギー疾患の罹病性を診断に用いることができる。このことによって、喘息発作のきっかけである汚染物質、抗原及び環境状態を回避するといった予防策を講じることも可能となる。したがって、本発明は、上記リガンドを検出するための診断キットにも関する。
引用文献
Zhu Z.et al.,Pulmonary expression of interleukin−13 causes inflammation,mucus hypersecretion,subepithclial fibrosis,physiologic abnormalitics,and eotaxin production.J Clin Invest 103:779−788,1999 Zurawski,G.et al.,Interleukin 13,an interleukin 4−like cytokine that acts on monocytes and B cells,but not on T cells,Immuol Today 15:19−26,1994
発明を実施するための最良の形態
実施例1.ヒトIL−13組換えタンパク質を用いた結合実験。
結合実験は、ヒトβ細胞株であるDND39細胞にIL−13Rα1又はIL−13Rα2を強制発現させた細胞を用いて行った。
まず、R110型(正常ヒト成熟IL−13)又はQ110型(ヒト成熟IL−13の110番目のアミノ酸がグルタミンである変異体型)のIL−13を放射性無機ヨードを用いてラベルした。さまざまな濃度のヨード化IL−13とIL−13Rα1又はIL−13Rα2を発現しているDND39細胞とを4℃で2時間インキュベートした。その後、この混合液をオイルクッション(シリコンオイル及びパラフィン)を用いて遠心し(10,000rpm、5分間)、細胞分画と上清分画とに分離させた。それぞれのサンプルの放射性活性を測定し、スキャッチャード法を用いて解析し、そしてR110型又はQ110型それぞれのIL−13Rα1又はIL−13Rα2に対する親和性を得た。
実施例2.ヒト血漿中でのhIL−13組換えタンパク質(R110、Q110)の安定性
0.4ng/mlのR110型又はQ110型のIL−13と健常成人由来の血症とを混合し、37℃でさまざまな時間インキュベートした。それをIL−13Rα1とレポーター遺伝子であるIε−ルシフェラーゼ融合遺伝子とを強制発現させたDND39細胞と一緒に37℃で24時間インキュベートし、次いでこの細胞をルシフェラーゼアッセイに用いた。経過時間に対するルシフェラーゼ活性から、R110型又はQ110型それぞれの半減期を求めた。
産業上の利用可能性
本発明のリガンドを有する人は、喘息を発症する危険性が高いことが考えられる。そこで、予めこのような人に本発明のリガンドのプロモーター活性や本発明のリガンドのmRNAの代謝を抑制する薬剤を投与することによって、喘息の発症を予防することが可能となる。
また、本発明のリガンドのアゴニスト又はアンタゴニストを治療に用いることが可能となり、本発明のリガンドの活性を抑制する薬剤を喘息発作の治療薬として開発することができる。
【図面の簡単な説明】
図1は、ヒトIL−13(hIL−13)組換えタンパク質を用いた結合実験の結果を示す。125IにてラベルしたhIL−13.R110(R110)とhIL−13.Q110(Q110)とを用いて結合実験を行った。
A、B:Flag−hIL−13Rα1を安定的に発現するDND39細胞(D39Gε/α1)と、125I−R110(A)又は125I−Q110(B)との結合実験の結果をスキャッチャードプロットによって示した。x軸は、細胞に結合したリガンド量を、y軸は細胞に結合したリガンド量と結合していないリガンド量との比を表す。両者のKdは、それぞれ21.0±2.7pM、23.3±1.3pMと算出された(独立した3回の実験結果の平均値を示した)。
C:hIL−13Rα2を安定的に発現するDND39細胞(D39α2)と125I−R110(黒丸)、125I−Q110(白丸)との結合実験の結果をスキャッチャードプロットによって同一グラフ上に示した。両者のKdは、それぞれ54.7±1.6pM、83.7±3.1pMと算出された(独立した3回の実験結果の平均値を示した)。
図2は、ヒト血漿中でのhIL−13組換えタンパク質(R110、Q110)の安定性を示す。
組換えタンパク質R110、Q110を健常人より採取・分離した血漿と37℃で0〜96時間培養した後、レポーター遺伝子としてIε−ルシフェラーゼを有するFlag−hIL−13α1発現DND39細胞(D39Gε/α1)と反応させることでレポーターアッセイを行った。刺激の際のR110、Q110の最終濃度は、培養開始時において0.4ng/mlとした。データは、培養開始時におけるリガンドによるルシフェラーゼ活性に対する割合(残存活性)で示した。血漿中での半減期は、R110が13〜19時間、Q110が19〜30時間と算定された。異なるドナー由来の血漿を用いても同様の結果が得られた(データは示さず)。
本発明は、喘息又はアレルギー疾患の診断及び治療のために有用な、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対する新規リガンドに関する。
背景技術
アレルギー疾患は多くの種類の細胞、又は仲介物質が関与する複雑な疾患であるが、アレルギー性疾患の病態形成にいわゆるヘルパーT(Th)2型サイトカインが重要な役割を有していると考えられている。Th2型サイトカインにはIL−4、IL−5、IL−9、IL−10、IL−13等が含まれるが、これらの中で、特にIL−13の重要性が最近注目されてきている。
IL−13は、Th細胞、マスト細胞、好塩基球などにより分泌される分子量が約12kDaのサイトカインである。ヒトIL−13は、IL−4と同様にマクロファージに対しては抗炎症作用を示す(Zurawski G et al.1994)。しかし、IL−4とは異なり、T細胞への増殖作用、Th2分化といった作用は示さない。
IL−13は、様々なアレルギー反応に関与していることが知られており、IL−4とともに免疫グロブリンE(IgE)の産生やクラススイッチに関係していることが報告されている。
IL−13が生物活性を発揮するためには、標的細胞表面上に存在するレセプターと結合する必要がある。IL−13レセプターは、IL−13レセプターα1鎖(IL−13Rα1)とIL−4レセプターα鎖(IL−4Rα)で構成されるヘテロダイマーよりなる(Zurawski G et al.1994)。IL−13Rα1とは別に、IL−13と結合する分子としてIL−13レセプターα2鎖(IL−13Rα2)が同定されている。しかし、このIL−13Rα2の細胞内ドメインは短いためシグナル伝達分子の会合は起こらず、このシグナル伝達を阻害することが知られている。
喘息患者の気道組織、あるいは気管支洗浄液(BAL)中細胞においては、IL−4、IL−5、IL−13といったTh2サイトカインの発現が恒常的に増強されているか、又はアレルゲンチャレンジによってこれらのサイトカイン発現が増強されることが示されている。特に、IL−13はIL−4に比べて有意に発現が強くなっている。このことから、喘息の病変部位においては、IL−13が何らかの作用を示すことにより喘息の発症に関与していると考えられている。
抗原刺激したTh2細胞をマウスに戻すと粘液産生、好酸球浸潤、気道過敏症が引き起こされるが、Th1細胞を戻してもそのような病態が起こらないことから、抗原誘発モデルマウスにおける気管支喘息の発症においても、Th2細胞が重要な役割を有していることが確かめられている。更に、クララ細胞のCC10プロモーターを用いることによって、IL−13を気道上皮細胞に特異的に発現させたトランスジェニックマウスが作製され、単核球及び好酸球浸潤による粘液産生亢進、ゴブレット細胞過形成、気道粘膜下の線維化、気道過敏症亢進といった喘息病態が観察されることも示された(Zhu Z et al.,1999)。
このように、動物モデルにおける結果は、IL−13の重要性を示すとともに、IL−13が気道組織に直接作用して気管支喘息の発症を引き起こしていることを示唆している。
このような事実から、近年、IL−13に関する研究が盛んとなったが、血液中のIL−13量と喘息の症状とが一致しないことが多く、従来公知のIL−13とはバインディング活性等が異なるものの存在は予想されていたが、物質として同定されたものは存在しなかった。
本発明の目的は、喘息又はアレルギー疾患の診断や原因究明、さらには治療薬の開発に応用できる、新規ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドを提供することである。
本願発明者は、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、天然のIL−13に比べてIL−13Rα2に対する結合力が弱く、そして血漿中での安定性に優れた、すなわちより血漿中におけるより長い半減期を有する新規ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
発明の開示
本発明は、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドであって、ヒトIL−13α2鎖に対する解離定数(Kd)が60〜100pM、好ましくは70〜95pM、より好ましくは80〜90pMであることを特徴とするリガンドに関する。
また、本発明は、ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドであって、血漿中での半減期が19〜40時間、好ましくは19〜30時間であることを特徴とするリガンドにも関する。
本発明においてリガンドとは、機能タンパク質に特異的に結合する物質をいい、代表的には、サイトカイン、ホルモン、成長因子、神経伝達物質、レクチン等が挙げられる。
したがって、本発明は、上記リガンドをコードする核酸にも関する。
また、本発明は、上記リガンドを検索するためのヒトIL−13α1鎖レセプター及び/又はヒトIL−13α2鎖レセプターの使用にも関する。
本発明のリガンドを、PCR、配列の検定、DNA−ハイブリダイゼーションによって検出することができ、喘息やアレルギー疾患の罹病性を診断に用いることができる。このことによって、喘息発作のきっかけである汚染物質、抗原及び環境状態を回避するといった予防策を講じることも可能となる。したがって、本発明は、上記リガンドを検出するための診断キットにも関する。
引用文献
Zhu Z.et al.,Pulmonary expression of interleukin−13 causes inflammation,mucus hypersecretion,subepithclial fibrosis,physiologic abnormalitics,and eotaxin production.J Clin Invest 103:779−788,1999 Zurawski,G.et al.,Interleukin 13,an interleukin 4−like cytokine that acts on monocytes and B cells,but not on T cells,Immuol Today 15:19−26,1994
発明を実施するための最良の形態
実施例1.ヒトIL−13組換えタンパク質を用いた結合実験。
結合実験は、ヒトβ細胞株であるDND39細胞にIL−13Rα1又はIL−13Rα2を強制発現させた細胞を用いて行った。
まず、R110型(正常ヒト成熟IL−13)又はQ110型(ヒト成熟IL−13の110番目のアミノ酸がグルタミンである変異体型)のIL−13を放射性無機ヨードを用いてラベルした。さまざまな濃度のヨード化IL−13とIL−13Rα1又はIL−13Rα2を発現しているDND39細胞とを4℃で2時間インキュベートした。その後、この混合液をオイルクッション(シリコンオイル及びパラフィン)を用いて遠心し(10,000rpm、5分間)、細胞分画と上清分画とに分離させた。それぞれのサンプルの放射性活性を測定し、スキャッチャード法を用いて解析し、そしてR110型又はQ110型それぞれのIL−13Rα1又はIL−13Rα2に対する親和性を得た。
実施例2.ヒト血漿中でのhIL−13組換えタンパク質(R110、Q110)の安定性
0.4ng/mlのR110型又はQ110型のIL−13と健常成人由来の血症とを混合し、37℃でさまざまな時間インキュベートした。それをIL−13Rα1とレポーター遺伝子であるIε−ルシフェラーゼ融合遺伝子とを強制発現させたDND39細胞と一緒に37℃で24時間インキュベートし、次いでこの細胞をルシフェラーゼアッセイに用いた。経過時間に対するルシフェラーゼ活性から、R110型又はQ110型それぞれの半減期を求めた。
産業上の利用可能性
本発明のリガンドを有する人は、喘息を発症する危険性が高いことが考えられる。そこで、予めこのような人に本発明のリガンドのプロモーター活性や本発明のリガンドのmRNAの代謝を抑制する薬剤を投与することによって、喘息の発症を予防することが可能となる。
また、本発明のリガンドのアゴニスト又はアンタゴニストを治療に用いることが可能となり、本発明のリガンドの活性を抑制する薬剤を喘息発作の治療薬として開発することができる。
【図面の簡単な説明】
図1は、ヒトIL−13(hIL−13)組換えタンパク質を用いた結合実験の結果を示す。125IにてラベルしたhIL−13.R110(R110)とhIL−13.Q110(Q110)とを用いて結合実験を行った。
A、B:Flag−hIL−13Rα1を安定的に発現するDND39細胞(D39Gε/α1)と、125I−R110(A)又は125I−Q110(B)との結合実験の結果をスキャッチャードプロットによって示した。x軸は、細胞に結合したリガンド量を、y軸は細胞に結合したリガンド量と結合していないリガンド量との比を表す。両者のKdは、それぞれ21.0±2.7pM、23.3±1.3pMと算出された(独立した3回の実験結果の平均値を示した)。
C:hIL−13Rα2を安定的に発現するDND39細胞(D39α2)と125I−R110(黒丸)、125I−Q110(白丸)との結合実験の結果をスキャッチャードプロットによって同一グラフ上に示した。両者のKdは、それぞれ54.7±1.6pM、83.7±3.1pMと算出された(独立した3回の実験結果の平均値を示した)。
図2は、ヒト血漿中でのhIL−13組換えタンパク質(R110、Q110)の安定性を示す。
組換えタンパク質R110、Q110を健常人より採取・分離した血漿と37℃で0〜96時間培養した後、レポーター遺伝子としてIε−ルシフェラーゼを有するFlag−hIL−13α1発現DND39細胞(D39Gε/α1)と反応させることでレポーターアッセイを行った。刺激の際のR110、Q110の最終濃度は、培養開始時において0.4ng/mlとした。データは、培養開始時におけるリガンドによるルシフェラーゼ活性に対する割合(残存活性)で示した。血漿中での半減期は、R110が13〜19時間、Q110が19〜30時間と算定された。異なるドナー由来の血漿を用いても同様の結果が得られた(データは示さず)。
Claims (7)
- ヒトIL−13α1鎖レセプター及びヒトIL−13α2鎖レセプターに対するリガンドであって、ヒトIL−13α2鎖に対する解離定数(Kd)が80〜90pMであることを特徴とするリガンド。
- 血漿中での半減期が19〜30時間であることを更に特徴とする、請求の範囲第1項記載のリガンド。
- 請求の範囲第1項又は第2項記載のリガンドをコードする核酸。
- 請求の範囲第1項又は第2項記載のリガンドを検索するためのヒトIL−13α1鎖レセプター及び/又はヒトIL−13α2鎖レセプターの使用。
- 請求の範囲第1項又は第2項記載のリガンドを生体外で検出するための、該リガンドの使用。
- 請求の範囲第1項又は第2項記載のリガンドを含む、該リガンドの生体外検出用キット。
- 請求の範囲第1項又は第2項記載のリガンドを含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/JP2001/007079 WO2003016346A1 (fr) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Ligands |
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Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003521268A Pending JPWO2003016346A1 (ja) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | リガンド |
Country Status (2)
Country | Link |
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WO (1) | WO2003016346A1 (ja) |
Citations (2)
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WO2001034645A2 (en) * | 1999-11-11 | 2001-05-17 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Mutated il-13 molecules and their uses |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3256529B2 (ja) * | 2000-02-25 | 2002-02-12 | 株式会社ティーティーシー | インターロイキン13ミュータントポリペプチド、それを利用した喘息又はアレルギー疾患の診断法及び治療法 |
-
2001
- 2001-08-17 JP JP2003521268A patent/JPWO2003016346A1/ja active Pending
- 2001-08-17 WO PCT/JP2001/007079 patent/WO2003016346A1/ja active Application Filing
Patent Citations (2)
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Title |
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Publication number | Publication date |
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WO2003016346A1 (fr) | 2003-02-27 |
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