JPWO2002074313A1 - ビタミンｂ２還元体を含む医薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、優れた免疫賦活作用を有する感染症、敗血症及び／又は敗血症性ショックの予防治療剤を提供する。詳しくは、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症及び敗血症性ショック予防治療剤を提供する。
Description
技術分野
本発明は人または動物の免疫機能を調整し、細菌、ウイルス、真菌等の微生物感染症、敗血症、敗血症性ショックを予防治療するための医薬に関する。
従来の技術
抗菌剤、抗真菌剤などの抗生物質が種々の感染症の予防や治療に有効であることは古くから知られており、現在まで臨床の場で広く使用されている。これらの抗生物質は細菌や真菌が生成するものを抽出したり、化学的に合成することによって得ることができる。しかし、同一系統の抗生物質を長期間反復して使用することにより、細菌が耐性を獲得して、薬剤を投与しても効果が発現しなくなる、いわゆる耐性菌の出現が深刻な社会問題となっている。
そこで、抗生剤とは異なる観点から宿主を守ろうとする方法が考えられるようになってきた。その代表的な例が宿主側の免疫機能を賦活することによって、微生物感染を防ごうという考え方である。このような医薬の例として、特開平５−２０１８６４号公報又はそれに対応するＵＳ−Ａ ５８１４６３２あるいはＵＳ−Ａ ５９４５４２０に、ビタミンＢ２として広く知られているリボフラビンやリボフラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド等に代表されるリボフラビン誘導体による免疫賦活・感染防御治療剤が開示されている。
また、ビタミンＣとして知られているアスコルビン酸にも同様の作用があることが知られており、特開平９−３０１８６１号公報には、アスコルビン酸誘導体が細菌性ショックに効果があることが記載されている。
また、特開２０００−２９７０４６号公報には、甘藷由来の抽出物が、生体の免疫を賦活し感染を予防する効果があることが開示されている。
感染に対する全身性炎症反応、即ち、感染による全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）である敗血症は、宿主に感染した細菌や真菌等の微生物が生体内で大量に増殖し、菌体やその代謝物が血液中に移行し、体内循環している状態である。この状態が進行すると、菌体が排出するエクソトキシンや菌体が破壊されたときに放出されるエンドトキシン、または菌体成分そのものが宿主体内の臓器に移行し、初期には発熱や倦怠感、悪心がみられ、進行すると多臓器不全に陥り、意識障害、呼吸困難、血圧低下等の症状を示し、ショック状態となり死に至る例も多く見られる。
そのため、敗血症の初期には、感染している微生物を死滅させるために強力な抗生剤を投与し、進行期にはさらに補液や人工呼吸等全身的な管理をするとともに、血液透析や血漿交換、カテコールアミン等の薬剤投与を行うが、必ずしもその有効性は十分ではない。
最近の知見では、特開平１０−２９９４１号公報に、ビタミンＢ２を含有するトキシンショック予防治療剤が開示されている。また、特開２０００−１７８２４６号公報には、敗血症性ショックに対して使用するシクロアルケン誘導体が、特開２０００−８００４６号公報には、敗血症から増悪な状態に移行した症候群に対する予防治療剤が、特開２０００−３０２７６８号公報には、エンドトキシンショックに対して使用するヒドラゾン誘導体が開示されている。また、前記、特開平５−２０１８６４号公報、特開平１０−２９９４１号公報にはそれぞれ、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、トキシンショック予防治療剤が開示されているが、リボフラビン還元体については何ら記載されていない。
さらに、マラリア原虫による感染に関して、特表平６−５０６２１２号公報には、マラリア疾患の予防と治療にリボフラビンが有効であることが開示されている。また、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４４（１），８８−９６，２０００には、「マラリア原虫は、赤血球中のヘモグロビンを消化し、そのヘモグロビンを酸化して、メトヘモグロビンに変換することにより増殖する。リボフラビンは、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元させることができるので、リボフラビンを処置するとマラリア原虫の体内ヘモグロビン量を減少させ、その結果、マラリア原虫の成長を阻害した」と報告されている。
しかしながら、上記の免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤、及び敗血症性ショック予防治療剤は、必ずしも全ての患者や患畜に有効であるとは限らず、また、その薬効も十分なものとは言えない。この為、さらに強力な作用を有する免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症、及び敗血症性ショック予防治療剤の開発が求められている。
発明の開示
本発明者らは、この様な現状に鑑み研究を重ねた結果、意外にもビタミンＢ２の還元体が上記ビタミンＢ２よりも格段に強力な免疫調整作用を有することを見い出し、本発明を完成した。即ち、ビタミンＢ２還元体は、感染等により生体の免疫が低下している時には、免疫を賦活して生体の恒常性を保ち、ショックや炎症反応等の過剰な免疫促進がある場合には、その反応を抑制して、生体の恒常性を保つ働きを有していることを見いだしたのである。
本発明は、ビタミンＢ２還元体、即ち、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤である。さらには、敗血症予防治療剤として、例えば、敗血症性ショック、幡種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、多臓器不全（ＭＯＦ）及び／又は成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防治療剤である。尚、敗血症性ショックであるトキシンショックの予防治療剤でもある。
本発明は、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学上有効量を患者に投与することによる、免疫賦活・感染防御の方法、又は敗血症、敗血症性ショック又はマラリアを予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を、免疫賦活・感染防御治療剤、又は敗血症、敗血症性ショック又はマラリアの予防・治療剤の製造のために用いる用途を提供する。
本発明者らは、リボフラビン誘導体の中でも特にそれらの還元体が、著しく強力な免疫賦活・感染防御治療作用、敗血症予防治療作用、敗血症性ショック予防治療作用、及び／又はトキシンショック予防治療作用を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
本発明は、また、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするマラリア疾患の予防治療剤である。リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩は、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩よりも還元力が強い為、マラリア原虫の増殖をより強力に抑制するものである。
本発明の免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤、敗血症性ショック予防治療剤、並びにマラリア予防治療剤は、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の前駆体（例えば、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩）を投与対象に投与し、これが生体内においてリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩となって（例えば、還元されて）、免疫賦活・感染防御治療作用、敗血症予防治療作用、敗血症性ショック予防治療作用、又はマラリアの予防治療作用を有する場合も含む。
本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩とは、ビタミンＢ２群を還元したものを意味し、特に限定されない。好ましくはリボフラビン、フラビンモノヌクレオチド（リボフラビンリン酸エステル）、フラビンアデニンジヌクレオチド、又はリボフラビンテトラブチレイトの各々の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。リボフラビンの還元体は、例えば、ロイコフラビン又はモノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体とは、ロイコフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ−Ｈ２）、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ−Ｈ２）又はそれらの薬理学的に許容される塩とも称されることがある。本発明にはこれらのリボフラビン還元体の薬理学的に許容される塩、水和物等も含まれる。
本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、通常使用されるハイドロサルファイト又は塩化スズ等の還元剤を添加することにより、容易に製造することができる。例えば、第１２改正日本薬局方解説書（１９９１年発行、廣川書店）のＣ−２２７８（リボフラビンの項）に記載されている方法「ハイドロサルファイト、塩化スズによる還元又は接触還元により、本品は還元されてセミキノン型のモノハイドロフラビンを経て、ロイコ型のジハイドロフラビン（別名：ロイコフラビン）になる」により製造することができる。即ち、例えば、リボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ）１２０ｍｇを生理食塩水４００ｍｌに溶解した後に、ハイドロサルファイトナトリウム４．８ｇを添加して混合することにより、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ−Ｈ２）を得ることができる。もちろん、本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の製造法は、この方法に限定される訳ではない。
リボフラビン、モノハイドロフラビンおよびジハイドロフラビン（ロイコフラビン）は、互いに酸化／還元による可逆的反応により生成する。また、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩は、生体内では還元を受けて、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩になると推測される。よって、本発明のリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩の医薬利用においては、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、リボフラビンナトリウムリン酸エステル）を患者に投与し、生体内代謝により、それがリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル、モノハイドロフラビンナトリウムリン酸エステル）に誘導され、これら還元体が本発明の薬理作用を果たす場合も本発明は含む。
即ち、本発明は、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与し、生体内で、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を発生させ、本発明対象の疾病を予防・治療する方法である。望ましくは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルを投与し、生体内で、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル及び／又はモノハイドロフラビンナトリウムリン酸エステルを発生させ、本発明対象の疾病を予防、治療する方法である。
即ち、本発明はリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学的有効量を患者に投与することにより体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により、免疫賦活・感染防御する又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアを予防・治療する方法を提供する。
本発明はリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療剤である。
あるいは本発明はリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により免疫賦活・感染防御、又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療する医薬の製造に用いるリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明に係る医薬を投与する対象は、人または動物である。
本発明において動物とは産業動物、伴侶動物および実験動物を指す。産業動物とはウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の家畜、ニワトリ、アヒル、ウズラ、七面鳥、ダチョウ等の家禽、ブリ、ハマチ、マダイ、マアジ、コイ、ニジマス、ウナギ等の魚類など産業上飼養することが必要とされている動物である。また、伴侶動物とはイヌ、ネコ、マーモセット、小鳥、ハムスター、金魚などのいわゆる愛玩動物、コンパニオン・アニマルを指し、実験動物とはラット、モルモット、ビーグル犬、ミニブタ、アカゲザル、カニクイザルなど医学、生物学、農学、薬学等の分野で研究に供用される動物を示す。
人や動物において、感染が成立していない時、敗血症、敗血症性ショック又はトキシンショックを発症していない時、またはそれらの治癒後に投与する場合には予防剤としての形態であり、感染後および発症中に投与する場合には治療剤としての使用である。
本発明において敗血症とは、微生物感染が全身的に広まった状態、または微生物が局所または全身感染し、その微生物が排出するエクソトキシン、微生物が破壊された時に排出されるエンドトキシン、微生物を構成する成分自体が全身的に広まった状態を指す。
本発明において敗血症性ショックとは、上記のエクソトキシン、エンドトキシン、微生物構成成分が全身に広まった結果、心、肺、肝、腎、脾、脳、脊髄等の内臓器のうち１以上の臓器の機能不全が起きた状態、または臓器の機能不全の結果、脱力感、めまい、起立困難、血圧低下、体温低下、不整脈、心室細動、呼吸困難、体温低下、痙攣、意識混濁、意識不明等の症状を示す状態を意味する。
本発明に係る医薬の投与方法は、投与目的、症状等の条件によって異なるが静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、経口、点眼投与等が挙げられる。好ましくは静脈内、筋肉内または皮下投与であり、特に好ましくは静脈内投与である。
投与量はその目的、疾患の種類、病態によって異なるが、静脈内投与の時には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜２０ｍｇ／ｋｇであり、さらに好ましくは０．３〜２ｍｇ／ｋｇである。また、筋肉内投与の時には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合には１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは３０〜２００ｍｇ／ｋｇである。
本発明に係る医薬は、そのまま投与してもよく、また通常用いられる製剤添加剤を加えて、公知の方法により注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）や経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤）、経皮吸収製剤、点眼剤とすることができる。また、食品や飼料、飲水等に混合することもできる。
注射製剤を製造する場合には、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、有機酸又は無機酸及び／又はその塩や、水産化ナトリウム、メグルミン等を、懸濁化剤としては例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げれれるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
経口用固形製剤を製造する場合には、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤などを添加し、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。
賦形剤は、例えば、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、糖アルコール、硬化油、マンニトール、結晶セルロース無水珪素、珪酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが、沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウムなどが用いられるが、もちろん、これらに限定される訳ではない。また、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、着色剤、着香料等を添加しても良く、また、錠剤、顆粒剤、散剤は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染症予防治療剤、敗血症予防治療剤、敗血症性ショック予防治療剤、トキシンショック予防治療剤の投与が有効である感染症の原因となる微生物の種類は、特に限定されないが、通常、細菌、真菌、寄生虫又は原虫、ウイルス、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア等が挙げられるが、特に、細菌、真菌、寄生虫又は原虫に対する効果が大きく認められる。
有効な細菌として、例えば、種々の病原性大腸菌を含むエッシェリシア・コライ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、Ｓ．ティフィ（ｔｙｐｈｉ）、Ｓ．パラティフィ（ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、Ｓ．エンテリティディス（ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、Ｓ．コレラスイス（ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）、Ｓ．ガリナルム（ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、Ｓ．アボルタセクィ（ａｂｏｒｔａｓｅｑｕｉ）、Ｓ．アボルタソビス（ａｂｏｒｔａｓｏｖｉｓ）、Ｓ．ダブリン（ｄｕｂｌｉｎ）等のサルモネラ属、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、Ｓ．ディセンテリ（ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｓ．フレクスネリ（ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、Ｓ．ボイディ（ｂｏｙｄｉｉ）等のシゲラ属、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、Ｙ．シュードツベルクロシス（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｙ．エンテロコリチカ（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）等のエルシニア属、シトロバクター・フルンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）等のシトロバクター属、ヘモフィルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｕｎｕｓ）、Ｈ．パラズス（ｐａｒａｓｕｉｓ）等のヘモフィルス属、アクチノバシラス・リグニエレシ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｇｎｉｅｒｅｓｉｉ）等のアクチノバシルス属、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．マレイ（ｍａｌｌｅｉ）、Ｐ．フルオレセンス（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）等のシュードモナス属、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、Ｂ．ペルツシス（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）等のボルデテラ属、ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）、Ｂ．メリテンシス（ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、Ｂ．カニス（ｃａｎｉｓ）等のブルセラ属、ナイセリア・メニンガイティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、Ｎ．ゴノローエ（ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ベイヨネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、キャンピロバクター・フィータス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、Ｃ．スプトルム（ｓｐｕｔｏｒｕｍ）、Ｃ．フィーカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｃ．ジュジュニ（ｊｅｊｕｎｉ）等のキャンピロバクター属、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、スピロヘータ属（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、Ｓ．エピデルミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）等のブドウ球菌属、ストレプトコッカス・パイオジェン（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｓ）、Ｓ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ミュータンス（ｍｕｔａｎｎｓ）等のストレプトコッカス属、エンテロコッカス・フィーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｏｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）等のエンテロコッカス属、ラクトコッカス・ガルビダエ（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｒｖｉｄａｅ）等のラクトコッカス属、バシラス・アンソラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、Ｂ．セレウス（ｃｅｒｅｕｓ）等のバシラス属、クロストリジウム・パーフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．ショベイ（ｃｈａｕｖｏｅｉ）、Ｃ．ボツリナム（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃ．テタニ（ｔｅｔａｎｉ）、Ｃ．セプチカム（ｓｅｐｔｉｃｕｍ）等のクロストリジウム属、リステリア・モノサイトジェン（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）等のリステリア属、エリシペロスリックス・ルシオパシアエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）等のエリシペロスリックス属、コリネバクテリウム・レナール（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｎａｌｅ）、Ｃ．システィティディス（ｃｙｓｔｉｔｉｄｉｓ）、Ｃ．シュードツベルクロシス（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｃ．ジフテリアエ（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）等のコリネバクテリウム属、ミコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．カンサシ（ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ウルセランス（ｕｌｃｅｒａｎｃｅ）、Ｍ．ゴルドナエ（ｇｏｌｄｎａｅ）、Ｍ．イントラセルラエ（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｅ）、Ｍ．アビウム（ａｖｉｕｍ）、Ｍ．レプラエ（ｌｅｐｒａｅ）等のミコバクテリウム属、アクチノミセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、Ｓ．ルビダイ（ｒｕｂｉｄａｅａ）等のセラチア属、ビブリオ・コレライ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、Ｖ．パラヘモリティクス（ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）等のビブリオ属、パスツレラ・ムルトシーダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、Ｐ．ヘモリティカ（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）等のパスツレラ属、エンテロバクター・クロアカイ（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｏｒ ｃｌｏａｃａｅ）等のエンテロバクター属、シトロバクター・フレウンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）等のシトロバクター属、エンテロコッカス・セリオリシダ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｅｒｉｏｌｉｃｉｄａ）等のエンテロコッカス属（マクロライド耐性菌を含む）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）などが挙げられるが、本発明は細菌の種類によって限定されるものではない。
尚、本発明は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）を初めとして、種々の耐性菌にも有効である。
有効な真菌の例としては、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．フラバス（ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．テレウス（ｔｅｒｒｅｕｓ）、Ａ．ニジェール（ｎｉｇｅｒ）等のアスペルギルス属、カンジダ・アルビカン（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃ．トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．クルセイ（ｋｕｒｕｓｅｉ）、Ｃ．シュードトロピカリス（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）等のカンジダ属、ヒストプラズマ・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｕｓｕｌａｔｕｍ）、Ｈ．フラシミノサム（ｆｒａｃｉｍｉｎｏｓｕｍ）等のヒストプラズマ属、ミクロスポラム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、Ｍ．ディストルタム（ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ）、Ｍ．ナナム（ｎａｎａｍ）等のミクロスポラム属、トリコフィトン・ガリナイ（Ｔｒｉｃｏｐｈｙｔｏｎ ｇａｌｌｉｎａｅ）、Ｔ．ルブラム（ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔ．エキナム（ｅｑｕｉｎｕｍ）等のトリコフィトン属、コクシディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）等コクシディオイデス属、ブラストミセス・デルマタイティス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）等のブラストミセス属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）等のクリプトコッカス属などが挙げられるが、本発明は真菌の種類によって限定されるものではない。
有効な寄生虫の例としては、例えば、マラリア原虫に属するプラスモジウム・マラリアエ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．ビバクス（ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（ｏｖａｌｅ）、Ｐ．ファルシパルム（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．クノウレシ（ｋｎｏｗｌｅｓｉ）、Ｐ．シノモルギ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ）、Ｐ．ブラシリアナム（ｂｒａｓｉｌｉａｎｕｍ）、Ｐ．ガリナセウム（ｇａｌｌｉｎａｃｅｕｍ）等が挙げられる。また、その他に、例えば、ヒストモナス・ティゼー（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ ｔｙｚｚｅｒ）、トリパノソーマ・エバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｖａｖｓｉ）、Ｔ．ヒピカム（ｈｉｐｐｉｃｕｍ）、Ｔ．ブルセイ（ｂｒｕｃｅｉ）、Ｔ．ガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、Ｔ．クルージ（ｃｒｕｚｉ）、リーシュマニア・ドノヴァニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、Ｌ．トロピカ（ｔｒｏｐｉｃａ）、トリコモナス・ガリナイ（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）、Ｔ．ガリナルム（ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、Ｔ．ホミニス（ｈｏｍｉｎｉｓ）、Ｔ．フィータス（ｆｏｅｔｕｓ）、Ｔ．ヴァギナリス（ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ジアルジア・インテステイナリス（Ｇｉａｒｄｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、Ｇ．デュオデナリス（ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓ）、Ｇ．カニス（ｃａｎｉｓ）、エントアメーバ・ヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ）、Ｅ．ネカトリクス（ｎｅｃａｔｒｉｘ）、Ｅ．マキシマ（ｍａｘｉｍａ）、Ｅ．アセルブリナ（ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、Ｅ．ブルネッティ（ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、Ｅ．メレアグリミティス（ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ）、Ｅ．アデノエイデス（ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ）、Ｅ．ズルーニ （ｚｕｒｎｉｉ）、Ｅ．エリプソイダリス（ｅｌｌｉｐｓｏｉｄａｌｉｓ）、Ｅ．ボビス（ｂｏｖｉｓ）、Ｅ．アロインギ（ａｒｌｏｉｎｇｉ）、Ｅ．パルバ（ｐａｒｖａ）、Ｅ．デブリエキ（ｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、Ｅ．スピノザ（ｓｐｉｎｏｓａ）、Ｅ．スティダエ（ｓｔｉｅｄａｅ）、Ｅ．パーフォランス（ｐｅｒｆｏｒａｎｓ）、Ｅ．マグナ（ｍａｇｎａ）、Ｅ．ムステラエ（ｍｕｓｔｅｌａｅ）、Ｅ．ビソン（ｖｉｓｏｎ）、イソスポーラ・ビゲミナ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｉｇｅｍｉｎａ）、Ｉ．フェリス（ｆｅｌｉｓ）、Ｉ．リボルタ（ｒｉｖｏｌｔａ）、クロシエラ・ムリス（Ｋｌｏｓｓｉｅｌｌａｍｕｒｉｓ）、ヘパトシスト・コーチ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｓｔｅｓ ｋｏｃｈｉ）、ヘモプロテウス・コロンバ（Ｈａｅｍｏｐｒｏｔｅｕｓ ｃｏｌｕｍｂａｅ）、ロイコチトゾーン・シモンディ（Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｓｉｍｏｎｄｉ）、Ｌ．コーレリー（ｃａｕｌｌｅｒｙｉ）、バベシア・ビゲミナ（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｉｇｅｍｉｎａ）、Ｂ．ギブソニ（ｇｉｂｓｏｎｉ）、Ｂ．カニス（ｃａｎｉｓ）、Ｂ．カバリ（ｃａｂａｌｌｉ）、Ｂ．エクイ（ｅｑｕｉ）、タイレリヤ・パルバ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｐａｒｖａ）、Ｔ．アヌラータ（ａｎｎｕｌａｔａ）、Ｔ．ブフェリ（ｂｕｆｆｅｌｉ）、Ｔ．セルゲンティ（ｓｅｒｇｅｎｔｉ）、アナプラズマ・マルギナール（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｍａｒｇｉｎａｌｅ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、エンセファリトゾーン・レヴァデティ（Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ ｌｅｖａｄｉｔｉ）、エペリスロゾーン・ウェニョニ（Ｅｐｅｒｙｔｈｒｏｚｏｏｎ ｗｅｎｙｏｎｉ）、サルコシスティス・リンデマンニ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｌｉｎｄｅｍａｎｎｉ）、Ｓ．テネラ（ｔｅｎｅｌｌａ）、プラギオキス・ムリス（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｍｕｒｉｓ）、ディクロコリウム・デンドリティカム（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ）、ユリトレマ・パンクレアティクム（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｕｍ）、ファシオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）、Ｆ．ギガンティカ（ｇｉｇａｎｔｉｃａ）、Ｆ．インディカ（ｉｎｄｉｃａ）、ファシオロプシス・ブスキ（Ｆａｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｂｕｓｋｉ）、メトルキス・オリエンタリス（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｏｒｉｅｎｎｔａｌｉｓ）、Ｍ．アルビドゥス（ａｋｂｉｄｕｓ）、ミクロトレマ・トランカタム（Ｍｉｃｒｏｔｒｅｍａ ｔｒｕｎｃａｔｕｍ）、セントロセスタス・アルマタス（Ｃｅｎｔｒｏｃｅｓｔｕｓ ａｒｍａｔｕｓ）、エキノストマ・レボラタム（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｒｅｖｏｌｕｔｕｍ）、シストソーマ・ジャポニカム（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）、Ｓ．ヘマトビウム（ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、Ｓ．マンソニ（ｍａｎｓｏｎｉ）、ディフィロボツリウム・ラタム（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｕｍｒｉ ｌａｔｕｍ）、Ｄ．エリナセイ（ｅｒｉｎａｃｅｉ）、ディプロゴノポルス・グランディス（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｇｒａｎｄｉｓ）、アノプロセファラ・パーフォリアタ（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｐｅｒｆｏｒｉａｔａ）、Ａ．マグナ（ｍａｇｎａ）、ベルティエラ・スチュデリ（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｔｕｄｅｒｉ）、Ｂ．ムクロナタ（ｍｕｃｒｏｎａｔａ）、ヘリコメトラ・ジアルディ（Ｈｅｌｉｃｏｍｅｔｒａ ｇｉａｒｄｉ）、ディピリディウム・カニウム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｕｍ）、ヒメノレピス・ナナ（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｎａｎａ）、Ｈ．エクシグア（ｅｘｉｇｕａ）、ライリエティナ・セスティシラス（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｃｅｓｔｉｃｉｌｌｕｓ）、Ｒ．カシワレンシス（ｋａｓｈｉｗａｒｅｎｓｉｓ）、テニア・ソリウム（Ｔａｅｎｉａ ｓｏｌｉｕｍ）、Ｔ．ピシフォルミス（ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）、テニアルヒンクス・サギナタス（Ｔａｅｎｉａｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓａｇｉｎａｔｕｓ）、マルティセプス・マルティセプス（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、Ｍ．セリアリス（ｓｅｒｉａｌｉｓ）、エキノコッカス・グラニュロサス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、Ｅ．マルチオキュラリス（ｍｕｌｔｉｏｃｕｌａｒｉｓ）、トリクリス・ブルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉｓ）、Ｔ．ズス（ｓｕｉｓ）、Ｔ．トリキウラ（ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、トリヒネラ・スピラリス（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｉｒａｌｉｓ）、ディオクトフィマ・レナル（Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍａ ｒｅｎａｌｅ）、エンテロビウス・ベルミクラリス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、アスカリス・ランブリコイデス（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、Ａ．コルムナリス（ｃｏｌｕｍｎａｒｉｓ）、ネオアスカリス・ビトゥロラム（Ｎｅｏａｓｃａｒｉｓ ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ）、パラスカリス・エクオラム（Ｐａｒａｓｃｒｉｓ ｅｑｕｏｒｕｍ）、トキソカラ・カニス（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ）、Ｔ．カティ（ｃａｔｉ）、アニサキス（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｇｅｎｕｓ）、ストロンギルス・エキナス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｅｑｕｉｎｕｓ）、Ｓ．エデンタトゥス（ｅｄｅｎｔａｔｕｓ）、Ｓ．ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｓ）、アンキロストマ・カニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）、Ａ．トウベフォルム（ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ）、Ａ．デュオデナル（ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）、ネカトール・アメリカヌス（Ｎｅｃａｔｏｒ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、ブルギア・マレイ（Ｂｕｒｇｉａ ｍａｌａｙｉ）、ディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）、Ｄ．アクリウスクラ（ａｃｕｌｉｕｓｃｕｌａ）、セタリア・エキナ（Ｓｅｔａｒｉａ ｅｑｉｎａ）、Ｓ．ディギタータ（ｄｉｇｉｔａｔａ）、Ｓ．セルビ（ｃｅｒｖｉ）、Ｓ．マーシャル（ｍａｒｓｈａｌｌｉ）等が挙げられるが、本発明は、寄生虫の種類によって限定されるものではない。
有効なウイルスの例としては、ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、猿痘ウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、牛痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、鶏痘ウイルス、ヒトイボウイルス等のポックスウイルス科、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、悪性カタル熱ウイルス、サルＢウイルス、イービー（ＥＢ）ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ウシ伝染性鼻気管炎ウイルス、トリ喉頭気管炎ウイルス、マレック病ウイルス、イヌヘルペスウイルス、ネコヘルペスウイルス、ブタ封入体鼻炎ウイルス、コイポックス病ウイルス、オンコリンクスマソウウイルス等のヘルペスウイルス科、Ｂ型肝炎ウイルス等のヘパドナウイルス科、ヒトアデノウイルス、ウシアデノウイルス、サルアデノウイルス等のアデノウイルス科、ヒト乳頭腫ウイルス、ＪＣウイルス等のパポーバウイルス科、ミンクアリューシャン病ウイルス、ＨＢウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、イヌパルボウイルス等のパルボウイルス科、イバラキウイルス、ブルータングウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、ロタウイルス等のレオウイルス科、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス、伝染性膵臓壊死症ウイルス等のビルナウイルス科、インフルエンザＡウイルス、ニワトリペストウイルス、ブタインフルエンザウイルス等のオルソミクソウイルス科、流行性耳下線炎ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パラインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、アールエス（ＲＳ）ウイルス等のパラミクソウイルス科、狂犬病ウイルス、水胞性口炎ウイルス、ウシ流行熱ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、ヒラメラブドウイルス等のラブドウイルス科、マールブルグウイルス、エボラウイルス等のフィロウイルス科、ヒトカゼコロナウイルス、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス等のコロナウイルス科、腎症候性出血熱ウイルス、アカバネ病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス等のブニヤウイルス科、ウマ脳炎ウイルス、ムレー渓谷脳炎ウイルス、風疹ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス等のトガウイルス科、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス等のフラビウイルス科、リフトヴァレー熱病ウイルス、アカバネ病ウイルス等のブニャンウェラウイルス科、ニワトリ白血病ウイルス、ニワトリ網膜内皮症ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヒトスプーマウイルス、ヒトＴリンパ球性ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス、ネコ後天性免疫不全症ウイルス等のレトロウイルス科、リンパ嚢種ウイルス、マダイイリドウイルス症ウイルス等のイリドウイルス科、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウイルス、ヒトポリオウイルス、ライノウイルス、口蹄疫ウイルス等のピコルナウイルス科、アフリカ豚コレラウイルス、ボルナ病ウイルス、アストロウイルス等が挙げられるが、本発明はウイルスの種類によって限定されるものではない。
また、牛海綿状脳症、伝達性ミンク海面上脳症、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病等の蛋白質を原因とする疾患にも有効である。
有効なマイコプラズマしては、例えば、マイコプラズマ・マイコイデス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）、Ｍ．アガラクチアエ（ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｍ．ハイオニューモニアエ（ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｍ．カプリコラム（ｃａｐｒｉｃｏｌｕｍ）、Ｍ．プルモニス（ｐｕｌｍｏｎｉｓ）、Ｍ．ガリセプチカム（ｇａｌｌｉｓｅｐｉｃｕｍ）等のマイコプラズマ属が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
同様にリケッチアの例としては、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、オリエンティア属（Ｏｒｉｅｎｔｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、アーリシア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、ウオルバシア属（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）、アナプラズマ属（Ａｎａｐｌａｓｍａ）、ヘモバルトネラ属（Ｈａｅｍｏｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）、エペリスロゾーン（Ｅｐｅｒｙｔｈｒｏｚｏｏｎ）、バルトネラ属（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）等が挙げられる。
また、クラミジアの例としては、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、Ｃ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃ．サイタシ（ｐｓｉｔｔａｃｉ）、Ｃ．ペコラム（ｐｅｃｏｒｕｍ）等が挙げられる。
いずれも、これらに限定される訳ではない。
本発明に係るリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬は、強力な免疫調整作用を有する。
本発明に係るリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬の投与が有効な疾患として、前記の微生物による感染症を挙げることができ、感染症に対する免疫賦活・感染防御治療剤として優れた効果を示す。また、悪性腫瘍、血液疾患、肝疾患、膠原病、腎代謝性疾患、術前・術後の感染症の予防治療にも有効性が高い。
また、全身的な微生物感染に起因する全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に対して有効であり、特に、敗血症の予防治療剤として顕著な効果を示し、さらには、敗血症性ショックの予防治療剤、トキシンショック予防治療剤として、極めて優れた効果が認められる。また、幡種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、多臓器不全（ＭＯＦ）及び／又は成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防治療剤としての効果も有している。
さらには、マラリア疾患の予防治療剤としても優れた効果を示す。
また、免疫調整作用が有効な疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、結節性動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、花粉症等の自己免疫疾患、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血・再灌流障害、出血性ショック、光過敏症、蓄膿症、子宮蓄膿症、中耳炎、腹膜炎、感染性心内膜炎、下痢、痴保等にも有効である。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 大腸菌感染モデルに対する効果
リボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ、日本薬局方品）１２ｍｇを生理食塩水４０ｍｌに溶解した後に、ハイドロサルファイトナトリウム４８０ｍｇを添加して混合し、ロイコフラビンリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｈ２）を得た。
一群各１０例の雄マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ、８週齢）に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル（投与量：１２．５、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．１２５、０．２５、０．５および１ｍｌ）、ロイコフラビンリン酸エステル（１．２５、２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量それぞれ０．１２５、０．２５、０．５および１ｍｌ）を腹腔内投与した。その２４時間後にＥ．Ｃｏｌｉ ＥＯ１２９２株を、５．３×１０７ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ（０．２ｍｌの生理食塩液に懸濁）皮下接種し、その４日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに１．０ｍｌの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ２−検定によって行った。その結果を表１に示した。
表１に示したように、ロイコフラビンリン酸エステルは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルと比較して、約１０倍強い大腸菌に対する感染防御効果が認められた。
実施例２ 黄色ブドウ球菌感染モデルに対する効果
日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ）及び実施例１で調製したロイコフラビンリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｈ２）を用いた。
一群各１０例の雄マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ、８週齢）に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル（投与量：２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）、ロイコフラビンリン酸エステル（投与量：２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）を腹腔内投与した。その２４時間後にＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＯＢ−７２株を、８．７×１０７ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ（０．２ｍｌの生理食塩液に懸濁）静脈内投与し、その１０日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに１．０ｍｌの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ２−検定によって行った。その結果を表２に示した。
表２に示したように、ロイコフラビンリン酸エステルは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルと比較して、黄色ブドウ球菌に対する約１０倍強い感染防御効果が認められた。
実施例３ エンドトキシンショックモデルに対する効果
日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ）及び実施例１で調製したロイコフラビンリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｈ２）を用いた。
一群各１０例の雄マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ、６週齢）に、生理食塩水に溶解した大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０１１１−Ｂ４由来リポポリサッカライド（シグマ社；以下、ＬＰＳ）１５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。
その６時間後に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル（投与量：５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）、ロイコフラビンリン酸エステル（投与量：２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）を腹腔内投与し、その４日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに１．０ｍｌの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ２−検定によって行った。その結果を表３に示した。
表３に示したように、ロイコフラビンリン酸エステルは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルよりも、エンドキシンショックに対して約２倍強い救命効果を示すことが認められた。
本発明は人または動物の免疫機能を調整し、細菌、ウイルス、真菌等の微生物感染症、敗血症、敗血症性ショックを予防治療するための医薬に関する。
従来の技術
抗菌剤、抗真菌剤などの抗生物質が種々の感染症の予防や治療に有効であることは古くから知られており、現在まで臨床の場で広く使用されている。これらの抗生物質は細菌や真菌が生成するものを抽出したり、化学的に合成することによって得ることができる。しかし、同一系統の抗生物質を長期間反復して使用することにより、細菌が耐性を獲得して、薬剤を投与しても効果が発現しなくなる、いわゆる耐性菌の出現が深刻な社会問題となっている。
そこで、抗生剤とは異なる観点から宿主を守ろうとする方法が考えられるようになってきた。その代表的な例が宿主側の免疫機能を賦活することによって、微生物感染を防ごうという考え方である。このような医薬の例として、特開平５−２０１８６４号公報又はそれに対応するＵＳ−Ａ ５８１４６３２あるいはＵＳ−Ａ ５９４５４２０に、ビタミンＢ２として広く知られているリボフラビンやリボフラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド等に代表されるリボフラビン誘導体による免疫賦活・感染防御治療剤が開示されている。
また、ビタミンＣとして知られているアスコルビン酸にも同様の作用があることが知られており、特開平９−３０１８６１号公報には、アスコルビン酸誘導体が細菌性ショックに効果があることが記載されている。
また、特開２０００−２９７０４６号公報には、甘藷由来の抽出物が、生体の免疫を賦活し感染を予防する効果があることが開示されている。
感染に対する全身性炎症反応、即ち、感染による全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）である敗血症は、宿主に感染した細菌や真菌等の微生物が生体内で大量に増殖し、菌体やその代謝物が血液中に移行し、体内循環している状態である。この状態が進行すると、菌体が排出するエクソトキシンや菌体が破壊されたときに放出されるエンドトキシン、または菌体成分そのものが宿主体内の臓器に移行し、初期には発熱や倦怠感、悪心がみられ、進行すると多臓器不全に陥り、意識障害、呼吸困難、血圧低下等の症状を示し、ショック状態となり死に至る例も多く見られる。
そのため、敗血症の初期には、感染している微生物を死滅させるために強力な抗生剤を投与し、進行期にはさらに補液や人工呼吸等全身的な管理をするとともに、血液透析や血漿交換、カテコールアミン等の薬剤投与を行うが、必ずしもその有効性は十分ではない。
最近の知見では、特開平１０−２９９４１号公報に、ビタミンＢ２を含有するトキシンショック予防治療剤が開示されている。また、特開２０００−１７８２４６号公報には、敗血症性ショックに対して使用するシクロアルケン誘導体が、特開２０００−８００４６号公報には、敗血症から増悪な状態に移行した症候群に対する予防治療剤が、特開２０００−３０２７６８号公報には、エンドトキシンショックに対して使用するヒドラゾン誘導体が開示されている。また、前記、特開平５−２０１８６４号公報、特開平１０−２９９４１号公報にはそれぞれ、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、トキシンショック予防治療剤が開示されているが、リボフラビン還元体については何ら記載されていない。
さらに、マラリア原虫による感染に関して、特表平６−５０６２１２号公報には、マラリア疾患の予防と治療にリボフラビンが有効であることが開示されている。また、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４４（１），８８−９６，２０００には、「マラリア原虫は、赤血球中のヘモグロビンを消化し、そのヘモグロビンを酸化して、メトヘモグロビンに変換することにより増殖する。リボフラビンは、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元させることができるので、リボフラビンを処置するとマラリア原虫の体内ヘモグロビン量を減少させ、その結果、マラリア原虫の成長を阻害した」と報告されている。
しかしながら、上記の免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤、及び敗血症性ショック予防治療剤は、必ずしも全ての患者や患畜に有効であるとは限らず、また、その薬効も十分なものとは言えない。この為、さらに強力な作用を有する免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症、及び敗血症性ショック予防治療剤の開発が求められている。
発明の開示
本発明者らは、この様な現状に鑑み研究を重ねた結果、意外にもビタミンＢ２の還元体が上記ビタミンＢ２よりも格段に強力な免疫調整作用を有することを見い出し、本発明を完成した。即ち、ビタミンＢ２還元体は、感染等により生体の免疫が低下している時には、免疫を賦活して生体の恒常性を保ち、ショックや炎症反応等の過剰な免疫促進がある場合には、その反応を抑制して、生体の恒常性を保つ働きを有していることを見いだしたのである。
本発明は、ビタミンＢ２還元体、即ち、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤である。さらには、敗血症予防治療剤として、例えば、敗血症性ショック、幡種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、多臓器不全（ＭＯＦ）及び／又は成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防治療剤である。尚、敗血症性ショックであるトキシンショックの予防治療剤でもある。
本発明は、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学上有効量を患者に投与することによる、免疫賦活・感染防御の方法、又は敗血症、敗血症性ショック又はマラリアを予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を、免疫賦活・感染防御治療剤、又は敗血症、敗血症性ショック又はマラリアの予防・治療剤の製造のために用いる用途を提供する。
本発明者らは、リボフラビン誘導体の中でも特にそれらの還元体が、著しく強力な免疫賦活・感染防御治療作用、敗血症予防治療作用、敗血症性ショック予防治療作用、及び／又はトキシンショック予防治療作用を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
本発明は、また、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするマラリア疾患の予防治療剤である。リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩は、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩よりも還元力が強い為、マラリア原虫の増殖をより強力に抑制するものである。
本発明の免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤、敗血症性ショック予防治療剤、並びにマラリア予防治療剤は、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の前駆体（例えば、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩）を投与対象に投与し、これが生体内においてリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩となって（例えば、還元されて）、免疫賦活・感染防御治療作用、敗血症予防治療作用、敗血症性ショック予防治療作用、又はマラリアの予防治療作用を有する場合も含む。
本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩とは、ビタミンＢ２群を還元したものを意味し、特に限定されない。好ましくはリボフラビン、フラビンモノヌクレオチド（リボフラビンリン酸エステル）、フラビンアデニンジヌクレオチド、又はリボフラビンテトラブチレイトの各々の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。リボフラビンの還元体は、例えば、ロイコフラビン又はモノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体とは、ロイコフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ−Ｈ２）、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ−Ｈ２）又はそれらの薬理学的に許容される塩とも称されることがある。本発明にはこれらのリボフラビン還元体の薬理学的に許容される塩、水和物等も含まれる。
本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、通常使用されるハイドロサルファイト又は塩化スズ等の還元剤を添加することにより、容易に製造することができる。例えば、第１２改正日本薬局方解説書（１９９１年発行、廣川書店）のＣ−２２７８（リボフラビンの項）に記載されている方法「ハイドロサルファイト、塩化スズによる還元又は接触還元により、本品は還元されてセミキノン型のモノハイドロフラビンを経て、ロイコ型のジハイドロフラビン（別名：ロイコフラビン）になる」により製造することができる。即ち、例えば、リボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ）１２０ｍｇを生理食塩水４００ｍｌに溶解した後に、ハイドロサルファイトナトリウム４．８ｇを添加して混合することにより、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ−Ｈ２）を得ることができる。もちろん、本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の製造法は、この方法に限定される訳ではない。
リボフラビン、モノハイドロフラビンおよびジハイドロフラビン（ロイコフラビン）は、互いに酸化／還元による可逆的反応により生成する。また、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩は、生体内では還元を受けて、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩になると推測される。よって、本発明のリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩の医薬利用においては、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、リボフラビンナトリウムリン酸エステル）を患者に投与し、生体内代謝により、それがリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル、モノハイドロフラビンナトリウムリン酸エステル）に誘導され、これら還元体が本発明の薬理作用を果たす場合も本発明は含む。
即ち、本発明は、リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与し、生体内で、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を発生させ、本発明対象の疾病を予防・治療する方法である。望ましくは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルを投与し、生体内で、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル及び／又はモノハイドロフラビンナトリウムリン酸エステルを発生させ、本発明対象の疾病を予防、治療する方法である。
即ち、本発明はリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学的有効量を患者に投与することにより体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により、免疫賦活・感染防御する又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアを予防・治療する方法を提供する。
本発明はリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療剤である。
あるいは本発明はリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により免疫賦活・感染防御、又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療する医薬の製造に用いるリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明に係る医薬を投与する対象は、人または動物である。
本発明において動物とは産業動物、伴侶動物および実験動物を指す。産業動物とはウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の家畜、ニワトリ、アヒル、ウズラ、七面鳥、ダチョウ等の家禽、ブリ、ハマチ、マダイ、マアジ、コイ、ニジマス、ウナギ等の魚類など産業上飼養することが必要とされている動物である。また、伴侶動物とはイヌ、ネコ、マーモセット、小鳥、ハムスター、金魚などのいわゆる愛玩動物、コンパニオン・アニマルを指し、実験動物とはラット、モルモット、ビーグル犬、ミニブタ、アカゲザル、カニクイザルなど医学、生物学、農学、薬学等の分野で研究に供用される動物を示す。
人や動物において、感染が成立していない時、敗血症、敗血症性ショック又はトキシンショックを発症していない時、またはそれらの治癒後に投与する場合には予防剤としての形態であり、感染後および発症中に投与する場合には治療剤としての使用である。
本発明において敗血症とは、微生物感染が全身的に広まった状態、または微生物が局所または全身感染し、その微生物が排出するエクソトキシン、微生物が破壊された時に排出されるエンドトキシン、微生物を構成する成分自体が全身的に広まった状態を指す。
本発明において敗血症性ショックとは、上記のエクソトキシン、エンドトキシン、微生物構成成分が全身に広まった結果、心、肺、肝、腎、脾、脳、脊髄等の内臓器のうち１以上の臓器の機能不全が起きた状態、または臓器の機能不全の結果、脱力感、めまい、起立困難、血圧低下、体温低下、不整脈、心室細動、呼吸困難、体温低下、痙攣、意識混濁、意識不明等の症状を示す状態を意味する。
本発明に係る医薬の投与方法は、投与目的、症状等の条件によって異なるが静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、経口、点眼投与等が挙げられる。好ましくは静脈内、筋肉内または皮下投与であり、特に好ましくは静脈内投与である。
投与量はその目的、疾患の種類、病態によって異なるが、静脈内投与の時には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜２０ｍｇ／ｋｇであり、さらに好ましくは０．３〜２ｍｇ／ｋｇである。また、筋肉内投与の時には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは３〜２０ｍｇ／ｋｇである。経口投与の場合には１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは３０〜２００ｍｇ／ｋｇである。
本発明に係る医薬は、そのまま投与してもよく、また通常用いられる製剤添加剤を加えて、公知の方法により注射剤（静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用）や経口剤（錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤）、経皮吸収製剤、点眼剤とすることができる。また、食品や飼料、飲水等に混合することもできる。
注射製剤を製造する場合には、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
ｐＨ調整剤や緩衝剤としては、有機酸又は無機酸及び／又はその塩や、水産化ナトリウム、メグルミン等を、懸濁化剤としては例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げれれるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
経口用固形製剤を製造する場合には、リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤などを添加し、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。
賦形剤は、例えば、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、糖アルコール、硬化油、マンニトール、結晶セルロース無水珪素、珪酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが、沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウムなどが用いられるが、もちろん、これらに限定される訳ではない。また、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、着色剤、着香料等を添加しても良く、また、錠剤、顆粒剤、散剤は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
本発明におけるリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染症予防治療剤、敗血症予防治療剤、敗血症性ショック予防治療剤、トキシンショック予防治療剤の投与が有効である感染症の原因となる微生物の種類は、特に限定されないが、通常、細菌、真菌、寄生虫又は原虫、ウイルス、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア等が挙げられるが、特に、細菌、真菌、寄生虫又は原虫に対する効果が大きく認められる。
有効な細菌として、例えば、種々の病原性大腸菌を含むエッシェリシア・コライ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、Ｓ．ティフィ（ｔｙｐｈｉ）、Ｓ．パラティフィ（ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、Ｓ．エンテリティディス（ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、Ｓ．コレラスイス（ｃｈｏｌｅｒａｓｕｉｓ）、Ｓ．ガリナルム（ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、Ｓ．アボルタセクィ（ａｂｏｒｔａｓｅｑｕｉ）、Ｓ．アボルタソビス（ａｂｏｒｔａｓｏｖｉｓ）、Ｓ．ダブリン（ｄｕｂｌｉｎ）等のサルモネラ属、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、Ｓ．ディセンテリ（ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｓ．フレクスネリ（ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、Ｓ．ボイディ（ｂｏｙｄｉｉ）等のシゲラ属、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、Ｙ．シュードツベルクロシス（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｙ．エンテロコリチカ（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）等のエルシニア属、シトロバクター・フルンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）等のシトロバクター属、ヘモフィルス・ソムヌス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｕｎｕｓ）、Ｈ．パラズス（ｐａｒａｓｕｉｓ）等のヘモフィルス属、アクチノバシラス・リグニエレシ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｌｉｇｎｉｅｒｅｓｉｉ）等のアクチノバシルス属、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｐ．マレイ（ｍａｌｌｅｉ）、Ｐ．フルオレセンス（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）等のシュードモナス属、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、Ｂ．ペルツシス（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）等のボルデテラ属、ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）、Ｂ．メリテンシス（ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、Ｂ．カニス（ｃａｎｉｓ）等のブルセラ属、ナイセリア・メニンガイティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、Ｎ．ゴノローエ（ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ベイヨネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、キャンピロバクター・フィータス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ）、Ｃ．スプトルム（ｓｐｕｔｏｒｕｍ）、Ｃ．フィーカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｃ．ジュジュニ（ｊｅｊｕｎｉ）等のキャンピロバクター属、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、スピロヘータ属（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、Ｓ．エピデルミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）等のブドウ球菌属、ストレプトコッカス・パイオジェン（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｓ）、Ｓ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ミュータンス（ｍｕｔａｎｎｓ）等のストレプトコッカス属、エンテロコッカス・フィーカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｏｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）等のエンテロコッカス属、ラクトコッカス・ガルビダエ（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｒｖｉｄａｅ）等のラクトコッカス属、バシラス・アンソラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、Ｂ．セレウス（ｃｅｒｅｕｓ）等のバシラス属、クロストリジウム・パーフリンゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｉｎｇｅｎｓ）、Ｃ．ショベイ（ｃｈａｕｖｏｅｉ）、Ｃ．ボツリナム（ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、Ｃ．テタニ（ｔｅｔａｎｉ）、Ｃ．セプチカム（ｓｅｐｔｉｃｕｍ）等のクロストリジウム属、リステリア・モノサイトジェン（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）等のリステリア属、エリシペロスリックス・ルシオパシアエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）等のエリシペロスリックス属、コリネバクテリウム・レナール（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｒｅｎａｌｅ）、Ｃ．システィティディス（ｃｙｓｔｉｔｉｄｉｓ）、Ｃ．シュードツベルクロシス（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｃ．ジフテリアエ（ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）等のコリネバクテリウム属、ミコバクテリウム・ツベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｍ．ボビス（ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．カンサシ（ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ウルセランス（ｕｌｃｅｒａｎｃｅ）、Ｍ．ゴルドナエ（ｇｏｌｄｎａｅ）、Ｍ．イントラセルラエ（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｅ）、Ｍ．アビウム（ａｖｉｕｍ）、Ｍ．レプラエ（ｌｅｐｒａｅ）等のミコバクテリウム属、アクチノミセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、Ｓ．ルビダイ（ｒｕｂｉｄａｅａ）等のセラチア属、ビブリオ・コレライ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、Ｖ．パラヘモリティクス（ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）等のビブリオ属、パスツレラ・ムルトシーダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、Ｐ．ヘモリティカ（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）等のパスツレラ属、エンテロバクター・クロアカイ（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｏｒ ｃｌｏａｃａｅ）等のエンテロバクター属、シトロバクター・フレウンディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）等のシトロバクター属、エンテロコッカス・セリオリシダ（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｅｒｉｏｌｉｃｉｄａ）等のエンテロコッカス属（マクロライド耐性菌を含む）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）などが挙げられるが、本発明は細菌の種類によって限定されるものではない。
尚、本発明は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）を初めとして、種々の耐性菌にも有効である。
有効な真菌の例としては、アスペルギルス・フミガタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、Ａ．フラバス（ｆｌａｖｕｓ）、Ａ．テレウス（ｔｅｒｒｅｕｓ）、Ａ．ニジェール（ｎｉｇｅｒ）等のアスペルギルス属、カンジダ・アルビカン（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃ．トロピカリス（ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．クルセイ（ｋｕｒｕｓｅｉ）、Ｃ．シュードトロピカリス（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）等のカンジダ属、ヒストプラズマ・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｕｓｕｌａｔｕｍ）、Ｈ．フラシミノサム（ｆｒａｃｉｍｉｎｏｓｕｍ）等のヒストプラズマ属、ミクロスポラム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ）、Ｍ．ディストルタム（ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ）、Ｍ．ナナム（ｎａｎａｍ）等のミクロスポラム属、トリコフィトン・ガリナイ（Ｔｒｉｃｏｐｈｙｔｏｎ ｇａｌｌｉｎａｅ）、Ｔ．ルブラム（ｒｕｂｒｕｍ）、Ｔ．エキナム（ｅｑｕｉｎｕｍ）等のトリコフィトン属、コクシディオイデス・イミティス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ）等コクシディオイデス属、ブラストミセス・デルマタイティス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）等のブラストミセス属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）等のクリプトコッカス属などが挙げられるが、本発明は真菌の種類によって限定されるものではない。
有効な寄生虫の例としては、例えば、マラリア原虫に属するプラスモジウム・マラリアエ（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ）、Ｐ．ビバクス（ｖｉｖａｘ）、Ｐ．オバール（ｏｖａｌｅ）、Ｐ．ファルシパルム（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、Ｐ．クノウレシ（ｋｎｏｗｌｅｓｉ）、Ｐ．シノモルギ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ）、Ｐ．ブラシリアナム（ｂｒａｓｉｌｉａｎｕｍ）、Ｐ．ガリナセウム（ｇａｌｌｉｎａｃｅｕｍ）等が挙げられる。また、その他に、例えば、ヒストモナス・ティゼー（Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ ｔｙｚｚｅｒ）、トリパノソーマ・エバンシ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｅｖａｖｓｉ）、Ｔ．ヒピカム（ｈｉｐｐｉｃｕｍ）、Ｔ．ブルセイ（ｂｒｕｃｅｉ）、Ｔ．ガンビエンス（ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）、Ｔ．クルージ（ｃｒｕｚｉ）、リーシュマニア・ドノヴァニ（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ）、Ｌ．トロピカ（ｔｒｏｐｉｃａ）、トリコモナス・ガリナイ（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｇａｌｌｉｎａｅ）、Ｔ．ガリナルム（ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ）、Ｔ．ホミニス（ｈｏｍｉｎｉｓ）、Ｔ．フィータス（ｆｏｅｔｕｓ）、Ｔ．ヴァギナリス（ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、ジアルジア・インテステイナリス（Ｇｉａｒｄｉａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、Ｇ．デュオデナリス（ｄｕｏｄｅｎａｌｉｓ）、Ｇ．カニス（ｃａｎｉｓ）、エントアメーバ・ヒストリティカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ）、Ｅ．ネカトリクス（ｎｅｃａｔｒｉｘ）、Ｅ．マキシマ（ｍａｘｉｍａ）、Ｅ．アセルブリナ（ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ）、Ｅ．ブルネッティ（ｂｒｕｎｅｔｔｉ）、Ｅ．メレアグリミティス（ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ）、Ｅ．アデノエイデス（ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ）、Ｅ．ズルーニ （ｚｕｒｎｉｉ）、Ｅ．エリプソイダリス（ｅｌｌｉｐｓｏｉｄａｌｉｓ）、Ｅ．ボビス（ｂｏｖｉｓ）、Ｅ．アロインギ（ａｒｌｏｉｎｇｉ）、Ｅ．パルバ（ｐａｒｖａ）、Ｅ．デブリエキ（ｄｅｂｌｉｅｃｋｉ）、Ｅ．スピノザ（ｓｐｉｎｏｓａ）、Ｅ．スティダエ（ｓｔｉｅｄａｅ）、Ｅ．パーフォランス（ｐｅｒｆｏｒａｎｓ）、Ｅ．マグナ（ｍａｇｎａ）、Ｅ．ムステラエ（ｍｕｓｔｅｌａｅ）、Ｅ．ビソン（ｖｉｓｏｎ）、イソスポーラ・ビゲミナ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｉｇｅｍｉｎａ）、Ｉ．フェリス（ｆｅｌｉｓ）、Ｉ．リボルタ（ｒｉｖｏｌｔａ）、クロシエラ・ムリス（Ｋｌｏｓｓｉｅｌｌａｍｕｒｉｓ）、ヘパトシスト・コーチ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｓｔｅｓ ｋｏｃｈｉ）、ヘモプロテウス・コロンバ（Ｈａｅｍｏｐｒｏｔｅｕｓ ｃｏｌｕｍｂａｅ）、ロイコチトゾーン・シモンディ（Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｏｎ ｓｉｍｏｎｄｉ）、Ｌ．コーレリー（ｃａｕｌｌｅｒｙｉ）、バベシア・ビゲミナ（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｉｇｅｍｉｎａ）、Ｂ．ギブソニ（ｇｉｂｓｏｎｉ）、Ｂ．カニス（ｃａｎｉｓ）、Ｂ．カバリ（ｃａｂａｌｌｉ）、Ｂ．エクイ（ｅｑｕｉ）、タイレリヤ・パルバ（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ ｐａｒｖａ）、Ｔ．アヌラータ（ａｎｎｕｌａｔａ）、Ｔ．ブフェリ（ｂｕｆｆｅｌｉ）、Ｔ．セルゲンティ（ｓｅｒｇｅｎｔｉ）、アナプラズマ・マルギナール（Ａｎａｐｌａｓｍａ ｍａｒｇｉｎａｌｅ）、トキソプラズマ・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）、エンセファリトゾーン・レヴァデティ（Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ ｌｅｖａｄｉｔｉ）、エペリスロゾーン・ウェニョニ（Ｅｐｅｒｙｔｈｒｏｚｏｏｎ ｗｅｎｙｏｎｉ）、サルコシスティス・リンデマンニ（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ ｌｉｎｄｅｍａｎｎｉ）、Ｓ．テネラ（ｔｅｎｅｌｌａ）、プラギオキス・ムリス（Ｐｌａｇｉｏｒｃｈｉｓ ｍｕｒｉｓ）、ディクロコリウム・デンドリティカム（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｕｍ）、ユリトレマ・パンクレアティクム（Ｅｕｒｙｔｒｅｍａ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｕｍ）、ファシオラ・ヘパティカ（Ｆａｓｃｉｏｌａ ｈｅｐａｔｉｃａ）、Ｆ．ギガンティカ（ｇｉｇａｎｔｉｃａ）、Ｆ．インディカ（ｉｎｄｉｃａ）、ファシオロプシス・ブスキ（Ｆａｃｉｏｌｏｐｓｉｓ ｂｕｓｋｉ）、メトルキス・オリエンタリス（Ｍｅｔｏｒｃｈｉｓ ｏｒｉｅｎｎｔａｌｉｓ）、Ｍ．アルビドゥス（ａｋｂｉｄｕｓ）、ミクロトレマ・トランカタム（Ｍｉｃｒｏｔｒｅｍａ ｔｒｕｎｃａｔｕｍ）、セントロセスタス・アルマタス（Ｃｅｎｔｒｏｃｅｓｔｕｓ ａｒｍａｔｕｓ）、エキノストマ・レボラタム（Ｅｃｈｉｎｏｓｔｏｍａ ｒｅｖｏｌｕｔｕｍ）、シストソーマ・ジャポニカム（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ）、Ｓ．ヘマトビウム（ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、Ｓ．マンソニ（ｍａｎｓｏｎｉ）、ディフィロボツリウム・ラタム（Ｄｉｐｈｙｌｌｏｂｏｔｈｕｍｒｉ ｌａｔｕｍ）、Ｄ．エリナセイ（ｅｒｉｎａｃｅｉ）、ディプロゴノポルス・グランディス（Ｄｉｐｌｏｇｏｎｏｐｏｒｕｓ ｇｒａｎｄｉｓ）、アノプロセファラ・パーフォリアタ（Ａｎｏｐｌｏｃｅｐｈａｌａ ｐｅｒｆｏｒｉａｔａ）、Ａ．マグナ（ｍａｇｎａ）、ベルティエラ・スチュデリ（Ｂｅｒｔｉｅｌｌａ ｓｔｕｄｅｒｉ）、Ｂ．ムクロナタ（ｍｕｃｒｏｎａｔａ）、ヘリコメトラ・ジアルディ（Ｈｅｌｉｃｏｍｅｔｒａ ｇｉａｒｄｉ）、ディピリディウム・カニウム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｕｍ）、ヒメノレピス・ナナ（Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ ｎａｎａ）、Ｈ．エクシグア（ｅｘｉｇｕａ）、ライリエティナ・セスティシラス（Ｒａｉｌｌｉｅｔｉｎａ ｃｅｓｔｉｃｉｌｌｕｓ）、Ｒ．カシワレンシス（ｋａｓｈｉｗａｒｅｎｓｉｓ）、テニア・ソリウム（Ｔａｅｎｉａ ｓｏｌｉｕｍ）、Ｔ．ピシフォルミス（ｐｉｓｉｆｏｒｍｉｓ）、テニアルヒンクス・サギナタス（Ｔａｅｎｉａｒｈｙｎｃｈｕｓ ｓａｇｉｎａｔｕｓ）、マルティセプス・マルティセプス（Ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ ｍｕｌｔｉｃｅｐｓ）、Ｍ．セリアリス（ｓｅｒｉａｌｉｓ）、エキノコッカス・グラニュロサス（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ）、Ｅ．マルチオキュラリス（ｍｕｌｔｉｏｃｕｌａｒｉｓ）、トリクリス・ブルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｖｕｌｐｉｓ）、Ｔ．ズス（ｓｕｉｓ）、Ｔ．トリキウラ（ｔｒｉｃｈｉｕｒａ）、トリヒネラ・スピラリス（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｉｒａｌｉｓ）、ディオクトフィマ・レナル（Ｄｉｏｃｔｏｐｈｙｍａ ｒｅｎａｌｅ）、エンテロビウス・ベルミクラリス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ）、アスカリス・ランブリコイデス（Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ）、Ａ．コルムナリス（ｃｏｌｕｍｎａｒｉｓ）、ネオアスカリス・ビトゥロラム（Ｎｅｏａｓｃａｒｉｓ ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ）、パラスカリス・エクオラム（Ｐａｒａｓｃｒｉｓ ｅｑｕｏｒｕｍ）、トキソカラ・カニス（Ｔｏｘｏｃａｒａ ｃａｎｉｓ）、Ｔ．カティ（ｃａｔｉ）、アニサキス（Ａｎｉｓａｋｉｓ ｇｅｎｕｓ）、ストロンギルス・エキナス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｅｑｕｉｎｕｓ）、Ｓ．エデンタトゥス（ｅｄｅｎｔａｔｕｓ）、Ｓ．ブルガリス（ｖｕｌｇａｒｉｓ）、アンキロストマ・カニナム（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）、Ａ．トウベフォルム（ｔｕｂａｅｆｏｒｍｅ）、Ａ．デュオデナル（ｄｕｏｄｅｎａｌｅ）、ネカトール・アメリカヌス（Ｎｅｃａｔｏｒ ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ）、ブルギア・マレイ（Ｂｕｒｇｉａ ｍａｌａｙｉ）、ディロフィラリア・イミティス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ ｉｍｍｉｔｉｓ）、Ｄ．アクリウスクラ（ａｃｕｌｉｕｓｃｕｌａ）、セタリア・エキナ（Ｓｅｔａｒｉａ ｅｑｉｎａ）、Ｓ．ディギタータ（ｄｉｇｉｔａｔａ）、Ｓ．セルビ（ｃｅｒｖｉ）、Ｓ．マーシャル（ｍａｒｓｈａｌｌｉ）等が挙げられるが、本発明は、寄生虫の種類によって限定されるものではない。
有効なウイルスの例としては、ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、猿痘ウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、牛痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、鶏痘ウイルス、ヒトイボウイルス等のポックスウイルス科、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、悪性カタル熱ウイルス、サルＢウイルス、イービー（ＥＢ）ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ウシ伝染性鼻気管炎ウイルス、トリ喉頭気管炎ウイルス、マレック病ウイルス、イヌヘルペスウイルス、ネコヘルペスウイルス、ブタ封入体鼻炎ウイルス、コイポックス病ウイルス、オンコリンクスマソウウイルス等のヘルペスウイルス科、Ｂ型肝炎ウイルス等のヘパドナウイルス科、ヒトアデノウイルス、ウシアデノウイルス、サルアデノウイルス等のアデノウイルス科、ヒト乳頭腫ウイルス、ＪＣウイルス等のパポーバウイルス科、ミンクアリューシャン病ウイルス、ＨＢウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、イヌパルボウイルス等のパルボウイルス科、イバラキウイルス、ブルータングウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、ロタウイルス等のレオウイルス科、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス、伝染性膵臓壊死症ウイルス等のビルナウイルス科、インフルエンザＡウイルス、ニワトリペストウイルス、ブタインフルエンザウイルス等のオルソミクソウイルス科、流行性耳下線炎ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パラインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、アールエス（ＲＳ）ウイルス等のパラミクソウイルス科、狂犬病ウイルス、水胞性口炎ウイルス、ウシ流行熱ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、ヒラメラブドウイルス等のラブドウイルス科、マールブルグウイルス、エボラウイルス等のフィロウイルス科、ヒトカゼコロナウイルス、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス等のコロナウイルス科、腎症候性出血熱ウイルス、アカバネ病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス等のブニヤウイルス科、ウマ脳炎ウイルス、ムレー渓谷脳炎ウイルス、風疹ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス等のトガウイルス科、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス等のフラビウイルス科、リフトヴァレー熱病ウイルス、アカバネ病ウイルス等のブニャンウェラウイルス科、ニワトリ白血病ウイルス、ニワトリ網膜内皮症ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヒトスプーマウイルス、ヒトＴリンパ球性ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス、ネコ後天性免疫不全症ウイルス等のレトロウイルス科、リンパ嚢種ウイルス、マダイイリドウイルス症ウイルス等のイリドウイルス科、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウイルス、ヒトポリオウイルス、ライノウイルス、口蹄疫ウイルス等のピコルナウイルス科、アフリカ豚コレラウイルス、ボルナ病ウイルス、アストロウイルス等が挙げられるが、本発明はウイルスの種類によって限定されるものではない。
また、牛海綿状脳症、伝達性ミンク海面上脳症、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病等の蛋白質を原因とする疾患にも有効である。
有効なマイコプラズマしては、例えば、マイコプラズマ・マイコイデス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｍｙｃｏｉｄｅｓ）、Ｍ．アガラクチアエ（ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｍ．ハイオニューモニアエ（ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｍ．カプリコラム（ｃａｐｒｉｃｏｌｕｍ）、Ｍ．プルモニス（ｐｕｌｍｏｎｉｓ）、Ｍ．ガリセプチカム（ｇａｌｌｉｓｅｐｉｃｕｍ）等のマイコプラズマ属が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
同様にリケッチアの例としては、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、オリエンティア属（Ｏｒｉｅｎｔｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、アーリシア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、ウオルバシア属（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）、アナプラズマ属（Ａｎａｐｌａｓｍａ）、ヘモバルトネラ属（Ｈａｅｍｏｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）、エペリスロゾーン（Ｅｐｅｒｙｔｈｒｏｚｏｏｎ）、バルトネラ属（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）等が挙げられる。
また、クラミジアの例としては、クラミジア・トラコマティス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、Ｃ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃ．サイタシ（ｐｓｉｔｔａｃｉ）、Ｃ．ペコラム（ｐｅｃｏｒｕｍ）等が挙げられる。
いずれも、これらに限定される訳ではない。
本発明に係るリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬は、強力な免疫調整作用を有する。
本発明に係るリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬の投与が有効な疾患として、前記の微生物による感染症を挙げることができ、感染症に対する免疫賦活・感染防御治療剤として優れた効果を示す。また、悪性腫瘍、血液疾患、肝疾患、膠原病、腎代謝性疾患、術前・術後の感染症の予防治療にも有効性が高い。
また、全身的な微生物感染に起因する全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）に対して有効であり、特に、敗血症の予防治療剤として顕著な効果を示し、さらには、敗血症性ショックの予防治療剤、トキシンショック予防治療剤として、極めて優れた効果が認められる。また、幡種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、多臓器不全（ＭＯＦ）及び／又は成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防治療剤としての効果も有している。
さらには、マラリア疾患の予防治療剤としても優れた効果を示す。
また、免疫調整作用が有効な疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、結節性動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、花粉症等の自己免疫疾患、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血・再灌流障害、出血性ショック、光過敏症、蓄膿症、子宮蓄膿症、中耳炎、腹膜炎、感染性心内膜炎、下痢、痴保等にも有効である。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ 大腸菌感染モデルに対する効果
リボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ、日本薬局方品）１２ｍｇを生理食塩水４０ｍｌに溶解した後に、ハイドロサルファイトナトリウム４８０ｍｇを添加して混合し、ロイコフラビンリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｈ２）を得た。
一群各１０例の雄マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ、８週齢）に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル（投与量：１２．５、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．１２５、０．２５、０．５および１ｍｌ）、ロイコフラビンリン酸エステル（１．２５、２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量それぞれ０．１２５、０．２５、０．５および１ｍｌ）を腹腔内投与した。その２４時間後にＥ．Ｃｏｌｉ ＥＯ１２９２株を、５．３×１０７ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ（０．２ｍｌの生理食塩液に懸濁）皮下接種し、その４日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに１．０ｍｌの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ２−検定によって行った。その結果を表１に示した。
実施例２ 黄色ブドウ球菌感染モデルに対する効果
日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ）及び実施例１で調製したロイコフラビンリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｈ２）を用いた。
一群各１０例の雄マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ、８週齢）に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル（投与量：２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）、ロイコフラビンリン酸エステル（投与量：２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）を腹腔内投与した。その２４時間後にＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＯＢ−７２株を、８．７×１０７ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ（０．２ｍｌの生理食塩液に懸濁）静脈内投与し、その１０日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに１．０ｍｌの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ２−検定によって行った。その結果を表２に示した。
実施例３ エンドトキシンショックモデルに対する効果
日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｎａ）及び実施例１で調製したロイコフラビンリン酸エステル（ＦＭＮ−Ｈ２）を用いた。
一群各１０例の雄マウス（Ｓｌｃ：ＩＣＲ、６週齢）に、生理食塩水に溶解した大腸菌Ｅ．ｃｏｌｉ血清型０１１１−Ｂ４由来リポポリサッカライド（シグマ社；以下、ＬＰＳ）１５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。
その６時間後に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル（投与量：５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）、ロイコフラビンリン酸エステル（投与量：２．５、５および１０ｍｇ／ｋｇ、投与容量は、各々、０．２５、０．５および１ｍｌ）を腹腔内投与し、その４日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに１．０ｍｌの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ２−検定によって行った。その結果を表３に示した。
Claims (18)
- リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤。
- リボフラビン還元体がロイコフラビン、モノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体がロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド又はそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１記載の免疫賦活・感染防御治療剤。
- リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする敗血症予防治療剤。
- 敗血症予防治療剤が、敗血症性ショック、幡種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）、多臓器不全（ＭＯＦ）及び／又は成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の予防治療剤である請求項３記載の敗血症予防治療剤。
- リボフラビン還元体がロイコフラビン、モノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体がロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド又はそれらの薬理学的に許容される塩である請求項３又は４記載の敗血症予防治療剤。
- リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする敗血症性ショック予防治療剤。
- リボフラビン還元体がロイコフラビン、モノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体がロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド又はそれらの薬理学的に許容される塩である請求項６記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- 敗血症性ショックがトキシンに起因するものである請求項６又は７記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- トキシンが微生物由来のものであることを特徴とする請求項８に記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- 微生物が、細菌、真菌、ウイルス、又は寄生虫であることを特徴とする請求項９記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- トキシンがエンドトキシンまたはエクソトキシンであることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項に記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするマラリア予防治療剤。
- リボフラビン還元体がロイコフラビン、モノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体がロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド又はそれらの薬理学的に許容される塩である請求項１２記載のマラリア予防治療剤。
- リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学上有効量を患者に投与することによる、免疫賦活・感染防御の方法又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアを予防・治療する方法。
- リボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を、免疫賦活・感染防御治療剤又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療剤の製造のために用いる用途。
- リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学的有効量を患者に投与することにより体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により、免疫賦活・感染防御する又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアを予防・治療する方法。
- リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療剤。
- リボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び／又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により免疫賦活・感染防御、又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療する医薬の製造に用いるリボフラビン及び／又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の用途。
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