JP2000302768A - ヒドラゾン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＥＴに起因する、または起因すると考えられ
る各種疾患、例えば高血圧症、動脈硬化、心血管系疾
患、脳血管系疾患、腎疾患、肺高血圧、気管支喘息、バ
ージャー病、高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併
症、エンドトキシンショック、敗血症、潰瘍などの治療
薬または予防薬を提供する。 【解決手段】 一般式（１）： 【化１】 ［式中、環Ａは表記位置に窒素原子を含む置換されてい
てもよい五員複素環等を、Ｇは−Ｎ＝Ｎ−または−Ｃ
(Ｒ^１０)＝Ｃ(Ｒ^１１)−を、Ｒ^１、Ｒ^１０およびＲ^１１
は水素原子、アルキル基等を、Ｒ^２およびＲ^３はシクロ
アルキル基等を、Ｒ^４は−Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５等
を、Ｒ^５およびＲ^６は水素原子、アルキル基等を表
す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグまた
はそれらの薬学的に許容される塩を含有するエンドセリ
ン変換酵素阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はエンドセリン変換酵
素阻害活性を有する化合物もしくはそのプロドラッグま
たはそれらの薬学的に許容される塩、その化合物もしく
はそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される
塩を含有するエンドセリン変換酵素阻害剤、およびその
化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
に許容される塩を有効成分とする循環器系疾患などの各
種疾患の治療薬、および予防薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリン（以下、ＥＴと略す）は血
管内皮細胞の培養上清から単離された２１アミノ酸残基
からなる強力な血管収縮ペプチドである（Yanagisawa
ら、Nature,332,411-415,1988 ）。ＥＴは生体内で強い
血管収縮作用、細胞増殖作用を有し、血管など各種臓器
で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えら
れている。またＥＴはその作用から高血圧、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、心
不全、喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられて
いる。また、レイノー患者、バージャー病患者、高安病
患者、川崎病患者、シスプラチン投与時の腎障害患者の
血中などにおいてＥＴ濃度が正常人に比して有為に高い
ことが知られている。ＥＴはその生合成において、活性
の低い前駆体であるビッグエンドセリン；（以下、big
ＥＴと略す）から特異的プロテアーゼであるＥＴ変換酵
素（ＥＣＥと略す）により生成される。従って、ＥＣＥ
を阻害しＥＴの生合成を抑えることは上記の各種疾患の
治療および予防に有効であると考えられる。これまでに
ＥＣＥを阻害する化合物としてはストレプトマイセス・
タナシエンシス等の放線菌によって生産されるホスホラ
ミドンが知られていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＥＣＥを阻害する物質
を見出し、ＥＴに起因する、または起因すると考えられ
る各種疾患、例えば高血圧症、動脈硬化、心血管系疾患
（例えば、心筋梗塞、狭心症、心不全、不整脈等）、脳
血管系疾患（クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞
等）、腎疾患（慢性あるいは急性腎不全等）、肺高血
圧、気管支喘息、バージャー病、高安動脈炎、レイノー
病、糖尿病の合併症、エンドトキシンショック、敗血
症、潰瘍などの治療薬および予防薬を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＥＴ変換
酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、下記一般式
で示される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれ
らの薬学的に許容される塩が優れた阻害活性を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は以下の[１]から[１３]に記載の発明に関する。 〔１〕 一般式（１）：

【化４】 ［式中、環Ａは、表記位置に窒素原子を含む五員複素環
もしくは表記位置に窒素原子を含む縮合五員複素環を表
し、これらは置換されていてもよい。Ｇは、−Ｎ＝Ｎ−
または−Ｃ(Ｒ^１０)＝Ｃ(Ｒ^１１)−を表す。Ｒ^１、Ｒ
^１０およびＲ^１１は、それぞれ同一または異なっていて
もよく、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、
置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置
換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキ
ル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換
もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘ
テロ環基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、または
式：−ＯＲ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ
^７、−ＳＲ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒ
^７、−ＳＯ₂−Ｒ^７、−ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ
^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^７、−
Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｓ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ
（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ^７、または−Ｎ（Ｒ^８）−ＳＯ_２−Ｒ^７で表
される基を表す。Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ同一また
は異なっていてもよく、置換もしくは無置換のシクロア
ルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル基、
置換もしくは無置換のアリール基、または置換もしくは
無置換のヘテロ環基を表す。Ｒ^４は、式：−Ｒ^５、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５、または−Ｃ（Ｏ）
−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６で表される基を表す。Ｒ^５およびＲ^６
は、それぞれ同一または異なっていてもよく、水素原
子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無
置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル
基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もし
くは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換
のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基
を表す。Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ同一または異なっ
ていてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロ環基を表す。］で表される
化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
に許容される塩を含有するエンドセリン変換酵素阻害
剤。 〔２〕 高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、心不
全、不整脈、クモ膜下出血後の脳血管れん縮、脳梗塞、
腎不全、肺高血圧、気管支喘息、バージャー病、高安動
脈炎、レイノー病、糖尿病の合併症、エンドトキシンシ
ョック、敗血症、潰瘍の治療薬または予防薬である、
[１]記載のエンドセリン変換酵素阻害剤。 〔３〕 一般式（２）：

【化５】 ［式中、 環Ａは、表記位置に窒素原子を含む五員複素環もしくは
表記位置に窒素原子を含む縮合五員複素環を表し、これ
らは置換されていてもよい。Ｇ^１は、−Ｃ(Ｒ^１０)＝Ｃ
(Ｒ^１１)−を表す。Ｒ^１、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それ
ぞれ同一または異なっていてもよく、水素原子、置換も
しくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル
ケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換も
しくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換
のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール
基、置換もしくは無置換のヘテロ環基、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、または式：−ＯＲ^７、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＯ₂−Ｒ^７、−
ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）
Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^７、−Ｃ
（Ｓ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ
^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、または−Ｎ
（Ｒ^８）−ＳＯ_２−Ｒ^７で表される基を表す。Ｒ^２およ
びＲ^３は、それぞれ同一または異なっていてもよく、置
換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無
置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリ
ール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表
す。Ｒ^４は、式：−Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５、−Ｃ
（Ｏ）−ＯＲ^５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６で
表される基を表す。Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一ま
たは異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置
換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、
置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置
換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロア
ルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または
置換もしくは無置換のヘテロ環基を表す。Ｒ^７およびＲ
^８は、それぞれ同一または異なっていてもよく、水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
テロ環基を表す。］で表される化合物もしくはそのプロ
ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔４〕 Ｇ^１が−ＣＨ＝ＣＨ−である、[３]記載の化合
物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許
容される塩。 〔５〕 環Ａがピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール
または置換されたこれらの環である、[３]または[４]記
載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬
学的に許容される塩。 〔６〕 一般式（３）：

【化６】 ［式中、Ｇ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、[３]と
同じ意味を表す。］で表される[３]または[４]記載の化
合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に
許容される塩。 〔７〕 Ｒ^３がアリール基である、[３]〜[６]のいずれ
か一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそ
れらの薬学的に許容される塩。 〔８〕 Ｒ^４が水素原子である、[３]〜[７]のいずれか
一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれ
らの薬学的に許容される塩。

〔９〕 Ｒ^２が置換もしくは無置換のアリール基であ
る、[３]〜[８]のいずれか一項記載の化合物もしくはそ
のプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。 〔１０〕 Ｒ^１が水素原子、置換もしくは無置換のアル
キル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もし
くは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換のシク
ロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアルケニル
基、置換もしくは無置換のアリール基、または置換もし
くは無置換のヘテロ環基である、[３]〜[９]のいずれか
一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれ
らの薬学的に許容される塩。 〔１１〕 [３]〜[１０]のいずれか一項記載の化合物も
しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ
れる塩を含有する医薬。 〔１２〕 [３]〜[１０]のいずれか一項記載の化合物も
しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ
れる塩を含有するエンドセリン変換酵素阻害剤。 〔１３〕 [３]〜[１０]のいずれか一項記載の化合物も
しくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容さ
れる塩を含有する高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心
症、心不全、不整脈、クモ膜下出血後の脳血管れん縮、
脳梗塞、腎不全、肺高血圧、気管支喘息、バージャー
病、高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併症、エンド
トキシンショック、敗血症、潰瘍の治療薬または予防
薬。

【０００５】本発明における各種の基を以下に説明す
る。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の
置換基の一部である場合も含む。

【０００６】五員複素環としては、例えばピラゾール、
イミダゾール、１，２，３−もしくは１，２，４−トリ
アゾール、テトラゾール、オキサジアゾールまたはチア
ジアゾール等の、１〜４個の窒素原子、０〜１個の酸素
原子、０〜１個の硫黄原子と炭素原子で構成される５員
の不飽和複素環があげられる。縮合五員複素環として
は、ベンゾ［ｃ］ピラゾールまたはベンズイミダゾール
等の、前記５員の不飽和複素環と芳香環もしくは不飽和
複素環が縮合した環があげられる。ハロゲン原子として
は、例えばフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げら
れる。アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチ
ルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、などの直鎖または分枝した
炭素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。アルケ
ニル基としては、例えばビニル、アリル、２−プロペニ
ル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−
ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペ
ンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−へプテ
ニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニ
ル、５−へプテニル、６−へプテニル、１−オクテニ
ル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−オクテニ
ル、５−オクテニル、６−オクテニル、７−オクテニ
ル、などの直鎖または分枝した炭素原子数２〜８個のア
ルケニル基が挙げられる。

【０００７】アルキニル基としては、例えばエチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニル、１−へプチニル、２−へプチニ
ル、３−へプチニル、４−へプチニル、５−へプチニ
ル、６−へプチニル、１−オクチニル、２−オクチニ
ル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニ
ル、６−オクチニル、７−オクチニルなどの直鎖または
分枝した炭素原子数２〜８個のアルキニル基が挙げられ
る。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シス−デカリン−１
−イル、シス−デカリン−２−イル、トランス−デカリ
ン−１−イルなどの炭素原子数３〜１２個のシクロアル
キル基が挙げられる。

【０００８】シクロアルケニル基としては、例えば１−
シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、２−シク
ロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−シクロ
ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘ
キセニル基、１−シクロヘプテニル基、２−シクロヘプ
テニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテ
ニル基、１−シクロオクテニル基、２−シクロオクテニ
ル基、３−シクロオクテニル基、４−シクロオクテニル
基などの炭素原子数３〜８個のシクロアルケニル基が挙
げられる。アリール基としては、例えばフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチルなどの炭素原子数１０個以下の
アリール基が挙げられる。芳香環としては、例えばベン
ゼン、ナフタレンなどの炭素原子数１０個以下の芳香環
が挙げられる。

【０００９】ヘテロ環基としては、例えば窒素、酸素、
硫黄原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子と炭素原子
で構成される５〜６員環の不飽和複素環基もしくは飽和
複素環基があげられ、それらの環構成要素に−ＣＨ_２−
基がある場合には−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｓ）−基と
置き換わっていてもよい。飽和複素環基としては、２−
ピペラジニル、モルホリノ、２−モルホリニル、３−モ
ルホリニル、２−ピペリドン−１−イルなどが挙げられ
る。不飽和複素環基としては、例えば窒素原子を１〜４
個含む５〜６員環の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子
を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員環の基、酸
素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環の基、
あるいは上記の環同士または上記の環とベンゼン環もし
くはナフタレン環が縮合した基が挙げられる。具体的に
は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリル、１
−イミダゾリル、２−ピラゾリル、２−ピロリル、２−
チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、
３−イソオキサゾリル、２−ベンゾ［ｂ］フリル、２−
ベンゾ［ｂ］チエニル、２−キノリル、３−キノリル、
４−キノリル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−イ
ンダゾール−３−イル、８−プリニル、２−キナゾリニ
ル、３−シンノリニル、２−ナフチリジニルなどが挙げ
られる。不飽和複素環としては、例えば窒素原子を１〜
４個含む５〜６員環、窒素原子を１〜２個と酸素原子を
１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員環、酸素原子
を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員環が挙げられ
る。具体的には、ピリジン、チオフェン、フラン、イミ
ダゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、イソチ
アゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなどが挙げ
られる。

【００１０】五員複素環、縮合五員複素環、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、アリール基、またはヘテロ環基の
置換基として好ましくは、同一または異なって１個また
は２個以上あってもよく、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基、または式：−ＯＲ^７、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ−Ｃ
（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＯ₂−Ｒ^７、−
ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）
−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）
Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^７、−Ｃ
（Ｓ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ
^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｎ
（Ｒ^８）−ＳＯ_２−Ｒ^７、または−Ｃ（Ｒ^７）＝Ｃ（Ｒ
^８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９で表される基が挙げられる（式中
Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ同一または異なって
いてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
アリール基またはヘテロ環基を表す）。また、これら五
員複素環、縮合五員複素環、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アリール基、またはヘテロ環基の、同一または隣
接する原子に結合する２つの置換基どうしが結合し、そ
れらが結合する同一または隣接する原子と一緒になっ
て、４〜８員環を形成していてもよい。同一または隣接
する原子に結合する２つの置換基どうしが結合し、それ
らが結合する同一または隣接する原子と一緒になって、
４〜８員環を形成したものとしては、窒素、酸素、硫黄
原子から選ばれた０〜２個のヘテロ原子と炭素原子で構
成される４〜８員環の不飽和環もしくは飽和環が挙げら
れる。例えば、置換シクロアルキル基としてはパーヒド
ロインドール−５−イル、パーヒドロベンゾフラン−５
−イル、置換シクロアルケニル基としては、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−インドール
−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
７−イル、置換アリール基としては２，３−ジヒドロ−
（１Ｈ）−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−６−イル、１，３−ジオキサインダン−４
−イル、置換ヘテロ環基としては、５，６，７，８−テ
トラヒドロキナゾリン−６−イル、置換ヘテロアリール
アルキルとしては、２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロキナゾリン−２−イル）−エチル等があげられる。

【００１１】「プロドラッグ」としては、生体内で容易
に加水分解され、式（１）のシクロアルキル誘導体を再
生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する
化合物であればそのカルボキシル基がアルコキシカルボ
ニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基とな
った化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となっ
た化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する
化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換
されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシ
カルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミ
ノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となっ
た化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が
挙げられる。また例えば水酸基を有する化合物であれ
ば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロ
キシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合
物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が
挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアル
キル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアル
キル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基
等により）されていてもよい。好ましい例としては、例
えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった
化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシ
カルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメ
トキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、
２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、ピバロイロ
キシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換
された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニ
ルが挙げられる。本発明の化合物もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの医薬として許容される塩に不斉炭素
原子が存在し、立体異性体が存在することがある。その
ような場合、本発明化合物は各異性体の混合物や単離さ
れたものを含む。本発明の化合物もしくはそのプロドラ
ッグまたはそれらの医薬として許容される塩は、それら
の無水物、または水和物等の溶媒和物であってもよい。

【００１２】Ｒ¹として好ましくは、フェニル、置換フ
ェニル、ナフチル、フリル、チエニル、インドール、ベ
ンゾフリル、ベンゾチアゾール、アルキル、シクロアル
キルなどがあげられる。置換フェニルの置換基として好
ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基、アリール基、式：−ＯＲ^７で表され
る基（式中、Ｒ^７は前記と同じ意味を表す）などがあげ
られる。Ｒ²として好ましくは、フェニル、置換フェニ
ル、キノリルなどがあげられる。置換フェニルの置換基
として好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、式：−ＯＲ
^７、−ＣＯＮ（Ｒ^７）Ｒ ^８、−ＣＯＯＲ^７で表される基
（式中、Ｒ^７およびＲ^８は前記と同じ意味を表す）など
があげられる。

【００１３】Ｒ³として好ましくは、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン−１−イ
ル、フェニル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、
２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチル
フェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニ
ル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−カ
ルボキシフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カル
ボキシフェニル、２−アセトキシフェニル、３−アセト
キシフェニル、４−アセトキシフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオ
ロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、
２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フ
ルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェ
ニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−
ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−チエニル、
３−チエニル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、または４−ピリジルなどがあげられ
る。特に好ましくは、フェニルなどがあげられる。

【００１４】Ｒ^４として好ましくは、水素原子、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−ペ
ンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メ
チルブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、フェニル、ベンジル、２−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピル、アセチル、プロ
パノイル、ブタノイル、ペンタノイル、イソブタノイ
ル、ベンゾイル、フラン−２−イル−カルボニル、フラ
ン−３−イル−カルボニル、チオフェン−２−イル−カ
ルボニル、チオフェン−３−イル−カルボニル、ピリジ
ン−２−イル−カルボニル、ピリジン−３−イル−カル
ボニル、ピリジン−４−イル−カルボニル、ナフタレン
−１−イル−カルボニル、ナフタレン−２−イル−カル
ボニル、またはシクロヘキサンカルボニルなどがあげら
れる。特に好ましくは、水素原子などがあげられる。

【００１５】本発明の化合物もしくはそのプロドラッグ
またはそれらの薬学的に許容される塩において、単一あ
るいは複数の不斉中心を有する場合、本発明は、分離さ
れた純粋な光学異性体、部分的に精製されている光学異
性体、ラセミ混合物、もしくはジアステレオマーとして
のそれらの混合物のいずれであってもよく、そのような
光学異性体の全てを含む。

【００１６】本発明化合物の化合物もしくはそのプロド
ラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、例えば
以下に示す方法によって製造することができる。

【００１７】（Ａ）

【化７】 [式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同
義である。] 本発明化合物（１ａ）は、公知の方法（例えば、Noviko
va,A.P.ら、Khim.Geterotsikl.Soedin.,Sb.1:Azotsoder
zhashchie Geterotsikly 195-198(1967)）に従い、式
（１４）の化合物と１〜１０等量の式（１５）の化合物
とを適当な塩基の存在下、または非存在下、通常用いら
れる溶媒中、冷却下または室温下において反応を行うこ
とにより合成することができる。塩基としては、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機金属塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、１，４−ジアザビシクロ［５.４.０］−ウン
デセ−７−エンなどの有機塩基が挙げられる。溶媒とし
てはヘキサン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、
トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、
ピリジンなどの塩基性溶媒、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノー
ル、フェノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホ
キシドまたはそれらの混合溶媒があげられる。式（１
４）の化合物は、式（１２）の化合物と１〜１０等量の
式（１３）の化合物とを適当な酸の存在下、または非存
在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加
熱下において反応を行うことにより合成することができ
る。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、硝酸、リン酸、ト
リフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられ
る。溶媒としては、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族性溶
媒、ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳
香族性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
どのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、エーテル、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどの
エーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｔ−ブタノール、フェノール等のアルコール系溶
媒、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合溶媒があ
げられる。

【００１８】（Ｂ）

【化８】 [式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１０および
Ｒ^１１は前記と同義である。] 本発明化合物（１ｂ）は、公知の方法（例えば、Elsaye
d H. E.ら、Indian J.Chem., 31, 238(1992)）に従い、
式（１２）の化合物と１〜１０等量の式（１６）の化合
物とを適当な酸の存在下、または非存在下、通常用いら
れる溶媒中、冷却下、室温下または加熱下において反応
を行うことにより合成することができる。酸としては、
塩酸、硫酸、酢酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、
p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。溶媒として
は、ヘキサン、ペンタン等の脂肪族性溶媒、ベンゼン、
トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族性炭化水素
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶
媒、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、
ピリジンなどの塩基性溶媒、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノー
ル、フェノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホ
キシドまたはそれらの混合溶媒があげられる。

【００１９】前記（Ａ）〜（Ｂ）の反応における原料化
合物は、市販されているか、公知の方法、または公知の
方法に準じて容易に合成できる。例えば、式（１２）の
化合物は、試薬等として市販されているか、または公知
の方法（例えば、Richard N.B.ら、J. Chem. Soc., Per
kin. Trans. I, 1357(1973)またはそれに準じた方法に
より、例えば次の文献に記載の化合物； テトラゾール誘導体 ：SYNLETT, 359(1996) ピラゾール誘導体 ：J. Org. Chem., 21, 1240(1956) トリアゾール誘導体 ：特開平２−９１０６１号 オキサジアゾール誘導体：Indian J. Chem., 26, 690(1987) チアジアゾール誘導体 ： J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I, 1591(1981) ）を用いて製造することができる。式（１３）の化合物
の多くは試薬等として市販されており、また通常の方法
（例えば、「新実験化学講座１４ 有機化合物の合成と
反応II」丸善（株）1978、「第４版 実験化学講座２１
有機合成III −アルデヒド・ケトン・キノン−」丸
善（株）1992等）を用いて製造することができる。式
（１５）の化合物は、試薬等として市販されているか、
または通常の方法（例えば、「新実験化学講座１４ 有
機化合物の合成と反応III」丸善（株）1978、「第４版
実験化学講座２０ 有機合成II −アルコール・アミ
ン−」丸善（株）1992等）を用いて製造することができ
る１級アミンから、通常の方法（例えば、Mazaahir K.
らChem. Pharm. Bull., 42, 2363(1994)）を用いて製造
することができる。式（１６）の化合物は、試薬等とし
て市販されているか、または通常の方法（例えば、 Dav
id R. B.ら、J. Org. Chem., 24, 879(1959)）を用いて
製造することができる。

【００２０】なお、以上の製造方法において、必要に応
じて官能基を保護することができる。保護基としては、
公知のものが挙げられ、公知の方法で保護および脱保護
を行うことができる(Greene T., Wuts P. G. M. “Prot
ective Groups in Organic Synthesis” John Wiley ＆
Sons Inc., 1991)。

【００２１】上述した製造法における中間体及び目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離精製することができる。また、
中間体においては、特に精製することなく次の反応に供
することも可能である。上述した製造法における目的化
合物は、必要に応じて薬学的に許容される無機酸または
有機酸との酸付加塩またはアルカリ付加塩とすることが
できる。そのような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、および
ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ −トルエン
スルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒ
ドロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩
が、また、アルカリ付加塩としては、アンモニウム塩、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等があげられる。

【００２２】本発明化合物もしくはそのプロドラッグま
たはそれらの薬学的に許容される塩は、これを治療また
は予防する薬剤として用いるにあたり、非経口的または
経口的に投与することが出来る。すなわち通常用いられ
る投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シ
ロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投与することがで
きる、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤
形にしたものを注射の型で非経口的に投与することがで
きる。坐型の型で直腸投与することもできる。前記の適
当な剤形は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、
結合剤、安定剤、希釈剤に活性化合物を配合することに
より製造することができる。注射剤型で用いる場合に
は、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤も
添加することができる。これらの製剤は通常の技術によ
り製造することができる。投与量および投与回数は、例
えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって
異なるが、通常は成人に対して一日あたり0.1mg 〜２０
００mg 好ましくは１〜２００mgを一回または数回（例
えば２〜４回）に分けて投与することができる。

【００２３】

【実施例】以下に製造例、実施例、および試験例により
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はもとより
これに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び
実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡ
Ｃ命名法に従うものではない。以下の実施例において使
用したＬＣ／ＭＳ条件は、下記のとおりである。 カラム ：ＹＭＣ−ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ（５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．） 充填粒子：ＯＤＳ−Ａ（Ｓ−５μｍ、１２０Ａ） Ａ液 ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水 Ｂ液 ：０．０３５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル Ｂ％ ：０．０ −＞ ０．５ｍｉｎ． ４０％ ０．５ −＞ ４．２ｍｉｎ． ４０ −＞ ９９％ ４．２ −＞ ５．５ｍｉｎ． ９９％ 検出波長：２５４ｎｍ 流速 ：３．５ｍｌ／ｍｉｎ． ＭＳ ：ＥＳＩ（オリフィス電圧：４０ｅＶ）

【００２４】製造例１ Ｎ−［フェニル−（４−プロピルフェニルアゾ）メチレ
ン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ヒドラジンの合成

【化９】 （１-フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒド
ラジン（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンズアルデヒ
ド（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５
０ｍｌ）を、室温にて３０分間攪拌した。析出物を濾別
し、エタノールで洗浄することにより、中間体のヒドラ
ゾンを未精製の状態で得た。これを、エタノール／ピリ
ジンの混合溶媒（１／１）中に懸濁させ、４−ｎ−プロ
ピルアニリン（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から調製し
たジアゾニウム塩の水溶液を加えて、室温で１０分間攪
拌した。析出物を濾別し、水とメタノールの混合溶媒
（１／１、１００ｍｌ）からの再結晶により、標題化合
物を得た（３．４９ｇ）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ ）：δ（ｐ
ｐｍ）０．９８（３Ｈ、ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６
５−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）、７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．
５４−７．７５（９Ｈ，ｍ） ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．７
２ｍｉｎ．、４１１．２

【００２５】製造例２から製造例４４は製造例１の方法
に従い合成した。 製造例２ Ｎ−［（４−クロロフェニルアゾ）−フェニル−メチレ
ン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．２
３ｍｉｎ．、４０３．４

【００２６】製造例３ Ｎ−［（４−フルオロフェニルアゾ）−フェニル−メチ
レン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．９
７ｍｉｎ．、３８７．６

【００２７】製造例４ Ｎ−［（２，５−ジフルオロフェニルアゾ）−フェニル
−メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．９
２ｍｉｎ．、４０５．６

【００２８】製造例５ Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−［フェニル−（ｐ−トリルアゾ）メチレン］ヒ
ドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．２
２ｍｉｎ．、３８３．２

【００２９】製造例６ Ｎ−［（４−エチルフェニルアゾ）−フェニル−メチレ
ン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．４
３ｍｉｎ．、３９７．２

【００３０】製造例７ Ｎ−［（４−イソプロピルフェニルアゾ）−フェニル−
メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
６ｍｉｎ．、４１１．２

【００３１】製造例８ Ｎ−［（４−イソブチルフェニルアゾ）−フェニル−メ
チレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．８
２ｍｉｎ．、４２５．２

【００３２】製造例９ Ｎ−［（４−tert−ブチルフェニルアゾ）−フェニル−
メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．８
０ｍｉｎ．、４２５．２

【００３３】製造例１０ Ｎ−［（４−シクロヘキシルフェニルアゾ）−フェニル
−メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．２
８ｍｉｎ．、４５１．２

【００３４】製造例１１ Ｎ−［（４−メトキシフェニルアゾ）−フェニル−メチ
レン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．９
５ｍｉｎ．、３９９．２

【００３５】製造例１２ Ｎ−［（４−フェノキシフェニルアゾ）−フェニル−メ
チレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
６ｍｉｎ．、４６１．４

【００３６】製造例１３ エチル ３−（４−｛フェニル−[（１−フェニル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラゾノ]メチル｝ア
ゾフェニル）アクリレート

【化１０】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．４
０ｍｉｎ．、４６７．６

【００３７】製造例１４ ４−｛フェニル−[（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ヒドラゾノ]メチル｝アゾベンズアミド ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：１．７
７ｍｉｎ．、４１２．４

【００３８】製造例１５ メチル ３−｛フェニル−[（１−フェニル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ヒドラゾノ]メチル｝アゾベ
ンゾエート ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．９
５ｍｉｎ．、４２７．２

【００３９】製造例１６ Ｎ−［（インダン−５−イルアゾ）−フェニル−メチレ
ン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ヒドラジン

【化１１】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
６ｍｉｎ．、４０９．６

【００４０】製造例１７ Ｎ−［（１，３−ベンゾ[ｄ]ジオキソール−５−イルア
ゾ）−フェニル−メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン

【化１２】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．７
２ｍｉｎ．、４１３．６

【００４１】製造例１８ Ｎ−［（１，４−ジヒドロ−ベンゾジオキサン−６−イ
ルアゾ）−フェニル−メチレン]−Ｎ’−（１−フェニ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン

【化１３】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．８
６ｍｉｎ．、４２７．２

【００４２】製造例１９ ２−メチル−５−｛フェニル−[（１−フェニル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ヒドラゾノ]−メチル｝
アゾイソインドリン−１，３−ジオン

【化１４】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：３．４
９ｍｉｎ．、４５２．４

【００４３】製造例２０ Ｎ−［フェニル−（キノリン−８−イルアゾ）メチレ
ン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）ヒドラジン

【化１５】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．１
８ｍｉｎ．、４２０．４

【００４４】製造例２１ Ｎ−［２−メチル−１−（４−プロピルフェニルアゾ）
プロピリデン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．７
４ｍｉｎ．、３７７．２

【００４５】製造例２２ Ｎ−［３−メチル−１−（４−プロピルフェニルアゾ）
ブチリデン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．８
４ｍｉｎ．、３９１．２

【００４６】製造例２３ Ｎ−［シクロヘキシル−（４−プロピルフェニルアゾ）
メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．２
８ｍｉｎ．、４１７．２

【００４７】製造例２４ Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−[（４−プロピルフェニルアゾ）−（ｐ−トリ
ル）メチレン]ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．９
７ｍｉｎ．、４２５．２

【００４８】製造例２５ Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−[（４−プロピルフェニルアゾ）−（ｍ−トリ
ル）メチレン]ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．９
３ｍｉｎ．、４２５．２

【００４９】製造例２６ Ｎ−［（４−メトキシフェニル）−（４−プロピルフェ
ニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．７
２ｍｉｎ．、４４１．６

【００５０】製造例２７ Ｎ−［（３−メトキシフェニル）−（４−プロピルフェ
ニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
３ｍｉｎ．、４４１．６

【００５１】製造例２８ Ｎ−［（ビフェニル−４−イル）−（４−プロピルフェ
ニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．４
１ｍｉｎ．、４８７．２

【００５２】製造例２９ Ｎ−［（４−フェノキシフェニル）−（４−プロピルフ
ェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．３
２ｍｉｎ．、５０３．２

【００５３】製造例３０ Ｎ−［（３，４−ジメチルフェニル）−（４−プロピル
フェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．０
７ｍｉｎ．、４３９．６

【００５４】製造例３１ Ｎ−［（３，５−ジメチルフェニル）−（４−プロピル
フェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．１
１ｍｉｎ．、４３９．６

【００５５】製造例３２ Ｎ−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−（４−
プロピルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェ
ニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．９
１ｍｉｎ．、４５５．６

【００５６】製造例３３ Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）−（４−プロピ
ルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．３
０ｍｉｎ．、４７１．２

【００５７】製造例３４ Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−［（４−プロピルフェニルアゾ）−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）メチレン]ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．３
４ｍｉｎ．、５０１．２

【００５８】製造例３５ Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラン−６−
イル）−（４−プロピルフェニルアゾ）メチレン]−
Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ヒドラジン

【化１６】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
１ｍｉｎ．、４５３．２

【００５９】製造例３６ Ｎ−［１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−（４−
プロピルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェ
ニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン

【化１７】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．４
９ｍｉｎ．、４６９．２

【００６０】製造例３７ Ｎ−［（ナフタレン−２−イル）−（４−プロピルフェ
ニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：５．１
４ｍｉｎ．、４６１．２

【００６１】製造例３８ Ｎ−［（フラン−３−イル）−（４−プロピルフェニル
アゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．４
０ｍｉｎ．、４０１．６

【００６２】製造例３９ Ｎ−［（５−メチルフラン−２−イル）−（４−プロピ
ルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．５
９ｍｉｎ．、４１５．２

【００６３】製造例４０ Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−［（４−プロピルフェニルアゾ）−（チオフェ
ン−２−イル）メチレン]ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
６ｍｉｎ．、４１７．２

【００６４】製造例４１ Ｎ−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−Ｎ’−［（４−プロピルフェニルアゾ）−（チオフェ
ン−３−イル）メチレン]ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．５
９ｍｉｎ．、４１７．２

【００６５】製造例４２ Ｎ−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−（４−プロピ
ルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．１
８ｍｉｎ．、４５０．４

【００６６】製造例４３ Ｎ−［（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）
−（４−プロピルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−
（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒド
ラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．７
４ｍｉｎ．、４９２．４

【００６７】製造例４４ Ｎ−［（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）−（４−プロ
ピルフェニルアゾ）メチレン]−Ｎ’−（１−フェニル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン

【化１８】 ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．９
３ｍｉｎ．、４５１．２

【００６８】実施例１ Ｎ−［３−（４−イソブチルフェニル）−１−フェニル
アリリデン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ヒドラジンの合成

【化１９】 （１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒド
ラジン（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と４−イソブチルカ
ルコン（２６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エタノール／酢
酸の混合溶媒（１０／１、５ｍｌ）中に仕込み、８０℃
にて４時間攪拌した。溶媒を留去し、メタノールからの
再結晶により、標題化合物を得た（２０ｍｇ）。^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ ）：δ（ｐ
ｐｍ）０．８９（６Ｈ、ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７
５−１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、７．０５−７．６３（１６Ｈ，ｍ） ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．７
７ｍｉｎ．、４２３．３

【００６９】実施例２から実施例４は実施例１の方法に
従い合成した。 実施例２ Ｎ−［３−（４−エチルフェニル）−１−フェニルアリ
リデン]−Ｎ’−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．２
２ｍｉｎ．、３９５．３

【００７０】実施例３ Ｎ−［３−（４−イソブチルフェニル）−１−（３−メ
トキシフェニル）アリリデン]−Ｎ’−（１−フェニル
−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．７
１ｍｉｎ．、４５３．５

【００７１】実施例４ Ｎ−［３−（４−イソブチルフェニル）−１−チオフェ
ン−３−イルアリリデン]−Ｎ’−（１−フェニル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヒドラジン ＬＣ／ＭＳ（保持時間、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋）：４．６
５ｍｉｎ．、４２９．４

【００７２】

【発明の効果】試験例１ ヒドラゾン誘導体のＥＣＥ
阻害作用 方法 ラット肺ＥＣＥの調製 ラット肺組織を５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フ
ッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、２０μＭ
ペプスタチンＡ、２０μＭ ロイペプチンを含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ ７.５）中で、氷冷下に
てポリトロン型ホモジナイザーでホモジナイズした。そ
のホモジネートを遠心分離（８００×Ｇ）することによ
り得られた上清を超遠心分離した（１００,０００×
Ｇ）。そこで得られた沈殿を上記緩衝液にて懸濁した後
に超遠心分離する操作を２度繰り返した。最終的に得ら
れた沈殿を懸濁し、その懸濁液をガラスホモジナイザー
でホモジナイズした。そのホモジネートを超遠心分離
し、得られた沈殿を０.５％トライトンＸ−１００が含
まれる上記緩衝液で可溶化した。その可溶化後の液を再
び超遠心分離し、その上清をラット肺ＥＣＥ標品とし
た。

【００７３】ＥＣＥ阻害活性の測定 試験化合物とラット肺ＥＣＥ（１０μg）を１ｍＭ Ｎ-
エチルマレイミド、１００μＭ ロイペプチン、２０μ
Ｍ ペプスタチンＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ ７.０）中にて、３７℃で１５分間プレインキ
ュベートした。そこにヒトｂｉｇＥＴ-１ を最終濃度が
０.１μＭになるように添加し、３７℃で１時間インキ
ュベートした（全量２００μｌ）。エチレンジアミンテ
トラアセティックアシッド（ＥＤＴＡ）を最終濃度１ｍ
Ｍとなるように添加することによって反応を停止した
後、生産されたＥＴ-１量をＥＴ-１に特異的なサンドウ
ィッチ型酵素抗体法により定量し、ＥＣＥの変換活性を
測定した。試験化合物のＥＣＥ阻害活性は、試験化合物
存在下あるいは非存在下でＥＣＥ変換活性の測定を行な
うことにより評価した。次の表に示すように本発明のア
ミノ誘導体はＥＣＥを阻害した。

【００７４】

【表１】ヒドラゾン誘導体のＥＣＥ阻害活性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 本発明化合物 ＩＣ_５０（μＭ） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 製造例１の化合物 2.6 製造例２の化合物 10 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/06 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ 11/00 ６０９Ｃ 11/06 ６１１ 13/12 ６１１Ｃ 31/04 ６１３Ｇ 43/00 ６３１Ｃ Ａ６１Ｋ 31/41 ６４３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ６４３Ｄ 403/12 31/41 405/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 405/12 (72)発明者 金岡 昌治 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 長谷川 浩彦 アメリカ合衆国94404カリフォルニア州フ ォスター・シティー、ティンバーヘッド・ レーン453番 (72)発明者 梅川 佳代 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC47 CC76 CC81 CC82 DD06 DD14 DD47 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BA15 BC11 BC28 BC36 BC38 BC60 BC62 BC71 BC85 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZA89 ZB35 ZC20 ZC35

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 ［式中、 環Ａは、表記位置に窒素原子を含む五員複素環もしくは
   表記位置に窒素原子を含む縮合五員複素環を表し、これ
   らは置換されていてもよい。Ｇは、−Ｎ＝Ｎ−または−
   Ｃ(Ｒ^１０)＝Ｃ(Ｒ^１１)−を表す。Ｒ^１、Ｒ^１０および
   Ｒ^１１は、それぞれ同一または異なっていてもよく、水
   素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしく
   は無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキ
   ニル基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換
   もしくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無
   置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロ環基、
   ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、または式：−ＯＲ
   ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＲ
   ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＯ
   ₂−Ｒ^７、−ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、
   −Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）
   Ｎ（Ｒ ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ
   ^７、−Ｃ（Ｓ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、
   −Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、ま
   たは−Ｎ（Ｒ^８）−ＳＯ_２−Ｒ^７で表される基を表す。
   Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ同一または異なっていても
   よく、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換も
   しくは無置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置
   換のアリール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環
   基を表す。Ｒ^４は、式：−Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５、−
   Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６
   で表される基を表す。Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一
   または異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無
   置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル
   基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは
   無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシク
   ロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、ま
   たは置換もしくは無置換のヘテロ環基を表す。Ｒ^７およ
   びＲ^８は、それぞれ同一または異なっていてもよく、水
   素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
   クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基また
   はヘテロ環基を表す。］で表される化合物もしくはその
   プロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を含
   有するエンドセリン変換酵素阻害剤。
2. 【請求項２】 高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、狭心
   症、心不全、不整脈、クモ膜下出血後の脳血管れん縮、
   脳梗塞、腎不全、肺高血圧、気管支喘息、バージャー
   病、高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併症、エンド
   トキシンショック、敗血症、潰瘍の治療薬または予防薬
   である、請求項１記載のエンドセリン変換酵素阻害剤。
3. 【請求項３】 一般式（２）： 【化２】 ［式中、 環Ａは、表記位置に窒素原子を含む五員複素環もしくは
   表記位置に窒素原子を含む縮合五員複素環を表し、これ
   らは置換されていてもよい。Ｇ^１は、−Ｃ(Ｒ^１０)＝Ｃ
   (Ｒ^１１)−を表す。Ｒ^１、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それ
   ぞれ同一または異なっていてもよく、水素原子、置換も
   しくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアル
   ケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換も
   しくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換
   のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリール
   基、置換もしくは無置換のヘテロ環基、ハロゲン原子、
   シアノ基、ニトロ基、または式：−ＯＲ^７、−Ｏ−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^７、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＲ^７、−Ｓ−Ｃ
   （Ｏ）Ｒ^７、−Ｓ−Ｃ（Ｓ）Ｒ^７、−ＳＯ₂−Ｒ^７、−
   ＳＯ₂−Ｎ(Ｒ^７)Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）
   −ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）
   Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ^７、−Ｃ（Ｓ）−ＯＲ^７、−Ｃ
   （Ｓ）−ＳＲ^７、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ
   ^７）Ｒ^８、−Ｎ（Ｒ^８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^７、または−Ｎ
   （Ｒ^８）−ＳＯ_２−Ｒ^７で表される基を表す。Ｒ^２およ
   びＲ^３は、それぞれ同一または異なっていてもよく、置
   換もしくは無置換のシクロアルキル基、置換もしくは無
   置換のシクロアルケニル基、置換もしくは無置換のアリ
   ール基、または置換もしくは無置換のヘテロ環基を表
   す。Ｒ^４は、式：−Ｒ^５、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^５、−Ｃ
   （Ｏ）−ＯＲ^５、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６で
   表される基を表す。Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ同一ま
   たは異なっていてもよく、水素原子、置換もしくは無置
   換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、
   置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置
   換のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロア
   ルケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または
   置換もしくは無置換のヘテロ環基を表す。Ｒ^７およびＲ
   ^８は、それぞれ同一または異なっていてもよく、水素原
   子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘ
   テロ環基を表す。］で表される化合物もしくはそのプロ
   ドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 Ｇ^１が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３
   記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの
   薬学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 環Ａがピラゾール、イミダゾール、トリ
   アゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジア
   ゾールまたは置換されたこれらの環である、請求項３ま
   たは４記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそ
   れらの薬学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 一般式（３）： 【化３】 ［式中、Ｇ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項
   ３と同じ意味を表す。］で表される請求項３または４記
   載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬
   学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 Ｒ^３がアリール基である、請求項３〜６
   のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ
   またはそれらの薬学的に許容される塩。
8. 【請求項８】 Ｒ^４が水素原子である、請求項３〜７の
   いずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグま
   たはそれらの薬学的に許容される塩。
9. 【請求項９】 Ｒ^２が置換もしくは無置換のアリール基
   である、請求項３〜８のいずれか一項記載の化合物もし
   くはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容され
   る塩。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１が水素原子、置換もしくは無置換
    のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置
    換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換
    のシクロアルキル基、置換もしくは無置換のシクロアル
    ケニル基、置換もしくは無置換のアリール基、または置
    換もしくは無置換のヘテロ環基である、請求項３〜９の
    いずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグま
    たはそれらの薬学的に許容される塩。
11. 【請求項１１】 請求項３〜１０のいずれか一項記載の
    化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
    に許容される塩を含有する医薬。
12. 【請求項１２】 請求項３〜１０のいずれか一項記載の
    化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
    に許容される塩を含有するエンドセリン変換酵素阻害
    剤。
13. 【請求項１３】 請求項３〜１０のいずれか一項記載の
    化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的
    に許容される塩を含有する高血圧症、動脈硬化、心筋梗
    塞、狭心症、心不全、不整脈、クモ膜下出血後の脳血管
    れん縮、脳梗塞、腎不全、肺高血圧、気管支喘息、バー
    ジャー病、高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併症、
    エンドトキシンショック、敗血症、潰瘍の治療薬または
    予防薬。