JP4278384B2 - ビタミンb2還元体を含む医薬 - Google Patents
ビタミンb2還元体を含む医薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4278384B2 JP4278384B2 JP2002573020A JP2002573020A JP4278384B2 JP 4278384 B2 JP4278384 B2 JP 4278384B2 JP 2002573020 A JP2002573020 A JP 2002573020A JP 2002573020 A JP2002573020 A JP 2002573020A JP 4278384 B2 JP4278384 B2 JP 4278384B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- leucoflavin
- riboflavin
- virus
- septic shock
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 50
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 title abstract description 80
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 40
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 title abstract description 40
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 title abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 title description 3
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 title description 3
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 27
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 38
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 38
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 36
- -1 phosphate ester Chemical class 0.000 claims description 18
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 11
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 10
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 claims description 9
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 8
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 5
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 abstract description 37
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 abstract description 37
- 150000003287 riboflavins Chemical class 0.000 abstract description 34
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 27
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229950001574 riboflavin phosphate Drugs 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 11
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 10
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- ATANIONNQLTUND-CKYFFXLPSA-N Riboflavin reduced Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CN1C2=CC=CC=C2N=C2C1=NC(=O)NC2=O ATANIONNQLTUND-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 4
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M Riboflavin sodium phosphate Chemical compound [Na+].OP(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 3
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 3
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 241000606801 Actinobacillus lignieresii Species 0.000 description 2
- 241000606646 Anaplasma Species 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000710803 Equine arteritis virus Species 0.000 description 2
- 239000004258 Ethoxyquin Substances 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 2
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 2
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 2
- 241001282110 Pagrus major Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 241001600434 Plectroglyphidodon lacrymatus Species 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 208000025087 Yersinia pseudotuberculosis infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyquin Chemical compound N1C(C)(C)C=C(C)C2=CC(OCC)=CC=C21 DECIPOUIJURFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019285 ethoxyquin Nutrition 0.000 description 2
- 229940093500 ethoxyquin Drugs 0.000 description 2
- VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N flavin adenine dinucleotide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1CO[P@](O)(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 2
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011714 flavin adenine dinucleotide Substances 0.000 description 2
- 229940093632 flavin-adenine dinucleotide Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- SGSVWAYHEWEQET-SCRDCRAPSA-N 1,5-dihydroriboflavin Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2NC2=C1NC(=O)NC2=O SGSVWAYHEWEQET-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- 241001492267 Alcelaphine gammaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001135972 Aleutian mink disease virus Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000606665 Anaplasma marginale Species 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000244023 Anisakis Species 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000223840 Babesia bigemina Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606660 Bartonella Species 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001284800 Bertiella studeri Species 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000120506 Bluetongue virus Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000724653 Borna disease virus Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 1
- 241001493160 California encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 240000002804 Calluna vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000191796 Calyptosphaeria tropica Species 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000680578 Canid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000712083 Canine morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000252229 Carassius auratus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241001660259 Cereus <cactus> Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 241000272203 Columba Species 0.000 description 1
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000139094 Cordonicola gibsoni Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 201000003808 Cystic echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006541 Dactyloctenium aegyptium Species 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 1
- 206010050256 Dysstasia Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000244170 Echinococcus granulosus Species 0.000 description 1
- 241000229176 Echinostoma revolutum Species 0.000 description 1
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 1
- 241000223932 Eimeria tenella Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204939 Fasciola gigantica Species 0.000 description 1
- 241000701087 Felid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000701915 Feline panleukopenia virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000701047 Gallid alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000318929 Helicometra Species 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000948219 Histomonas Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000699727 Human echovirus Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- 241000285721 Ibaraki virus Species 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 1
- 241000702626 Infectious bursal disease virus Species 0.000 description 1
- 241000711804 Infectious hematopoietic necrosis virus Species 0.000 description 1
- 241000710921 Infectious pancreatic necrosis virus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 241000701377 Iridoviridae Species 0.000 description 1
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000946630 Metorchis orientalis Species 0.000 description 1
- 241001216465 Micrococcus terreus Species 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000180883 Microtrema Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000711466 Murine hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000202936 Mycoplasma mycoides Species 0.000 description 1
- 241000202946 Mycoplasma pulmonis Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000325586 Neopetrosia exigua Species 0.000 description 1
- 241001461792 Nerita maxima Species 0.000 description 1
- 241001327682 Oncorhynchus mykiss irideus Species 0.000 description 1
- 241000984031 Orientia Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 240000009188 Phyllostachys vivax Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241001657529 Plagiorchis muris Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241001032716 Raillietina cesticillus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000162857 Saxifraga columnaris Species 0.000 description 1
- 240000005653 Sciaphila tenella Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 235000005775 Setaria Nutrition 0.000 description 1
- 241000232088 Setaria <nematode> Species 0.000 description 1
- 241000232097 Setaria digitata Species 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000589973 Spirochaeta Species 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000122936 Strongylus equinus Species 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000356560 Taenia multiceps Species 0.000 description 1
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 1
- 241000486415 Trichiura Species 0.000 description 1
- 241000450002 Trichogyne candida Species 0.000 description 1
- 241000557621 Trichomonas gallinae Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 244000042288 Trichotosia annulata Species 0.000 description 1
- 241001638368 Trichuris vulpis Species 0.000 description 1
- 241000278923 Tropicoporus tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 241000604961 Wolbachia Species 0.000 description 1
- 241001536558 Yaba monkey tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002637 fluid replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000008864 scrapie Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229940096911 trichinella spiralis Drugs 0.000 description 1
- 241000990167 unclassified Simian adenoviruses Species 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は人または動物の免疫機能を調整し、細菌、ウイルス、真菌等の微生物感染症、敗血症、敗血症性ショックを予防治療するための医薬に関する。
従来の技術
抗菌剤、抗真菌剤などの抗生物質が種々の感染症の予防や治療に有効であることは古くから知られており、現在まで臨床の場で広く使用されている。これらの抗生物質は細菌や真菌が生成するものを抽出したり、化学的に合成することによって得ることができる。しかし、同一系統の抗生物質を長期間反復して使用することにより、細菌が耐性を獲得して、薬剤を投与しても効果が発現しなくなる、いわゆる耐性菌の出現が深刻な社会問題となっている。
そこで、抗生剤とは異なる観点から宿主を守ろうとする方法が考えられるようになってきた。その代表的な例が宿主側の免疫機能を賦活することによって、微生物感染を防ごうという考え方である。このような医薬の例として、特開平5−201864号公報又はそれに対応するUS−A 5814632あるいはUS−A 5945420に、ビタミンB2として広く知られているリボフラビンやリボフラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド等に代表されるリボフラビン誘導体による免疫賦活・感染防御治療剤が開示されている。
また、ビタミンCとして知られているアスコルビン酸にも同様の作用があることが知られており、特開平9−301861号公報には、アスコルビン酸誘導体が細菌性ショックに効果があることが記載されている。
また、特開2000−297046号公報には、甘藷由来の抽出物が、生体の免疫を賦活し感染を予防する効果があることが開示されている。
感染に対する全身性炎症反応、即ち、感染による全身性炎症反応症候群(SIRS)である敗血症は、宿主に感染した細菌や真菌等の微生物が生体内で大量に増殖し、菌体やその代謝物が血液中に移行し、体内循環している状態である。この状態が進行すると、菌体が排出するエクソトキシンや菌体が破壊されたときに放出されるエンドトキシン、または菌体成分そのものが宿主体内の臓器に移行し、初期には発熱や倦怠感、悪心がみられ、進行すると多臓器不全に陥り、意識障害、呼吸困難、血圧低下等の症状を示し、ショック状態となり死に至る例も多く見られる。
そのため、敗血症の初期には、感染している微生物を死滅させるために強力な抗生剤を投与し、進行期にはさらに補液や人工呼吸等全身的な管理をするとともに、血液透析や血漿交換、カテコールアミン等の薬剤投与を行うが、必ずしもその有効性は十分ではない。
最近の知見では、特開平10−29941号公報に、ビタミンB2を含有するトキシンショック予防治療剤が開示されている。また、特開2000−178246号公報には、敗血症性ショックに対して使用するシクロアルケン誘導体が、特開2000−80046号公報には、敗血症から増悪な状態に移行した症候群に対する予防治療剤が、特開2000−302768号公報には、エンドトキシンショックに対して使用するヒドラゾン誘導体が開示されている。また、前記、特開平5−201864号公報、特開平10−29941号公報にはそれぞれ、リボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、トキシンショック予防治療剤が開示されているが、リボフラビン還元体については何ら記載されていない。
さらに、マラリア原虫による感染に関して、特表平6−506212号公報には、マラリア疾患の予防と治療にリボフラビンが有効であることが開示されている。また、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44(1),88−96,2000には、「マラリア原虫は、赤血球中のヘモグロビンを消化し、そのヘモグロビンを酸化して、メトヘモグロビンに変換することにより増殖する。リボフラビンは、メトヘモグロビンをヘモグロビンに還元させることができるので、リボフラビンを処置するとマラリア原虫の体内ヘモグロビン量を減少させ、その結果、マラリア原虫の成長を阻害した」と報告されている。
しかしながら、上記の免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤、及び敗血症性ショック予防治療剤は、必ずしも全ての患者や患畜に有効であるとは限らず、また、その薬効も十分なものとは言えない。この為、さらに強力な作用を有する免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症、及び敗血症性ショック予防治療剤の開発が求められている。
発明の開示
本発明者らは、この様な現状に鑑み研究を重ねた結果、意外にもビタミンB2の還元体が上記ビタミンB2よりも格段に強力な免疫調整作用を有することを見い出し、本発明を完成した。即ち、ビタミンB2還元体は、感染等により生体の免疫が低下している時には、免疫を賦活して生体の恒常性を保ち、ショックや炎症反応等の過剰な免疫促進がある場合には、その反応を抑制して、生体の恒常性を保つ働きを有していることを見いだしたのである。
本発明は、ビタミンB2還元体、即ち、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤である。さらには、敗血症予防治療剤として、例えば、敗血症性ショック、幡種性血管内血液凝固(DIC)、多臓器不全(MOF)及び/又は成人呼吸促迫症候群(ARDS)の予防治療剤である。尚、敗血症性ショックであるトキシンショックの予防治療剤でもある。
本発明は、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学上有効量を患者に投与することによる、免疫賦活・感染防御の方法、又は敗血症、敗血症性ショック又はマラリアを予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を、免疫賦活・感染防御治療剤、又は敗血症、敗血症性ショック又はマラリアの予防・治療剤の製造のために用いる用途を提供する。
本発明者らは、リボフラビン誘導体の中でも特にそれらの還元体が、著しく強力な免疫賦活・感染防御治療作用、敗血症予防治療作用、敗血症性ショック予防治療作用、及び/又はトキシンショック予防治療作用を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
本発明は、また、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするマラリア疾患の予防治療剤である。リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩は、リボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩よりも還元力が強い為、マラリア原虫の増殖をより強力に抑制するものである。
本発明の免疫賦活・感染防御治療剤、敗血症予防治療剤、敗血症性ショック予防治療剤、並びにマラリア予防治療剤は、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の前駆体(例えば、リボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩)を投与対象に投与し、これが生体内においてリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩となって(例えば、還元されて)、免疫賦活・感染防御治療作用、敗血症予防治療作用、敗血症性ショック予防治療作用、又はマラリアの予防治療作用を有する場合も含む。
本発明におけるリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩とは、ビタミンB2群を還元したものを意味し、特に限定されない。好ましくはリボフラビン、フラビンモノヌクレオチド(リボフラビンリン酸エステル)、フラビンアデニンジヌクレオチド、又はリボフラビンテトラブチレイトの各々の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩である。リボフラビンの還元体は、例えば、ロイコフラビン又はモノハイドロフラビン又はそれらの薬理学的に許容される塩であり、リボフラビン誘導体の還元体とは、ロイコフラビンモノヌクレオチド(FMN−H2)、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD−H2)又はそれらの薬理学的に許容される塩とも称されることがある。本発明にはこれらのリボフラビン還元体の薬理学的に許容される塩、水和物等も含まれる。
本発明におけるリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩は、通常使用されるハイドロサルファイト又は塩化スズ等の還元剤を添加することにより、容易に製造することができる。例えば、第12改正日本薬局方解説書(1991年発行、廣川書店)のC−2278(リボフラビンの項)に記載されている方法「ハイドロサルファイト、塩化スズによる還元又は接触還元により、本品は還元されてセミキノン型のモノハイドロフラビンを経て、ロイコ型のジハイドロフラビン(別名:ロイコフラビン)になる」により製造することができる。即ち、例えば、リボフラビンナトリウムリン酸エステル(FMN−Na)120mgを生理食塩水400mlに溶解した後に、ハイドロサルファイトナトリウム4.8gを添加して混合することにより、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル(FMN−Na−H2)を得ることができる。もちろん、本発明におけるリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の製造法は、この方法に限定される訳ではない。
リボフラビン、モノハイドロフラビンおよびジハイドロフラビン(ロイコフラビン)は、互いに酸化/還元による可逆的反応により生成する。また、リボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩は、生体内では還元を受けて、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩になると推測される。よって、本発明のリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩の医薬利用においては、リボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩(例えば、リボフラビンナトリウムリン酸エステル)を患者に投与し、生体内代謝により、それがリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩(例えば、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル、モノハイドロフラビンナトリウムリン酸エステル)に誘導され、これら還元体が本発明の薬理作用を果たす場合も本発明は含む。
即ち、本発明は、リボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を投与し、生体内で、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を発生させ、本発明対象の疾病を予防・治療する方法である。望ましくは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルを投与し、生体内で、ロイコフラビンナトリウムリン酸エステル及び/又はモノハイドロフラビンナトリウムリン酸エステルを発生させ、本発明対象の疾病を予防、治療する方法である。
即ち、本発明はリボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の薬理学的有効量を患者に投与することにより体内で生成したリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により、免疫賦活・感染防御する又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアを予防・治療する方法を提供する。
本発明はリボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療剤である。
あるいは本発明はリボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を投与して体内で生成したリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩により免疫賦活・感染防御、又は敗血症、敗血症性ショック若しくはマラリアの予防・治療する医薬の製造に用いるリボフラビン及び/又はリボフラビン誘導体、またはそれらの薬理学的に許容される塩の用途を提供する。
本発明に係る医薬を投与する対象は、人または動物である。
本発明において動物とは産業動物、伴侶動物および実験動物を指す。産業動物とはウシ、ウマ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の家畜、ニワトリ、アヒル、ウズラ、七面鳥、ダチョウ等の家禽、ブリ、ハマチ、マダイ、マアジ、コイ、ニジマス、ウナギ等の魚類など産業上飼養することが必要とされている動物である。また、伴侶動物とはイヌ、ネコ、マーモセット、小鳥、ハムスター、金魚などのいわゆる愛玩動物、コンパニオン・アニマルを指し、実験動物とはラット、モルモット、ビーグル犬、ミニブタ、アカゲザル、カニクイザルなど医学、生物学、農学、薬学等の分野で研究に供用される動物を示す。
人や動物において、感染が成立していない時、敗血症、敗血症性ショック又はトキシンショックを発症していない時、またはそれらの治癒後に投与する場合には予防剤としての形態であり、感染後および発症中に投与する場合には治療剤としての使用である。
本発明において敗血症とは、微生物感染が全身的に広まった状態、または微生物が局所または全身感染し、その微生物が排出するエクソトキシン、微生物が破壊された時に排出されるエンドトキシン、微生物を構成する成分自体が全身的に広まった状態を指す。
本発明において敗血症性ショックとは、上記のエクソトキシン、エンドトキシン、微生物構成成分が全身に広まった結果、心、肺、肝、腎、脾、脳、脊髄等の内臓器のうち1以上の臓器の機能不全が起きた状態、または臓器の機能不全の結果、脱力感、めまい、起立困難、血圧低下、体温低下、不整脈、心室細動、呼吸困難、体温低下、痙攣、意識混濁、意識不明等の症状を示す状態を意味する。
本発明に係る医薬の投与方法は、投与目的、症状等の条件によって異なるが静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、経口、点眼投与等が挙げられる。好ましくは静脈内、筋肉内または皮下投与であり、特に好ましくは静脈内投与である。
投与量はその目的、疾患の種類、病態によって異なるが、静脈内投与の時には0.1〜50mg/kg、好ましくは0.3〜20mg/kgであり、さらに好ましくは0.3〜2mg/kgである。また、筋肉内投与の時には0.1〜50mg/kg、好ましくは3〜20mg/kgである。経口投与の場合には1〜100mg/kg、好ましくは10〜500mg/kg、さらに好ましくは30〜200mg/kgである。
本発明に係る医薬は、そのまま投与してもよく、また通常用いられる製剤添加剤を加えて、公知の方法により注射剤(静脈内投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用)や経口剤(錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤)、経皮吸収製剤、点眼剤とすることができる。また、食品や飼料、飲水等に混合することもできる。
注射製剤を製造する場合には、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、pH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤などを添加し、常法により製造することができる。また、凍結乾燥して、用時溶解型の凍結乾燥製剤としても良い。これらの注射剤は静脈内、皮下、筋肉内等に投与することができる。
pH調整剤や緩衝剤としては、有機酸又は無機酸及び/又はその塩や、水産化ナトリウム、メグルミン等を、懸濁化剤としては例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等を、保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸などが挙げれれるが、もちろんこれらに限定される訳ではない。
経口用固形製剤を製造する場合には、リボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、賦形剤、結合剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、抗酸化剤、溶解補助剤などを添加し、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤にすることができる。
賦形剤は、例えば、デンプン、コーンスターチ、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、白糖、糖アルコール、硬化油、マンニトール、結晶セルロース無水珪素、珪酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどが挙げられ、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが、沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸カルシウムなどが用いられるが、もちろん、これらに限定される訳ではない。また、抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α−トコフェロール、エトキシキン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、着色剤、着香料等を添加しても良く、また、錠剤、顆粒剤、散剤は必要に応じて皮膜コーティングを施しても良い。
本発明におけるリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染症予防治療剤、敗血症予防治療剤、敗血症性ショック予防治療剤、トキシンショック予防治療剤の投与が有効である感染症の原因となる微生物の種類は、特に限定されないが、通常、細菌、真菌、寄生虫又は原虫、ウイルス、マイコプラズマ、リケッチア、クラミジア等が挙げられるが、特に、細菌、真菌、寄生虫又は原虫に対する効果が大きく認められる。
有効な細菌として、例えば、種々の病原性大腸菌を含むエッシェリシア・コライ(Escherichia coli)、サルモネラ・ティフィムリウム(Salmonella typhimurium)、S.ティフィ(typhi)、S.パラティフィ(paratyphi)、S.エンテリティディス(enteritidis)、S.コレラスイス(cholerasuis)、S.ガリナルム(gallinarum)、S.アボルタセクィ(abortasequi)、S.アボルタソビス(abortasovis)、S.ダブリン(dublin)等のサルモネラ属、シゲラ・ソネイ(Shigella sonnei)、S.ディセンテリ(dysenteriae)、S.フレクスネリ(flexneri)、S.ボイディ(boydii)等のシゲラ属、エルシニア・ペスティス(Yersinia pestis)、Y.シュードツベルクロシス(pseudotuberculosis)、Y.エンテロコリチカ(enterocolitica)等のエルシニア属、シトロバクター・フルンディ(Citrobacter freundii)等のシトロバクター属、ヘモフィルス・ソムヌス(Haemophilus somunus)、H.パラズス(parasuis)等のヘモフィルス属、アクチノバシラス・リグニエレシ(Actinobacillus lignieresii)等のアクチノバシルス属、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)、P.マレイ(mallei)、P.フルオレセンス(fluorescens)等のシュードモナス属、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、B.ペルツシス(pertussis)等のボルデテラ属、ブルセラ・アボルタス(Brucella abortus)、B.メリテンシス(melitensis)、B.カニス(canis)等のブルセラ属、ナイセリア・メニンガイティディス(Neisseria meningitidis)、N.ゴノローエ(gonorrhoeae)、バクテロイデス属(Bacteroides)、フソバクテリウム属(Fusobacterium)、ベイヨネラ属(Veillonella)、キャンピロバクター・フィータス(Campylobacter fetus)、C.スプトルム(sputorum)、C.フィーカリス(faecalis)、C.ジュジュニ(jejuni)等のキャンピロバクター属、トレポネーマ属(Treponema)、ボレリア属(Borrelia)、スピロヘータ属(Spirochaeta)、レプトスピラ属(Leptospira)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、S.エピデルミディス(epidermidis)等のブドウ球菌属、ストレプトコッカス・パイオジェン(Streptococcus pyogens)、S.ニューモニアエ(pneumoniae)、S.ミュータンス(mutanns)等のストレプトコッカス属、エンテロコッカス・フィーカリス(Enterococcos faecalis)等のエンテロコッカス属、ラクトコッカス・ガルビダエ(Lactococcus garvidae)等のラクトコッカス属、バシラス・アンソラシス(Bacillus anthracis)、B.セレウス(cereus)等のバシラス属、クロストリジウム・パーフリンゲンス(Clostridium perfingens)、C.ショベイ(chauvoei)、C.ボツリナム(botulinum)、C.テタニ(tetani)、C.セプチカム(septicum)等のクロストリジウム属、リステリア・モノサイトジェン(Listeria monocytogenes)等のリステリア属、エリシペロスリックス・ルシオパシアエ(Erysipelothrix rhusiopathiae)等のエリシペロスリックス属、コリネバクテリウム・レナール(Corynebacterium renale)、C.システィティディス(cystitidis)、C.シュードツベルクロシス(pseudotuberculosis)、C.ジフテリアエ(diphtheriae)等のコリネバクテリウム属、ミコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)、M.ボビス(bovis)、M.カンサシ(kansasii)、M.ウルセランス(ulcerance)、M.ゴルドナエ(goldnae)、M.イントラセルラエ(intracellulae)、M.アビウム(avium)、M.レプラエ(leprae)等のミコバクテリウム属、アクチノミセス属(Actinomyces)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、S.ルビダイ(rubidaea)等のセラチア属、ビブリオ・コレライ(Vibrio cholerae)、V.パラヘモリティクス(parahaemolyticus)等のビブリオ属、パスツレラ・ムルトシーダ(Pasteurella multocida)、P.ヘモリティカ(haemolytica)等のパスツレラ属、エンテロバクター・クロアカイ(enterobactor cloacae)等のエンテロバクター属、シトロバクター・フレウンディ(Citrobacter freundii)等のシトロバクター属、エンテロコッカス・セリオリシダ(Enterococcus seriolicida)等のエンテロコッカス属(マクロライド耐性菌を含む)、プロテウス属(Proteus)などが挙げられるが、本発明は細菌の種類によって限定されるものではない。
尚、本発明は、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌(PRSP)を初めとして、種々の耐性菌にも有効である。
有効な真菌の例としては、アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus fumigatus)、A.フラバス(flavus)、A.テレウス(terreus)、A.ニジェール(niger)等のアスペルギルス属、カンジダ・アルビカン(Candida albicans)、C.トロピカリス(tropicalis)、C.クルセイ(kurusei)、C.シュードトロピカリス(pseudotropicalis)等のカンジダ属、ヒストプラズマ・カプスラタム(Histoplasma capusulatum)、H.フラシミノサム(fraciminosum)等のヒストプラズマ属、ミクロスポラム・カニス(Microsporum canis)、M.ディストルタム(distortum)、M.ナナム(nanam)等のミクロスポラム属、トリコフィトン・ガリナイ(Tricophyton gallinae)、T.ルブラム(rubrum)、T.エキナム(equinum)等のトリコフィトン属、コクシディオイデス・イミティス(Coccidioides immitis)等コクシディオイデス属、ブラストミセス・デルマタイティス(Blastomyces dermatitis)等のブラストミセス属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)等のクリプトコッカス属などが挙げられるが、本発明は真菌の種類によって限定されるものではない。
有効な寄生虫の例としては、例えば、マラリア原虫に属するプラスモジウム・マラリアエ(Plasmodium malariae)、P.ビバクス(vivax)、P.オバール(ovale)、P.ファルシパルム(falciparum)、P.クノウレシ(knowlesi)、P.シノモルギ(cynomolgi)、P.ブラシリアナム(brasilianum)、P.ガリナセウム(gallinaceum)等が挙げられる。また、その他に、例えば、ヒストモナス・ティゼー(Histomonas tyzzer)、トリパノソーマ・エバンシ(Trypanosoma evavsi)、T.ヒピカム(hippicum)、T.ブルセイ(brucei)、T.ガンビエンス(gambiense)、T.クルージ(cruzi)、リーシュマニア・ドノヴァニ(Leishmania donovani)、L.トロピカ(tropica)、トリコモナス・ガリナイ(Trichomonas gallinae)、T.ガリナルム(gallinarum)、T.ホミニス(hominis)、T.フィータス(foetus)、T.ヴァギナリス(vaginalis)、ジアルジア・インテステイナリス(Giardia intestinalis)、G.デュオデナリス(duodenalis)、G.カニス(canis)、エントアメーバ・ヒストリティカ(Entamoeba histolytica)、エイメリア・テネラ(Eimeria tenella)、E.ネカトリクス(necatrix)、E.マキシマ(maxima)、E.アセルブリナ(acervulina)、E.ブルネッティ(brunetti)、E.メレアグリミティス(meleagrimitis)、E.アデノエイデス(adenoeides)、E.ズルーニ (zurnii)、E.エリプソイダリス(ellipsoidalis)、E.ボビス(bovis)、E.アロインギ(arloingi)、E.パルバ(parva)、E.デブリエキ(debliecki)、E.スピノザ(spinosa)、E.スティダエ(stiedae)、E.パーフォランス(perforans)、E.マグナ(magna)、E.ムステラエ(mustelae)、E.ビソン(vison)、イソスポーラ・ビゲミナ(Isospora bigemina)、I.フェリス(felis)、I.リボルタ(rivolta)、クロシエラ・ムリス(Klossiellamuris)、ヘパトシスト・コーチ(Hepatocystes kochi)、ヘモプロテウス・コロンバ(Haemoproteus columbae)、ロイコチトゾーン・シモンディ(Leucocytozoon simondi)、L.コーレリー(caulleryi)、バベシア・ビゲミナ(Babesia bigemina)、B.ギブソニ(gibsoni)、B.カニス(canis)、B.カバリ(caballi)、B.エクイ(equi)、タイレリヤ・パルバ(Theileria parva)、T.アヌラータ(annulata)、T.ブフェリ(buffeli)、T.セルゲンティ(sergenti)、アナプラズマ・マルギナール(Anaplasma marginale)、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)、エンセファリトゾーン・レヴァデティ(Encephalitozoon levaditi)、エペリスロゾーン・ウェニョニ(Eperythrozoon wenyoni)、サルコシスティス・リンデマンニ(Sarcocystis lindemanni)、S.テネラ(tenella)、プラギオキス・ムリス(Plagiorchis muris)、ディクロコリウム・デンドリティカム(Dicrocoelium dendriticum)、ユリトレマ・パンクレアティクム(Eurytrema pancreaticum)、ファシオラ・ヘパティカ(Fasciola hepatica)、F.ギガンティカ(gigantica)、F.インディカ(indica)、ファシオロプシス・ブスキ(Faciolopsis buski)、メトルキス・オリエンタリス(Metorchis orienntalis)、M.アルビドゥス(akbidus)、ミクロトレマ・トランカタム(Microtrema truncatum)、セントロセスタス・アルマタス(Centrocestus armatus)、エキノストマ・レボラタム(Echinostoma revolutum)、シストソーマ・ジャポニカム(Schistosoma japonicum)、S.ヘマトビウム(haematobium)、S.マンソニ(mansoni)、ディフィロボツリウム・ラタム(Diphyllobothumri latum)、D.エリナセイ(erinacei)、ディプロゴノポルス・グランディス(Diplogonoporus grandis)、アノプロセファラ・パーフォリアタ(Anoplocephala perforiata)、A.マグナ(magna)、ベルティエラ・スチュデリ(Bertiella studeri)、B.ムクロナタ(mucronata)、ヘリコメトラ・ジアルディ(Helicometra giardi)、ディピリディウム・カニウム(Dipylidium canium)、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、H.エクシグア(exigua)、ライリエティナ・セスティシラス(Raillietina cesticillus)、R.カシワレンシス(kashiwarensis)、テニア・ソリウム(Taenia solium)、T.ピシフォルミス(pisiformis)、テニアルヒンクス・サギナタス(Taeniarhynchus saginatus)、マルティセプス・マルティセプス(Multiceps multiceps)、M.セリアリス(serialis)、エキノコッカス・グラニュロサス(Echinococcus granulosus)、E.マルチオキュラリス(multiocularis)、トリクリス・ブルピス(Trichuris vulpis)、T.ズス(suis)、T.トリキウラ(trichiura)、トリヒネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、ディオクトフィマ・レナル(Dioctophyma renale)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、アスカリス・ランブリコイデス(Ascaris lumbricoides)、A.コルムナリス(columnaris)、ネオアスカリス・ビトゥロラム(Neoascaris vitulorum)、パラスカリス・エクオラム(Parascris equorum)、トキソカラ・カニス(Toxocara canis)、T.カティ(cati)、アニサキス(Anisakis genus)、ストロンギルス・エキナス(Strongylus equinus)、S.エデンタトゥス(edentatus)、S.ブルガリス(vulgaris)、アンキロストマ・カニナム(Ancylostoma caninum)、A.トウベフォルム(tubaeforme)、A.デュオデナル(duodenale)、ネカトール・アメリカヌス(Necator americanus)、ブルギア・マレイ(Burgia malayi)、ディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)、D.アクリウスクラ(aculiuscula)、セタリア・エキナ(Setaria eqina)、S.ディギタータ(digitata)、S.セルビ(cervi)、S.マーシャル(marshalli)等が挙げられるが、本発明は、寄生虫の種類によって限定されるものではない。
有効なウイルスの例としては、ワクシニアウイルス、痘瘡ウイルス、猿痘ウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、牛痘ウイルス、エクトロメリアウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス、鶏痘ウイルス、ヒトイボウイルス等のポックスウイルス科、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、悪性カタル熱ウイルス、サルBウイルス、イービー(EB)ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ウシ伝染性鼻気管炎ウイルス、トリ喉頭気管炎ウイルス、マレック病ウイルス、イヌヘルペスウイルス、ネコヘルペスウイルス、ブタ封入体鼻炎ウイルス、コイポックス病ウイルス、オンコリンクスマソウウイルス等のヘルペスウイルス科、B型肝炎ウイルス等のヘパドナウイルス科、ヒトアデノウイルス、ウシアデノウイルス、サルアデノウイルス等のアデノウイルス科、ヒト乳頭腫ウイルス、JCウイルス等のパポーバウイルス科、ミンクアリューシャン病ウイルス、HBウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、イヌパルボウイルス等のパルボウイルス科、イバラキウイルス、ブルータングウイルス、コロラドダニ熱ウイルス、ロタウイルス等のレオウイルス科、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス、伝染性膵臓壊死症ウイルス等のビルナウイルス科、インフルエンザAウイルス、ニワトリペストウイルス、ブタインフルエンザウイルス等のオルソミクソウイルス科、流行性耳下線炎ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パラインフルエンザウイルス、イヌジステンパーウイルス、アールエス(RS)ウイルス等のパラミクソウイルス科、狂犬病ウイルス、水胞性口炎ウイルス、ウシ流行熱ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、ヒラメラブドウイルス等のラブドウイルス科、マールブルグウイルス、エボラウイルス等のフィロウイルス科、ヒトカゼコロナウイルス、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、トリ伝染性気管支炎ウイルス、ネコ伝染性腹膜炎ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス等のコロナウイルス科、腎症候性出血熱ウイルス、アカバネ病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス等のブニヤウイルス科、ウマ脳炎ウイルス、ムレー渓谷脳炎ウイルス、風疹ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス等のトガウイルス科、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デングウイルス等のフラビウイルス科、リフトヴァレー熱病ウイルス、アカバネ病ウイルス等のブニャンウェラウイルス科、ニワトリ白血病ウイルス、ニワトリ網膜内皮症ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ヒトスプーマウイルス、ヒトTリンパ球性ウイルス、ヒト免疫不全症ウイルス、ネコ後天性免疫不全症ウイルス等のレトロウイルス科、リンパ嚢種ウイルス、マダイイリドウイルス症ウイルス等のイリドウイルス科、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウイルス、ヒトポリオウイルス、ライノウイルス、口蹄疫ウイルス等のピコルナウイルス科、アフリカ豚コレラウイルス、ボルナ病ウイルス、アストロウイルス等が挙げられるが、本発明はウイルスの種類によって限定されるものではない。
また、牛海綿状脳症、伝達性ミンク海面上脳症、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病等の蛋白質を原因とする疾患にも有効である。
有効なマイコプラズマしては、例えば、マイコプラズマ・マイコイデス(Mycoplasma mycoides)、M.アガラクチアエ(agalactiae)、M.ハイオニューモニアエ(hyopneumoniae)、M.カプリコラム(capricolum)、M.プルモニス(pulmonis)、M.ガリセプチカム(gallisepicum)等のマイコプラズマ属が挙げられるが、これらに限定される訳ではない。
同様にリケッチアの例としては、リケッチア属(Rickettsia)、オリエンティア属(Orientia)、コクシエラ属(Coxiella)、アーリシア属(Ehrlichia)、ウオルバシア属(Wolbachia)、アナプラズマ属(Anaplasma)、ヘモバルトネラ属(Haemobartonella)、エペリスロゾーン(Eperythrozoon)、バルトネラ属(Bartonella)等が挙げられる。
また、クラミジアの例としては、クラミジア・トラコマティス(Chlamydia trachomatis)、C.ニューモニアエ(pneumoniae)、C.サイタシ(psittaci)、C.ペコラム(pecorum)等が挙げられる。
いずれも、これらに限定される訳ではない。
本発明に係るリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬は、強力な免疫調整作用を有する。
本発明に係るリボフラビン還元体及び/又はリボフラビン誘導体の還元体、またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬の投与が有効な疾患として、前記の微生物による感染症を挙げることができ、感染症に対する免疫賦活・感染防御治療剤として優れた効果を示す。また、悪性腫瘍、血液疾患、肝疾患、膠原病、腎代謝性疾患、術前・術後の感染症の予防治療にも有効性が高い。
また、全身的な微生物感染に起因する全身性炎症反応症候群(SIRS)に対して有効であり、特に、敗血症の予防治療剤として顕著な効果を示し、さらには、敗血症性ショックの予防治療剤、トキシンショック予防治療剤として、極めて優れた効果が認められる。また、幡種性血管内血液凝固(DIC)、多臓器不全(MOF)及び/又は成人呼吸促迫症候群(ARDS)の予防治療剤としての効果も有している。
さらには、マラリア疾患の予防治療剤としても優れた効果を示す。
また、免疫調整作用が有効な疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、結節性動脈硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、花粉症等の自己免疫疾患、脳梗塞、心筋梗塞等の虚血・再灌流障害、出血性ショック、光過敏症、蓄膿症、子宮蓄膿症、中耳炎、腹膜炎、感染性心内膜炎、下痢、痴保等にも有効である。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1 大腸菌感染モデルに対する効果
リボフラビンナトリウムリン酸エステル(FMN−Na、日本薬局方品)12mgを生理食塩水40mlに溶解した後に、ハイドロサルファイトナトリウム480mgを添加して混合し、ロイコフラビンリン酸エステル(FMN−H2)を得た。
一群各10例の雄マウス(Slc:ICR、8週齢)に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル(投与量:12.5、25、50および100mg/kg、投与容量は、各々、0.125、0.25、0.5および1ml)、ロイコフラビンリン酸エステル(1.25、2.5、5および10mg/kg、投与容量それぞれ0.125、0.25、0.5および1ml)を腹腔内投与した。その24時間後にE.Coli EO1292株を、5.3×107CFU/mouse(0.2mlの生理食塩液に懸濁)皮下接種し、その4日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに1.0mlの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ2−検定によって行った。その結果を表1に示した。
表1に示したように、ロイコフラビンリン酸エステルは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルと比較して、約10倍強い大腸菌に対する感染防御効果が認められた。
実施例2 黄色ブドウ球菌感染モデルに対する効果
日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル(FMN−Na)及び実施例1で調製したロイコフラビンリン酸エステル(FMN−H2)を用いた。
一群各10例の雄マウス(Slc:ICR、8週齢)に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル(投与量:25、50および100mg/kg、投与容量は、各々、0.25、0.5および1ml)、ロイコフラビンリン酸エステル(投与量:2.5、5および10mg/kg、投与容量は、各々、0.25、0.5および1ml)を腹腔内投与した。その24時間後にStaphylococcus aureus OB−72株を、8.7×107CFU/mouse(0.2mlの生理食塩液に懸濁)静脈内投与し、その10日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに1.0mlの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ2−検定によって行った。その結果を表2に示した。
表2に示したように、ロイコフラビンリン酸エステルは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルと比較して、黄色ブドウ球菌に対する約10倍強い感染防御効果が認められた。
実施例3 エンドトキシンショックモデルに対する効果
日本薬局方品のリボフラビンナトリウムリン酸エステル(FMN−Na)及び実施例1で調製したロイコフラビンリン酸エステル(FMN−H2)を用いた。
一群各10例の雄マウス(Slc:ICR、6週齢)に、生理食塩水に溶解した大腸菌E.coli血清型0111−B4由来リポポリサッカライド(シグマ社;以下、LPS)15mg/kgを腹腔内投与した。
その6時間後に、生理食塩液に溶解し濾過滅菌したリボフラビンナトリウムリン酸エステル(投与量:5、10および20mg/kg、投与容量は、各々、0.25、0.5および1ml)、ロイコフラビンリン酸エステル(投与量:2.5、5および10mg/kg、投与容量は、各々、0.25、0.5および1ml)を腹腔内投与し、その4日後の生存率を調べた。対照群には薬剤の代わりに1.0mlの生理食塩液を腹腔内投与した。薬効の判定は、χ2−検定によって行った。その結果を表3に示した。
表3に示したように、ロイコフラビンリン酸エステルは、リボフラビンナトリウムリン酸エステルよりも、エンドキシンショックに対して約2倍強い救命効果を示すことが認められた。
Claims (9)
- ロイコフラビン、モノハイドロフラビン、ロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする免疫賦活・感染防御治療剤。
- ロイコフラビン、モノハイドロフラビン、ロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする敗血症予防治療剤。
- 敗血症予防治療剤が、敗血症性ショック、幡種性血管内血液凝固(DIC)、多臓器不全(MOF)及び/又は成人呼吸促迫症候群(ARDS)の予防治療剤である請求項2記載の敗血症予防治療剤。
- ロイコフラビン、モノハイドロフラビン、ロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする敗血症性ショック予防治療剤。
- 敗血症性ショックがトキシンに起因するものである請求項4記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- トキシンが微生物由来のものであることを特徴とする請求項5に記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- 微生物が、細菌、真菌、ウイルス、又は寄生虫であることを特徴とする請求項6記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- トキシンがエンドトキシンまたはエクソトキシンであることを特徴とする請求項5〜7のいずれか1項に記載の敗血症性ショック予防治療剤。
- ロイコフラビン、モノハイドロフラビン、ロイコフラビンリン酸エステル、ロイコフラビンモノヌクレオチド、ロイコフラビンアデニンジヌクレオチド、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とするマラリア予防治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001080578 | 2001-03-21 | ||
JP2001080578 | 2001-03-21 | ||
PCT/JP2002/002616 WO2002074313A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-03-19 | Drugs containing reduced vitamin b¿2? |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2002074313A1 JPWO2002074313A1 (ja) | 2004-07-08 |
JP4278384B2 true JP4278384B2 (ja) | 2009-06-10 |
Family
ID=18936834
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002573020A Expired - Fee Related JP4278384B2 (ja) | 2001-03-21 | 2002-03-19 | ビタミンb2還元体を含む医薬 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7579325B2 (ja) |
EP (1) | EP1371370B1 (ja) |
JP (1) | JP4278384B2 (ja) |
AT (1) | ATE442143T1 (ja) |
DE (1) | DE60233647D1 (ja) |
WO (1) | WO2002074313A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150283144A1 (en) * | 2012-11-01 | 2015-10-08 | Rijksuniversiteit Groningen | Methods and compositions for stimulating beneficial bacteria in the gastrointestinal tract |
JP6129395B1 (ja) * | 2016-10-29 | 2017-05-17 | 誠一 荒木 | ミトコンドリア活性化に起因した血管内皮細胞保護回復用還元型ビタミンb2製剤 |
JP2018070581A (ja) * | 2017-04-19 | 2018-05-10 | 誠一 荒木 | 還元型ビタミンb2製剤 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2970995A (en) * | 1959-03-20 | 1961-02-07 | Gen Mills Inc | Reductive acylated products of riboflavin |
HU203198B (en) | 1987-10-26 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions having immunity-inhibiting, monokin-, particularly interleukin-1-inhibiting effect |
FR2674753B1 (fr) | 1991-04-02 | 1995-03-10 | Jean Berque | Nouvelles indications therapeutiques, en particulier pour le traitement du sida, d'un medicament deja existant et fabrique a partir d'une molecule denuee de contre-indications et d'effets indesirables. |
JP2979767B2 (ja) | 1991-09-09 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | 発酵法によるリボフラビンの製造法 |
NZ244270A (en) * | 1991-09-13 | 1995-07-26 | Eisai Co Ltd | Injectable composition comprising riboflavin |
JP3636207B2 (ja) * | 1991-09-13 | 2005-04-06 | エーザイ株式会社 | 免疫賦活・感染防御剤及びその製造方法 |
DE4328871A1 (de) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Beiersdorf Ag | Mittel gegen empfindliche, hyperreaktive Hautzustände, atopische Dermatiden, Pruritus, Psoriasis Prurigo, Photodermatosen und Ichthyosis |
WO1995022898A1 (en) * | 1994-02-28 | 1995-08-31 | Cox James P | Sulfur and oxygen deodorant compositions |
US5714469A (en) * | 1994-09-01 | 1998-02-03 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating sepsis |
US6506792B1 (en) * | 1997-03-04 | 2003-01-14 | Sterix Limited | Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using |
JP3286831B2 (ja) * | 1996-04-01 | 2002-05-27 | エーザイ株式会社 | ビタミンb2含有医薬 |
JPH09301861A (ja) | 1996-05-13 | 1997-11-25 | Showa Denko Kk | ラジカル疾患用注射・点滴薬剤 |
JPH11199486A (ja) * | 1998-01-13 | 1999-07-27 | Eisai Co Ltd | ビタミンb2含有医薬組成物 |
JPH11199513A (ja) * | 1998-01-14 | 1999-07-27 | Eisai Co Ltd | 高濃度リン酸リボフラビンナトリウム注射剤 |
KR100492098B1 (ko) | 1998-03-09 | 2005-06-01 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 |
JP2000080046A (ja) | 1998-09-03 | 2000-03-21 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 多臓器障害の予防・治療剤 |
WO2000021546A1 (fr) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Mitsui Sugar Co., Ltd | Prophylactiques/medicaments pour l'infection, agents anti-endotoxine, adjuvants de vaccin et promoteurs de croissance |
JP2000297049A (ja) | 1999-04-15 | 2000-10-24 | Mitsui Chemicals Inc | アルキルベンゼンの製造方法 |
JP2000302768A (ja) | 1999-04-16 | 2000-10-31 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ヒドラゾン誘導体 |
GB0017060D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Hunter Fleming Ltd | Production, stabilisation and use of reduced forms of pharmaceutical compounds |
US20030162751A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-08-28 | Adam Grobin | Pharmaceutical composition comprising 5' monophosphate ester of riboflavin and solubilized riboflavin |
US20030143265A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-07-31 | Seiichi Araki | Method for treatment of sepsis |
US20030161871A1 (en) * | 2001-12-19 | 2003-08-28 | Geoffrey Hird | Solubilized riboflavin |
-
2002
- 2002-03-19 AT AT02705355T patent/ATE442143T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 EP EP02705355A patent/EP1371370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-19 WO PCT/JP2002/002616 patent/WO2002074313A1/ja active Application Filing
- 2002-03-19 JP JP2002573020A patent/JP4278384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 US US10/472,621 patent/US7579325B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-19 DE DE60233647T patent/DE60233647D1/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2002074313A1 (ja) | 2004-07-08 |
EP1371370B1 (en) | 2009-09-09 |
DE60233647D1 (de) | 2009-10-22 |
EP1371370A1 (en) | 2003-12-17 |
EP1371370A4 (en) | 2006-07-26 |
ATE442143T1 (de) | 2009-09-15 |
US7579325B2 (en) | 2009-08-25 |
WO2002074313A1 (en) | 2002-09-26 |
US20040106562A1 (en) | 2004-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10022358B2 (en) | Methods for improving muscle and heart function | |
JP4886516B2 (ja) | 高脂血症治療剤 | |
US10537570B2 (en) | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease | |
US20200054656A1 (en) | Medicinal composition comprising sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blocker | |
JP5788527B2 (ja) | キナーゼ阻害剤の副作用低減剤 | |
JP2009513713A5 (ja) | ||
JPWO2006126663A1 (ja) | 疲労回復のための医薬 | |
JP4278384B2 (ja) | ビタミンb2還元体を含む医薬 | |
TW201806590A (zh) | 用於治療缺血再灌注損傷之戊二酸酯化合物 | |
JPS63145229A (ja) | ビタミンb6含有医薬組成物 | |
US20130172418A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising n-acetyl-l-cysteine or its derivatives for treating anxiety disorder | |
US20050208124A1 (en) | Drugs containing riboflavin-type compounds | |
JP3872834B2 (ja) | メイラード反応抑制剤 | |
JP2002145779A (ja) | 関節痛治療または予防用組成物 | |
JP3636207B2 (ja) | 免疫賦活・感染防御剤及びその製造方法 | |
JP4355578B2 (ja) | リボフラビン系化合物を含む医薬 | |
JP7399976B2 (ja) | Covid-19新型コロナ肺炎を予防又は治療する医薬品、食品及びその使用 | |
JPH03504506A (ja) | 蠕虫感染症の治療または予防用の医薬および動物薬組成物 | |
US20180042872A1 (en) | Methods for treating malaria using potassium channel inhibitors | |
Araki et al. | Drugs containing reduced of vitamin B 2 | |
JP2010013364A (ja) | 高尿酸血症の予防または改善剤 | |
JPH1029941A (ja) | ビタミンb2含有医薬 | |
RU2314807C2 (ru) | Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии | |
JPH11199486A (ja) | ビタミンb2含有医薬組成物 | |
WO2021261599A1 (ja) | 新型コロナウイルス感染症予防・治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050302 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060811 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081028 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090209 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090303 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090310 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120319 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |