JPWO2002070491A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）：（式中、Ａ環は含窒素芳香族複素環；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＡは式：（式中、Ｂ環は含窒素芳香族複素環）で示される基等）で示される化合物にインテグラーゼ阻害活性を見出した。
Description
技術分野
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，以下エイズと略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、後天性免疫不全症候群の治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという問題があり、それらに対しては、多剤併用療法が効果的であると報告されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９６，９３，ｐ１３１５２−１３１５７．）。現在、抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９９／５０２４５、ＷＯ９９／６２５２０、ＷＯ９９／６２８９７、ＷＯ９９／６２５１３、ＷＯ００／３９０８６、ＷＯ０１／００５７８に記載の１，３−ジオキソブタン酸類、１，３−プロパンジオン類等がある。
なお、本発明化合物に近い構造の化合物としては、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９８），１３，９６９−９８０に、増殖抑制作用を有するベンズイミダゾール誘導体が開示されている。
発明の開示
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な含窒素芳香族複素環誘導体、すなわち式（Ｉ）：
（式中、Ａ環は含窒素芳香族複素環；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＡは式：
（式中、Ｂ環は含窒素芳香族複素環）で示される基又は式：
（式中、Ｚ４は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは水素又は置換基群Ａから選択去れる基）で示される基であり；かつ、
Ａ環又はＲＡの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲＡが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
（式中、Ａ環は含窒素芳香族複素環；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＡは式：
（式中、Ｂ環は含窒素芳香族複素環）で示される基又は式：
（式中、Ｚ４は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは水素又は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；かつ、
Ａ環又はＲＡの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲＡが，上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で、１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（２） 式（Ｉ）：
で示される化合物が、式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは上記（１）と同意義；Ｙは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−）で示される化合物、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｘ、ＲＡ及びＹは上記（１）と同意義；Ｃ環は式：
で示される環である）で示される化合物又は式（ＩＶ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは上記（１）と同意義；Ｄ環は式：
で示される環である）で示される化合物である上記（１）記載の化合物（Ａ環又はＲＡのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（３） 式（Ｉ）：
で示される化合物が式（Ｖ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは上記（１）と同意義；Ｚ５は硫黄原子又はＮＨ）で示される化合物である上記（２）記載の化合物（Ａ環又はＲＡのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（４） ＲＡが式：
（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物（Ａ環又はＢ環のいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（５） 式：
（式中、Ｂ環は前記と同意義）で示される基が式：
で示される基である上記（４）記載の化合物（Ａ環又はＢ環のいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（６） Ｂ環が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（４）又は（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（７） ＲＡが式：
（式中、Ｚ４及びＲＢは上記（１）と同意義）で示される基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物（Ａ環又はＲＢのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（８） Ｚ４が酸素原子であり、ＲＢがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ又は置換されていてもよいアミノである上記（７）記載の化合物（Ａ環又はＲＢのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（９） ＲＢが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（７）又は（８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１０） Ａ環が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１１） 置換基群Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及び置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１２） 式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合；Ｚ２はアルキレン；Ｒ１は置換されていてもよいアリール）で示される基である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１３） 式（Ｉ）：
で示される化合物が、式：
（式中、Ｒ３は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合；Ｚ２はアルキレン；Ｒ１は置換されていてもよいアリール）で示される基であり、ＲＡは式：
（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基又は式：
（式中、Ｚ４は酸素原子であり、ＲＢはアルコキシ又は置換されていてもよいアミノである）で示される基である。Ｂ環は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ及び置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される基で置換されていてもよい。）で示される化合物である上記（１）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１４） 上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５） 酵素阻害剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） 核酸関連酵素阻害剤である上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である上記（１６）記載の医薬組成物、
（１８） 抗ＨＩＶ剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１９） エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（２０） 上記（１７）記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤、
（２１） 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する上記（１７）記載の医薬組成物、
（２２） 上記（１４）〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法、
（２３） 上記（１４〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。
以下に本発明を詳しく説明する。
式（Ｉ）：
（式中、Ａ環、Ｘ及びＲＡは上記（１）と同意義）で示される化合物の特徴としては、以下の点が挙げられる。
１） Ａ環が含窒素芳香族複素環である点、
２） Ｘが酸素原子、硫黄原子又はＮＨである点、
３） Ａ環が、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡで示される基で置換されている原子に隣接する窒素原子を環の構成原子として有する点、
４） ＲＡが、式：
（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基又は式：
（式中、Ｚ４及びＲＢは上記（１）と同意義）で示される基である点、
５） Ａ環又はＲＡが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有している原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち少なくとも一つの位置で、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている点、
６）Ａ環又はＲＡが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物を意味する。すなわち、式（ＶＩ）：
（式中、Ａ環、Ｂ環及びＸは上記（１）と同意義）で示される化合物又は式（ＶＩＩ）：
（式中、Ａ環、ＲＢ、Ｘ及びＺ４は上記（１）と同意義）で示される化合物である。なお、上記式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）において、Ａ環又はＲＡ（Ｂ環又はＲＢ）の少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、さらにＡ環又はＲＡ（Ｂ環又はＲＢ）が、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。
式（ＶＩ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。すなわち、式（ＶＩ−Ａ）：
（式中、Ａ環、Ｂ環、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される化合物が好ましい。
式（ＶＩＩ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。すなわち、式（ＶＩＩ−Ａ）：
（式中、Ａ環、Ｘ、Ｚ４、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される化合物及び式（ＶＩＩ−Ｂ）：
（式中、Ａ環、Ｘ、Ｚ４、ＲＢ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される化合物が好ましい。
なお、上記式（ＶＩ−Ａ）、式（ＶＩＩ−Ａ）及び式（ＶＩＩ−Ｂ）で示される化合物において、Ａ環又はＲＡ（Ｂ環又はＲＢ）が、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。
式：
（式中、Ａ環及びＢ環は上記（１）と同意義）で示される基は、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であるヘテロアリールを意味する。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリール（下記のＴ１、Ｔ２）が好ましく、さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリール（下記のＴ３、Ｔ４）が好ましい。
（式中、Ｔ１〜Ｔ４で示される基は結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であるヘテロアリールを表わす。Ｎは窒素原子、Ｑは窒素原子に隣接する原子；Ｈｅｔはヘテロ原子）
なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。また、曲線で示した部分は、Ａ環及びＢ環を構成する原子及び結合を意味し、Ａ環及びＢ環が芳香性を表わすように選択すればよい。Ａ環及びＢ環は、上記式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ａ環及びＢ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ａ環及びＢ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ａ環及びＢ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環が好ましい。
Ａ環及びＢ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、ピロール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル等が挙げられる。
Ａ環及びＢ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、カルバゾール−１−イル、フェナントリジン−６−イル、インドール−２−イル、イソインドール−１−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ａ環としては、特に、以下のものが好ましい。すなわち、式（Ｉ）で示される化合物が式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ、Ｙ及びＲＡは上記（１）と同意義）で示される化合物、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｘ、ＲＡ及びＹは上記（１）と同意義；Ｃ環は式：
で示される環である）で示される化合物又は式（ＩＶ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは上記（１）と同意義；Ｄ環は式：
で示される環である）で示される化合物が好ましい。
特に、式（Ｖ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは上記（１）と同意義；Ｚ５は硫黄原子又はＮＨ）で示される化合物が好ましい。
なお、上記式中、Ａ環又はＲＡのいずれかは、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。
式：
（式中、Ｂ環は上記（１）と同意義）で示される基としては、式：
で示される基が好ましい。
なお、上記式中、Ａ環又はＲＡのいずれかは、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。
置換基群Ａから選択される基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基であれば、いかなる基であってもよい。すなわち、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ−Ａ）及び式（ＶＩＩ−Ｂ）で示される化合物のＡ環又はＲＡが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されていることが特徴であり、上記化合物においてはさらにインテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基が存在してもよい。このような置換基は、インテグラーゼ阻害活性の測定結果、コンピュータを利用したドラッグデザイン等を使用して、また、置換基の分子量、ファンデルワールス半径、静電的性質等を参考にして選択することができる。
置換基群Ａとしては、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群が挙げられる。なお、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン等の２価の基は、同一又は異なる原子（例えば、隣接する原子）に置換していてもよい。
Ａ環又はＲＡの置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置に置換する置換基群Ａから選択される基としては、上記例示した置換基の中でも、特に、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルが好ましい。
置換基群Ａから選択される基のうち、ＲＢの置換基としては、上記例示した置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルが好ましい。
Ｙとしては、式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−が挙げられる。特に式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−が好ましい。
Ｚ５としては、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特にＮＨが好ましい。
Ｘとしては、酸素原子、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特に酸素原子が好ましい。
Ｚ４としては、酸素原子、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特に酸素原子が好ましい。
本発明化合物の特徴である式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基としては、例えば、式：−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−Ｓ−Ｒ１、式：−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｒ１、式：−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＯ−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ３Ｈ６−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基として好ましいのは、
１）Ｚ１及びＺ３が単結合である場合、
２）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である場合、
３）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＳＯ２−、−ＣＨ２−又は−Ｃ２Ｈ４−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ１が単結合である場合、
８）Ｚ２が単結合、アルキレン、−ＳＯ２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ２が単結合、アルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２がアルキレンであり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−ビフェニリル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル等が挙げられる。
本発明化合物の特徴として、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で、Ａ環又はＲＡが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち少なくとも一つの位置で置換されていることが挙げられる。特に、Ａ環又はＲＢに置換している場合が好ましい。
置換可能な任意の位置とは、Ａ環又はＲＡの水素原子が結合している原子を意味し、本発明化合物は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基が上記水素原子に置換している化合物を意味する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」及び「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアラルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアラルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアラルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアラルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の置換基群Ａから選択される基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
これらの置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａから選択される基が、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグ及び脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
プロドラッグか否かは、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。加溶媒分解により又は生理学的条件下において、本発明化合物に変換される化合物は、本発明化合物のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される場合等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
本発明化合物は新規な含窒素芳香族複素環誘導体であり、式：
（式中、Ａ環は上記（１）と同意義）で示される環を母核とする化合物であり、本発明においては、各種の含窒素芳香族複素環化合物を使用することができる。
各種含窒素芳香族複素環化合物に関する一般的な有機合成について（１）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ （３）ＲＯＤＤ’Ｓ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＶＯＬＵＭＥ ＩＶ ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にすることができる。また、芳香族性を示す化合物一般について知られている反応や、各芳香族複素環に特有の反応を用いて、各種の官能基を導入することができる。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
工程１
本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｂ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素ヘテロ環化合物（Ｙ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）をアシル化する工程である。
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、カルボン酸クロリドあるいは活性エステル体と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程２
本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｃ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素ヘテロ環化合物（Ｙ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）をイミノ化する工程である。
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、シアノ化合物と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程３
本工程は、式（Ａ）で示される化合物から式（Ｄ）で示される化合物を製造する工程である。即ち、含窒素ヘテロ環化合物（Ｙ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）をオキサリル化する工程である。
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、メチルオキサリルクロリドあるいはシュウ酸ジメチルと適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では、担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤及びカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、及び／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤及び錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
実施例
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（試薬）
ｎ−ブチルリチウム＝１．５ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液
水素化ナトリウム＝６０％オイルサスペンジョン
（略号）
Ｅｔ＝エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＷＳＣＤ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
実施例１
化合物Ｉ−１
第１工程
３，４−ジアミノベンゾフェノン１（１２．７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）に、ぎ酸（２３．０ｍｌ，６００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。濃縮後、反応残さを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物２の粗生成物（１２．８ｇ，９６％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１４１−１４２℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−トルエン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
化合物２（１２．８ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６６．０ｍｌ，８６０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２７．５ｍｌ，１７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。濃縮後、反応残さを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物３の粗生成物（１０．１ｇ，８５％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１５６．５−１５７．５℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
化合物３（４．５８ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（３．６８ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）とクロロトリフェニルメタン（６．４４ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を約半分留去した後、反応液を氷水にあけ、これをクロロホルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、クロロホルム−酢酸エチル（１：１５）で洗浄して、化合物４（１−トリチル体と３−トリチル体の混合物）の粗生成物（８．６０ｇ，８７％）を無色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５ ａｎｄ ４．０１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），６．２９ ａｎｄ ７．５７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．３５ ａｎｎｄ ７．６６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４ ａｎｄ ６．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．０８−７．３６（１９Ｈ，ｍ），７．８３ ａｎｄ ７．８４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ）．
第４工程
化合物４（２．２５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）懸濁液に−６５℃で１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４．３３ｍｌ，６．５０ｍｍｏｌ）を加え、−６５℃で１時間、さらに−４０℃で３０分間攪拌した。次に、−６５℃でメチルオキサリルクロリド（０．９２０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して、化合物５（６２８ｍｇ，２３％）を淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７ ａｎｄ ４．００（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．３３ ａｎｄ ７．５９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），６．４４ ａｎｄ ７．７０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０−６．８６（１．５Ｈ，ｍ），７．０４−７．３６（１９．５Ｈ，ｍ）．
第５工程
化合物５（２９５ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にアニソール（０．３０ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８５ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して結晶性の残さを得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物Ｉ−１（１３２ｍｇ，８２％）を無色粉末として得た。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２．
分析値（％）：Ｃ，６９．２７；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．２９．
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，１７６３，１４４６，１３９６，１２５５，１１９８，１０７４ｃｍ−１．
実施例１の合成法に準じ、化合物Ｉ−２〜Ｉ−８を合成した。
化合物Ｉ−２
融点：１８７−１８８℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−エタノール
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．７１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．４７．
分析値（％）：Ｃ，６７．５７；Ｈ，４．５１；Ｎ，１２．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．９０（２Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３，３１２８，１６５３，１３３１，１２１９ｃｍ−１．
化合物Ｉ−３
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７４．５２；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０３．
分析値（％）：Ｃ，７４．３８；Ｈ，４．５９；Ｎ，１３．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１，１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８１−８．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３２９６，１６７２，１４９５，１４８３，１２３２，１０３２ｃｍ−１．
化合物Ｉ−４
高分解能質量分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３２０．０８５７．
分析値（ｍ／ｚ）：３２０．０８４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−８．００（８Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３１，１６５７ｃｍ−１．
化合物Ｉ−５
融点：１８０−１８２℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
元素分析：Ｃ２４Ｈ１７Ｎ３Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７９．３２；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．５６．
分析値（％）：Ｃ，７９．０６；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−８．０５（１０Ｈ，ｍ），８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９０，１６４３，１４８３，１２１７，１２０１ｃｍ−１．
化合物Ｉ−６
高分解能質量分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３１５．１２４６．
分析値（ｍ／ｚ）：３１５．１２６０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１３ ａｎｄ ４．１５（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），７．１０−７．９５（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），９．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３５，３３４４，３０１４，１６８４，１５６６，１３２７，１１７１ｃｍ−１．
化合物Ｉ−７
融点：１３８−１３９℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７１．６７；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９０．
分析値（％）：Ｃ，７１．７９；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．９７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．９５（８Ｈ，ｍ），８．５０−８．６５（２Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７５，１７２４，１６７４，１６６０，１２６７，１１２６，１０２４ｃｍ−１．
化合物Ｉ−８
高分解能質量分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３８７．１４５７．
分析値（ｍ／ｚ）：３８７．１４６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．９０（８Ｈ，ｍ），９．５４（２Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３２，３０００，１７２６，１６７８，１２９１ｃｍ−１．
実施例１の合成法に準じ、化合物Ｉ−９〜Ｉ−１２を合成した。
化合物Ｉ−９
融点：１９０−１９１℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７３．４５；Ｈ，４．９９；Ｎ，１２．２４．
分析値（％）：Ｃ，７３．２５；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．０８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．９０（１１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４，１４２９，１３１９，１２７９，１２６１，９２８ｃｍ−１．
化合物Ｉ−１０
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦＮ４Ｏとして
計算値（ｍ／ｚ）：３９３．０３５１．
分析値（ｍ／ｚ）：３９３．０３４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．８５（８Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｓ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ｉ−１１
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ４Ｏとして
計算値（ｍ／ｚ）：３３３．１１５２．
分析値（ｍ／ｚ）：３３３．１１５４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．９５（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０４，１６７０，１５６２，１５０８，１４３５，１３４０，１２１７，１０４１，９３３，８１０，７１７ｃｍ−１．
化合物Ｉ−１２
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ４Ｏ２として
計算値（ｍ／ｚ）：４２１．１６６５．
分析値（ｍ／ｚ）：４２１．１６５６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９５ ａｎｄ ７．１３（４Ｈ，Ａ２Ｂ２），７．２０−７．８０（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３５，３３４４，３０２４，３０１２，１６８４，１５６６，１５０８，１３２５，１２０５，１１７４ｃｍ−１．
実施例２
化合物Ｉ−１３
第１工程
化合物Ｉ−１（１１３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて、弱酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥して、化合物Ｉ−１３（８９ｍｇ，８３％）を無色粉末として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３・Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９．
分析値（％）：Ｃ，６４．７４；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．３７．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０６ ａｎｄ ４．０９（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．１０−７．６７（８Ｈ，ｍ）．
実施例２の合成法に準じ、化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１５を合成した。
化合物Ｉ−１４
融点：２７６−２８０℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・０．３ＥｔＯＨとして
計算値（％）：Ｃ，６９．８９；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．３２．
分析値（％）：Ｃ，６９．８７；Ｈ，４．５０；Ｎ，１１．４０．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０８ ａｎｄ ４．１２（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．１０−７．８０（８Ｈ，ｍ），８．４８−８．５６（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１，３２８６，１７０３，１６８０，１２７１，１２３２，１１５５，１１２８ｃｍ−１．
化合物Ｉ−１５
元素分析：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ３・１．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．３５；Ｎ，１４．７４．
分析値（％）：Ｃ，６３．３４；Ｈ，４．１９；Ｎ，１４．６５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（８Ｈ，ｍ），９．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２８，１５８１，１３７９ｃｍ−１．
実施例３
化合物Ｉ−１６
第１工程
化合物Ｉ−１（５１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液に、２．１Ｍアンモニア−エタノール（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して、化合物Ｉ−１６（２９ｍｇ，６０％）を黄色粉末として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６８．８１；Ｈ，４．６９；Ｎ，１５．０４．
分析値（％）：Ｃ，６８．５９；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．９３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．７５（８Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１３．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，３１０５，１６８４ｃｍ−１．
実施例３の合成法に準じ、化合物Ｉ−１７を合成した。
化合物Ｉ−１７
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６７．９１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１８．８６．
分析値（％）：Ｃ，６７．９０；Ｈ，４．６０；Ｎ，１８．６９．
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９３ ａｎｄ ３．００（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），４．０６ ａｎｄ ４．１２（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．０５−７．７０（８Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７８，３０４３，１６８１，１６５７，１４０４ｃｍ−１．
実施例４
化合物Ｉ−１８
第１工程
化合物Ｉ−１３（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、ｎ−プロピルアミン（０．０５ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を含む氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、化合物Ｉ−１８（２２ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
融点：１８５−１８６℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．０１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０８．
分析値（％）：Ｃ，７１．０９；Ｈ，５．９７；Ｎ，１３．１８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８４，１６８５，１６４５ｃｍ−１．
実施例４の合成法に準じ、化合物Ｉ−１９〜Ｉ−２２を合成した。
化合物Ｉ−１９
融点：２１６−２１７℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．１１；Ｈ，５．６５；Ｎ，１６．７９．
分析値（％）：Ｃ，６８．９７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１６．８０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，１６８５，１６３９，１５７９，１５４７１３２９，１１８０ｃｍ−１．
化合物Ｉ−２０
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ２として
計算値（ｍ／ｚ）：４１４．１９３０．
分析値（ｍ／ｚ）：４１４．１９２５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．８０（８Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＣＤＣｌ３）：３０１２，１６８２，１６３３ｃｍ−１．
化合物Ｉ−２１
融点：２１９−２２０℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．０５；Ｈ，５．７３；Ｎ，１５．９３．
分析値（％）：Ｃ，７１．１１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．８２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３２（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６７，２９２９，２８５２，１６８４，１６３１，１５８１，１５４９，１１８２，７３５，６９８ｃｍ−１．
化合物Ｉ−２２
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｏ４として
計算値（ｍ／ｚ）：４４４．１６７２．
分析値（ｍ／ｚ）：４４４．１６７２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２０−７．４０ ａｎｄ ７．７８（ｔｏｔａｌ ７Ｈ，ｍ ａｎｄ ｂｒｓ），７．５２ ａｎｄ ７．８７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０６（２Ｈ，ｓ），１０．３１ ａｎｄ １０．３９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｂｒｓ）．
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ７．６））に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ｐｍｏｌ／μｌを調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
（基質ＤＮＡ配列）
（ターゲットＤＮＡ配列）
（２）阻害率（ＩＣ５０値）の測定
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：９０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３，１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３）に溶かし、濃度を４０μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０μｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：１３．７ｍＭ ＮａＣｌ，０．２７ｍＭ ＫＣｌ，０．４３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，０．１４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で２回洗浄後、１％スキムミルクを含むリン酸バッファー３００μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）５０μｌを加え、振盪下、室温で３０分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），７５ｍＭ ＭｎＣｌ２，５０ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５００μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ−ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２μｌ、ターゲットＤＮＡ（５ｐｍｏｌ／μｌ）１μｌおよび蒸留水３２μから調製した反応溶液４５μｌを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ ６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（３０ｐｍｏｌ）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、希釈液（組成：２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），４００ｍＭ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｅｔｅ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ ＮＰ−４０，２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，４Ｍ ｕｒｅａ）９μｌを加えた。
各プレートを３０℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を１００μｌ加え、３０℃で１時間結合させた後、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ｍＭ パラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ９．５））を１５０μｌ加えて３０℃で２時間反応させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液５０μｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝１００［１−｛（Ｃ ａｂｓ．−ＮＣ ａｂｓ．）／（ＰＣ ａｂｓ．−ＮＣ ａｂｓ．）｝］
Ｃ ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ％をそれぞれ示す時、ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）＝ｘ−｛（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）｝となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。
上記に示した化合物以外の本発明化合物も、上記同様のインテグラーゼ阻害活性を示した。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分、デンプン、及びセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分、デンプン、セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液及び香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する含窒素芳香族複素環誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
背景技術
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ，以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，以下エイズと略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤（ＡＺＴ、３ＴＣ等）とプロテアーゼ阻害剤（インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性ウイルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬の開発が期待されている。
また、後天性免疫不全症候群の治療においては、耐性ウイルスが容易に出現するという問題があり、それらに対しては、多剤併用療法が効果的であると報告されている（Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９６，９３，ｐ１３１５２−１３１５７．）。現在、抗ＨＩＶ薬としては、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の２種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異なった作用メカニズムの抗ＨＩＶ薬の開発が要望されている。
最近報告されたインテグラーゼ阻害剤としては、例えば、ＷＯ９９／５０２４５、ＷＯ９９／６２５２０、ＷＯ９９／６２８９７、ＷＯ９９／６２５１３、ＷＯ００／３９０８６、ＷＯ０１／００５７８に記載の１，３−ジオキソブタン酸類、１，３−プロパンジオン類等がある。
なお、本発明化合物に近い構造の化合物としては、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９８），１３，９６９−９８０に、増殖抑制作用を有するベンズイミダゾール誘導体が開示されている。
発明の開示
上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な含窒素芳香族複素環誘導体、すなわち式（Ｉ）：
Ａ環又はＲＡの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲＡが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物（以下、「本発明化合物」という）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物が、インテグラーゼの阻害活性を有することを見出した。
さらに、本発明化合物及びそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬、抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬、特に抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、本発明化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、それらを有効成分として含有する医薬組成物、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、インテグラーゼ阻害剤、抗ＨＩＶ用合剤を提供するものであるが、これらは、抗ＨＩＶ薬としてのみならず、抗ＡＩＤＳ薬、すなわち、エイズ及びその関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（ＡＲＣ）、進行性全身化リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉種、カリニ肺炎、突発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例えば、エイズ痴呆症合併症、エイズ脳症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗ＨＩＶ抗体陽性及びＨＩＶ陽性症状の治療に特に有用である。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
Ａ環又はＲＡの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲＡが，上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で、１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（２） 式（Ｉ）：
（３） 式（Ｉ）：
（４） ＲＡが式：
（５） 式：
（６） Ｂ環が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（４）又は（５）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（７） ＲＡが式：
（８） Ｚ４が酸素原子であり、ＲＢがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ又は置換されていてもよいアミノである上記（７）記載の化合物（Ａ環又はＲＢのいずれかは、上記（１）同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは上記（１）と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（９） ＲＢが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（７）又は（８）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１０） Ａ環が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換された上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１１） 置換基群Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及び置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１２） 式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合；Ｚ２はアルキレン；Ｒ１は置換されていてもよいアリール）で示される基である上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物、
（１３） 式（Ｉ）：
（１４） 上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
（１５） 酵素阻害剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１６） 核酸関連酵素阻害剤である上記（１５）記載の医薬組成物、
（１７） ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である上記（１６）記載の医薬組成物、
（１８） 抗ＨＩＶ剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１９） エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（２０） 上記（１７）記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤、
（２１） 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する上記（１７）記載の医薬組成物、
（２２） 上記（１４）〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法、
（２３） 上記（１４〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物の使用、
に関する。
以下に本発明を詳しく説明する。
式（Ｉ）：
１） Ａ環が含窒素芳香族複素環である点、
２） Ｘが酸素原子、硫黄原子又はＮＨである点、
３） Ａ環が、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡで示される基で置換されている原子に隣接する窒素原子を環の構成原子として有する点、
４） ＲＡが、式：
５） Ａ環又はＲＡが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有している原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち少なくとも一つの位置で、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている点、
６）Ａ環又はＲＡが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい点、
が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の化合物を意味する。すなわち、式（ＶＩ）：
式（ＶＩ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。すなわち、式（ＶＩ−Ａ）：
式（ＶＩＩ）で示される化合物のうち、特に以下の態様が好ましい。すなわち、式（ＶＩＩ−Ａ）：
なお、上記式（ＶＩ−Ａ）、式（ＶＩＩ−Ａ）及び式（ＶＩＩ−Ｂ）で示される化合物において、Ａ環又はＲＡ（Ｂ環又はＲＢ）が、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。
式：
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリール（下記のＴ１、Ｔ２）が好ましく、さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリール（下記のＴ３、Ｔ４）が好ましい。
なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。また、曲線で示した部分は、Ａ環及びＢ環を構成する原子及び結合を意味し、Ａ環及びＢ環が芳香性を表わすように選択すればよい。Ａ環及びＢ環は、上記式に示された窒素原子以外にもヘテロ原子を含んでいてもよく、Ａ環及びＢ環の構成原子としては、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子が挙げられる。Ａ環及びＢ環を構成する結合としては、単結合、二重結合が挙げられる。なお、Ａ環及びＢ環には単環のみならず縮合環（２〜５個の縮合環）も含まれるが、特に単環又は２環が好ましい。
Ａ環及びＢ環が単環であるヘテロアリールとしては、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が窒素原子であり、更に酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員のヘテロアリールを意味し、特に５又は６員のヘテロアリールが好ましい。例えば、ピロール−２−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル １，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、イソチアゾール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、フラザン−３−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イル等が挙げられる。
Ａ環及びＢ環が縮合環であるヘテロアリールとしては、上記の単環に１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環（５〜８員の芳香族炭素環）及び／又は他の５〜８員の芳香族ヘテロ環（酸素原子、硫黄原子、および／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族複素環）が縮合したヘテロアリールを意味する。縮合する芳香環としては、５員又は６員の環が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、カルバゾール−１−イル、フェナントリジン−６−イル、インドール−２−イル、イソインドール−１−イル等が挙げられる。
特に、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キノキサリン−２−イル、シンノリン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キノリン−２−イル、フタラジン−１−イル、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル、プテリジン−４−イル、プテリジン−６−イル、プテリジン−７−イル、フェナントリジン−６−イル等が挙げられる。
さらには、結合手を有する原子に隣接する一方の原子が、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている窒素原子であり、かつ結合手を有する原子に隣接する他方の原子がヘテロ原子であるヘテロアリールが好ましく、例えば、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、キナゾリン−２−イル、プリン−２−イル、プリン−８−イル、プテリジン−２−イル等が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物において、Ａ環としては、特に、以下のものが好ましい。すなわち、式（Ｉ）で示される化合物が式（ＩＩ）：
特に、式（Ｖ）：
なお、上記式中、Ａ環又はＲＡのいずれかは、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。
式：
なお、上記式中、Ａ環又はＲＡのいずれかは、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。
置換基群Ａから選択される基は、インテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基であれば、いかなる基であってもよい。すなわち、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩ−Ａ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩ−Ａ）及び式（ＶＩＩ−Ｂ）で示される化合物のＡ環又はＲＡが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で置換されていることが特徴であり、上記化合物においてはさらにインテグラーゼ阻害活性を妨害しない置換基が存在してもよい。このような置換基は、インテグラーゼ阻害活性の測定結果、コンピュータを利用したドラッグデザイン等を使用して、また、置換基の分子量、ファンデルワールス半径、静電的性質等を参考にして選択することができる。
置換基群Ａとしては、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、モルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群が挙げられる。なお、アルキレンジオキシ、アルキレン、アルケニレン等の２価の基は、同一又は異なる原子（例えば、隣接する原子）に置換していてもよい。
Ａ環又はＲＡの置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置に置換する置換基群Ａから選択される基としては、上記例示した置換基の中でも、特に、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルが好ましい。
置換基群Ａから選択される基のうち、ＲＢの置換基としては、上記例示した置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル又は置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルが好ましい。
Ｙとしては、式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−が挙げられる。特に式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−が好ましい。
Ｚ５としては、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特にＮＨが好ましい。
Ｘとしては、酸素原子、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特に酸素原子が好ましい。
Ｚ４としては、酸素原子、硫黄原子又はＮＨが挙げられる。特に酸素原子が好ましい。
本発明化合物の特徴である式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基としては、例えば、式：−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−Ｓ−Ｒ１、式：−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｒ１、式：−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＯ−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ１、式：−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−Ｃ３Ｈ６−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ４−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＳＯ２−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、式：−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ１又は式：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ１（式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は置換されていてもよいヘテロサイクルである。）で示される基等が挙げられる。
特に、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基として好ましいのは、
１）Ｚ１及びＺ３が単結合である場合、
２）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である場合、
３）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が単結合、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−又は低級アルキレン（特に−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールの場合、
４）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２が−ＳＯ２−、−ＣＨ２−又は−Ｃ２Ｈ４−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール（特にフェニルが好ましい。）の場合、
５）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン又は−Ｏ−であり、Ｒ１が置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルの場合、
６）Ｚ１が単結合又はアルキレンである場合、
７）Ｚ１が単結合である場合、
８）Ｚ２が単結合、アルキレン、−ＳＯ２−又は−Ｏ−である場合、
９）Ｚ２が単結合、アルキレン又は−Ｏ−である場合、
１０）Ｚ２がアルキレン又は−Ｏ−である場合、
１１）Ｚ３が単結合又はアルキレンである場合、
１２）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである場合、
１３）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロサイクル又は置換されていてもよいアリールである場合、
１４）Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいヘテロサイクルである場合、
１５）Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１６）Ｚ１及びＺ３が単結合であり、Ｚ２がアルキレンであり、Ｒ１が置換されていてもよいアリールである場合、
１７）Ｚ１が単結合又はアルキレンであり、Ｚ３が単結合であり、Ｚ２が置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、−Ｓ−又は−Ｏ−であり、Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよいシクロアルキルである場合、
が好ましい。
式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基の好ましい具体例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−ビフェニリル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、３，６−ジフルオロベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ブロモベンジル、４−フェニルベンジル、２−フェニルエチル、２−（２−フルオロフェニル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−フルオロフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（３−クロロフェニル）エチル、２−（４−クロロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（４−ブロモフェニル）エチル、２−（４−ビフェニリル）エチル、ベンゼンスルホニル、２−フルオロベンゼンスルホニル、３−フルオロベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニル、２−クロロベンゼンスルホニル、３−クロロベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，６−ジフルオロベンゼンスルホニル、２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、４−ヒドロキシベンゼンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル、４−ブロモベンゼンスルホニル、４−フェニルベンゼンスルホニル、フェニルチオ、２−フルオロフェニルチオ、３−フルオロフェニルチオ、４−フルオロフェニルチオ、２−クロロフェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、２，４−ジフルオロフェニルチオ、２，６−ジフルオロフェニルチオ、２，５−ジフルオロフェニルチオ、３，４−ジフルオロフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ、３−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−トリフルオロメチルフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニルチオ、４−メトキシフェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、４−ビフェニリルチオ、フェノキシ、２−フルオロフェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシ、３−クロロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２，６−ジフルオロフェノキシ、２，５−ジフルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、３−トリフルオロメチルフェノキシ、４−トリフルオロメチルフェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−ブロモフェノキシ、４−フェニルフェノキシ、ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フルオロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４−ジフルオロベンゾイル、２，６−ジフルオロベンゾイル、２，５−ジフルオロベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイル、４−メチルベンゾイル、３−トリフルオロメチルベンゾイル、４−トリフルオロメチルベンゾイル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−フェニルベンゾイル、２−チエニル、３−チエニル、フルフリル、３−フリルメチル、（２−クロロチオフェン−３−イル）メチル、２−ピコリル、３−ピコリル、４−ピコリル、（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル、（２−フルオロピリジン−５−イル）メチル、（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル等が挙げられる。
本発明化合物の特徴として、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基で、Ａ環又はＲＡが置換可能な任意の位置（但し、式：−Ｃ（＝Ｘ）ＲＡが置換している原子に隣接するＡ環上の窒素原子、及びＢ環上の結合手を有する原子に隣接する窒素原子を除く。）のうち少なくとも一つの位置で置換されていることが挙げられる。特に、Ａ環又はＲＢに置換している場合が好ましい。
置換可能な任意の位置とは、Ａ環又はＲＡの水素原子が結合している原子を意味し、本発明化合物は、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は上記（１）と同意義）で示される基が上記水素原子に置換している化合物を意味する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンが挙げられる。
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状のアルケニレン基を意味し、例えば、ビニレン、プロペニレン又はブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数１〜１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
「アルケニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
「アリール」は、単環芳香族炭化水素基（フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）又はフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、炭素数３〜１０の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
「アルコキシカルボニル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボニルを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル、イソブトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシエチルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、上記「アルキル」が置換したスルホニルを意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル、ｎ−ノニルスルホニル、ｎ−デシルスルホニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」は、置換又は非置換のアミノを意味する。
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換又は非置換のカルバモイルを意味する。
「置換されていてもよいアミノ」及び「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、トリチル等）、ヒドロキシ等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、ｎ−ノニルチオ、ｎ−デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「アルキルチオアルキル」は、上記「アルキルチオ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ｎ−プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ｎ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、ｎ−ペンチルチオメチル、イソペンチルチオメチル、ネオペンチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオメチル、ｎ−ヘキシルチオメチル、イソヘキシルチオメチル、ｎ−ヘプチルチオメチル、ｎ−オクチルチオメチル、ｎ−ノニルチオメチル、ｎ−デシルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、ｎ−プロピルチオエチル、イソプロピルチオエチル、ｎ−ブチルチオエチル、イソブチルチオエチル、ｓｅｃ−ブチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオエチル、ｎ−ペンチルチオエチル、イソペンチルチオエチル、ネオペンチルチオエチル、ｔｅｒｔ−ペンチルチオエチル、ｎ−ヘキシルチオエチル、イソヘキシルチオエチル、ｎ−ヘプチルチオエチル、ｎ−オクチルチオエチル、ｎ−ノニルチオエチル、ｎ−デシルチオエチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜６のアルキルチオが置換した炭素数１〜２のアルキルである。
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。特に、炭素数１〜３のハロゲン化アルキルが好ましく、例えば、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、１，１−ジクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシなどが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、上記「ハロアルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシメチル、ジクロロメトキシメチル、１，１−ジクロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、トリフルオロメトキシエチル、クロロメトキシエチル、ジクロロメトキシエチル、１，１−ジクロロエトキシエチル、２，２，２−トリクロロエトキシエチル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、上記「アルキル」が置換したカルボニルを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を意味し、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ラウロイルオキシ等が挙げられる。
「アラルキル」は、１〜３個の上記「アリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、１〜３個の上記「ヘテロアリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が１〜４のヘテロアラルキルが好ましい。特に、アルキル部分の炭素数が１又は２のヘテロアラルキルが好ましく、例えば、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、オキサジアゾリルメチル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチエニルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾフリルメチル、ベンゾオキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジニルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル、プテリジニルメチル、カルバゾリルメチル、フェナントリジニルメチル、アクリジニルメチル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フェノチアジニルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、イソキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、チアジアゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピリダジニルエチル、ピリミジニルエチル、フラザニルエチル、ピラジニルエチル、オキサジアゾリルエチル、ベンゾフリルエチル、ベンゾチエニルエチル、ベンズイミダゾリルエチル、ジベンゾフリルエチル、ベンゾオキサゾリルエチル、キノキサリルエチル、シンノリニルエチル、キナゾリルエチル、キノリルエチル、フタラジニルエチル、イソキノリルエチル、プリルエチル、プテリジニルエチル、カルバゾリルエチル、フェナントリジニルエチル、アクリジニルエチル、インドリルエチル、イソインドリルエチル、ファナジニルエチル又はフェノチアジニルエチル等が挙げられる。
等が挙げられる。
なお、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」、「アラルキルオキシ」、「ヘテロアラルキルオキシ」、「アラルキルチオ」、「ヘテロアラルキルチオ」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「アリールチオアルキル」、「ヘテロアリールチオアルキル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」及び「ヘテロアラルキルスルホニル」中の「アリール」、「アラルキル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」及び「アルキル」は上記と同意義である。
「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルケニレン」、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」が置換基を有する場合、それぞれ同一又は異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。なお、これらの置換基は、上述の置換基群Ａから選択される基と同様に、インテグラーゼ阻害活性を妨害しないような置換基であれば、任意に選択することができる。
これらの置換基の例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が挙げられる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の「置換されていてもよいアルキレン」及び「置換されていてもよいアルケニレン」の置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。
置換基群Ａから選択される基が、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアラルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルチオ」、「置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ」、「置換されていてもよいアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル」、「置換されていてもよいアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」及び「置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニル」である場合、その置換基としては、上記に例示された置換基の中でも、特に、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＣｌ３等）、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルケニル（例えば、ビニル）、アルキニル（例えば、エチニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケニル（例えば、シクロプロペニル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、ニトロ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等）、アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等）、アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ等）、アジド、アリール（例えば、フェニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、シアノ、メルカプト、アルキルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル等）、ホルミルオキシ、チオカルバモイル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ等が好ましい。特に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン（特にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、アルコキシ（特にメトキシ）等が好ましく、モノ置換、ジ置換の場合が好ましい。
本発明は、化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法及び製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５に記載されている。
ＨＩＶは無症候期においても、リンパ節で盛んに増殖していることが知られており、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、リンパ指向性プロドラッグが好ましい。また、ＨＩＶにより引き起こされる疾患としてエイズ脳症があり、本発明化合物をプロドラッグ化するにおいては、脳指向性プロドラッグが好ましい。これらリンパ指向性プロドラッグ及び脳指向性プロドラッグとしては、下記のように脂溶性を高めたプロドラッグが好ましい。
本発明化合物がカルボキシを有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、又はもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。
本発明化合物がヒドロキシを有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド又は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−Ｏ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃ１５Ｈ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）−（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。
本発明化合物がアミノを有する場合は、アミノを有する化合物と適当な酸ハロゲン化物又は適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
プロドラッグか否かは、加溶媒分解により又は生理学的条件下において本発明化合物に変換されるか否かを試験すればよい。加溶媒分解により又は生理学的条件下において、本発明化合物に変換される化合物は、本発明化合物のプロドラッグであり、本発明に包含される。例えば、リン酸バッファー（ｐＨ７．４）−エタノール中やプラズマ中で本発明化合物に変換される場合等は、本発明化合物のプロドラッグである。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
「阻害」なる用語は、本発明化合物が、インテグラーゼの働きを抑制することを意味する。
「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物の代表的な一般的製造法を以下に説明する。
本発明化合物は新規な含窒素芳香族複素環誘導体であり、式：
各種含窒素芳香族複素環化合物に関する一般的な有機合成について（１）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２）Ａｌａｎ Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ （３）ＲＯＤＤ’Ｓ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＣＡＲＢＯＮ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＶＯＬＵＭＥ ＩＶ ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にすることができる。また、芳香族性を示す化合物一般について知られている反応や、各芳香族複素環に特有の反応を用いて、各種の官能基を導入することができる。
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
工程１
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、カルボン酸クロリドあるいは活性エステル体と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程２
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、シアノ化合物と適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
工程３
本工程は、含窒素ヘテロ環化合物（Ｘ＝Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）を有機金属試薬で有機金属化合物（Ｘ＝Ｍｅｔａｌ）に変換後、メチルオキサリルクロリドあるいはシュウ酸ジメチルと適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、アルキルリチウム、またはアリールリチウム等のリチウム試薬を使用することができる。
反応温度としては、−７０℃〜室温、好ましくは−７０℃〜０℃である。
反応溶媒としては、エーテル系溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等が好ましい。
次に本発明化合物の使用方法について説明する。
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。特に現在、抗インテグラーゼ阻害剤は上市されておらず、本発明化合物と逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いることは有用である。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗ＨＩＶ薬としては、特に経口剤が好ましい。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では、担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を２ｍｇ／ｍｌの濃度になるよう、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤及びカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１又はそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、及び／又はゼラチン、アカシアなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤及び錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
実施例
以下に本発明の実施例を示す。反応は通常、窒素気流中で行い、また反応溶媒には、モレキュラーシーブス等で乾燥したものを用いた。抽出液の乾燥は、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム等で行なった。
（試薬）
ｎ−ブチルリチウム＝１．５ｍｏｌ／ｌヘキサン溶液
水素化ナトリウム＝６０％オイルサスペンジョン
（略号）
Ｅｔ＝エチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＷＳＣＤ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
実施例１
化合物Ｉ−１
３，４−ジアミノベンゾフェノン１（１２．７ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）に、ぎ酸（２３．０ｍｌ，６００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。濃縮後、反応残さを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物２の粗生成物（１２．８ｇ，９６％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１４１−１４２℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−トルエン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
第２工程
化合物２（１２．８ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６６．０ｍｌ，８６０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２７．５ｍｌ，１７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。濃縮後、反応残さを氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物３の粗生成物（１０．１ｇ，８５％）を淡褐色結晶として得た。
融点：１５６．５−１５７．５℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１０（２Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
第３工程
化合物３（４．５８ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（３．６８ｍｌ，２６．４ｍｍｏｌ）とクロロトリフェニルメタン（６．４４ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を約半分留去した後、反応液を氷水にあけ、これをクロロホルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶をろ取し、クロロホルム−酢酸エチル（１：１５）で洗浄して、化合物４（１−トリチル体と３−トリチル体の混合物）の粗生成物（８．６０ｇ，８７％）を無色結晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７５ ａｎｄ ４．０１（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），６．２９ ａｎｄ ７．５７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．３５ ａｎｎｄ ７．６６（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７４ ａｎｄ ６．９９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．０８−７．３６（１９Ｈ，ｍ），７．８３ ａｎｄ ７．８４（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ）．
第４工程
化合物４（２．２５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）懸濁液に−６５℃で１．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（４．３３ｍｌ，６．５０ｍｍｏｌ）を加え、−６５℃で１時間、さらに−４０℃で３０分間攪拌した。次に、−６５℃でメチルオキサリルクロリド（０．９２０ｍｌ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で３０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して、化合物５（６２８ｍｇ，２３％）を淡黄色粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７ ａｎｄ ４．００（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．３３ ａｎｄ ７．５９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｓ），６．４４ ａｎｄ ７．７０（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０−６．８６（１．５Ｈ，ｍ），７．０４−７．３６（１９．５Ｈ，ｍ）．
第５工程
化合物５（２９５ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にアニソール（０．３０ｍｌ，２．７５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８５ｍｌ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ、炭酸水素ナトリウムで中和した。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して結晶性の残さを得、これをジイソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄して、化合物Ｉ−１（１３２ｍｇ，８２％）を無色粉末として得た。
元素分析：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ２Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６９．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．５２．
分析値（％）：Ｃ，６９．２７；Ｈ，４．９１；Ｎ，９．２９．
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，１７６３，１４４６，１３９６，１２５５，１１９８，１０７４ｃｍ−１．
実施例１の合成法に準じ、化合物Ｉ−２〜Ｉ−８を合成した。
融点：１８７−１８８℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−エタノール
元素分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３ＯＳ・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６７．７１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１２．４７．
分析値（％）：Ｃ，６７．５７；Ｈ，４．５１；Ｎ，１２．４２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．３６−７．９０（２Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１１．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３，３１２８，１６５３，１３３１，１２１９ｃｍ−１．
化合物Ｉ−３
元素分析：Ｃ２０Ｈ１５Ｎ３Ｏ・０．５Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７４．５２；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．０３．
分析値（％）：Ｃ，７４．３８；Ｈ，４．５９；Ｎ，１３．０５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１５（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１，１．５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．８１−８．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３２９６，１６７２，１４９５，１４８３，１２３２，１０３２ｃｍ−１．
化合物Ｉ−４
高分解能質量分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｎ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３２０．０８５７．
分析値（ｍ／ｚ）：３２０．０８４７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−８．００（８Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３１，１６５７ｃｍ−１．
化合物Ｉ−５
融点：１８０−１８２℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
元素分析：Ｃ２４Ｈ１７Ｎ３Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，７９．３２；Ｈ，４．７２；Ｎ，１１．５６．
分析値（％）：Ｃ，７９．０６；Ｈ，４．５８；Ｎ，１１．６０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５−８．０５（１０Ｈ，ｍ），８．０５−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１９０，１６４３，１４８３，１２１７，１２０１ｃｍ−１．
化合物Ｉ−６
高分解能質量分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３１５．１２４６．
分析値（ｍ／ｚ）：３１５．１２６０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１３ ａｎｄ ４．１５（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｓ），７．１０−７．９５（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），９．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３５，３３４４，３０１４，１６８４，１５６６，１３２７，１１７１ｃｍ−１．
化合物Ｉ−７
融点：１３８−１３９℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７１．６７；Ｈ，４．９７；Ｎ，１０．９０．
分析値（％）：Ｃ，７１．７９；Ｈ，４．８９；Ｎ，１０．９７．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．９５（８Ｈ，ｍ），８．５０−８．６５（２Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７５，１７２４，１６７４，１６６０，１２６７，１１２６，１０２４ｃｍ−１．
化合物Ｉ−８
高分解能質量分析：Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）として
計算値（ｍ／ｚ）：３８７．１４５７．
分析値（ｍ／ｚ）：３８７．１４６８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１５−７．９０（８Ｈ，ｍ），９．５４（２Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３２，３０００，１７２６，１６７８，１２９１ｃｍ−１．
実施例１の合成法に準じ、化合物Ｉ−９〜Ｉ−１２を合成した。
融点：１９０−１９１℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル
元素分析：Ｃ２１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７３．４５；Ｈ，４．９９；Ｎ，１２．２４．
分析値（％）：Ｃ，７３．２５；Ｈ，４．８９；Ｎ，１２．０８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．９０（１１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４，１４２９，１３１９，１２７９，１２６１，９２８ｃｍ−１．
化合物Ｉ−１０
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦＮ４Ｏとして
計算値（ｍ／ｚ）：３９３．０３５１．
分析値（ｍ／ｚ）：３９３．０３４０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．８５（８Ｈ，ｍ），９．１０（２Ｈ，ｓ），１１．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
化合物Ｉ−１１
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ４Ｏとして
計算値（ｍ／ｚ）：３３３．１１５２．
分析値（ｍ／ｚ）：３３３．１１５４．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．９５（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０４，１６７０，１５６２，１５０８，１４３５，１３４０，１２１７，１０４１，９３３，８１０，７１７ｃｍ−１．
化合物Ｉ−１２
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ２６Ｈ２１Ｎ４Ｏ２として
計算値（ｍ／ｚ）：４２１．１６６５．
分析値（ｍ／ｚ）：４２１．１６５６．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９５ ａｎｄ ７．１３（４Ｈ，Ａ２Ｂ２），７．２０−７．８０（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：３４３５，３３４４，３０２４，３０１２，１６８４，１５６６，１５０８，１３２５，１２０５，１１７４ｃｍ−１．
実施例２
化合物Ｉ−１３
化合物Ｉ−１（１１３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）懸濁液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて、弱酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥して、化合物Ｉ−１３（８９ｍｇ，８３％）を無色粉末として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ３・Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６４．４２；Ｈ，４．７３；Ｎ，９．３９．
分析値（％）：Ｃ，６４．７４；Ｈ，４．６７；Ｎ，９．３７．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０６ ａｎｄ ４．０９（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．１０−７．６７（８Ｈ，ｍ）．
実施例２の合成法に準じ、化合物Ｉ−１４〜Ｉ−１５を合成した。
融点：２７６−２８０℃（分解） 再結晶溶媒：エタノール
元素分析：Ｃ２１Ｈ１５Ｎ３Ｏ３・０．３ＥｔＯＨとして
計算値（％）：Ｃ，６９．８９；Ｈ，４．５６；Ｎ，１１．３２．
分析値（％）：Ｃ，６９．８７；Ｈ，４．５０；Ｎ，１１．４０．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０８ ａｎｄ ４．１２（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．１０−７．８０（８Ｈ，ｍ），８．４８−８．５６（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１，３２８６，１７０３，１６８０，１２７１，１２３２，１１５５，１１２８ｃｍ−１．
化合物Ｉ−１５
元素分析：Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏ３・１．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６３．２２；Ｈ，４．３５；Ｎ，１４．７４．
分析値（％）：Ｃ，６３．３４；Ｈ，４．１９；Ｎ，１４．６５．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０２（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（８Ｈ，ｍ），９．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２８，１５８１，１３７９ｃｍ−１．
実施例３
化合物Ｉ−１６
化合物Ｉ−１（５１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）懸濁液に、２．１Ｍアンモニア−エタノール（１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮して、化合物Ｉ−１６（２９ｍｇ，６０％）を黄色粉末として得た。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６８．８１；Ｈ，４．６９；Ｎ，１５．０４．
分析値（％）：Ｃ，６８．５９；Ｈ，４．６３；Ｎ，１４．９３．
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．７５（８Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），１３．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，３１０５，１６８４ｃｍ−１．
実施例３の合成法に準じ、化合物Ｉ−１７を合成した。
元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，６７．９１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１８．８６．
分析値（％）：Ｃ，６７．９０；Ｈ，４．６０；Ｎ，１８．６９．
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９３ ａｎｄ ３．００（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），４．０６ ａｎｄ ４．１２（ｔｏｔａｌ ２Ｈ，ｂｏｔｈ ｓ），７．０５−７．７０（８Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２７８，３０４３，１６８１，１６５７，１４０４ｃｍ−１．
実施例４
化合物Ｉ−１８
化合物Ｉ−１３（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、ｎ−プロピルアミン（０．０５ｍｌ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３ｍｌ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１５６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を含む氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１ｖ／ｖ）で溶出した。目的物の分画を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、化合物Ｉ−１８（２２ｍｇ，２３％）を無色結晶として得た。
融点：１８５−１８６℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．０１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．０８．
分析値（％）：Ｃ，７１．０９；Ｈ，５．９７；Ｎ，１３．１８．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．９０（８Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８４，１６８５，１６４５ｃｍ−１．
実施例４の合成法に準じ、化合物Ｉ−１９〜Ｉ−２２を合成した。
融点：２１６−２１７℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏとして
計算値（％）：Ｃ，６９．１１；Ｈ，５．６５；Ｎ，１６．７９．
分析値（％）：Ｃ，６８．９７；Ｈ，５．６０；Ｎ，１６．８０．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８８，１６８５，１６３９，１５７９，１５４７１３２９，１１８０ｃｍ−１．
化合物Ｉ−２０
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ５Ｏ２として
計算値（ｍ／ｚ）：４１４．１９３０．
分析値（ｍ／ｚ）：４１４．１９２５．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．４０（６Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．８０（８Ｈ，ｍ），９．０７（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＣＤＣｌ３）：３０１２，１６８２，１６３３ｃｍ−１．
化合物Ｉ−２１
融点：２１９−２２０℃ 再結晶溶媒：酢酸エチル−ヘキサン
元素分析：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２として
計算値（％）：Ｃ，７１．０５；Ｈ，５．７３；Ｎ，１５．９３．
分析値（％）：Ｃ，７１．１１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．８２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．５０（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３２（２Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６７，２９２９，２８５２，１６８４，１６３１，１５８１，１５４９，１１８２，７３５，６９８ｃｍ−１．
化合物Ｉ−２２
ＦＡＢＭＳ ｍ／ｚ ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
高分解能質量分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ５Ｏ４として
計算値（ｍ／ｚ）：４４４．１６７２．
分析値（ｍ／ｚ）：４４４．１６７２．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２０−７．４０ ａｎｄ ７．７８（ｔｏｔａｌ ７Ｈ，ｍ ａｎｄ ｂｒｓ），７．５２ ａｎｄ ７．８７（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０６（２Ｈ，ｓ），１０．３１ ａｎｄ １０．３９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｂｏｔｈ ｂｒｓ）．
試験例
本発明化合物のインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアッセイ法に基づき調べた。
（１）ＤＮＡ溶液の調製
アマシャムファルマシア社により合成された以下の各ＤＮＡを、ＫＴＥバッファー液（組成：１００ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ７．６））に溶解させることにより、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）およびターゲットＤＮＡ溶液（５ｐｍｏｌ／μｌを調製した。各溶液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから用いた。
（基質ＤＮＡ配列）
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を０．１Ｍ炭酸バッファー液（組成：９０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３，１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３）に溶かし、濃度を４０μｇ／ｍｌにした。この溶液、各５０μｌをイムノプレート（ＮＵＮＣ社製）のウエルに加え、４℃で一夜静置、吸着させる。次に各ウエルをリン酸バッファー（組成：１３．７ｍＭ ＮａＣｌ，０．２７ｍＭ ＫＣｌ，０．４３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，０．１４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）で２回洗浄後、１％スキムミルクを含むリン酸バッファー３００μｌを加え、３０分間ブロッキングした。さらに各ウエルをリン酸バッファーで２回洗浄後、基質ＤＮＡ溶液（２ｐｍｏｌ／μｌ）５０μｌを加え、振盪下、室温で３０分間吸着させた後、リン酸バッファーで２回、次いで蒸留水で１回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ウエルに、バッファー（組成：１５０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），７５ｍＭ ＭｎＣｌ２，５０ｍＭ ２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ，２５％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，５００μｇ／ｍｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ−ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｖ）１２μｌ、ターゲットＤＮＡ（５ｐｍｏｌ／μｌ）１μｌおよび蒸留水３２μから調製した反応溶液４５μｌを加えた。さらに各ウエルに被検化合物のＤＭＳＯ溶液６μｌを加え、ポジティブコントロール（ＰＣ）としてのウエルには、ＤＭＳＯ ６μｌを加える。次にインテグラーゼ溶液（３０ｐｍｏｌ）９μｌを加え、良く混合した。ネガティブコントロール（ＮＣ）としてのウエルには、希釈液（組成：２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２），４００ｍＭ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｇｌｕｔａｍｅｔｅ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ ＮＰ−４０，２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，１ｍＭ ＤＴＴ，４Ｍ ｕｒｅａ）９μｌを加えた。
各プレートを３０℃で１時間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで２回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体（ヒツジＦａｂフラグメント：ベーリンガー社製）を１００μｌ加え、３０℃で１時間結合させた後、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含むリン酸バッファーで２回、リン酸バッファーで１回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成：１０ｍＭ パラニトロフェニルホスフェート（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製），５ｍＭ ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−塩酸（ｐＨ９．５））を１５０μｌ加えて３０℃で２時間反応させ、１Ｎ ＮａＯＨ溶液５０μｌを加え反応を止めた後、各ウエルの吸光度（ＯＤ４０５ｎｍ）を測定し、以下の計算式に従い阻害率を求めた。
阻害率（％）＝１００［１−｛（Ｃ ａｂｓ．−ＮＣ ａｂｓ．）／（ＰＣ ａｂｓ．−ＮＣ ａｂｓ．）｝］
Ｃ ａｂｓ．；化合物のウエルの吸光度
ＮＣ ａｂｓ．：ＮＣの吸光度
ＰＣ ａｂｓ．：ＰＣの吸光度
次にＩＣ５０値は、上記の阻害率を用いて以下の計算式で求められる。
すなわち阻害率５０％をはさむ２点の濃度において、ｘμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｘ％、ｙμｇ／ｍｌの濃度で阻害率Ｙ％をそれぞれ示す時、ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）＝ｘ−｛（Ｘ−５０）（ｘ−ｙ）／（Ｘ−Ｙ）｝となる。
阻害率５０％に相当する化合物濃度（ＩＣ５０）を以下の表に示す。表中の化合物Ｎｏ．は実施例の化合物Ｎｏ．を示す。
また、本発明化合物は、代謝に対する安定性が高く、優れたインテグラーゼ阻害剤である。
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
産業上の利用可能性
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、抗ウイルス薬、抗ＨＩＶ薬等として、エイズ等の治療に有効である。
Claims (23)
- 式（Ｉ）：
（式中、Ａ環は含窒素芳香族複素環；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＡは式：
（式中、Ｂ環は含窒素芳香族複素環）で示される基又は式：
（式中、Ｚ４は酸素原子、硫黄原子又はＮＨ；ＲＢは水素又は置換基群Ａから選択される基）で示される基であり；かつ、
Ａ環又はＲＡの少なくとも一つが、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３はそれぞれ独立して単結合、置換されていてもよいアルキレン又は置換されていてもよいアルケニレン；Ｚ２は単結合、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−；Ｒ２は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ１は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル又は置換されていてもよいヘテロサイクル）で示される基で置換されており；さらに、
Ａ環又はＲＡが、上記式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されている位置以外の位置で、１〜６個の置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい。なお、破線は結合の存在又は不存在を表わす。
置換基群Ａは、ハロゲン、アルコキシカルボニル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、オキソ、チオキソ、ニトロソ、アジド、アミジノ、グアニジノ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、スルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ又はモルホリノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいヘテロアリールチオ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルチオ、置換されていてもよいヘテロアラルキルチオ、置換されていてもよいアリールオキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシアルキル、置換されていてもよいアリールチオアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールチオアルキル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル及び置換されていてもよいヘテロアラルキルスルホニルからなる群。）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 式（Ｉ）：
で示される化合物が、式（ＩＩ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは請求の範囲第１項と同意義；Ｙは式：−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−）で示される化合物、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｘ、ＲＡ及びＹは請求の範囲第１項と同意義；Ｃ環は式：
で示される環である）で示される化合物又は式（ＩＶ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは請求の範囲第１項と同意義；Ｄ環は式：
で示される環である）で示される化合物である請求の範囲第１項記載の化合物（Ａ環又はＲＡのいずれかは、請求の範囲第１項同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは請求の範囲第１項と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 式（Ｉ）：
で示される化合物が式（Ｖ）：
（式中、Ｘ及びＲＡは請求の範囲第１項と同意義；Ｚ５は硫黄原子又はＮＨ）で示される化合物である請求の範囲第２項記載の化合物（Ａ環又はＲＡのいずれかは、請求の範囲第１項同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは請求の範囲第１項と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - ＲＡが式：
（式中、Ｂ環は請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物（Ａ環又はＢ環のいずれかは、請求の範囲第１項同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は前記と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは請求の範囲第１項と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 式：
（式中、Ｂ環は前記と同意義）で示される基が式：
で示される基である請求の範囲第４項記載の化合物（Ａ環又はＢ環のいずれかは、請求の範囲第１項同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは請求の範囲第１項と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Ｂ環が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換された請求の範囲第４項又は第５項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ＲＡが式：
（式中、Ｚ４及びＲＢは請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物（Ａ環又はＲＢのいずれかは、請求の範囲第１項同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは請求の範囲第１項と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Ｚ４が酸素原子であり、ＲＢがヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアラルキルオキシ又は置換されていてもよいアミノである請求の範囲第７項記載の化合物（Ａ環又はＲＢのいずれかは、請求の範囲第１項同様、式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換されており、残りの部分は置換基群Ａから選択される基で置換されてもよい。置換基群Ａは請求の範囲第１項と同意義。）、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- ＲＢが式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換された請求の範囲第７項又は第８項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Ａ環が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲ１は請求の範囲第１項と同意義）で示される基で置換された請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 置換基群Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、カルボキシ、アルキル、アルコキシ及び置換されていてもよいアラルキルオキシからなる群である請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１で示される基が式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合；Ｚ２はアルキレン；Ｒ１は置換されていてもよいアリール）で示される基である請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 式（Ｉ）：
で示される化合物が、式：
（式中、Ｒ３は式：−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ１（式中、Ｚ１及びＺ３は単結合；Ｚ２はアルキレン；Ｒ１は置換されていてもよいアリール）で示される基であり、ＲＡは式：
（式中、Ｂ環は請求の範囲第１項と同意義）で示される基又は式：
（式中、Ｚ４は酸素原子であり、ＲＢはアルコキシ又は置換されていてもよいアミノである）で示される基である。Ｂ環は、アルキル、アルコキシカルボニル、ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ及び置換されていてもよいカルバモイルからなる群から選択される基で置換されていてもよい。）で示される化合物である請求の範囲第１項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 酵素阻害剤である請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
- 核酸関連酵素阻害剤である請求の範囲第１５項記載の医薬組成物。
- ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である請求の範囲第１６項記載の医薬組成物。
- 抗ＨＩＶ剤である請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
- エイズ又はエイズ関連合併症の発症予防剤又は治療剤である請求の範囲第１４項記載の医薬組成物。
- 請求の範囲第１７項記載の医薬組成物に、逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤を組み合わせてなる抗ＨＩＶ用合剤。
- 逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を上昇させる活性を有する請求の範囲第１７項記載の医薬組成物。
- 請求の範囲第１４項〜第２１項のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするエイズ又はエイズ関連合併症の発症予防又は治療方法。
- 請求の範囲第１４項〜第２１項のいずれかに記載の医薬組成物を製造するための請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物の使用。
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