JPS647989B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛剤及び麻薬拮抗剤として役立
ち、モルフイン様麻薬特性をほとんどないし全く
持たない特定の３、６（ep）、11（ax）−トリメチ
ル−８−ヒドロキシ−11（eq）−（CH₂CH₂COR）
−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロ−２、
６−メタノ−３−ベンゾアゾジンに関する。 特願昭50−60111号明細書にはとりわけ様々な
３−R₁−６（eq）、11（ax）−ジメチル−８−ヒド
ロキシ−11（eq）−（CH₂CH₂COR）−１、２、３、
４、５、６−ヘキサヒドロ−２、６−メタノ−３
−ベンゾアゾシン（Ｒは低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルキル低級アルキル基、フエニル低
級アルキル基、置換フエニル低級アルキル基を含
む様々な置換基であり、Ｒはとりわけ低級アルキ
ル基、フエニル基又はフエニル低級アルキル基で
ある）が幅広く開示されている。上記明細書に
は、そこに開示されている化合物は麻薬拮抗特性
を持つと一般的に述べられているが、事実、麻薬
拮抗活性を支持するデータが提示されている全て
の化合物がベンゾアゾシンの窒素原子にシクロプ
ロピルメチル基を有している。Ｎ−シクロプロピ
ルメチル置換ヘキサヒドロ−２、６−メタノ−３
−ベンゾアゾシンが麻薬拮抗活性を持つというこ
の発見は当業界で当時知られていたことと全く一
致する。というのは、強力な麻薬拮抗活性がメチ
ル基以外の特定基（低級アルケニル基、ハロ低級
アルケニル基、シクロプロピルメチル基又はシク
ロブチルメチル基；例えばアメリカ特許3250678
号；2372165号；3345373号；3514463号の明細書
を参照されたい）の導入により該ヘキサヒドロ−
２、６−メタノ−３−ベンゾアゾシン群化合物に
予想できるということが現在までに先行技術によ
り教示されていたからである。麻薬拮抗特性を持
つためには窒素原子が例えば低級アルケニル基を
有することを必要とするというこの経験則は、２
つの良く知られたモルフイン型麻薬拮抗剤である
ナロルフインとナロキソン、即ちそれぞれＮ−ア
リルノルモルフインとＮ−アリル−７、８−ジヒ
ドロ−14−ヒドロノルモルフイノン、により実証
される通りモルフイン群にまでにもあてはまる。
即ち、現在までのところ、窒素原子にメチル基を
有する強力な鎮痛剤（該ヘキサヒドロ−２、６−
メタノ−３−ベンゾアゾシン群鎮痛剤を含む）が
麻薬拮抗特性を持つという発見は非常に異常なこ
とだつた。例えば、Michne等〔J.Med.
Cham.20682（1977）〕が、11（eq）位に低級アルキ
ルカルビノール側鎖を持つ１化合物である３−メ
チル−ヘキサヒドロ−２、６−メタノール−３−
ベンゾアゾシンに麻薬拮抗活性を発見し、又
Ager等〔J.Med.Chem.12、288（1969）〕が、モル
フイン依存猿においてナロルフインの２〜20％強
力であつた一連の３−メチル−２、６−メタノ−
３−ベンゾゾアゾシンを報告しているが、これら
のＮ−メチル拮抗剤は効力が比較的弱い。 今や驚くべきことには、特定の３、６（eq）、
11（ax）−トリメチル−８−ヒドロキシ−11（eq）
−（CH₂CH₂COR）−１、２、３、４、５、６−
ヘキサヒドロ−２、６−メタノ−３−ベンゾアゾ
シン（Ｒは特定の選択された低級アルキル基を表
わす）とその酸付加塩とが高度に強力な麻薬拮抗
剤であることが発見された。これら化合物は次一
般式で示される。 （式中、Ｒはペンチル基または３−メチルブチル
基である） 上記化合物の有する麻薬拮抗特性は、Ｒ基の低
級アルキル部分において同族性である化合物（こ
れら化合物は拮抗特性が全くないか、強力に減少
させられている強力な鎮痛剤であるという点にお
いて全く正反対の活性プロフイルを有する）の特
性と著しい対照をなす。 一般式の化合物は前記明細書記載の方法によ
り製造され、その方法は、有機溶媒（例えばトル
エン、キシレン又はメシチレン）中でギ酸と共
に、又はギ酸ベンジルジ低級アルキルアンモニウ
ムかギ酸トリ低級アルキルアンモニウムと共に一
般式： （式中、Ｙは水素原子か低級アルキル基を表わ
し、Ｒは前記定義通りである） で示される７−YO−１、4aα、5α−トリメチル
−３−COR−１、２、３、４、4a、５、10、10a
−オクタヒドロ−２、５−メタノベンゾ〔ｇ〕キ
ノリンを加熱し、ついで、Ｙが低級アルキル基で
ある場合には低級アルコキシ基（Ｙ−Ｏ）の低級
アルキル部分を前述の如く臭化水素酸水溶液かプ
ロピル硫化ナトリウムを用いて切断除去すること
からなる。 別法として、又好ましくは、一般式の化合物
は上記方法の一変法により製造され、この変法は
特願昭52−114520号明細書の記載の如く、有機溶
媒（例えばトルエン、キシレン又はメシチレン）
中でギ酸と共に、又はギ酸ベンジルジ低級アルキ
ルアンモニウムがギ酸トリ低級アルキルアンモニ
ウムと共に一般式： （式中、Alk′は低級アルキル基を表わし、Ｒと
Ｙとは前記定義通りである） で示される１、4aα、5a−トリメチル−７−YO
−３−RCO−１、２、３、４、4a、５、10、10a
−オクタヒドロ−２、５−メタノベンゾ〔ｇ〕キ
ノリン−３−カルボン酸低級アルキルエステルを
加熱することからなる。８−アルコキシ化合物
（Ｙが低級アルキル基である時）は例えば臭化水
素酸水溶液かプロピル硫化ナトリウムを用いてア
ルキル部分を切断除去して８−ヒドロキシ化合物
を形成する。臭化水素酸水酸溶液を使つて切断除
去を達成する時には、該エーテルの臭化水素酸水
溶液中溶液を還流し、生成化合物を臭化水素酸塩
の形で反応混合物から直接にか、遊離塩基の形で
中性溶液から単離することにより反応を実施す
る。プロピル硫化ナトリウムを使つて切断除去す
る時には、反応は該エーテルの不活性有機溶媒
〔例えばジメチルホルムアミド（DMF）〕中溶液
を通剰モル量のプロピル硫化ナトリウム（水素化
ナトリウムにプロパンチオールを添加することに
より製造される）と共に還流することにより実施
される。一般式又はで示される７−アルコキ
シ化合物を出発物質として使用することが好まし
いが、この場合には追加の前記切断除工工程が必
要になる。 一般式の化合物とその製造方法とは特願昭50
−60111号明細書に開示されている。前記特願昭
52−114520号明細書に記載の如く、一般式の化
合物は、不活性有機溶媒中で１、4aα、5α−トリ
メチル−７−YO−１、２、３、４、4a、５、
10、10a−オクタヒドロ−２、５−メタンベンゾ
〔ｇ〕キノリン−３−カルボン酸低級アルキルエ
ステル（一般式でＲが低級アルコキシ基であ
る）をアルカリ金属アミド（例えばナトリウムア
ミドかリチウムジイソプロピルアミド）と反応さ
せ、かくて形成されたアルカリ金属塩を適当なア
シルハライド：Ｒ−CO−Ｘと反応させるか、前
記別法の如く１、4aα、5α−トリメチル−７−
YO−３−RCO−１、２、３、４、4a、５、10、
10a−オクタヒドロ−２、５−メタノベンゾ
〔ｇ〕キノリン（一般式：Ｒは前記定義通りで
ある）をアルカリ金属アミドと反応させ、生成ア
ルカリ金属塩をハロギ酸低級アルキルエステルと
反応させることにより製造される。 前記式で表される遊離塩基体は塩基性アミノ
基の存在の故に有機酸、無機酸と反応して酸付加
塩を形成する。この酸付加塩体はいづれの有機
酸、無機酸からも製造される。それらは常法、例
えば該塩基を酸と直接混合するか、これが適当で
ない時には塩基と酸のいづれかが両者を別々に水
か有機溶媒に溶解し、２溶液を混合するか、塩基
と酸の両者を同一溶媒に一緒に溶解することによ
り得られる。生成酸付加塩はそれが反応媒体に不
溶性ならば過により、又は、反応媒体の蒸発に
より酸付加塩を残渣として得ることにより単離す
る。これら塩体の酸部分即ちアニオン自体は新規
でも重要でもなく、それゆえ該塩基と塩を形成で
きる酸アニオン又は酸様物質ならいづれでもよ
い。 酸付加塩の全てが無機塩基との反応により遊離
塩基体供給源として役立つ。従つてある塩基又は
酸付加塩が溶解性、分子量、物理的外観、毒性等
の１ないしそれ以上の特徴のゆえに使用目的に不
適当であるとしても、別の、適当な形に容易にか
えることができる。薬学的目的からして比較的に
無毒の薬学的に許容される酸、例えば塩酸、メタ
ンスルホン酸、乳酸、酒石酸等の酸付加塩が当然
に用いられる。 本発明の化合物はエナンチオマーに分離できる
エナンチオマー混合体の形で存在できる。所望な
らば、個々のエナンチオマーの単離即ち生成は当
業界で知られている一般原理の適用により達成で
きる。式の化合物に用いられている命名におい
て、“ax”は軸方向を意味し、“eq”は赤道方向
を意味し、その配置はヒドロ芳香族環に対するも
のである。従つて、式の６（eq）、11（ax）化合
物はシス配置にあり、一方６（eq）、11（eq）化合
物はトランス配置にある。 本発明の化合物の有用な特性は、薬理テスト法
の通常の熟練者により容易に実施できる標準薬理
法により実証されており、それゆえ、個々の被検
化合物に限定される数表示生物学的データの実際
の測定は広幅な実験の必要なく確認できる。 本発明の化合物の鎮痛活性、麻薬拮抗活性の測
定に使用されたテスト法は先行文献に詳細に記載
されており、次の通りである。 アセチルコリン誘発腹部収れんテストト
（Ach）：被検薬剤がマウスのアセチルコリン誘発
腹部収れんを抑制する力を測定するために設計さ
れた鎮痛一次スクリーニングテストであり、
Collier等によりBrit.J.Pharmacol.Chemoterap.
32、295（1968）に記載されている。 抗ブラジキニンテストの一変法（BK）：これ
も又、鎮痛一次スクリーニング法であり、
Berkowitz等によりJ.Pharmacol.Exp.
Therap.177、500〜508（1971）に、Blane等によ
りEur.J.Pharmacol、６、312〜321（1969）に、
Deffenu等によりJ.Pharm.Pharmacol.18、135
（1966）に記載されている。 フエニル−ｐ−キノン誘発もがきテスト
（PPQ）：これも鎮痛一次スクリーニングテスト
であり、被検薬剤がマウスのフエニル−ｐ−キノ
ン誘発もがきを防ぐ力を測定する様に設計されて
おり、PearlとHarrisとによりJ.Pharmacol.Exp.
Therap.154、319〜323（1966）に記載されてい
る。 輻射熱照射によるラツトの尾振り動作を観察す
る鎮痛（働筋）（作働筋）テスト（T.T.Ag.）：
D′AmourとSmithとによりJ.Pharmacol.Exp.
Therap.72、74（1941）に記載されており、Bass
とVanderBrookとにより、J.Am.Pharm.Assoc.
Sci.Ed.41、569（1956）記載の如く改良されてい
る。 麻薬拮抗テスト（例えばフエナゾシン、モルフ
イン、メペリジン拮抗テスト）：被検薬剤が、上
記ラツト尾振り動作観察鎮痛テストにおけるフエ
ナゾシン、モルフイン又はメペリジンの効果に拮
抗する力を測定するために設計されており、
HarrisとPiersonとによりJ.Pharmacol.Exp.
Therap.143、141（1964）に記載されている。 本発明の化合物の構造は、合成法、元素分析、
VV、IR、NMRのスペクトルにより確立された。
反応経痛と生成物の均質性とは薄層クロマトグラ
フイーにより確認された。 実施例 １ 27.5ｇ（0.064モル）の１、4aα、5α−トリメチ
ル−７−メトキシ−３−ヘキサノイル−１、２、
３、４、4a、５、10、10a−オクタヒドロ−２、
５−メタノベンゾ〔ｇ〕キノリン−３−カルボン
酸エチルをメシチレン（275ml）／98％ギ酸（37
ml）に溶解し、撹拌しながら24時間還流加熱し、
ついで真空乾燥した。油状残渣を200mlの水で研
和し、濃水酸化アンモニウムでPH10の塩基性に
し、ジエチルエーテルで抽出した。この有機抽出
液を水ついで塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸発乾固させて30ｇの残渣を得、これを
蓚酸（6.0ｇ）のエタノール（50ml）溶液で処理
した。かくて27ｇの３、６（eq）、11（ax）−トリ
メチル−８−メトキシ−11（eq）−（３−オキソオ
クチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒド
ロ−２、６−メタノ−３−ベンゾアゾシン蓚酸塩
（mp95〜97℃）を得た。 上記生成物（1.9ｇ；0.0047モル）の塩酸塩を
25mlの48％臭化水素酸に溶解し、２時間還流加熱
し、真空で濃縮乾固し、残渣をアルカリ水溶液で
塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。この
エーテル抽出液を濃縮乾固し、残留固体を塩化水
素エーテル溶液で塩酸塩にかえて2.5ｇの粗物質
を得、これをイソプロパノールから再結晶させて
1.7ｇの３、６（eq）、11（ax）−トリメチル−８−
ヒドロキシ−11（eq）−（３−オキソオクチル）−
１、２、３、４、５、６−ヘキサヒドロ−２、６
−メタノ−３−ベンゾアゾシン塩酸塩（mp252〜
255℃）を得た。 この塩酸塩の小量サンプルを塩基に再転化し、
これをmp（アセトンから再結晶後）が178〜179℃
のメタンスルホン酸塩に転化した。 別のサンプルを２−ナフタレンスルホン酸塩
（メタノール／ジエチルエーテルから再結晶後
mp195〜198℃）に転化した。 実施例１に記載の方法と同様な方法により、一
般式で示される以下の化合物を同様にして製造
した。 実施例 ２ ３、６（eq）、11（ax）−トリメチル−８−ヒド
ロキシ−11（eq）−（３−オキソ−６−メチルヘ
プチル）−１、２、３、４、５、６−ヘキサヒ
ドロ−２、６−メタノ−３−ベンゾアゾシン塩
酸塩（イソプロパノールから再結晶後mp260〜
263℃、3.6ｇ） 20.0ｇ（0.045モル）の１、4aα、5α−トリメチ
ル−７−メトキシ−３−（４−メチルペンタノイ
ル）−１、２、３、４、4a、５、10、10a−オク
タヒドロ−２、５−メタノベンゾ〔ｇ〕キノリン
−３−カルボン酸エチルとメシチレン（１）／
ギ酸（70ml）中で加熱して17.8ｇの３、６（eq）、
11（ax）−トリメチル−８−メトキシ−11（eq）−
（３−オキソ−６−メチルヘプチル）−１、２、
３、４、５、６−ヘキサヒドロ−２、６−メタノ
−３−ベンゾアゾシン塩酸塩（ジエチルエーテル
から再結晶後mp222〜229℃）を得、その4.0ｇ
（0.0098モル）を40mlの48％臭化水素酸で処理し
て製造した。 生成塩酸塩からその遊離塩基サンプルを得、こ
れを対応メタンスルホン酸塩（アセトン／ジエチ
ルエーテルから再結晶後mp189〜191℃）にかえ
た。 実施例 ３ 生物学的テスト 本発明の化合物と比較のために米国特許第
3932422号（特開昭第50−16025号）記載の化合物
を製造し、参考化合物１：３，６（eq），11（ax）
−トリメチル−８−ヒドロキシ−11（eq）−（３−
オキソブチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシン
（Ｒはメチル基である）とした。 実施例１及び２の化合物及び参考化合物１につ
いて、アセチルコリン誘発腹部収れんテスト
（Ach）、ラツト尾振り動作（rat tail flick）にお
けるフエナゾシン拮抗テスト（Phen）、フエニル
−ｐ−キノン誘発もがきテスト（PPQ）、抗ブラ
ジキニンテスト（BK）、輻射熱照射によるラツ
トの尾振り動作を観察する鎮痛（尾振り作働筋）
テスト（T.F.Ag）［米国特許第4255579号 第18
欄記載］で得られたデータを次表に示す。表中の
全てのデータはED₅₀（mg／Kg、特記しない限り経
皮的に投与）または阻止率で表わした。文字
“”は“不活性”を示す。 “有利な特性”とは、Phenで活性であるが、
T.F.Agでは不活性である化合物は麻薬拮抗剤と
して期待される活性を有するが、Phenでは不活
性であるが、T.F.Agでは活性である化合物はモ
ルフイン様麻薬性鎮痛剤として期待される活性を
有することを言う。アセチルコリン誘発腹部収れ
んテスト（Ach）、フエニル−ｐ−キノン誘発も
がきテスト（PPQ）、抗ブラジキニンテスト
（BK）で得られたデータは、麻薬拮抗剤または
麻薬／作働型の化合物の鎮痛活性に関する証拠を
供給する。得られたデータは、実施例１及び２の
化合物は麻薬拮抗剤であるが、参考化合物１は典
型的なモルフイン様麻薬性鎮痛剤であることを示
している。実施例１及び２の化合物は塩酸塩の形
で、参考化合物１はメタンスルホン酸塩の形で試
験した。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒはペンチル基または３−メチルブチル
   基である） で示されるベンゾアゾシンまたはその酸付加塩。 ２ ３，６（eq），11（ax）−トリメチル−８−ヒ
   ドロキシ−11（eq）−（３−オキソオクチル）−１，
   ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メ
   タノ−３−ベンゾアゾシンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ ３，６（eq），11（ax）−トリメチル−８−ヒ
   ドロキシ−11（eq）−（３−オキソ−６−メチルヘ
   プチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
   ロ−２，６−メタノ−３−ベンゾアゾシンであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。