JPS645033B2

JPS645033B2 -

Info

Publication number: JPS645033B2
Application number: JP3031280A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Takizawa; Yutaka Enomoto; Yoshimasa Ikuji; Takyuki Hirayama; Tamotsu Hashimoto
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1980-03-12
Filing date: 1980-03-12
Publication date: 1989-01-27
Also published as: JPS56128777A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（ただし、式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、フエニル基ま
たはハロゲン原子を表わし、R₂，R₃は同一もし
くは異なつて、水素原子もしくは炭素数１〜４の
アルキル基を表わす。但し、R₂，R₃の一方が水
素原子であるときは、他方はアルキル基である。）
で表わされる新規なベンゾフラン誘導体および一
般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と略称する〕を含む筋弛緩剤に関する。化合物（）が、筋弛緩、抗けいれん、消炎、
鎮痛の各作用を併せ持つ有用な化合物であること
は、本発明者らにより初めて見い出された。化合物（）は、一般式（）（ただし、式中R₁は、前記と同義を表わす。）
で表わされる化合物〔化合物（）と略称する〕
から種々の方法により製造される。尚、化合物
（）は、例えば特開昭52―10256号，52―10257，
52―10258，52−10259，52―10260および53―
26326号明細書に開示されている。化合物（）
から化合物（）を製造する代表的な５つの方法
を以下に列挙する。 (A) 化合物（）を酸ハロゲン化物とし、次いで
一般式（）（式中、R₂，R₃は前記と同義を表わす。）で
表わかれるアミン〔以下化合物（）と略称す
る〕を反応させる方法。（反応式で示すと以下
の通り） (B) 化合物と（）と化合物（）を直接カツプ
リング試薬の存在下縮合する方法。 (C) 化合物（）の活性エステルと化合物（）
を縮合する方法。 (D) 化合物（）の混合酸無水物と化合物（）
を縮合する方法。 (E) 化合物（）を酸アジド化合物に誘導し、こ
れと化合物（）を反応させる方法。尚、この酸アジド化合物は、酸ハライド化物
（Ａ法参照）もしくは、化合物（）から直接誘
導される酸ヒドラジド化合物もしくは、化合物
（）からエステル誘導体を経て誘導される酸ヒ
ドラジド化合物を亜硝酸で処理することにより製
造される。又、アミン類を用いない方法として種々の方法
が挙げられるが、例えば、R₂，R₃が共にメチル
基である化合物の製造法として以下の方法が例示
される。化合物（）のヘキサメチルホスホルアミド溶
液を加熱する方法〔Ｆ法〕｛参考文献Chem Ind
（London）、19661529｝、化合物（）を五酸化リ
ングのジメチルホルムアミド溶液と加熱する方法
〔Ｇ法〕｛参考文献Monatsh.Chem、991799
（1968）｝、化合物（）のアルカリ塩を塩化ジメ
チルカルバモイルと加熱脱炭酸させる方法〔Ｈ
法〕｛参考文献J.Org Chem、28232（1963）｝、ま
た化合物（）をＡ法と同様の方法で酸ハロゲン
化物（）とし、これをジメチルホルムアミドと
加熱する方法〔Ｊ法〕｛参考文献J.Amer.Chem.
Soc、761372（1954）｝などがありいずれの方法に
よつても目的の化合物（）が容易に得られる。又、上記方法において用いる試薬を適宜選択す
ると適当なR₂，R₃を有する化合物を得ることが
できる。次にＡ〜Ｅの方法について詳述する。（Ａ法）化合物（）に無機ハロゲン化合物を作用させ
ると、一般式（）で表わされる化合物〔以下化
合物（）と略称する〕が得られる。反応は無溶媒でも行なわれるが、適当な不活性
溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ピリジン、トリエチルアミン等の中で
行なうこともできる。一般にこの反応は特別な触
媒等を必要としないが、塩化亜鉛、ピリジン、ヨ
ウ素、トリエチルアミン等を触媒量から等モル量
添加することによつて反応進行の促進をはかるこ
ともできる。反応は室温から使用する無機ハロゲ
ン化合物あるいは溶媒の沸点までの間で、30分間
から５時間で完結する。化合物（）のアミド化
は前記の如き不活性溶媒中に溶解した化合物
（）に、ガス状もしくは液状あるいは、水もし
くは不活性溶媒に溶解した一般式

【式】で表わされるアミン（以下アミンと略す）を添加する
ことにより行なわれる。副成するハロゲン化水素
酸を除くために、アミンは２倍モル量以上用いる
のが望ましく、さもなくばトリエチルアミンなど
の第３級アミンを共存させるか、あるいはピリジ
ンなどを溶媒とすればよい。この反応は非常にす
みやかに進行し、かつ発熱が大きいので反応温度
は−30℃から室温の間で好ましく行なわれる。反
応時間は、アミン添加に要する時間で充分であ
る。（Ｂ法）この方法では化合物（）とアミンとの反応
は、カツプリング試薬、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（以下DCCと略す）は、化合
物（）に対して等モル量用いて行なわれる。反
応の進行をはやめアシル尿素の副生をおさえるた
めに、２〜５倍モル量使用することもできる。こ
の場合、過剰のDCCは、酢酸によつて分解すれ
ばよい。通常この反応は化合物（）と等モル量
のアミンを塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、同じく
等モル量のDCCを加えて行なわれる。反応は−
20℃から30℃で、30分間から５時間行なわれる。
ついで必要ならば、室温でさらに２時間から20時
間反応が行なわれる。または溶液状のガス状アミ
ンを正確に等モル添加することが困難な場合には
化合物（）とDCCとを前出の溶媒中であらか
じめ反応させておき、これにアミンを添加するこ
とによつて目的の化合物（）を収率よく得るこ
とができる。なおこの仕込順を採る場合はアミン
の水溶液を用いることができるが、用いた溶媒が
水と混ざらないものの場合は撹拌をできるだけ激
しく行なうのが望ましい。反応終了後DCCから
生成するジシクロヘキシル尿素（以下DCUと略
記）は前出のような溶媒に対する溶解度が低いの
でそのまま去することができる。又、DCUの
回収率が低い場合は反応液から溶媒を一度留去
し、再度塩化メチレンあるいは酢酸エチルのよう
なDCUの溶解度が一段と低い溶媒に置きかえて
から去することによつてDCUの回収率を高め
ることもできる。また、DCCのかわりにカルボ
ニルジイミダゾール（以下CDIと略す）をカツプ
リング試薬として用いる場合も反応は上記とほぼ
同様に行なうことができる。用いる溶液は、無水
のものを必要とするが、反応中CDIから副生する
のは二酸化炭素とイミダゾールのみであり、前者
は気体故自然に除かれ、イミダゾールは酸性水洗
浄で容易に反応系外に除去できる。（Ｃ法）一般式（）で表わされる活性エステル化合物
〔以下化合物（）と略す〕は、化合物（）と
等モルの、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミド（以下
NOSと略す）を、等モルのDCCの存在下Ｂ法で
用いたものと同様の溶媒中、反応することにより
得られる。反応は−25℃から室温で、30分から３
時間行なわれる。尚必要ならば、更に３時間から
20時間反応が続けられる。析出したDCUをＢ法
と同様に去すると化合物（）の溶液が得られ
る。望むなら溶媒を留去して粗製の化合物（）
を油状または結晶として得ることができる。さら
にカラムクロマトグラフイーや再結晶などの操作
を行なうことによつて、化合物（）の純度をさ
らに高めることもできる。実用的にはDCUを
去した化合物（）の液は、そのまま次工程の
反応に用いることができる。即ち、化合物（）
は、化合物（）とアミンの反応により得られ
る。前記の如く得られる化合物（）の溶液にア
ミンは、Ａ法、Ｂ法、で述べた如き方法で添加さ
れる。反応は−25℃から室温までの温度で30分間
から３時間行なわれ、必要ならば、更に２時間な
いし20時間続けられる。化合物（）から再生す
るNOSは水によく溶けるので反応後、反応液を
重曹水で洗浄することにより容易に除去できる。
上記と同様の操作で、Ｐ―ニトロフエノール、
２，４，５―トリクロルフエノール、Ｎ―オキシ
フタル酸イミドなど水酸基を有する試薬を用い
て、他の活性エステル化合物を得ることができ
る。これら活性エステル化合物とアミンとの反応
も化合物（）の場合と同様に行なうことがで
き、化合物（）が得られる。（Ｄ法）一般式（）で表わされる混合酸無水物〔以下
化合物（）と略す〕は、化合物（）と等モル
量のクロル炭酸エチルを、等モル量の塩基、たと
えば、トリエチルアミン、トリ―ｎ―ブチルアミ
ン、Ｎ―メチルモルホリンなどの存在下、不活性
溶媒中、反応させることにより得られる。溶媒
は、Ｂ法で用いたものと同様の無水の溶媒が用い
られる。反応は、好ましくは−20℃〜15℃の間で
行なわれ、反応時間は、通常クロル炭酸エチルの
添加に要する時間で充分である。生成した化合物
（）は、単離することなく、反応液はそのまま
次の反応に用いられる。化合物（）は上記溶液
に同温度でアミンを添加することによつて生成さ
れる。反応は、通常30分から２時間で、必要なら
ば更に長時間行なわれる。クロル炭酸エチルに代
えて、クロル炭酸ブチルなどの炭酸モノアルキル
エステル塩化物、塩化イソバレリル、塩化ピバロ
イルなどの有機酸塩化物、オキシ塩化リンや無水
硫酸などの無機酸と化合物（）より得られる混
合酸無水物を用いて、同様に化合物（）が得ら
れる。（Ｅ法） (1) 原料である一般式（）で表わされる、酸ア
ジド化合物〔以下化合物（）と略す〕は、Ａ
法で得られる化合物（）と、アジ化ナトリウ
ムを反応することによつて得られる。この反応
において化合物（）に対して、1.1〜1.5倍モ
ル量のアジ化ナトリウムが用いられる。反応溶
液として不活性溶媒、例えば、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼン、エタノール、
イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフランの一種
もしくは混合物、更に必要ならばアジ化ナトリ
ウムを溶解する為に加えられた最少量の水が用
いられる。反応は、−５℃〜15℃で30分〜２時
間行なわれる。必要ならば更に30分〜２時間続
行される。通常化合物（）がアジ化ナトリウ
ムを含む溶液に撹拌下添加される。反応終了後
反応液に氷水を加えると、化合物（）が析出
するかもしくは、有機溶媒層に移り、分液でき
る。 (2) 化合物（）は、又一般式（）で表わされ
る酸ヒドラジド化合物〔以下化合物（）と略
す〕と亜硝酸を反応することによつて得られ
る。化合物（）は等モル量ないし1.1倍モル
量の塩酸もしくは酢酸水溶液に溶解し、該溶液
に−10℃〜10℃の間で等モル量ないし1.2倍モ
ル量の亜硝酸ナトリウム冷水溶液が、撹拌下ゆ
つくりと添加される。添加終了後、必要ならば
更に30分〜２時間反応が続けられる。化合物
（）は結晶として得られる。必要ならば、エ
チルエーテルなど水不溶の有機溶媒の存在下反
応すると、化合物（）は有機溶媒層にうつ
る。尚、化合物（）は、Ｂ法と同様にして化合
物（）とヒドラジンをDCCの存在下反応さ
せることによつて得られる。又、一般的には化合物（）は、一般式
（）で表わされるエステル誘導体〔化合物
（）と略す〕を、等モルないし10倍モル量の
抱水ヒドラジン水溶液中で、室温〜100℃で30
分〜10時間反応することにより得られる。尚、
化合物（）は、化合物（）をアルコール中
触媒量の酸（例えば、硫酸、塩酸、ｐ―トルエ
ンスルホン酸など）の存在下加熱することによ
つて得られる。 (3) 上記の如く得られる化合物（）を溶媒中等
モル〜10倍モル量のアミンと、５時間〜48時間
反応することによつて得られる。反応は好まし
くは−10℃〜10℃で行なわれる。アミン類は、
ガス状もしくは溶媒に溶かして添加してもよ
い。尚、化合物（）が、前述(1)，(2)項の如く溶
液として得られるときには、そのまま用いるこ
ともできる。以上の如くして得られる化合物（）の反応液
からの単離は有機化学の常法に従い行なわれる。
好ましくは、カラムクロマトグラフイーにかけた
り、再結晶操作が行なわれる。次に本発明により提供される具体的な化合物を
例示するとR₁がメチル、エチル、ｎ―プロピル
ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、sec―ブチル、tert
―ブチル、iso―ブチル、メトキシ、エトキシ、
ｎ―プロボキシ、ｉ―プロボキシ、ｎ―ブトキ
シ、seo―ブトキシ、tert―ブトキシ、iso―ブト
キシ、フエニル基、塩素原子、臭素原子、フツ素
原子又は沃度原子で、R₂，R₃が水素原子、メチ
ル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―
ブチル、sec―ブチル、tert―ブチル又はiso―ブ
チル基である化合物があげられる。本発明によつて提供される化合物は、後記実施
例によつて明らかにされる如くに、毒性は低く、
しかも、強い筋弛緩作用、抗けいれん作用更に
は、抗炎症鎮痛作用をも併せ持つ有用な化合物で
ある。医薬品として用いる場合には、通常成人１
日あたり200〜600mgを１回ないし、２，３回に分
けて投与する。投与目的および投与方法に合わせ
て、常法により作成される錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル、シロツプ、軟膏、クリームもしくは注
射剤などが用いられる。例えば、錠剤の形で用い
る時には、錠剤あたり、50〜150mgの活性成分を
含む錠剤が好ましく用いられる。錠剤の調製に
は、賦形剤（たとえば、乳糖、ブドウ糖、白糖、
マンニツトなど）、崩壊剤（たとえば、でんぷん、
アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、結晶セルロース、シユガーエス
テルなど）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクなど）、結合剤（たとえば、
単シロツプ、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドンなど）、分散剤（たと
えば、メチルセルロースなど）、可塑剤（たとえ
ば、グリセリンなど）などが常法に従い用いられ
る。以下実施例により本発明をより詳しく説明す
る。実施例１２―ジメチルカルバモイルメチル―３―メチル
―５―メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合
物(A)という。〕の製造３―メチル―５―メトキシベンゾ(b)フリル―２
―酢酸11.1ｇを塩化チオニル20ml中で１時間還流
する。反応終了後減圧で塩化チオニルを留去し残
渣をエチルエーテル20mlに溶解し、この溶液をジ
メチルアミンの20％水溶液50ml中に氷冷下１時間
かけて滴下する。滴下終了後反応液をクロロホル
ム100mlで抽出し、抽出液を脱水後減圧でクロロ
ホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにかけ、シクロヘキサン―ジエチ
ルアミンの混合溶液（容量比１：１）で溶出しそ
の主画分を減圧濃縮すると、粗結晶7.0ｇが収率
57％で得られる。これをノルマルヘキサン200ml
から再結晶精製すると精製結晶4.3ｇが再結晶収
率61％で得られる。このものは、下記の物性値を
有し、目的の２―ジメチルカルバモイルメチル―
３―メチル―５―メトキシベンゾ(b)フランと同定
した。融点 78―79℃ IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2910，1645，
1480，1390，1205，820 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.13（s.3H）
2.89（s.3H，），297（s.3H），3.72（s.2H）
3.75（s.3H），6.63〜7.40（m.3H）元素分析値（C₁₄H₁₇NO₃として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 67.99 6.93 5.66 実測値 67.84 7.23 5.80 尚、この製法はＡ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例２２―ジメチルカルバモイルメチル―３，５―ジ
メチルベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合物(B)とい
う。〕の製造３，５―ジメチルベンゾ〔ｂ〕フリル―２―酢
酸10.0ｇとＮ―ヒドロキシコハク酸イミド5.7ｇ
をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、氷冷下に
ジシクロヘキシルカルボジイミド10.5ｇを添加し
５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮してテトラヒ
ドロフランを留去し酢酸エチル150mlを加えて不
溶の結晶を去する。液をジメチルアミンの20
％水溶液100ml中に氷冷下激しく撹拌しながら30
分間かけて滴下する。滴下終了後室温で３時間激
しく撹拌する。反応終了後水層を分液棄却し酢酸
エチル溶液を脱水後減圧濃縮すると、粗結晶7.0
ｇが収率62％で得られる。これをノルマルヘキサ
ン150mlから再結晶精製すると精製結晶6.0ｇが再
結晶収率86％で得られる。このものは下記の物性
値を有し、目的の２―ジメチルカルバモイルメチ
ル―３，５―ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランと同定
した。融点 101―103℃ IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2910，1645，
1460，1390，1145，800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.18（ｓ
3H）2.41（ｓ 3H），295（s.3H），3.06
（s.3H）3.79（Ｓ・2H），6.85〜7.42（m.3H）元素分析値（C₁₄H₁₇NO₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 72.63 7.49 6.22 実測値 72.70 7.41 6.06 尚、この製法はＣ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例３２―ジメチルカルバモイルメチル―３―メチル
―５―フエニルベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合
物(c)という〕の製造３―メチル―５―フエニルベンゾ〔ｂ〕フリル
―２―酢酸5.0ｇにメタノール20mlとナトリウム
メチラートの28％メタノール溶液2.6ｇを加えて
減圧で濃縮乾固する。これに塩化ジメチルカルバ
モイル20ｇを加えて100℃で３時間加熱してから
15℃で10分間加熱する。反応終了後クロロホルム０mlを加えて10分間還
流し熱クロロホルムのデカント液を減圧濃縮する
と粗結晶5.1ｇが収率92％で得られる。これをリ
グロイン150mlから再結晶精製すると精製結晶4.2
ｇが再結晶収率82％で得られる。このものは下記
の物性値を有し、目的の２―ジメチルカルバモイ
ルメチル―３―メチル―５―フエニルベンゾ
〔ｂ〕フランと同定した。融点 96.5―98℃。 IRスペクトル（KBr錠剤，cm^-1）2920，1650，
1470，1395，140，780 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.16（s.3H）
2.84（s.3H），289（s.3H），3.68（s.2H），
7.10〜7.73（m.8H）元素分析値（C₁₉H₁₉NO₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 77.79 6.53 4.77 実測値 78.18 6.52 4.60 尚、この製法はＨ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例４２―ジメチルカルバモイルメチル―３―メチル
―５―フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合
物(D)という〕の製造３―メチル―５―フルオロベンゾ〔ｂ〕フリル
―２―酢酸5.0ｇを塩化チオニル10ml中で、１時
間還流する。反応終了後減圧で塩化チオニルを留
去し、残渣にジメチルホルムアミド10mlを加えて
６時間還流する。反応液に水50mlを加え１時間氷
冷後析出した結晶を取すると粗結晶4.7ｇが収
率83％で得られる。これを水メタノールの等容量
混合溶液25mlから再結晶精製すると精製結晶4.0
ｇが再結晶収率85％で得られる。このものは、下
記の物性値を有し、目的の２―ジメチルカルバモ
イルメチル―３―メチル―５―フルオロベンゾ
〔ｂ〕フランと同定した。融点 88―90℃ IRスペクトル（KBr錠剤，cm^-1）2910，1645，
1460，1390，1175，805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.13
（s.3H）、2.92（s.3H），3.02（s.3H），3.76
（s.2H），6.63〜7.43（m.3H）元素分析値（C₁₃H₁₄NO₂Fとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｆ(%) 理論値 66.37 6.00 5.96 8.08 実測値 66.40 5.91 6.00 7.92 尚、この製法はＪ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例５急性毒性試験体重20±１ｇのdd系雄マウスおよび体重180±
10ｇのwistar系雄ラツトを１群３〜６匹用い薬物
を0.3％CMC溶液に懸濁し経口投与した。投与後
７日間の死亡状況を観察し、LD₅₀値を求めた。
その結果を下表に示す。なお、対照薬として比較
した塩酸ベンジダミンは水に溶解して、同様に経
口投与した。（薬物および塩酸ベンジダミンの投
与方法は実施例6.7.8も同様である。）

【表】実施例６筋弛緩作用体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群５匹用い
た。マウスを直径３cm回転数5r.p.m.の回転棒に
回転と逆方向に乗せ、３分以上落下しないマウス
を選び実験に供している。薬物を経口投与し経時
的な筋弛緩作用を検討した。その方法は、同一マ
ウスをはじめ45゜傾いた金網に乗せ落下するか否
かを見（斜面法）、次に針金に前肢をかけさせ落
下するか否かを見（懸垂法）、最後に回転棒上に
乗せ２分間以内に落下するか否かを見た（回転棒
法）。いずれの方法でもマウスが落下した場合に
筋弛緩作用ありと判定している。その結果を下表
に示す。

【表】実施例７抗けいれん作用抗けいれん作用については下記の３方法につい
て行なつた。最大電撃けいれん法体重23±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用い、
薬物を経口投与し60分後にマウスの両眼に
2000V50mAの電流を0.2秒間通電し、発現する強
直性伸展けいれんの有無を判定基準とした。ストリキニンけいれん法体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用い、
薬物を経口投与し60分後にマウスの皮下にストリ
キニン２mg／Kgを投与し、発現する強直性伸展け
いれんの有無を判定基準とした。ペンテトラゾールけいれん法体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用い、
薬物を経口投与し60分後にマウスの皮下にペンテ
トラゾール120mg／Kgを投与し、発現する間代性
けいれんの有無を判定基準とした。上記３方法による抗けいれん作用の試験結果を
下表に示す。

【表】実施例８抗炎症、鎮痛作用抗炎症作用については、体重140±10ｇの
wistar系雄ラツトを１群５匹用い、薬物を経口投
与しその60分後に右後肢足蹠皮下に起炎剤として
１％カラゲニン溶液（0.1ml／匹）を注入し浮腫
を発生させた。足の容積測定を起炎剤注入前と注
入後３時間後に実施し浮腫率を求め対照群に対す
る抑制率を算出した。また鎮痛作用については、
体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用い、
薬物を経口投与し60分後に0.7％酢酸溶液（0.2
ml／匹）を腹腔内投与し、その10分後から10分間
におけるライジング数を測定しライジングの平均
回数を求め、対照群に対する抑制率を算出した。
その結果を下表に示す。

【表】実施例９常法により次の組成により、錠剤を10000錠作
成した。１錠中の活性成分は50mgである。２―ジメチルカルバモイルメチル―３―メチル―
５―メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン 500ｇ乳糖 343ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム 93ｇステアリン酸マグネシウム４ｇタルク８ｇポリビニルアルコール 25ｇメチルセルロース 25ｇグリセリン２ｇタール色素微量実施例 10 常法により次の組成により、散剤を作成した。２―ジメチルカルバモイルメチル―３，５―ジメ
チルベンゾ〔ｂ〕フラン 150ｇＤ―マンニツト 850ｇ実施例 11 常法により、次の組成をもつカプセルを作成し
た。２―ジメチルカルバモイル―３―メチル―５―フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕フラン 100mg／１カプセル中結晶セルロース 30mg／１カプセル中ステアリン酸マグネシウム 3.6mg／１カプセル中タルク 3.6mg／１カプセル中実施例 12 後記第１表に記載の原料を用いる他は前記実施
例１に記載のＡ法と同様の方法を用いて、以下の
化合物(E)〜（Ｓ）を製造した。得られた各化合物
の物性値より各項目に記載の化合物と同定した。２―（メチルカルバモイル）メチル―３―メチ
ル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合物
(E)という〕の製造融点 170―172℃（トルエンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280，1645，
1570，1465，1165，805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.17（ｓ，
3H）2.78（ｄ，3H）3.67（ｓ，2H）5.80
（broad1H）6.60〜7.60（ｍ，3H）元素分析値（C₁₂H₁₂NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 65.15 5.47 6.33 実測値 64.99 5.49 6.40 ２―（エチルカルバモイル）メチル―３―メチ
ル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合物
(F)〕という〕の製造融点 155―158℃（トルエンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3270，1645，
1570，1465，1190，810 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.10（ｔ，
3H）2.17（ｓ，3H）3.03〜3.50（ｍ，2H），
3.65（ｓ，2H）5.90（broad 1H）6.67〜7.50
（ｍ，3H）元素分析値（C₁₃H₁₄NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 66.37 6.00 5.96 実測値 66.42 6.10 6.01 ２―（ｎ―プロピルカルバモイル）メチル―３
―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物〕(G)という〕の製造融点 132―134℃（四塩化炭素から再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280，1645，
1555，1475，1190，810 NMRスペクトル（CDCl₃δ値 ppm）0.87（ｔ，
3H）1.20〜1.80（ｍ，2H）2.17（ｓ，3H）
3.20（ｑ，2H）3.65（ｓ，2H）5.90（broad
1H）6.60〜7.50（ｍ，3H）元素分析値（C₁₄H₁₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 67.45 6.47 5.62 実測値 67.33 6.19 5.88 ２―（sec―ブチルカルバモイル）メチル―３
―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物(H)という〕の製造融点 153―155℃（四塩化炭素から再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280，1645，
1550，1460，1170，805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.83（ｔ，
3H）1.07（ｄ，3H）1.37（ｑ，2H）2.17
（ｓ，3H）3.65（ｓ，2H）3.60〜4.20（ｍ，
1H）5.50（broad 1H）6.70〜7.50（ｍ，
3H）元素分析値（C₁₅H₁₈NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.42 6.89 5.32 実測値 68.31 7.01 5.09 ２―（tert―ブチルカルバモイル）メチル―３
―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（）という〕の製造融点 176―179℃（トルエンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280，1650，
1565，1470，1365，800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.32（ｓ，
9H）2.17（ｓ，3H）3.58（ｓ，2H）5.60
（broad 1H）6.70〜7.50（ｍ，3H）元素分析値（C₁₅H₁₈NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.42 6.89 5.32 実測値 68.28 6.77 5.21 ２―（ジエチルカルバモイル）メチル―３―メ
チル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合
物(J)という〕の製造融点 78―80℃（ｎ―ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2970，1640，
1460，1255，1160，800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.13（ｔ，
6H）2.15（ｓ，3H）3.38（ｑ，4H）3.75
（ｓ，2H）6.70〜7.50（ｍ，3H）元素分析値（C₁₅H₁₈NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.42 6.89 5.32 実測値 68.44 7.00 5.09 ２―（ジ―ｎ―プロピルカルバモイル）メチル
―３―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン〔化合物(K)という〕の製造融点 50―53℃（ｎ―ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2960，1645，
1470，1165，1085，800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.90（ｔ，
6H）1.20〜2.00（ｍ，4H）2.15（ｓ，3H）
3.32（ｔ，4H）3.78（ｓ，2H）6.70〜7.50
（ｍ，3H）元素分析値（C₁₇H₂₂NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 70.08 7.61 4.81 実測値 69.87 7.39 5.02 ２―（ジ―iso―プロピルカルバモイル）メチ
ル―３―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フ
ラン〔化合物(L)という〕の製造融点 99―102℃（ｎ―ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2970，1630，
1450，1335，1175，810 NMRスペクトル（CCl₄δ値ppm）1.22（broad
12H）2.15（ｓ，3H）3.65（ｓ，2H）3.00〜
4.50（broad 2H）6.60〜7.40（ｍ，3H）元素分析値（C₁₇H₂₂NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 70.08 7.61 4.81 実測値 70.05 7.56 5.10 ２―（ジ―ｎ―ブチルカルバモイル）メチル―
３―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｍ〕という〕の製造常温では油状 IRスペクトル（NaClセルcm^-1）2960，1650，
1460，1250，1185，805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.50〜1.90
（ｍ，14H）2.12（ｓ，3H）3.30（ｔ，4H）
3.73（ｓ，2H）6.60〜7.40（ｍ，3H）元素分析値（C₁₉H₂₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 71.44 8.20 4.38 実測値 71.43 8.11 4.42 ２―（ジ―iso―ブチルカルバモイル）メチル
―３―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン〔化合物（Ｎ）という〕の製造融点 58―60℃（ｎ―ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2960，1645，
1465，1230，1175，800 NMRスペクトル（CCl₄δ値ppm）0.78，0.88＆
0.98（３本，12H）1.50〜2.30（ｍ，2H）
2.12（ｓ，3H）3.13（ｄ，4H）3.67（ｓ，
2H）6.60〜7.40（ｍ，3H）元素分析値（C₁₉H₂₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 71.44 8.20 4.38 実測値 71.57 8.31 4.39 ２―（Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―ブチル）カルバモ
イルメチル―３―メチル―５―フルオルベンゾ
〔ｂ〕フラン〔化合物（Ｏ）という〕の製造常温では油状 IRスペクトル（NaClセルcm^-1）2930，1650，
1460，1250，1170，805 NMRスペクトル（CCl₄δ値ppm）0.60〜1.80
（ｍ，7H）2.10（ｓ，3H）2.82＆2.95（２
本，3H）3.27（ｔ，2H）3.65（ｓ，2H）
6.60〜7.40（ｍ，3H）元素分析値（C₁₆H₂₀NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 69.29 7.27 5.05 実測値 69.14 6.98 4.96 ２―（iso―プロピルカルバモイル）メチル―
３―メチル―５―フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｐ）という〕の製造融点 175―176℃（ベンゼン―メタノールから
再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3300，2980，
2840，1655，1370，1225 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.11（ｄ，
6H）2.16（ｓ，3H）3.63（ｓ，2H）3.70〜
4.30（ｍ，1H）5.60（broad 1H）6.70〜7.50
（ｍ，3H）元素分析値（C₁₄H₁₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 67.45 6.47 5.62 実測値 67.63 6.48 5.53 ２―（iso―プロピルカルバモイル）メチル―
３―メチル―５―メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｑ）という〕の製造融点 151―152℃（酢酸エチルから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3300，2980，
2840，1655，1370，1225 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.10（ｄ，
6H）2.16（ｓ，3H）3.62（ｓ，2H）3.82
（ｓ，3H）3.70〜4.30（ｍ，1H）5.70
（broad 1H）6.70〜7.40（ｍ，3H）元素分析値（C₁₅H₁₉NO₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.94 7.33 5.36 実測値 68.69 8.58 5.50 ２―（iso―プロピルカルバモイル）メチル―
３―メチル―５―フエニルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｒ）という〕の製造融点 197―198℃（酢酸エチルから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3310，2975，
1645，1460，1350，1210 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.10（ｄ，
6H）2.25（ｓ，3H）3.67（ｓ，2H）3.70〜
4.30（ｍ，1H）5.60（broad 1H）7.20〜7.80
（ｍ，8H）元素分析値（C₂₀H₂₁NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 78.14 6.89 4.56 実測値 77.57 6.98 4.73 ２―（iso―プロピルカルバモイル）メチル―
３，５―ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合物
（Ｓ）という〕の製造融点 179―180℃（エタノールから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280，2975，
1650，1470，1365，795 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.08（ｄ，
6H）2.17（ｓ，3H）2.47（ｓ，3H）3.62
（ｓ，2H）3.70〜4.30（ｍ，1H）5.60
（broad 1H）6.90〜7.50（ｍ，3H）元素分析値（C₁₅H₁₉NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 73.44 7.80 5.71 実測値 73.52 8.04 5.82

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（ただし、式中R₁は、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、フエニル基
またはハロゲン原子を表わし、R₂，R₃は同一も
しくは異なつて、水素原子もしくは炭素数１〜４
のアルキル基を表わす。但し、R₂，R₃の一方が
水素原子であるときは、他方はアルキル基であ
る。）で表わされるベンゾフラン誘導体。２一般式（）（ただし、式中R₁は、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、フエニル基
またはハロゲン原子を表わし、R₂，R₃は同一も
しくは異なつて、水素原子もしくは炭素数１〜４
のアルキル基を表わす。但し、R₂，R₃の一方が
水素原子であるときは、他方はアルキル基であ
る。）で表わされるベンゾフラン誘導体を含む筋
弛緩剤。