JPS6320821B2

JPS6320821B2 -

Info

Publication number: JPS6320821B2
Application number: JP9418079A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Takizawa; Yutaka Enomoto; Yoshimasa Ikuji; Tatsuyuki Hirayama; Tamotsu Hashimoto
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1979-07-26
Filing date: 1979-07-26
Publication date: 1988-04-30
Also published as: JPS5618975A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（ただし、式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、フエニル基または
ハロゲン原子を表わし、R₂、R₃は同一もしくは
異なつて、水素原子もしくは炭素数１〜４のアル
キル基を表わす。但し、R₂、R₃の一方が水素原
子であるときは、他方はアルキル基である。）で表わされる新規なベンゾフラン誘導体および一
般式（）で表わされる化合物〔以下化合物
（）と略称する〕を含む筋弛緩剤に関する。化合物（）が、筋弛緩、抗けいれん、消炎、
鎮痛の各作用を併せ持つ有用な化合物であること
は、本発明者らにより初めて見い出された。化合物（）は、一般式（）（ただし、式中R₁は、前記と同義を表わす。）で
表わされる化合物〔化合物（）と略称する〕か
ら種々の方法により製造される。尚、化合物
（）は、例えば特開昭52−10256号、52−10257、
52−10258、52−10259、52−10260および53−
26326号明細書に開示されている。化合物（）
から化合物（）を製造する代表的な５つの方法
を以下に列挙する。 (A) 化合物（）を酸ハロゲン化物とし、次いで
一般式（）（式中R₂、R₃は前記と同義を表わす。）で表わ
されるアミン〔以下化合物（）と略称する〕
を反応させる方法。（反応式で示すと以下の通
り） (B) 化合物（）と化合物（）を直接カツプリ
ング試薬の存在下縮合する方法。 (C) 化合物（）の活性エステルと化合物（）
を縮合する方法。 (D) 化合物（）の混合酸無水物と化合物（）
を縮合する方法。 (E) 化合物（）を酸アジド化合物に誘導し、こ
れと化合物（）を反応させる方法。尚、この酸アジド化合物は、酸ハライド化物
（Ａ法参照）もしくは、化合物（）から直接誘
導される酸ヒドラジド化合物もしくは、化合物
（）からエステル誘導体を経て誘導される酸ヒ
ドラジド化合物を亜硝酸で処理することにより製
造される。又、アミン類を用いない方法として種々の方法
が挙げられるが、例えば、R₂、R₃が共にメチル
基である化合物の製造法として以下の方法が例示
される。化合物（）のヘキサメチルホスホルアミド溶
液を加熱する方法〔Ｆ法〕｛参考文献Chem Ind
（London）、19661529｝、化合物（）を五酸化リ
ンのジメチルホルムアミド溶液と加熱する方法
〔Ｇ法〕｛参考文献Monatsh Chem、991799
（1968）｝、化合物（）のアルカリ塩を塩化ジメ
チルカルバモイルと加熱脱炭酸させる方法〔Ｈ
法〕｛参考文献J.Org Chem、28232（1963）｝、ま
た化合物（）をＡ法と同様の方法で酸ハロゲン
化物（）とし、これをジメチルホルムアミドと
加熱する方法〔Ｊ法〕｛参考文献J.Amer.Chem.
Soc、761372（1954）｝などがありいずれの方法に
よつても目的の化合物（）が容易に得られる。又、上記方法において用いる試薬を適宜選択す
ると適当なR₂、R₃を有する化合物を得ることが
できる。次にＡ〜Ｅの方法について詳述する。（Ａ法）化合物（）に無機ハロゲン化合物を作用させ
ると、一般式（）で表わされる化合物〔以下化
合物（）と略称する〕が得られる。反応は無溶媒でも行なわれるが、適当な不活性
溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ピリジン、トリエチルアミン等の中で
行なうこともできる。一般にこの反応は特別な触
媒等を必要としないが、塩化亜鉛、ピリジン、ヨ
ウ素、トリエチルアミン等を触媒量から等モル量
添加することによつて反応進行の促進をはかるこ
ともできる。反応は室温から使用する無機ハロゲ
ン化合物あるいは溶媒の沸点までの間で、30分間
から５時間で完結する。化合物（）のアミド化
は前記の如き不活性溶媒中に溶解した化合物
（）に、ガス状もしくは液状、あるいは水もし
くは不活性溶媒に溶解した一般式

【式】で表わされるアミン（以下アミンと略す）を添加する
ことにより行なわれる。副成するハロゲン化水素
酸を除くために、アミンは２倍モル量以上用いる
のが望ましく、さもなくばトリエチルアミンなど
の第３級アミンを共存させるか、あるいはピリジ
ンなどを溶媒とすればよい。この反応は非常にす
みやかに進行し、かつ発熱が大きいので反応温度
は−30℃から室温の間で好ましく行なわれる。反
応時間は、アミンの添加に要する時間で充分であ
る。（Ｂ法）この方法では化合物（）とアミンとの反応
は、カツプリング試薬、例えば、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（以下DCCと略す）は、化合
物（）に対して等モル量用いて行なわれる。反
応の進行をはやめアシル尿素の副生をおさえるた
めに、２〜５倍モル量使用することもできる。こ
の場合、過剰のDCCは、酢酸によつて分解すれ
ばよい。通常この反応は化合物（）と等モル量
のアミンを塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエ
ーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、同じく
等モル量のDCCを加えて行なわれる。反応は−
20℃から30℃で、30分間から５時間行なわれる。
ついで必要ならば、室温でさらに２時間から20時
間反応が行なわれる。ガス状または液状のアミン
を正確に等モル添加することが困難な場合には化
合物（）とDCCとを前出の溶媒中であらかじ
め反応させておき、これにアミンを添加すること
によつて目的の化合物（）を収率よく得ること
ができる。なおこの仕込順を採る場合はアミンの
水溶液を用いることができるが、用いた溶媒が水
と混ざらないものの場合は撹拌をできるだけ激し
く行なうのが望ましい。反応終了後DCCから生
成するジシクロヘキシル尿素（以下DCUと略記）
は前出のような溶媒に対する溶解度が低いのでそ
のまま去することができる。又、DCUの回収
率が低い場合は反応液から溶媒を一度留去し、再
度塩化メチレンあるいは酢酸エチルのような
DCUの溶解度が一段と低い溶媒に置きかえてか
ら去することによつてDCUの回収率を高める
こともできる。また、DCCのかわりにカルボニ
ルジイミダゾール（以下CDIと略す）をカツプリ
ング試薬として用いる場合も反応は上記とほぼ同
様に行なうことができる。用いる溶媒は、無水の
ものを必要とするが、反応中CDIから副生するの
は二酸化炭素とイミダゾールのみであり、前者は
気体故自然に除かれ、イミダゾールは、酸性水洗
浄で容易に反応系外に除去できる。（Ｃ法）一般式（）で表わされる活性エステル化合物
〔以下化合物（）と略す〕は、化合物（）と
等モルの、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（以下
NOSと略す）を、等モルのDCCの存在下Ｂ法で
用いたものと同様の溶媒中、反応することにより
得られる。反応は−25℃から室温で、30分から３
時間行なわれる。尚必要ならば、更に３時間から
20時間反応が続けられる。析出したDCUをＢ法
と同様に去すると化合物（）の溶液が得られ
る。望むなら、溶媒を留去して粗製の化合物
（）を油状または結晶として得ることができる。
さらにカラムクロマトグラフイーや再結晶などの
操作を行なうことによつて、化合物（）の純度
をさらに高めることもできる。実用的にはDCU
を去した化合物（）の液は、そのまま次工
程の反応に用いることができる。即ち、化合物
（）は、化合物（）とアミンの反応により得
られる。前記の如く得られる化合物（）の溶液
にアミンは、Ａ法、Ｂ法、で述べた如き方法で添
加される。反応は−25℃から室温までの温度で30
分間から３時間行なわれ、必要ならば、更に２時
間ないし20時間続けられる。化合物（）から再
生するNOSは水によく溶けるので反応後、反応
液を重曹水で洗浄することにより容易に除去でき
る。上記と同様の操作で、Ｐ−ニトロフエノー
ル、２，４，５−トリクロルフエノール、Ｎ−オ
キシフタル酸イミドなど水酸基を有する試薬を用
いて、他の活性エステル化合物を得ることができ
る。これら活性エステル化合物とアミンとの反応
も化合物（）の場合と同様に行なうことがで
き、化合物（）が得られる。（Ｄ法）一般式（）で表わされる混合酸無水物〔以下
化合物（）と略す〕は、化合物（）と等モル
量のクロル炭酸エチルを、等モル量の塩基、たと
えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下、不活性
溶媒中、反応させることにより得られる。溶媒
は、Ｂ法で用いたものと同様の無水の溶媒が用い
られる。反応は、好ましくは−20℃〜15℃の間で
行なわれ、反応時間は、通常クロル炭酸エチルの
添加に要する時間で充分である。生成した化合物
（）は、単離することなく、反応液はそのまま
次の反応に用いられる。化合物（）は上記溶液
に同温度でアミンを添加することによつて生成さ
れる。反応は、通常30分から２時間で、必要なら
ば更に長時間行なわれる。クロル炭酸エチルに代
えて、クロル炭酸ブチルなどの炭酸モノアルキル
エステル塩化物、塩化イソバレリル、塩化ピバロ
イルなどの有機酸塩化物、オキシ塩化リンや無水
硫酸などの無機物と化合物（）より得られる混
合酸無水物を用いて、同様に化合物（）が得ら
れる。（Ｅ法） (1) 原料である一般式（）で表わされる、酸ア
ジド化合物〔以下化合物（）と略す〕は、Ａ
法で得られる化合物（）と、アジ化ナトリウ
ムを反応することによつて得られる。この反応
において化合物（）に対して、1.1〜1.5倍モ
ル量のアジ化ナトリウムが用いられる。反応溶
媒として不活性溶媒、例えば、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ニトロベンゼン、エタノール、
イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフランの一種
もしくは混合物、更に必要ならばアジ化ナトリ
ウムを溶解する為に加えられた最少量の水が用
いられる。反応は、−５℃〜15℃で30分〜２時
間行なわれる。必要ならば更に30分〜２時間続
行される。通常化合物（）がアジ化ナトリウ
ムを含む溶液に撹拌下添加される。反応終了後
反応液に氷水を加えると、化合物（）が析出
するかもしくは、有機溶媒層に移り、分液でき
る。 (2) 化合物（）は、又一般式（）で表わされ
る酸ヒドラジド化合物〔以下化合物（）と略
す〕と亜硝酸を反応することによつて得られ
る。化合物（）は等モル量ないし1.1倍モル
量の塩酸もしくは酢酸水溶液に溶解し、該溶液
に−10℃〜10℃の間で等モル量ないし1.2倍モ
ル量の亜硝酸ナトリウム冷水溶液が、撹拌下ゆ
つくりと添加される。添加終了後、必要ならば
更に30分〜２時間反応が続けられる。化合物
（）は結晶として得られる。必要ならば、エ
チルエーテルなど水不溶の有機溶媒の存在下反
応すると、化合物（）は有機溶媒層にうつ
る。尚、化合物（）は、Ｂ法と同様にして化合
物（）とヒドラジンをDCCの存在下反応さ
せることによつて得られる。又、一般的には化合物（）は、一般式
（）で表わされるエステル誘導体〔化合物
（）と略す〕を、等モルないし10倍モル量の
抱水ヒドラジン水溶液中で、室温〜100℃で30
分〜10時間反応することにより得られる。尚、
化合物（）は、化合物（）をアルコール中
触媒量の酸（例えば、硫酸、塩酸、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸など）の存在下加熱することによ
つて得られる。 (3) 上記の如く得られる化合物（）を溶媒中等
モル〜10倍モル量のアミンと、５時間〜48時間
反応することによつて得られる。反応は好まし
くは−10℃〜10℃で行なわれる。アミン類は、
ガス状もしくは溶媒に溶かして添加してもよ
い。尚、化合物（）が、前述(1)、(2)項の如く溶
液として得られるときには、そのまま用いるこ
ともできる。以上の如くして得られる化合物（）の反応液
からの単離は有機化学の常法に従い行なわれる。
好ましくは、カラムクロマトグラフイーにかけた
り、再結晶操作が行なわれる。次に本発明により提供される具体的な化合物を
例示するとR₁がメチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、iso−ブチル、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、iso−ブト
キシ、フエニル基、塩素原子、臭素原子、フツ素
原子又は沃度原子で、R₂、R₃が水素原子、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル又はiso−ブ
チル基である化合物があげられる。本発明によつて提供される化合物は、後記実施
例によつて明らかにされる如くに、毒性は低く、
しかも、強い筋弛緩作用、抗けいれん作用更に
は、抗炎症鎮痛作用をも併せ持つ有用な化合物で
ある。医薬品として用いる場合には、通常成人１
日あたり200〜600mgを１回ないし、２、３回に分
けて投与する。投与目的および投与方法に合わせ
て、常法により作成される錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル、シロツプ、軟膏、クリームもしくは注
射剤などが用いられる。例えば、錠剤の形で用い
る時には、錠剤あたり、50〜150mgの活性成分を
含む錠剤が好ましく用いられる。錠剤の調製に
は、賦形剤（たとえば、乳糖、ブドウ糖、白糖、
マンニツトなど）、崩壊剤（たとえば、でんぷん、
アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、結晶セルロース、シユガーエス
テルなど）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルクなど）、結合剤（たとえば、
単シロツプ、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドンなど）、分散剤（たと
えば、メチルセルローズなど）、可塑剤（たとえ
ば、グリセリンなど）などが常法に従い用いられ
る。以下実施例により本発明をより詳しく説明す
る。実施例１２−ジメチルカルバモイルメチル−３−メチル
−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合
物(A)という。〕の製造３−メチル−５−メトキシベンゾ（ｂ）フリル
−２−酢酸11.1ｇを塩化チオニル20ml中で１時間
還流する。反応終了後減圧で塩化チオニルを留去
し残渣をエチルエーテル20mlに溶解し、この溶液
をジメチルアミンの20％水溶液50ml中に氷冷下１
時間かけて滴下する。滴下終了後反応液をクロロ
ホルム100mlで抽出し、抽出液を脱水後減圧でク
ロロホルムを留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにかけ、シクロヘキサン−ジ
エチルアミンの混合溶液（容量比１：１）で溶出
しその主画分を減圧濃縮すると、粗結晶7.0ｇが
収率57％で得られる。これをノルマルヘキサン
200mlから再結晶精製すると精製結晶4.3ｇが再結
晶収率61％で得られる。このものは、下記の物性
値を有し、目的の２−ジメチルカルバモイルメチ
ル−３−メチル−５−メトキシベンゾ（ｂ）フラ
ンと同定した。融点 78−79℃ IRスペクトル（KBr錠剤、cm^-1）2910、1645、
1480、1390、1205、820 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.13（s.3H）
2.89（s.3H）、2.97（s.3H）、3.72（s.2H）3.75
（s.3H）、6.63〜7.40（m.3H）元素分析値（C₁₄H₁₇NO₃として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 67.99 6.93 5.66 実測値 67.84 7.23 5.80 尚、この製法はＡ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例２２−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジ
メチルベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合物(B)とい
う。〕の製造３，５−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フリル−２−酢
酸10.0ｇとＮ−ヒドロキシコハク酸イミド5.7ｇ
をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、氷冷下に
ジシクロヘキシルカルボジイミド10.5ｇを添加し
５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮してテトラヒ
ドロフランを留去し酢酸エチル150mlを加えて不
溶の結晶を去する。液をジメチルアミンの20
％水溶液100ml中に氷冷下激しく撹拌しながら30
分間かけて滴下する。滴下終了後室温で３時間激
しく撹拌する。反応終了後水層を分液棄却し酢酸
エチル溶液を脱水後減圧濃縮すると、粗結晶7.0
ｇが収率62％で得られる。これをノルマルヘキサ
ン150mlから再結晶精製すると精製結晶6.0ｇが再
結晶収率86％で得られる。このものは下記の物性
値を有し、目的の２−ジメチルカルバモイルメチ
ル−３，５−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フランと同定
した。融点 101−103℃ IRスペクトル（KBr錠剤、cm^-1）2910、1645、
1460、1390、1145、800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.18（s.3H）
2.41（s.3H）、2.95（s.3H）、3.06（s.3H）3.79
（s.2H）、6.85〜7.42（m.3H）元素分析値（C₁₄H₁₇NO₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 72.63 7.49 6.22 実測値 72.70 7.41 6.06 尚、この製法はＣ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例３２−ジメチルカルバモイルメチル−３−メチル
−５−フエニルベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合
物(c)という。〕の製造３−メチル−５−フエニルベンゾ〔ｂ〕フリル
−２−酢酸5.0ｇにメタノール20mlとナトリウム
メチラートの28％メタノール溶液3.6ｇを加えて
減圧で濃縮乾固する。これに塩化ジメチルカルバ
モイル2.0ｇを加えて100℃で３時間加熱してから
150℃で10分間加熱する。反応終了後クロロホル
ム50mlを加えて10分間還流し熱クロロホルムのデ
カント液を減圧濃縮すると粗結晶5.1ｇが収率92
％で得られる。これをリグロイン150mlから再結
晶精製すると精製結晶4.2ｇが再結晶収率82％で
得られる。このものは下記の物性値を有し、目的
の２−ジメチルカルバモイルメチル−３−メチル
−５−フエニルベンゾ〔ｂ〕フランと同定した。融点 96.5−98℃ IRスペクトル（KBr錠剤、cm^-1）2920、1650、
1470、1395、1140、780 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.16（s.3H）
2.84（s.3H）、2.89（s.3H）、3.68（s.2H）、7.10〜
7.73（m.8H）元素分析値（C₁₉H₁₉NO₂として）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) 理論値 77.79 6.53 4.77 実測値 78.18 6.52 4.60 尚、この製法はＨ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例４２−ジメチルカルバモイルメチル−３−メチル
−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕フラン〔以下化合
物(D)という〕の製造３−メチル−５−フルオロベンゾ〔ｂ〕フリル
−２−酢酸5.0ｇを塩化チオニル10ml中で、１時
間還流する。反応終了後減圧で塩化チオニルを留
去し、残渣にジメチルホルムアミド10mlを加えて
６時間還流する。反応液に水50mlを加え１時間氷
冷後析出した結晶を取すると粗結晶4.7ｇが収
率83％で得られる。これを水−メタノールの等容
量混合溶液25mlから再結晶精製すると精製結晶
4.0ｇが再結晶収率85％で得られる。このものは、
下記の物性値を有し、目的の２−ジメチルカルバ
モイルメチル−３−メチル−５−フルオロベンゾ
〔ｂ〕フランと同定した。融点 88−90℃ IRスペクトル（KBr錠剤、cm^-1）2910、1645、
1460、1390、1175、805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.13（s.3H）
2.92（s.3H）、3.02（s.3H）、3.76（s.2H）、6.63〜
7.43（m.3H）元素分析値（C₁₃H₁₄NO₂Fとして）Ｃ(%) Ｈ(%) Ｎ(%) Ｆ(%) 理論値 66.37 6.00 5.96 8.08 実測値 66.40 5.91 6.00 7.92 尚、この製法はＪ法の代表的な実施態様の一つ
である。実施例５急性毒性試験体重20±１ｇのdd系雄マウスおよび体重180±
10ｇのWistar系雄ラツトを１群３〜６匹用い薬
物を0.3％CMC溶液に懸濁し経口投与した。投与
後７日間の死亡状況を観察し、LD₅₀値を求めた。
その結果を下表に示す。なお、対照薬として比較
した塩酸ペンジダミンは水に溶解して、同様に経
口投与した。（薬物および塩酸ベンジダミンの投
与方法は実施例６、７、８も同様である。）

【表】実施例６筋弛緩作用体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群５匹用い
た。マウスを直径３cm回転数5r.p.m.の回転棒に
回転と逆方向に乗せ、３分以上落下しないマウス
を選び実験に供している。薬物を経口投与し経時
的な筋弛緩作用を検討した。その方法は、同一マ
ウスをはじめ45゜傾いた金網に乗せ落下するか否
かを見（斜面法）、次に針金に前肢をかけさせ落
下するか否かを見（懸垂法）、最後に回転棒上に
乗せ２分間以内に落下するか否かを見た（回転棒
法）。いずれの方法でもマウスが落下した場合に
筋弛緩作用ありと判定している。その結果を下表
に示す。

【表】実施例７抗けいれん作用抗けいれん作用については下記の３方法につい
て行なつた。 (i) 最大電撃けいれん法体重23±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用
い、薬物を経口投与し60分後にマウスの両眼に
2000V50ｍＡの電流を0.2秒間通電し、発現す
る強直性伸展けいれんの有無を判定基準とし
た。 (ii) ストリキニンけいれん法体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用
い、薬物を経口投与し60分後にマウスの皮下に
ストリキニン２mg／Kgを投与し、発現する強直
性伸展けいれんの有無を判定基準とした。 (iii) ペンテトラゾールけいれん法体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用
い、薬物を経口投与し60分後にマウスの皮下に
ペンテトラゾール120mg／Kgを投与し、発現す
る間代性けいれんの有無を判定基準とした。上記３方法による抗けいれん作用の試験結果を
下表に示す。

【表】実施例８抗炎症、鎮痛作用抗炎症作用については、体重140±10ｇの
Wistar系雄ラツトを１群５匹用い、薬物を経口
投与しその60分後に右後肢足蹠皮下に起炎剤とし
て１％カラゲニン溶液（0.1ml／匹）を注入し浮
腫を発生させた。足の容積測定を起炎剤注入前と
注入後３時間後に実施し浮腫率を求め対照群に対
する抑制率を算出した。また鎮痛作用について
は、体重20±１ｇのdd系雄マウスを１群10匹用
い、薬物を経口投与し60分後に0.7％酢酸溶液
（0.2ml／匹）を腹腔内投与し、その10分後から10
分間におけるライジング数を測定しライジングの
平均回数を求め、対照群に対する抑制率を算出し
た。その結果を下表に示す。

【表】実施例９常法により次の組成により、錠剤を10000錠作
成した。１錠中の活性成分は50mgである。２−ジメチルカルバモイルメチル−３−メチル−
５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン 500ｇ乳糖 343ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム 93ｇステアリン酸マグネシウム４ｇタルク８ｇポリビニルアルコール 25ｇメチルセルロース 25ｇグリセリン２ｇタール色素微量実施例 10 常法により次の組成により、散剤を作成した。２−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジメ
チルベンゾ〔ｂ〕フラン 150ｇＤ−マンニツト 850ｇ実施例 11 常法により、次の組成をもつカプセルを作成し
た。２−ジメチルカルバモイル−３−メチル−５−フ
ルオロベンゾ〔ｂ〕フラン 100mg／１カプセル中結晶セルロース 30mg／１カプセル中ステアリン酸マグネシウム 3.6mg／１カプセル中タルク 3.6mg／１カプセル中実施例 12 後記第１表に記載の原料を用いる他は前記実施
例１に記載のＡ法と同様の方法を用いて、以下の
化合物(E)〜（Ｓ）を製造した。得られた各化合物
の物性値より各項目に記載の化合物と同定した。２−（メチルカルバモイル）メチル−３−メチ
ル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合物
(E)という〕の製造融点 170−172℃（トルエンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280、1645、
1570、1465、1165、805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）2.17（ｓ、
3H）2.78（ｄ、3H）3.67（ｓ、2H）5.80（broad
1H）6.60〜7.60（ｍ、3H）元素分析値（C₁₂H₁₂NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 65.15 5.47 6.33 実測値 64.99 5.49 6.40 ２−（エチルカルバモイル）メチル−３−メチ
ル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合物
(F)という〕の製造融点 155−158℃（トルエンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3270、1645、
1570、1465、1190、810 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.10（ｔ、
3H）2.17（ｓ、3H）3.03〜3.50（ｍ、2H）、3.65
（ｓ、2H）5.90（broad 1H）6.67〜7.50（ｍ、
3H）元素分析値（C₁₃H₁₄NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 66.37 6.00 5.96 実測値 66.42 6.10 6.01 ２−（ｎ−プロピルカルバモイル）メチル−３
−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物(G)という〕の製造融点 132−134℃（四塩化炭素から再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280、1645、
1555、1475、1190、810 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.87（ｔ、
3H）1.20〜1.80（ｍ、2H）2.17（ｓ、3H）3.20
（ｑ、2H）3.65（ｓ、2H）5.90（broad 1H）
6.60〜7.50（ｍ、3H）元素分析値（C₁₄H₁₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 67.45 6.47 5.62 実測値 67.33 6.19 5.88 ２−（sec−ブチルカルバモイル）メチル−３−
メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化
合物(H)という〕の製造融点 153−155℃（四塩化炭素から再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280、1645、
1550、1460、1170、805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.83（ｔ、
3H）1.07（ｄ、3H）1.37（ｑ、2H）2.17（ｓ、
3H）3.65（ｓ、2H）3.60〜4.20（ｍ、1H）5.50
（broad 1H）6.70〜7.50（ｍ、3H）元素分析値（C₁₅H₁₈NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.42 6.89 5.32 実測値 68.31 7.01 5.09 ２−（tert−ブチルカルバモイル）メチル−３
−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物(I)という〕の製造融点 176−179℃（トルエンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280、1650、
1565、1470、1365、800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.32（ｓ、
9H）2.17（ｓ、3H）3.58（ｓ、2H）5.60（broad
1H）6.70〜7.50（ｍ、3H）元素分析値（C₁₅H₁₈NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.42 6.89 5.32 実測値 68.28 6.77 5.21 ２−（ジエチルカルバモイル）メチル−３−メ
チル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合
物(J)という〕の製造融点 78−80℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2970、1640、
1460、1255、1160、800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.13（ｔ、
6H）2.15（ｓ、3H）3.38（ｑ、4H）3.75（ｓ、
2H）6.70〜7.50（ｍ、3H）元素分析値（C₁₅H₁₈NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.42 6.89 5.32 実測値 68.44 7.00 5.09 ２−（ジ−ｎ−プロピルカルバモイル）メチル
−３−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン〔化合物(K)という〕の製造融点 50−53℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2960、1645、
1470、1165、1085、800 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.90（ｔ、
6H）1.20〜2.00（ｍ、4H）2.15（ｓ、3H）3.32
（ｔ、4H）3.78（ｓ、2H）6.70〜7.50（ｍ、3H）元素分析値（C₁₇H₂₂NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 70.08 7.61 4.81 実測値 69.87 7.39 5.02 ２−（ジ−iso−プロピルカルバモイル）メチル
−３−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン〔化合物(L)という〕の製造融点 99−102℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2970、1630、
1450、1335、1175、810 NMRスペクトル（CCl₄δ値ppm）1.22（broad
12H）2.15（ｓ、3H）3.65（ｓ、2H）3.00〜4.50
（broad 2H）6.60〜7.40（ｍ、3H）元素分析値（C₁₇H₂₂NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 70.08 7.61 4.81 実測値 70.05 7.56 5.10 ２−（ジ−ｎ−ブチルカルバモイル）メチル−
３−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｍ）という〕の製造常温では油状 IRスペクトル（NaClセルcm^-1）2960、1650、
1460、1250、1185、805 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）0.50〜1.90
（ｍ、14H）2.12（ｓ、3H）3.30（ｔ、4H）3.73
（ｓ、2H）6.60〜7.40（ｍ、3H）元素分析値（C₁₉H₂₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 71.44 8.20 4.38 実測値 71.43 8.11 4.42 ２−（ジ−iso−ブチルカルバモイル）メチル−
３−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｎ）という〕の製造融点 58−60℃（ｎ−ヘキサンから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）2960、1645、
1465、1230、1175、800 NMRスペクトル（CCl₄δ値ppm）0.78、0.88＆
0.98（３本、12H）1.50〜2.30（ｍ、2H）2.12
（ｓ、3H）3.13（ｄ、4H）3.67（ｓ、2H）6.60〜
7.40（ｍ、3H）元素分析値（C₁₉H₂₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 71.44 8.20 4.38 実測値 71.57 8.31 4.39 ２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ブチル）カルバモ
イルメチル−３−メチル−５−フルオルベンゾ
〔ｂ〕フラン〔化合物（Ｏ）という〕の製造常温では油状 IRスペクトル（NaClセルcm^-1）2930、1650、
1460、1250、1170、805 NMRスペクトル（CCl₄δ値ppm）0.60〜1.80（ｍ、
7H）2.10（ｓ、3H）2.82＆2.95（２本、3H）
3.27（ｔ、2H）3.65（ｓ、2H）6.60〜7.40（ｍ、
3H）元素分析値（C₁₆H₂₀NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 69.29 7.27 5.05 実測値 69.14 6.98 4.96 ２−（iso−プロピルカルバモイル）メチル−３
−メチル−５−フルオルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｐ）という〕の製造融点 175−176℃（ベンゼン−メタノールから再
結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3300、2980、
2840、1655、1370、1225 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.11（ｄ、
6H）2.16（ｓ、3H）3.63（ｓ、2H）3.70〜4.30
（ｍ、1H）5.60（broad 1H）6.70〜7.50（ｍ、
3H）元素分析値（C₁₄H₁₆NO₂Fとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 67.45 6.47 5.62 実測値 67.63 6.48 5.53 ２−（iso−プロピルカルバモイル）メチル−３
−メチル−５−メトキシベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｑ）という〕の製造融点 151−152℃（酢酸エチルから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3300、2980、
2840、1655、1370、1225 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.10（ｄ、
6H）2.16（ｓ、3H）3.62（ｓ、2H）3.82（ｓ、
3H）3.70〜4.30（ｍ、1H）5.70（broad 1H）
6.70〜7.40（ｍ、3H）元素分析値（C₁₅H₁₉NO₃として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 68.94 7.33 5.36 実測値 68.69 7.58 5.50 ２−（iso−プロピルカルバモイル）メチル−３
−メチル−５−フエニルベンゾ〔ｂ〕フラン
〔化合物（Ｒ）という〕の製造融点 197−198℃（酢酸エチルから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3310、2975、
1645、1460、1350、1210 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.10（ｄ、
6H）2.25（ｓ、3H）3.67（ｓ、2H）3.70〜4.30
（ｍ、1H）5.60（broad 1H）7.20〜7.80（ｍ、
8H）元素分析値（C₂₀H₂₁NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 78.14 6.89 4.56 実測値 77.57 6.98 4.73 ２−（iso−プロピルカルバモイル）メチル−
３，５−ジメチルベンゾ〔ｂ〕フラン〔化合物
（Ｓ）という〕の製造融点 179−180℃（エタノールから再結晶） IRスペクトル（KBr錠剤cm^-1）3280、2975、
1650、1470、1365、795 NMRスペクトル（CDCl₃δ値ppm）1.80（ｄ、
6H）2.17（ｓ、3H）2.47（ｓ、3H）3.62（ｓ、
2H）3.70〜4.30（ｍ、1H）5.60（broad 1H）
6.90〜7.50（ｍ、3H）元素分析値（C₁₅H₁₉NO₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 73.44 7.80 5.71 実測値 73.52 8.04 5.82

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（ただし、式中R₁は、炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のアルコキシ基、フエニル基ま
たはハロゲン原子を表わし、R₂、R₃は同一もし
くは異なつて、水素原子もしくは炭素数１〜４の
アルキル基を表わす。但し、R₂、R₃の一方が水
素原子であるときは、他方はアルキル基である。）で表わされるベンゾフラン誘導体。