JPS642119B2 - - Google Patents
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中、R1及びR2は置換若しくは無置換のア
リール基、R3は水素原子、アルキル基又は芳香
族基、R4は水素原子、アミノ酸残基又はペプチ
ド残基であり、Ｘは水素原子又はアミノ基の保護
基である。又、R3とR4は一体となり置換又は無
置換のポリメチレン基を形成し得る。＊は光学活
性点を示す。）。で表わされる光学活性ジホスフイ
ン配位子（以下AAPPと称す。）に関するもので
ある。 本発明の前記一般式（）で表わされる光学活
性ジホスフイン配位子はロジウム錯体、例えば
〔Rh（ジエン）2〕+ClO4 -と反応させることにより容
易に〔（AAPP）Rh（ジエン）〕+ClO4 -なる錯体を
形成し、又〔Rh（ジエン）Cl〕2と反応させること
により容易に〔（AAPP）Rh（ジエン）Cl〕なる
錯体を形成する。このものは例えば光学活性なα
−アミノ酸あるいはペプチド類を製造する際に不
斉触媒として有用である。従来、不斉水素化触媒
を用いてα−アミノ酸誘導体を製造するプロセス
は例えばモンサント社のＬ−ドーパ合成にもみら
れる様に酵素法と並んで工業技術としての重要性
を増しつつある。この不斉水素化触媒として最も
効果の高いものは光学活性ホスフイン配位子とす
るロジウム錯体であることが示されているが、こ
こで高い光学収率を達成する鍵は効果的な配位子
を開発することである。従来、この考えのもとに
すでに多くの効果的なホスフイン配位子が開発さ
れてきた〔例えばB.D.Vineyard，W.S.
Knowles，M.J.Sabacky，G.L.Bachman and
D.J.Weinkauff，J.Am.Chem.Soc.，99，5946
（1976）；M.D.Fryzuk and B.Bosnich，J.Am.
Chem.Soc.，99，6262（1976）；T.Hayashi，T.
Mise，S.Mitachi，K.Yamamoto and M.
Kumada，Tetrahydren Lett.，1133（1976）〕。
しかし、これらは不斉ホスフイン配位子の合成に
光学分割を含み、更に配位子そのものが空気に不
安定なものが多く、入手が困難な上に取扱いが不
便であつた。そこで天然物中の不斉炭素を利用
し、官能基変換を用いて光学分割を含まずに不斉
配位子を合成する方法が開発された〔例(1)T.−
P.Dang and H.B.Kagan，J.Am.Chem.Soc.，
94，6429（1972）。例(2)K.Achiwa，J.Am.Chem.
Soc.，98，8265（1976）．〕。しかしながら、例(1)の
配位子は実用化に必要な光学収率を実現出来る程
効果的でなく、又例(2)の配位子及びそのＮ−アシ
ル誘導体〔特開昭54−66672号参照〕も95％以上
の光学収率は達成出来ず、又結晶性も余り良くな
い為、取扱いに不便である等の欠点がある。 その後、これらの問題点を解決した方法が見い
出され、取扱い容易で結晶性が非常に高く、極め
て高い光学収率をもたらす不斉配位子が合成され
た（尾島巌、依田のり子、日本化学会第41回春季
年会予稿集、3010，1980；I.Ojima and N.
Yoda，Tetrahedron Letters，21，1051
（1980）〕。しかしながらこれら配位子を含むロジ
ウム錯体の触媒活性がもう一段と高いことが望ま
れる。 本発明者等は斯様な従来の問題点を克服すべく
検討した結果、取扱い容易で結晶性が良く、その
上触媒活性が一層高いという利点を有し、しかも
ペプチド結合を持つという構造上の特徴からデヒ
ドロペプチド等の反応基質との相溶性の高い本発
明の化合物が、極めて高い光学収率をもたらす不
斉触媒の配位子として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至つた。 本発明の前記一般式（）で表わされる光学活
性なジホスフイン配位子は、一般式 （式中、＊は光学活性点を示す。R1およびR2
は置換若しくは無置換のアリール基である。）で
表わされる光学活性なピロリジノジホスフインと
一般式 （式中、R3は水素原子、アルキル基又は芳香
族基、R4は水素原子、アミノ酸残基又はペプチ
ド残基であり、R3とR4は一体となり置換又は無
置換のポリメチレン基を形成し得る。Ｘは水素原
子又はアミノ基の保護基である。）で表わされる
アミノ酸あるいはペプチドを縮合剤の存在下で反
応させることにより製造できる。前記一般式
（）の化合物のうちR1及びR2がフエニル基の化
合物は特開昭53−65872号及び特開昭54−66672号
に記載の方法により容易に得られる化合物であ
り、その他の化合物についても同様に製造するこ
とができる。前者の文献に示される化合物は、
2S，4S一体であり、後者の文献に示される化合
物は2S，4S一体及び2R，4R一体である。 2S，4S一体は天然型すなわち（2S，4R）−ヒ
ドロキシプロリンを出発原料として数段階で合成
され、一方、2R，4R一体は光学的掌体である
（2R，4S）−ヒドロキシプロリンを出発原料とし
て同様に合成される。 一方の原料である前記一般式（）の化合物は
工業的に入手可能な化合物である。前記一般式
（）のアミノ酸及びペプチドとしては、アミノ
基をベンジルオキシカルボニル（CBZと略す）、
ｔ−ブトキシカルボニル基（BOCと略す）、アセ
チル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、トリ
フルオロアセチル基等の通常ペプチド合成におい
て用いられる保護基で保護したアミノ酸及びペプ
チド、例えば、CBZ−グリシン、CBZ−アラニ
ン、BOC−フエニルアラニン、Ｎ−アセチルフ
エニルアラニン、Ｎ−ベンゾイルバリン、Ｎ−ク
ロロアセチルロイシン、Ｎ−トリフルオロアセチ
ルトリプトフアン、CBZ−グリシルグリン、
BOC−フエニルアラニルアラニン、Ｎ−アセチ
ルプロリルグリシン、Ｎ−クロロアセチルフエニ
ルアラニルメチオニン、N′−トリフルオロアセ
チル−Ｎ−メチルアルギニン、CBZ−フエニル
アラニルグリシルグリシルプロリン等を広範に例
示することができる。 縮合剤としては、通常ペプチド合成に用いられ
る縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを好適に用いることができる。ラセミ化を防ぐ
意味で、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドを併用することが望ましい。 以下本発明を実施例及び参考例により更に詳細
に説明する。 実施例 １ （2S，4S）−４−ジフエニルホスフイノ−２−
ジフエニルホスフイノメチルピロリジン（以下
PPMと略す）0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−
Ｌ−フエニルアラニン（CBZ＝PhCH2OCO）
0.329ｇ（1.10mmol）、Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（以下DCCと略す）0.268ｇ
（1.30mmol）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール（以下HOBTと略す）0.176ｇ（1.30mmol）
を２mlのジメチルホルムアミド（以下DMFと略
す）中、アルゴン雰囲気下、０℃で２時間さらに
室温で１晩撹拌混合した後、薄層クロマトグラフ
イーで反応の完了を確認した。反応混合物に脱気
した酢酸エチルを加え白色の沈殿物を別した
後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（酢酸エチル）によつて
精製し、融点73〜77℃、〔α〕20 D−6.2゜（C0.504，
CHCl3）を有する無色の（2S，4S）−Ｎ−（N′−
CBZ−Ｌ−フエニルアラニル）−４−ジフエニル
ホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノメチルピ
ロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Phe−PPMと略
す。）0.665ｇ（0.91mmol）を得た（収率91％）。 NMR（CDCl3）：δ1.30−4.75（多重線、11H）、
5.04（一重線、2H）、5.45−5.95（多重線、
1H）、6.80−7.80（多重線、30H）。 IR（KBr）：3440；3270（νN−Ｈ）、1715；1630
（νc＝０）、1530（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ２ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−バ
リン0.276ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点63〜68
℃、〔α〕20 D−18.0゜（C1.007，CHCl3）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｌ−バリル）−４−
ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイ
ノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Val−
PPMと略す。）0.630ｇ（0.917mmol）を得た
（収率92％）。 NMR（CDCl3）：δ0.75−1.05（多重線、6H）、1.40
−4.40（多重線、10H）、5.50（一重線、2H）、
5.30−5.77（多重線、1H）、6.82−7.82（多重
線、25H）。 IR（KBr）：3430；3270（νN−Ｈ）、1715；1625
（νc＝０）、1530（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ３ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−ア
ラニン0.246ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理して、融点66〜72
℃、〔α〕20 D−20.6゜（C1.030、CH3OH）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｌ−アラニル）−４
−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフ
イノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Ala−
PPMと略す。）0.540ｇ（0.82mmol）を得た（収
率82％）。 NMR（CDCl3）：δ0.60（二重線、Ｊ＝６Hz、3H）、
1.50−4.55（多重線）、9H）、5.04（一重線、
2H）、5.85（二重線、Ｊ＝7.5Hz、1H）、6.85
−8.10（多重線、25H）。 IR（KBr）：3420；3270（νN−Ｈ）、1715；1635
（νc＝０）、1535（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ４ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｄ−ア
ラニン0.246ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点65〜69
℃、〔α〕20 D−10.5゜（C1.004，CH3OH）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｄ−アラニル）−４
−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフ
イノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｄ−Ala−
PPMと略す）0.590ｇ（0.896mmol）を得た（収
率90％）。 NMR（CDCl3）：δ0.54（二重線、Ｊ＝６Hz、3H）、
1.35−4.40（多重線、9H）、2.48（一重線、
2H）、5.55（二重線、Ｊ＝7.5Hz、1H）、6.75
−7.80（多重線、25H）。 IR（KBr）：3420；3280（νN−Ｈ）、1715；1640
（νc＝０）、1530（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ５ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−グリシ
ン0.230ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点60〜65
℃、〔α〕20 D−15.3゜（C1.003、CHCl3）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−グリシル）−４−ジ
フエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノ
メチルピロリジン（以下、CBZ−Gly−PPMと
略す。）0.542ｇ（0.84mmol）を得た（収率84
％）。 NMR（CDCl3）：δ2.60−4.45（多重線、10H）、
5.07（一重線、2H）、5.56（巾広一重線、1H）、
6.85−7.70（多重線、25H）。 IR（KBr）：3420；3300（νN−Ｈ）、1725；1650
（νc＝０）、1515（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ６ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−プ
ロリン0.274ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点63〜70
℃、〔α〕20 D−19.7゜（C1.012、CHCl3を有する（2S，
4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｌ−プロリル）−４−ジフ
エニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノメ
チルピロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Pro−PPM
と略す。）0.645ｇ（0.94mmol）を得た（収率94
％）。 NMR（CDCl3）：δ1.25−5.30（多重線、17H）、
6.65−8.15（多重線、25H）。 IR（KBr）：1705；1650（νc＝０）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ７ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｄ−プ
ロリン0.274ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて、実施例１と同様の後処理をして、融点66〜
71℃、〔α〕20 D−19.9゜（C1.006、CHCl3）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｄ−プロリル）−４
−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフ
イノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｄ−Pro−
PPMと略す。）0.624ｇ（0.91mmol）を得た（収
率91％）。 NMR（CDCl3）：δ1.00−5.20（多重線、17H）、
6.65−8.10（多重線、25H）。 IR（KBr）：1700；1645（νc＝０）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ８ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｌ−バリン0.439ｇ
（1.10mmol）、DCC0.268ｇ（1.30mmol）と
HOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２mlのDMF中で
実施例１と同様に反応させた。続いて実施例１と
同様の後処理をして、融点76〜80℃、〔α〕20 D−
22.7゜（C1.007、CHCl3）を有する（2S，4S）−Ｎ
−（N′−CBZ−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−バリ
ル）−４−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニ
ルホスフイノメチルピロリジン（以下、CBZ−
Ｌ−Phe−Ｌ−Val−PPMと略す。）0.758ｇ
（0.91mmol）を得た（収率91％）。 NMR（CDCl3）：δ0.39（二重線、Ｊ＝６Hz）；0.43
（二重線、Ｊ＝６Hz）（6H）、1.40−4.70（多重
線、14H）、5.03（一重線、2H）、5.56（巾広一
重線、1H）、6.95−7.90（多重線、30H）。 IR（KBr）：3440；3210（νN−Ｈ）、1722；1675；
1630（νc＝０）、1540（アミド）、1435（Ｐ−
Ph）cm-1。 参考例 １ CBZ−Ｌ−Phe−PPM7.9mg（0.0110mmol）と
〔Rh（ノルボルナジエン）2〕+ClO4−3.9mg
（0.0101mmol）をエタノール２ml中、アルゴン雰
囲気下で30分間撹拌して触媒を調製した。この触
媒溶液5.05×10-3mmol（1.0mol％）をＮ−ベンゾ
イルデヒドロフエニルアラニルフエニルアラニン
メチルエステル214mg（0.50mmol）、エタノール
14mlと共に１気圧の水素圧下40℃で１時間撹拌し
た。反応の終了はガスビエレツトによる水素吸収
量を目安とし、高速液体クロマトグラフイーによ
り確認した。反応混合物にイオン交換樹脂（ダウ
コーニング社、50W−X2、H+型）0.05ｇと0.05
ｇ程度の活性炭を加えて10分間撹拌した後、別
した。液から溶媒をロータリーエバポレータ
ー、真空ポンプで十分に留去して（Ｒ，Ｓ）／
（Ｓ，Ｓ）＝98.0／2.0の組成のＮ−ベンゾイル−
Ｄ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニンメ
チルエステル210mg（0.488mmol）を得た。（収率
98％）。 参考例 ２ 参考例１と同様にして、CBZ−Ｌ−Phe−Ｌ−
Val−PPM9.0mg（0.0108mmol）と〔Rh（ノルボ
ルナジエン）2〕+ClO4 -3.9mg（0.0101mmol）、エタ
ノール２mlからカチオン性ロジウム錯体触媒溶液
を調製し、Ｎ−ベンゾイルデヒドロフエニルアラ
ニル−Ｌ−バリンメチルエステル380mg
（1.00mmol）、エタノール28mlに加え、１気圧の
水素圧下40℃で４時間撹拌した。参考例１と同様
に後処理を行い、（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｓ）＝94.6／
5.4の組成のＮ−ベンゾイル−Ｄ−フエニルアラ
ニル−Ｌ−バリンメチルエステル378mg
（0.988mmol）を得た（収率99％）。 参考例 ３ 参考例１と同様にしてCBZ−Ｌ−Ala−
PPM7.1mg（0.0108mmol）、と〔Rh（ノルボルナ
ジエン）2〕+ClO4 -3.9mg（0.0101mmol）、エタノー
ル２mlからカチオン性ロジウム錯体触媒溶液を調
製した。この触媒溶液（1mol％）をＺ−α−ア
セトアミドケイヒ酸205mg（1.00mmol）、エタノ
ール８mlに加え、１気圧の水素圧下室温で１時間
撹拌した。参考例１と同様に後処理を行い、〔α〕
26 D−41.69゜（C1.017、EtOH）（90.6％ee）を有する
（Ｒ）−Ｎ−アセチルフエニルアラニン204mg
（0.983mmol）を得た（収率98％）。 参考例 ４ 参考例１と同様にしてCBZ−Ｌ−Ala−
PPM36.9mg（0.0574mmol）と〔Rh（１，５−シ
クロオクタジエン）Cl〕212.3mg（0.0249mmol）、
ベンゼン４mlから中性ロジウム錯体触媒溶液を調
製した。この触媒溶液（1mol％）とケトパント
イルラクトン639mg（4.99mmol）を100mlのオー
トクレーブに入れ、50気圧の水素圧下30℃で48時
間撹拌した。反応が完結していることをガスクロ
マトグラフイーにより確認した（収率100％）。反
応混合物から溶媒を留去した後、減圧蒸留して
〔α〕25 D−38.32゜（C2.025、H2O）（75.6％ee）を有
する（Ｒ）−パントイルラクトン514mg
（3.95mmol）を得た（収率79％）。 参考例 ５〜12 表１に示す様な条件下で参考例１と同様な反応
を行つた。 【表】 【表】
リール基、R3は水素原子、アルキル基又は芳香
族基、R4は水素原子、アミノ酸残基又はペプチ
ド残基であり、Ｘは水素原子又はアミノ基の保護
基である。又、R3とR4は一体となり置換又は無
置換のポリメチレン基を形成し得る。＊は光学活
性点を示す。）。で表わされる光学活性ジホスフイ
ン配位子（以下AAPPと称す。）に関するもので
ある。 本発明の前記一般式（）で表わされる光学活
性ジホスフイン配位子はロジウム錯体、例えば
〔Rh（ジエン）2〕+ClO4 -と反応させることにより容
易に〔（AAPP）Rh（ジエン）〕+ClO4 -なる錯体を
形成し、又〔Rh（ジエン）Cl〕2と反応させること
により容易に〔（AAPP）Rh（ジエン）Cl〕なる
錯体を形成する。このものは例えば光学活性なα
−アミノ酸あるいはペプチド類を製造する際に不
斉触媒として有用である。従来、不斉水素化触媒
を用いてα−アミノ酸誘導体を製造するプロセス
は例えばモンサント社のＬ−ドーパ合成にもみら
れる様に酵素法と並んで工業技術としての重要性
を増しつつある。この不斉水素化触媒として最も
効果の高いものは光学活性ホスフイン配位子とす
るロジウム錯体であることが示されているが、こ
こで高い光学収率を達成する鍵は効果的な配位子
を開発することである。従来、この考えのもとに
すでに多くの効果的なホスフイン配位子が開発さ
れてきた〔例えばB.D.Vineyard，W.S.
Knowles，M.J.Sabacky，G.L.Bachman and
D.J.Weinkauff，J.Am.Chem.Soc.，99，5946
（1976）；M.D.Fryzuk and B.Bosnich，J.Am.
Chem.Soc.，99，6262（1976）；T.Hayashi，T.
Mise，S.Mitachi，K.Yamamoto and M.
Kumada，Tetrahydren Lett.，1133（1976）〕。
しかし、これらは不斉ホスフイン配位子の合成に
光学分割を含み、更に配位子そのものが空気に不
安定なものが多く、入手が困難な上に取扱いが不
便であつた。そこで天然物中の不斉炭素を利用
し、官能基変換を用いて光学分割を含まずに不斉
配位子を合成する方法が開発された〔例(1)T.−
P.Dang and H.B.Kagan，J.Am.Chem.Soc.，
94，6429（1972）。例(2)K.Achiwa，J.Am.Chem.
Soc.，98，8265（1976）．〕。しかしながら、例(1)の
配位子は実用化に必要な光学収率を実現出来る程
効果的でなく、又例(2)の配位子及びそのＮ−アシ
ル誘導体〔特開昭54−66672号参照〕も95％以上
の光学収率は達成出来ず、又結晶性も余り良くな
い為、取扱いに不便である等の欠点がある。 その後、これらの問題点を解決した方法が見い
出され、取扱い容易で結晶性が非常に高く、極め
て高い光学収率をもたらす不斉配位子が合成され
た（尾島巌、依田のり子、日本化学会第41回春季
年会予稿集、3010，1980；I.Ojima and N.
Yoda，Tetrahedron Letters，21，1051
（1980）〕。しかしながらこれら配位子を含むロジ
ウム錯体の触媒活性がもう一段と高いことが望ま
れる。 本発明者等は斯様な従来の問題点を克服すべく
検討した結果、取扱い容易で結晶性が良く、その
上触媒活性が一層高いという利点を有し、しかも
ペプチド結合を持つという構造上の特徴からデヒ
ドロペプチド等の反応基質との相溶性の高い本発
明の化合物が、極めて高い光学収率をもたらす不
斉触媒の配位子として有用であることを見出し、
本発明を完成するに至つた。 本発明の前記一般式（）で表わされる光学活
性なジホスフイン配位子は、一般式 （式中、＊は光学活性点を示す。R1およびR2
は置換若しくは無置換のアリール基である。）で
表わされる光学活性なピロリジノジホスフインと
一般式 （式中、R3は水素原子、アルキル基又は芳香
族基、R4は水素原子、アミノ酸残基又はペプチ
ド残基であり、R3とR4は一体となり置換又は無
置換のポリメチレン基を形成し得る。Ｘは水素原
子又はアミノ基の保護基である。）で表わされる
アミノ酸あるいはペプチドを縮合剤の存在下で反
応させることにより製造できる。前記一般式
（）の化合物のうちR1及びR2がフエニル基の化
合物は特開昭53−65872号及び特開昭54−66672号
に記載の方法により容易に得られる化合物であ
り、その他の化合物についても同様に製造するこ
とができる。前者の文献に示される化合物は、
2S，4S一体であり、後者の文献に示される化合
物は2S，4S一体及び2R，4R一体である。 2S，4S一体は天然型すなわち（2S，4R）−ヒ
ドロキシプロリンを出発原料として数段階で合成
され、一方、2R，4R一体は光学的掌体である
（2R，4S）−ヒドロキシプロリンを出発原料とし
て同様に合成される。 一方の原料である前記一般式（）の化合物は
工業的に入手可能な化合物である。前記一般式
（）のアミノ酸及びペプチドとしては、アミノ
基をベンジルオキシカルボニル（CBZと略す）、
ｔ−ブトキシカルボニル基（BOCと略す）、アセ
チル基、ベンゾイル基、クロロアセチル基、トリ
フルオロアセチル基等の通常ペプチド合成におい
て用いられる保護基で保護したアミノ酸及びペプ
チド、例えば、CBZ−グリシン、CBZ−アラニ
ン、BOC−フエニルアラニン、Ｎ−アセチルフ
エニルアラニン、Ｎ−ベンゾイルバリン、Ｎ−ク
ロロアセチルロイシン、Ｎ−トリフルオロアセチ
ルトリプトフアン、CBZ−グリシルグリン、
BOC−フエニルアラニルアラニン、Ｎ−アセチ
ルプロリルグリシン、Ｎ−クロロアセチルフエニ
ルアラニルメチオニン、N′−トリフルオロアセ
チル−Ｎ−メチルアルギニン、CBZ−フエニル
アラニルグリシルグリシルプロリン等を広範に例
示することができる。 縮合剤としては、通常ペプチド合成に用いられ
る縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを好適に用いることができる。ラセミ化を防ぐ
意味で、１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドを併用することが望ましい。 以下本発明を実施例及び参考例により更に詳細
に説明する。 実施例 １ （2S，4S）−４−ジフエニルホスフイノ−２−
ジフエニルホスフイノメチルピロリジン（以下
PPMと略す）0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−
Ｌ−フエニルアラニン（CBZ＝PhCH2OCO）
0.329ｇ（1.10mmol）、Ｎ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（以下DCCと略す）0.268ｇ
（1.30mmol）及び１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール（以下HOBTと略す）0.176ｇ（1.30mmol）
を２mlのジメチルホルムアミド（以下DMFと略
す）中、アルゴン雰囲気下、０℃で２時間さらに
室温で１晩撹拌混合した後、薄層クロマトグラフ
イーで反応の完了を確認した。反応混合物に脱気
した酢酸エチルを加え白色の沈殿物を別した
後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（酢酸エチル）によつて
精製し、融点73〜77℃、〔α〕20 D−6.2゜（C0.504，
CHCl3）を有する無色の（2S，4S）−Ｎ−（N′−
CBZ−Ｌ−フエニルアラニル）−４−ジフエニル
ホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノメチルピ
ロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Phe−PPMと略
す。）0.665ｇ（0.91mmol）を得た（収率91％）。 NMR（CDCl3）：δ1.30−4.75（多重線、11H）、
5.04（一重線、2H）、5.45−5.95（多重線、
1H）、6.80−7.80（多重線、30H）。 IR（KBr）：3440；3270（νN−Ｈ）、1715；1630
（νc＝０）、1530（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ２ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−バ
リン0.276ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点63〜68
℃、〔α〕20 D−18.0゜（C1.007，CHCl3）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｌ−バリル）−４−
ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイ
ノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Val−
PPMと略す。）0.630ｇ（0.917mmol）を得た
（収率92％）。 NMR（CDCl3）：δ0.75−1.05（多重線、6H）、1.40
−4.40（多重線、10H）、5.50（一重線、2H）、
5.30−5.77（多重線、1H）、6.82−7.82（多重
線、25H）。 IR（KBr）：3430；3270（νN−Ｈ）、1715；1625
（νc＝０）、1530（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ３ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−ア
ラニン0.246ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理して、融点66〜72
℃、〔α〕20 D−20.6゜（C1.030、CH3OH）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｌ−アラニル）−４
−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフ
イノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Ala−
PPMと略す。）0.540ｇ（0.82mmol）を得た（収
率82％）。 NMR（CDCl3）：δ0.60（二重線、Ｊ＝６Hz、3H）、
1.50−4.55（多重線）、9H）、5.04（一重線、
2H）、5.85（二重線、Ｊ＝7.5Hz、1H）、6.85
−8.10（多重線、25H）。 IR（KBr）：3420；3270（νN−Ｈ）、1715；1635
（νc＝０）、1535（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ４ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｄ−ア
ラニン0.246ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点65〜69
℃、〔α〕20 D−10.5゜（C1.004，CH3OH）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｄ−アラニル）−４
−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフ
イノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｄ−Ala−
PPMと略す）0.590ｇ（0.896mmol）を得た（収
率90％）。 NMR（CDCl3）：δ0.54（二重線、Ｊ＝６Hz、3H）、
1.35−4.40（多重線、9H）、2.48（一重線、
2H）、5.55（二重線、Ｊ＝7.5Hz、1H）、6.75
−7.80（多重線、25H）。 IR（KBr）：3420；3280（νN−Ｈ）、1715；1640
（νc＝０）、1530（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ５ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−グリシ
ン0.230ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点60〜65
℃、〔α〕20 D−15.3゜（C1.003、CHCl3）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−グリシル）−４−ジ
フエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノ
メチルピロリジン（以下、CBZ−Gly−PPMと
略す。）0.542ｇ（0.84mmol）を得た（収率84
％）。 NMR（CDCl3）：δ2.60−4.45（多重線、10H）、
5.07（一重線、2H）、5.56（巾広一重線、1H）、
6.85−7.70（多重線、25H）。 IR（KBr）：3420；3300（νN−Ｈ）、1725；1650
（νc＝０）、1515（アミド）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ６ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−プ
ロリン0.274ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて実施例１と同様の後処理をして、融点63〜70
℃、〔α〕20 D−19.7゜（C1.012、CHCl3を有する（2S，
4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｌ−プロリル）−４−ジフ
エニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノメ
チルピロリジン（以下、CBZ−Ｌ−Pro−PPM
と略す。）0.645ｇ（0.94mmol）を得た（収率94
％）。 NMR（CDCl3）：δ1.25−5.30（多重線、17H）、
6.65−8.15（多重線、25H）。 IR（KBr）：1705；1650（νc＝０）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ７ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｄ−プ
ロリン0.274ｇ（1.10mmol）、DCC0.268ｇ
（1.30mmol）とHOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２
mlのDMF中で実施例１と同様に反応させた。続
いて、実施例１と同様の後処理をして、融点66〜
71℃、〔α〕20 D−19.9゜（C1.006、CHCl3）を有する
（2S，4S）−Ｎ−（N′−CBZ−Ｄ−プロリル）−４
−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフ
イノメチルピロリジン（以下、CBZ−Ｄ−Pro−
PPMと略す。）0.624ｇ（0.91mmol）を得た（収
率91％）。 NMR（CDCl3）：δ1.00−5.20（多重線、17H）、
6.65−8.10（多重線、25H）。 IR（KBr）：1700；1645（νc＝０）、1430（Ｐ−Ph）
cm-1。 実施例 ８ PPM0.452ｇ（1.00mmol）、Ｎ−CBZ−Ｌ−フ
エニルアラニル−Ｌ−バリン0.439ｇ
（1.10mmol）、DCC0.268ｇ（1.30mmol）と
HOBT0.176ｇ（1.30mmol）を２mlのDMF中で
実施例１と同様に反応させた。続いて実施例１と
同様の後処理をして、融点76〜80℃、〔α〕20 D−
22.7゜（C1.007、CHCl3）を有する（2S，4S）−Ｎ
−（N′−CBZ−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−バリ
ル）−４−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニ
ルホスフイノメチルピロリジン（以下、CBZ−
Ｌ−Phe−Ｌ−Val−PPMと略す。）0.758ｇ
（0.91mmol）を得た（収率91％）。 NMR（CDCl3）：δ0.39（二重線、Ｊ＝６Hz）；0.43
（二重線、Ｊ＝６Hz）（6H）、1.40−4.70（多重
線、14H）、5.03（一重線、2H）、5.56（巾広一
重線、1H）、6.95−7.90（多重線、30H）。 IR（KBr）：3440；3210（νN−Ｈ）、1722；1675；
1630（νc＝０）、1540（アミド）、1435（Ｐ−
Ph）cm-1。 参考例 １ CBZ−Ｌ−Phe−PPM7.9mg（0.0110mmol）と
〔Rh（ノルボルナジエン）2〕+ClO4−3.9mg
（0.0101mmol）をエタノール２ml中、アルゴン雰
囲気下で30分間撹拌して触媒を調製した。この触
媒溶液5.05×10-3mmol（1.0mol％）をＮ−ベンゾ
イルデヒドロフエニルアラニルフエニルアラニン
メチルエステル214mg（0.50mmol）、エタノール
14mlと共に１気圧の水素圧下40℃で１時間撹拌し
た。反応の終了はガスビエレツトによる水素吸収
量を目安とし、高速液体クロマトグラフイーによ
り確認した。反応混合物にイオン交換樹脂（ダウ
コーニング社、50W−X2、H+型）0.05ｇと0.05
ｇ程度の活性炭を加えて10分間撹拌した後、別
した。液から溶媒をロータリーエバポレータ
ー、真空ポンプで十分に留去して（Ｒ，Ｓ）／
（Ｓ，Ｓ）＝98.0／2.0の組成のＮ−ベンゾイル−
Ｄ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニンメ
チルエステル210mg（0.488mmol）を得た。（収率
98％）。 参考例 ２ 参考例１と同様にして、CBZ−Ｌ−Phe−Ｌ−
Val−PPM9.0mg（0.0108mmol）と〔Rh（ノルボ
ルナジエン）2〕+ClO4 -3.9mg（0.0101mmol）、エタ
ノール２mlからカチオン性ロジウム錯体触媒溶液
を調製し、Ｎ−ベンゾイルデヒドロフエニルアラ
ニル−Ｌ−バリンメチルエステル380mg
（1.00mmol）、エタノール28mlに加え、１気圧の
水素圧下40℃で４時間撹拌した。参考例１と同様
に後処理を行い、（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｓ）＝94.6／
5.4の組成のＮ−ベンゾイル−Ｄ−フエニルアラ
ニル−Ｌ−バリンメチルエステル378mg
（0.988mmol）を得た（収率99％）。 参考例 ３ 参考例１と同様にしてCBZ−Ｌ−Ala−
PPM7.1mg（0.0108mmol）、と〔Rh（ノルボルナ
ジエン）2〕+ClO4 -3.9mg（0.0101mmol）、エタノー
ル２mlからカチオン性ロジウム錯体触媒溶液を調
製した。この触媒溶液（1mol％）をＺ−α−ア
セトアミドケイヒ酸205mg（1.00mmol）、エタノ
ール８mlに加え、１気圧の水素圧下室温で１時間
撹拌した。参考例１と同様に後処理を行い、〔α〕
26 D−41.69゜（C1.017、EtOH）（90.6％ee）を有する
（Ｒ）−Ｎ−アセチルフエニルアラニン204mg
（0.983mmol）を得た（収率98％）。 参考例 ４ 参考例１と同様にしてCBZ−Ｌ−Ala−
PPM36.9mg（0.0574mmol）と〔Rh（１，５−シ
クロオクタジエン）Cl〕212.3mg（0.0249mmol）、
ベンゼン４mlから中性ロジウム錯体触媒溶液を調
製した。この触媒溶液（1mol％）とケトパント
イルラクトン639mg（4.99mmol）を100mlのオー
トクレーブに入れ、50気圧の水素圧下30℃で48時
間撹拌した。反応が完結していることをガスクロ
マトグラフイーにより確認した（収率100％）。反
応混合物から溶媒を留去した後、減圧蒸留して
〔α〕25 D−38.32゜（C2.025、H2O）（75.6％ee）を有
する（Ｒ）−パントイルラクトン514mg
（3.95mmol）を得た（収率79％）。 参考例 ５〜12 表１に示す様な条件下で参考例１と同様な反応
を行つた。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされる光学活性ジホスフイン配位子（式
中、R1及びR2は置換若しくは無置換のアリール
基、R3は水素原子、アルキル基又は芳香族基、
R4は水素原子、アミノ酸残基又はペプチド残基
であり、Ｘは水素原子又はアミノ基の保護基であ
る。又、R3とR4は一体となり置換又は無置換の
ポリメチレン基を形成し得る。＊は光学活性点を
示す。）。 ２ R1、R2がフエニル基である特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56030544A JPS57145891A (en) | 1981-03-05 | 1981-03-05 | Optically active diphosphine ligand |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56030544A JPS57145891A (en) | 1981-03-05 | 1981-03-05 | Optically active diphosphine ligand |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57145891A JPS57145891A (en) | 1982-09-09 |
| JPS642119B2 true JPS642119B2 (ja) | 1989-01-13 |
Family
ID=12306727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56030544A Granted JPS57145891A (en) | 1981-03-05 | 1981-03-05 | Optically active diphosphine ligand |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57145891A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4539411A (en) * | 1982-02-05 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Rhodium complexes of chiral phosphines |
| RU2309144C2 (ru) * | 2005-03-25 | 2007-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Фенилсодержащие n-ацильные производные аминов, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве противовоспалительных и анальгетических средств |
-
1981
- 1981-03-05 JP JP56030544A patent/JPS57145891A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57145891A (en) | 1982-09-09 |
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