JPS642107B2

JPS642107B2 -

Info

Publication number: JPS642107B2
Application number: JP12056680A
Authority: JP
Inventors: Buratsuku Hooru
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1980-08-30
Filing date: 1980-08-30
Publication date: 1989-01-13
Also published as: JPS5745160A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記式（）で表わされる４―（４―クロロフエニル）―４―
ヒドロキシＮ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエニ
ル―１―ピペリジンブタンアミド及びその医薬品
として許容され得る酸付加塩の新規な製造方法に
関する。式（）の化合物はロペラミド（loperamide）
の一般名で知られ、人及び動物の下痢治療に有用
である。その製造方法としては、既に数種のもの
が知られている。（特開昭47―173、51―32564、
51―32565、51―32566、51―32567号参照。）本発明によれば、式（）の化合物は、式
（）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
意味する。）で表わされる化合物を、必要に応じてその反応性
誘導体に変換させた後、式（）（式中、R¹は水素原子、―Ｃ（Ｏ）―R²、―Ｓ
（Ｏ）―R³、

【式】または―Ｂ〔Ｎ（CH₃）₂〕₂を意味し、R²はハロゲン原子、水素原
子または低級アルキル基を意味し、R³はアリー
ルオキシ基、低級アルキルオキシ基またはジメチ
ルアミノ基を意味し、ｎは０または１である。）で表わされるアミンと反応させることにより、高
収率かつ高純度でしかも簡便に得ることができ
る。本明細書において、「ハロゲン原子」とは一般
的には塩素、臭素あるいはヨウ素原子を意味する
が、就中塩素あるいは臭素原子が好ましい。本発明に於て「低級アルキル基」とは、炭素原
子数１個から６個の、直鎖状または分技鎖状の飽
和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘキシル等があげら
れる。また本発明に於て「アリールオキシ基」とは、
フエノキシ基あるいは置換フエノキシ基を意味
し、該置換フエノキシ基は、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルキルオキシ基及びニトロ基
の中から各々独立に選ばれた１個から３個の置換
基を有するものである。式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、Ｒ及びR¹の性質により異なるが、アミド化
の常法に従つて実施することができる。例えば、R¹が水素原子の場合、該アミド化反
応は、所望により適当な溶媒の存在下で、両化合
物を加熱かくはんすることにより行なわれる。好ましい反応温度は170℃から270℃である。適
当な溶媒としては、例えば、沸点が170℃以上の
炭化水素混合物、ジメチルスルホキシド、１，２
―ジエトキシエタン等があげられる。Ｒが水素原子の場合、反応速度を増大させるた
めに、五酸化リンのような適当な脱水剤を添加す
るのが好ましい。また、ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
な脱水剤を用いれば、反応温度を著しく低下させ
ることができ、この場合の適当な溶媒としては、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル等があげられる。さらに、Ｒが水素原子の場合、予め式（）の
化合物をその反応性誘導体に変換させた後、ジメ
チルアミンと反応させることにより、反応温度を
低下せしめることができる。上記反応性誘導体とは、式（）のカルボキシ
ル基が基―Ｃ（Ｏ）―Ｘに変換した化合物を意味
し、ここでＸは、ハロゲン原子、低級アルキルオ
キシカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニ
ルオキシ基、ハロゲノカルボニルオキシ基のよう
な良好な脱離能力を有する、電気陰性度の大きな
基を意味する。カルボキシル基から基―Ｃ（Ｏ）―Ｘへの変換
は、もちろんＸの性質により異なるが、常法によ
り実施することができる。例えば、Ｘがハロゲン原子の場合、この変換
は、Ｒが水素原子である式（）の化合物（―
ａ）を、ベンゼン等の適当な溶媒中で、塩化チオ
ニル、五臭化リンあるいはオキシ塩化リン等のハ
ロゲン化剤と共に、必要により加熱しながら、か
くはんすることにより行なわれる。Ｘが低級アルキルオキシカルボニルオキシ基の
場合、この変換はトリエチルアミンのような適当
な塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素類（例えば
クロロホルム）、脂肪族炭化水素類（例えばヘキ
サン）のような適当な溶媒中で、化合物（―
ａ）とハロゲノギ酸低級アルキルエステルとをか
くはんすることにより行なわれる。ジメチルアミンの反応性は反応混合物に適当な
強塩基を加えることにより増加する。そのような
強塩基の具体例としては、ナトリウムアミド、ナ
トリウムメトキシド等があげられる。 R¹が水素原子以外の基の場合、式（）の化
合物と式（）の化合物との反応は、ハロゲン化
炭化水素類（例えば四塩化炭素）、環状エーテル
類（例えばテトラヒドロフラン）あるいはこれら
の溶媒の混合物のような、適当な溶媒中で、必要
により加熱しながら、両化合物をかくはんするこ
とにより行なわれる。出発物質（）における水酸基は、カルボキシ
ル基をアミド基に変換する際、保護しておくこと
が望ましい。適当な保護基としては、例えば、低
級アルキルカルボニル基、2H―３，４，５，６
―テトラヒドロ―２―ピラニル基等があげられ
る。本発明の方法の好ましい態様は、適当な有機塩
基の存在下に、式（―ａ）のカルボン酸とハロ
ゲノギ酸低級アルキルエステルとを、適当な溶媒
中で反応させ、次いで得られた反応性誘導体をジ
メチルアミンと反応させる方法である。本発明の方法で出発物質として使用される式
（）の化合物は、例えば、式（）の反応する
ニトリル体と式（）の化合物とを反応させて製
造できる。（式中、Ｒは前掲と同じものを意味する。）Ｒが水素原子の場合、この反応は加水分解の常
法に従つて、アルカリ性あるいは酸性媒質中で行
なわれる。例えば水酸化カリウムあるいは塩酸の
存在下に、ニトリル体（）を適当な溶媒中で加
熱かくはんすることにより行なわれる。式（―ａ）の化合物は、処理条件によつては
水和物の状態で得られることもあるが、本発明の
方法には水和物のままで、あるいわ乾燥等の常法
により無水の状態にした後使用してもよい。Ｒが低級アルキル基の場合、上記反応は、ニト
リル体（）とアルコール（）を、適当な酸の
存在下に無水の酸性媒質中で、加熱かくはんする
ことにより行なわれる。Ｒが低級アルキル基である式（）の化合物
（―ｂ）は、また、式（―ａ）の化合物を常
法に従つてエステル化することによつても製造で
きる。逆に式（―ａ）の化合物は、酸性あるいはア
ルカリ性の水性媒質中で、式（―ｂ）の化合物
を常法に従つて加水分解することにより製造でき
る。なお、式（）のニトリル体は、４―（４―ク
ロロフエニル）―４―ピペリジノール（）を、
式（）のニトリル体でＮ―アルキル化すること
により製造できる。（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）該Ｎ―アルキル化反応は常法に従つて実施する
ことができる。例えば、炭酸ナトリウム触媒量の
ヨウ化カリウムの存在下、適当な溶媒中で、必要
により加熱しながら、両化合物をかくはんするこ
とにより行なわれる。また、４―（４―クロロフエニル）―４―ピペ
リジノール（）はJ.Pharm.Pharmacol.16，72
（1964）に記載の方法に従つて製造できる。本発明に於て式（）の化合物は、常法に従つ
て適当な無機酸または有機酸と処理することによ
り、医薬品として許容され得る酸付加塩に導くこ
とができる。前記無機酸としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸等が、また有機酸としては、例えば、
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエ
ンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ―
アミノサリチル酸等があげられる。逆に、酸付加塩はアルカリ処理により、遊離の
塩基の形に変換できる。以下に参考例及び実施例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの参考例及
び実施例に限定されるものではない。尚、参考例
及び実施例中の「部」は重量を表わす。参考例１４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロキシ
―α，α―ジフエニル―１―ピペリジンブタン
酸４―（４―クロロフエニル）―４―ピペリジノ
ール4.2部、炭酸ナトリウム6.4部及びヨウ化カリ
ウムの結晶数個をヘキサノン80部に懸濁し、かく
はんしながら、これにα―（２―ブロモエチル）
―α―フエニルベンゼンアセトニトリル8.4部を
ヘキサノン80部に溶解した溶液を滴下する。滴下
終了後、反応混合物を60時間かくはんする。反応
混合物を冷却し、水50部とジエチルエーテル160
部を加えて抽出を行なう。有機層を分離し、無水
炭酸カリウムで乾燥し、過後、溶媒を留去す
る。油状残さを無水ジエチルエーテル240部に溶
解し、これに塩化水素ガスを導入する。沈殿した
塩酸塩を取し、イソプロパノール24部とアセト
ン40部の混液に溶解し、―20℃まで冷却する。沈
殿は得られない。溶媒を留去し、残さをアセトン
で洗い、過して生成物1.8部を得た。これを熱
時アセトンに溶解し、不溶部分を去し、液を
―20℃に冷却して、４―（４―クロロフエニル）
―４―ヒドロキシ―α，α―ジフエニル―１―ピ
ペリジンブタンニトリル0.5部を得た。m.p.232.0
〜233.8℃ 上記ニトリル体10.5部、水酸化カリウム20部、
エチレングリコール100部より成る混合物を油浴
温度180℃で18時間加熱かくはんする。反応混合
物を冷却し、水1000部に注ぐ。水層を酢酸で酸性
にし、沈殿生成物を取する。水とアセトンで洗
い、乾燥して、粗製の目的物の１水和物８部を得
た。これを希水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、
過し、液を酢酸で中和する。沈殿生成物を
取し、水中で２回つき砕いて洗つた後、エタノー
ルと水の混液から結晶化して目的物の１水和物４
部を得た。m.p.217.7℃ 参考例２４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロキシ
―α，α―ジフエニル―１―ピペリジンブタン
酸メチルエステル４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロキシ
―α，α―ジフエニル―１―ピペリジンブタン酸
１水和物２部をメタノー200部に懸濁し、かくは
んしながら、ジアゾメタン0.21部のジエチルエー
テル溶液を滴下する。滴下終了後、室温で20分間
かくはんし、反応混合物を濃縮する。油状残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルムとメタノールの混液（95：５，容量
比）で溶出する。目的物を含んだフラクシヨンを
合併し、溶媒を留去する。残さを４―メチル―２
―ペンタノン中で、塩酸塩に変換する。塩酸塩を
取し、乾燥して、目的物の塩酸塩0.7部を得た。
m.p.199.8℃ 実施例１４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロキシ
―Ｎ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエニル―１
―ピペリジンブタンアミドクロルギ酸エチル11部をクロロホルム150部に
溶解した溶液を―30℃に冷却し、かくはんしなが
ら、これに４―（４―クロロフエニル）―４―ヒ
ドロキシ―α，α―ジフエニル―１―ピペリジン
ブタン酸１水和物47部とトリエチルアミン10.1部
をクロロホルム150部に溶解し、―30℃に冷却し
た溶液を滴下する。反応混合物を―20℃〜―５℃
で20分間かくはんした後、ジメチルアミン6.8部
を滴下する。室温で更に30分間かくはん後、反応
混合物を過し、残さをクロロホルムで数回洗
う。液及び洗液を合併し、５％水酸化ナトリウ
ム水溶液で２回、次いで水で洗う。有機層を乾燥
し、過後、溶媒を留去する。油状残さをイソプ
ロパノールに溶解し、これに予め塩化水素ガスを
飽和させたイソプロパノールの過剰量を加える。
溶媒を留去し、油状残さに塩化水素の希イソプロ
パノール溶液を加えて暖め、トルエンを加える
と、塩が沈殿する。この塩を取し、アセトンに
加熱溶解し、冷後、沈殿物を取して、目的物の
塩酸塩44.2部（86％）を得た。m.p.223.3℃ 実施例２４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロキシ
―Ｎ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエニル―１
―ピペリジンブタンアミド 50％油性水素化ナトリウム5.0部をジメチルス
ルホキシド50部に懸濁し、70℃で１時間加熱かく
はんする。冷後、ジメチルアミン５部を滴下し、
次いで４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロ
キシ―α，α―ジフエニル―１―ピペリジンブタ
ン酸メチルエステル塩酸塩50部をジメチルスルホ
キシド50部に溶解した溶液を滴下する。滴下終了
後、室温で15時間かくはんする。反応混合物を水
500部に注ぐ。水溶液をクロロホルムで２回抽出
し、有機層を水、５％水酸化ナトリウム水溶液、
水で順に洗う。有機層を乾燥し、過後、溶媒を
留去する。油状残さを実施例１と同様に処理し
て、目的物の塩酸塩39.0部（78％）を得た。m.
p.223.1℃。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
意味する）で表わされる化合物を、式（式中、R′は水素原子、−Ｃ（０）−R²、−Ｓ
（０）−R³、【式】または−Ｂ〔Ｎ（CH₃）₂〕₂を意味し、R²はハロゲン原子、水素原
子または低級アルキル基を意味し、R³はアリー
ルオキシ基、低級アルキルオキシ基またはジメチ
ルアミノ基を意味し、ｎは０または１である）で表わされるアミンと反応させ、必要に応じて得
られた化合物をその酸付加塩に変化させることを
特徴とする、式で表わされる４―（４―クロロフエニル）―４―
ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエ
ニル―１―ピペリジンブタンアミド及びその医薬
品として許容され得る酸付加塩の製造方法。２式（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
意味する）で表わされる化合物を、その反応性誘導体、（式中、Ｘは、ハロゲン原子、低級アルキルオ
キシカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニ
ルオキシ基、またはハロゲノカルボニルオキシ基
を意味する）に変換させた後、式（式中、R′は水素原子、−Ｃ（０）−R²、−Ｓ
（０）−R³、【式】または−Ｂ〔Ｎ（CH₃）₂〕₂を意味し、R²はハロゲン原子、水素原
子または低級アルキル基を意味し、R³はアリー
ルオキシ基、低級アルキルオキシ基またはジメチ
ルアミノ基を意味し、ｎは０または１である）で表わされるアミンと反応させ、必要に応じて得
られた化合物をその酸付加塩に変化させることを
特徴とする、式で表わされる４―（４―クロロフエニル）―４―
ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエ
ニル―１―ピペリジンブタンアミド及びその医薬
品として許容され得る酸付加塩の製造方法。