JPS6411029B2 - - Google Patents

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JPS6411029B2
JPS6411029B2 JP2446081A JP2446081A JPS6411029B2 JP S6411029 B2 JPS6411029 B2 JP S6411029B2 JP 2446081 A JP2446081 A JP 2446081A JP 2446081 A JP2446081 A JP 2446081A JP S6411029 B2 JPS6411029 B2 JP S6411029B2
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JP
Japan
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formula
group
compound
phosphate
dissolved
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Application number
JP2446081A
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English (en)
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JPS57139086A (en
Inventor
Motoo Hozumi
Masaaki Nomura
Yoshio Yoshioka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Priority to US06/257,771 priority patent/US4551532A/en
Priority to DE8181301984T priority patent/DE3165196D1/de
Priority to EP81301984A priority patent/EP0040039B1/en
Priority to CA000377015A priority patent/CA1152069A/en
Publication of JPS57139086A publication Critical patent/JPS57139086A/ja
Publication of JPS6411029B2 publication Critical patent/JPS6411029B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は医薬または抗黴剤などとして有用な新
規エチレングリコール誘導体に関する。 さらに詳しくは、本発明は式 〔式中、nは1−15の整数を、R1は炭素数8−
26の脂肪族炭化水素残基を示し、R2、R3および
R4は水素または低級アルキル基を示すか、また
【式】として環状アンモニオ基を示す。 ただし、R1がn−ドデシル基のとき、R2、R3
よびR4としてピリジオ基以外の環状アンモニオ基を示
す〕で表わされるエチレングリコール誘導体およ
びその塩に関する。 上記式()に関し、R1で示される炭素数8
−26の脂肪族炭化水素残基としては直鎖状もしく
は分技状の飽和または不飽和基、たとえばアルキ
ル基、アルケニル基などがあげられ、これらの基
は置換分として、たとえば水酸基、メルカプト
基、アミノ基、オキソ基、カルバモイル基、カル
ボキシル基、ハロゲン、C3-7シクロアルキル基、
フエニル基などを有していてもよい。R1として
さらに具体的には、たとえばC10-20アルキル基
〔例、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テト
ラデシル、n−ペンタデシル、n−ヘプタデシ
ル、n−オクタデシル、n−アイコサニル、n−
ドコサニル、ジヒドロフイチル〕、C10-20アルケ
ニル基〔例、8−トリデセニル(△8)、8−テト
ラデセニル(△8)、8,11−テトラデカジエニル
(△8,11)、8−ヘプタデセニル(△8)、1−ヘプ
タデセニル(△1)、8,11,14−ヘプタデカトリ
エニル(△8,11,14)、8,11−オクタデカジエニル
(△8,11)、4,7,10,13−ノナデカテトラエニ
ル(△4,7,10,13)、フイチル、12−(2,3−シクロ
ペンテニル)−ドデシル、12−(2,3−シクロペ
ンテニル)−5−ドデセニル、11−ヒドロキシ−
8−ヘプタデセニル、3,7−ジメチル−9−
(2,6,6−トリメチル−1−シクロヘキセン
−1−イル)−2,4,6,8−ノナテトラエニ
ル〕、C14-24のアラルキル基〔例、15−(4−n−
ブチルフエノキシ)ペンタデシル、ω−(p−ト
ルイル)ヘプタデシル、6−(4−n−ペンチル
フエノキシ)ヘキサデシル〕、その他、4,7,
10,13−ノナデカ−テトラ−イニル、ヘプタデカ
ン−8−イニルなどがあげられる。 R2、R3およびR4は水素または低級アルキル基
を示すが、低級アルキル基としては、たとえば、
C1-5アルキル基(例、メチル、エチル)があげら
れる。 R2、R3およびR4のうち少くとも1個以上が水
素である場合(たとえばR2が水素である場合)、
化合物()は次式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わすことも
できる。
【式】としての環状アンモニオ基として は、たとえば、ピリジニオ基、オキサゾリオ基、
チアゾリオ基、ピリダジニオ基、キノリニオ基、
イソキノリニオ基などがあげられ、これらの基は
さらにC1-4アルキル基(例、メチル、エチル)、
ヒドロキシ基、ヒドロキシエチル基、アミノエチ
ル基、アミノ(イミノ)基、カルバモイル基、ウ
レイド基などの置換基を有していてもよい。上記
環状アンモニオ基には、R2、R3、R4のいずれか
2つの基が4級窒素原子と環を形成し、残る1つ
の基が、たとえばC1-4アルキル基(例、メチル、
エチル)である場合、具体的にはN−メチルモル
ホリニオ基、N−メチルピペラジニオ基などの基
を形成する場合を含むものとする。 上記式()に関し、nは1〜15の整数を示
し、好ましくは1〜9の整数を示す。 なお、化合物()は、たとえば式 〔式中、X-は塩素、ブロム、ヨウ素イオンなど
のアニオンを示す〕および 〔式中、M+はアルカリ金属イオン(例、Na、
K)またはアルカリ土類金属イオン(例、Ca、
Mg)を示す〕で表わされるような塩の形で存在
することもある。 本発明化合物()は、たとえば次の方法によ
り製造しうる。 A 法 式 〔式中、n、R1は前記と同意義〕の化合物に式 〔式中、X、Yはハロゲン(例、塩素、臭素、ヨ
ウ素)を意味する〕の化合物を反応させることに
よつて式 〔式中、R1、n、X、Yは前記と同意義〕の化
合物とした後、これに水を作用させ、式 〔式中、R1、n、Yは前記と同意義〕で示され
る化合物を得る。これに式 〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物を反応
させることにより、化合物()を得る。 この場合、式()の化合物は、公知の方法、
例えば小田良平、寺村一広「界面活性剤の合成と
その応用」槙書店、p141〜143に記載の方法によ
つて製造し得る。 なお、R2、R3、R4のうち2個以上が水素原子
の場合には次のB法も採用できる。 B 法 化合物()に式 〔式中、Xは前記に同じ、R′またはR″の一方が、
−COOCH2C6H5、−COOC6H5、−CHO、−
COCF3、−COCH2C6H5、−SiMe3、−C(C6H5
またはR′、R″が閉環して
【式】
【式】を示す〕を反応させた後、水 処理ついで公知の適当な方法にもとずく脱保護反
応を行なうことによつて化合物()のうち、式 〔式中、R1、R2、nは前記と同じ〕で表わされ
る化合物が得られる。 C 法 式()で示される化合物にリン酸化剤を作用
させ式 〔式中、R1、n、Xは前記と同じ〕を得た後、
〔式中、R′、R″は前記と同じ〕または式 HOCH2CH2Z () 〔式中、Zは前記Yまたは
【式】を示す〕 で示される化合物を反応させ、前記式()また
は式()で示される化合物を得ることができ
る。式()は前記の方法により式()で示さ
れる化合物に変換できる。 本発明化合物()およびその塩は腫瘍細胞
(例、マウス自然発生白血病細胞MI、マウス・ラ
ウシヤーウイルス誘発白血病細胞R−453、ヒト
骨髄性白血病細胞HL−60)の増殖抑制ならびに
分化誘導(脱がん)作用を示す。また、増殖速度
の比較的遅い腫瘍系(in vivo)において抗腫瘍
活性を示す。 この場合、腫瘍細胞に対する殺細胞作用、分化
誘導作用のほか宿主介在性抗腫瘍効果も観察され
る。具体的には、マウス、あるいはラツトの自然
発生癌、発癌剤誘発の固型癌、エールリツヒ カ
ルチノーヤ等の担癌動物または人癌移植ヌードマ
ウスに投与して延命作用を示す。 本発明化合物は比較的低毒性であり、例えば実
施例化合物4はCDF1マウスに対し100mg/Kg投与
(ip)でも死亡が認められない(観察期間1週
間)。これら化合物は抗腫瘍剤として白血病、固
型がん等の悪性腫瘍患者に投与し、顕著な延命効
果を奏しうる。式()で示される本発明化合物
は通常、結晶性粉末または粉末として得られ、親
水性、親油性ともに充分な性質を示す。これら化
合物を抗腫瘍剤として用いる場合、注射剤、錠
剤、カプセル剤、液剤、軟膏など各種剤型の医薬
組成物として非経口的または経口的に安全に投与
できる。 注射剤、点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生
理食塩水またはブドウ糖やその他の補助薬を含む
水溶液を用い、常法に従つて行われる。錠剤、カ
プセル剤等も常法に従つて調製しうる。これらの
剤型は投薬単位形態としてその投与目的に応じ
て、たとえば注射剤の場合、静脈内、皮下、患部
への直接投与など適当な投与経路により使用され
る。担がん温血動物に対する投与量は通常約0.05
〜75mg/Kg(体重)程度、好ましくは0.5〜30
mg/Kg(体重)程度の範囲で症状、投与経路等に
応じて適宜決定されうる。投与回数としては当該
薬剤を毎日または2〜5日間隔で適用することが
できる。また、長時間組織における薬物濃度を必
要水準に持続させるために1日1〜4回投与また
は長時間かけて点滴静注することも可能である。 さらに本発明化合物()は抗真菌作用を有
す。かかる抗真菌作用としては、たとえば抗白癬
菌、抗クリプトコツカス・ネオホルマンス、抗酵
母菌作用などがあげられ、これらの菌に起因する
疾病(例、白癬症)の治療・予防に有用である。
抗真菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効成
分量は、限定されるべきものではないが、たとえ
ば白癬症治療の目的で用いる場合、通常は製剤全
体に対して本発明化合物約0.01〜70重量%、より
好ましくは約0.1〜5重量%である。抗真菌剤の
投与は常法に従つて1日1〜数回患部に塗布、噴
霧などの手段で適用するのが好都合である。 また本発明化合物()は植物病原菌、とくに
カビ類に対して抗菌力を有しており、たとえばイ
ネいもち病、イネごまはがれ病、イネ小球菌核
病、灰色カビ病、キユウリ炭疽病などの植物病害
に対する農業用殺菌剤としても有用である。農業
用殺菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効成
分の含有割合は、通常、乳剤、水和剤などでは10
〜90%程度が、また、油剤、粉剤などでは0.1〜
10%程度が、また、粒剤では5〜50%程度が適当
である。なお、乳剤、水和剤などは使用に際し、
さらに水などで適宜希釈(たとえば50〜5000倍)
して散布するのがよい。農業用殺菌剤は自体公知
の多種施用方法によつて適用され、一般に有効成
分が10アール当たり、10〜300g程度となるよう
に施用すればよく、また使用濃度としては、有効
成分が10〜1000ppm程度の範囲となるように施用
するのが望ましい。 さらに本発明化合物()は、一般に細菌に対
する作用は微弱である反面、抗原虫作用(例、抗
テトラヒメナ作用)を有するので、上述の抗カビ
作用と併せて、抗原虫、抗カビ剤として、たとえ
ば土壌、活性汚泥または動物体液などの細菌生態
を検する際に有利に使用し得る。すなわち、土壌
から有用な細菌類を分離する場合、または廃水処
理に用いられている活性汚泥法の運転、解析に原
虫またはカビ以外の細菌類の作用を検する場合、
試料中に生存するカビまたは原虫を発育させず、
他の細菌生態を選択的に発育させることが出来
る。具体的には被検試料を液体または固体培地に
添加し、その培地1ml当りに化合物()の約
10μg/ml−100mg/ml水溶液を0.1ml添加し、培
養する。 以下に本発明を実施例、試験例によりさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定
されるものではない。 実施例 1 3,6−ジオキサテトラコス−15(Z)−エン−
1−オール 塩化オレイル14.35g(50ミリモル)をKOH
(粉末状)11.2g、ジエチレングリコール16.96g
(160ミリモル)、DMSO100mlの混液に加え50℃
でかきまぜる。反応液を水にあけ、Conc−HCl
にて中和後析出する不溶物をろ取する。不溶物を
CHCl3−H2Oの混液に溶かし、分液後、CHCl3
を減圧下に濃縮乾固する。これをシリカゲルカラ
ムに吸着させMeOH−CHCl3混液にて溶出し、
目的物分画液を集める。これを減圧下に濃縮乾固
し、無色油状物質として題記化合物12gを得る。 赤外吸収スペクトル(film):3450、3000、2920、
2850、1460、1115、1060 NMR(60MC、d6−DMSO):1.8−2.33(31H)、
3.17−3.83(10H)、4.50(1H)、5.37(2H) 実施例 2 3,6−ジオキサテトラコス−15(Z)−エニル
2−アミノエチル ホスフエート 実施例1にて得たアルコール体2.0g(5.6ミリ
モル)、2−フタルイミド、エチルホスホロジク
ロリデート2.24g(7.27ミリモル)をベンゼンに
溶かし、ピリジン0.88g(11.2ミリモル)を滴下
し、室温にてかきまぜた。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、残渣はピリジン−水混液に溶かし、70℃
でかきまぜた。これを稀塩酸にあけエーテル抽出
後、減圧下に濃縮乾固し残渣を飽水ヒドラジン
1.25gを含むMeOHに溶かし、加熱還流する。冷
後反応液にCHCl3を加え、不溶物をろ去し、液
を減圧下に濃縮乾固する。残渣はCHCl3
MeOH−H2O混液に溶かし、シリカゲルカラム
に吸着させ、前記混液にて溶出する。目的物分画
液を集め、減圧濃縮乾固後、アセトン−CHCl3
ら再結晶し、無色粉末性結晶として題記化合物
1.6gを得る。 赤外吸収スペクトル(film):3410、3000、2920、
2850、1630、1550、1460、1220、1140、1080、
1000、960、920、790、760 元素分析 C24H50NO6P・0.5H2O 計算値 C 58.99;H 10.52;N 2.87; P 6.33 実験値 C 59.28;H 10.35;N 3.02; P 6.27 実施例 3 3,6−ジオキサテトラコス−15(Z)−エニル
2−ブロモエチル ホスフエート 実施例1にて得たアルコール体3.57g(10ミリ
モル)を四塩化炭素に溶かし、2−ブロモエチル
ホスホロジクロリデート2.9g(12ミリモル)を
加え、ピリジン1.19g(15ミリモル)を滴下し室
温にてかきまぜる。これを減圧下に濃縮乾固し、
水を加え加熱後、塩酸酸性としエーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗後、減圧下に濃縮乾固し、
目的物固形物質3.5gを得る。 実施例 4 3.6−ジオキサテトラコス−15(Z)−エニル2
−トリメチルアンモニオエチル ホスフエート 実施例3にて得たブロム体1.08g(2ミリモ
ル)をトリメチルアミン−トルエン混液に溶か
し、封管中60℃で加熱する。これを減圧乾固し残
渣をメタノール20mlに溶かしAg2CO31.5gを加え
て30分加熱還流下にかきまぜた後、熱時不溶物を
ろ去する。ろ液を減圧下に濃縮乾固し、シリカゲ
ルカラムにCHCl3−MeOH−H2O混液にて吸着
させ、同混液にて溶出し目的物分画を集めて、減
圧下に濃縮乾固し、無色固形物質として題記化合
物を得る。収量0.8g。 赤外吸収スペクトル(film):3400、2930、2855、
1455、1230、1085、1055、970 元素分析 C27H56O6N・2H2O 計算値 C 58.14;H 10.84;N 2.51; P 5.55 実験値 C 58.10;H 11.13;N 2.48; P 5.67 実施例 5 3,6−ジオキサテトラコス−15(Z)−エニル
2−t−ブチルアミノエチル ホスフエート 実施例3で得たブロム体1.08g(2ミリモル)
をt−ブチルアミン5.0gを含むトルエン5mlに
溶かし、室温にてかきまぜた。反応液を減圧下に
濃縮乾固し、残渣をアセトンにて洗い、淡褐色粉
末を得る。これをクロロホルムに溶かし、不溶物
をろ去後、液を濃縮しアセトンを徐々に加えて
析出する無色粉末状の題記化合物0.7gを得る。 赤外吸収スペクトル(KBr):3400、2920、
2850、2730、2640、2545、1630、1560、1460、
1375、1310、1230、1170、1055、980 元素分析 C28H58NO6P・H2O 計算値 C 62.54;H 11.25;N 2.61; P 5.76 実験値 C 62.57;H 11.70;N 2.41; P 5.81 実施例 6 3,6,9,12−テトラオキサトリアコント−
21(Z)−エン−1−オール テトラエチレングリコール31.04g(160ミリモ
ル)をテトラヒドロフランにNaH1.08gを加え
て得た液に加え、さらに塩化オレイル11.48g
(40ミリモル)を加え、加熱還流する。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧
濃縮乾固後、シリカゲルカラムに吸着させ、
MeOH−CHCl3にて溶出する。目的物の分画液
を集め、減圧下に濃縮乾固し無色固形物質として
題記化合物7.5gを得る。 TLC〔シリカゲル、CHCl3:MeOH(19:1)〕
Rf=0.61、1spot. NMR(60MC、d6DMSO):1.8−2.33(31H)、
3.17−3.83(18H)、5.40(2H)、4.50(1H) 実施例 7 3,6,9,12−テトラオキサトリアコント−
21(Z)−エニル 2−アミノエチル ホスフエ
ート 実施例6にて得たアルコール体2.22g(4.99ミ
リモル)、2−フタルイミドエチルホスホジクロ
リデート2.00g(6.49ミリモル)をベンゼンに溶
かし、ピリジン790mg(10ミリモル)を滴下し、
室温でかきまぜる。反応液を実施例2に準じて処
理し、目的物を無色粉末性結晶として得る。収量
1.38g 赤外吸収スペクトル(film):3400、3000、2920、
2850、1630、1550、1460、1210、1150(sh.)、
1070、1000、960、915、790 元素分析 C28H58NO8P・0.5H2O 計算値 C 58.31;H 10.31;N 2.42; P 5.37 実験値 C 58.52;H 10.41;N 2.42; P 5.50 実施例 8 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30−デ
カオキサオクタテトラコント−39(Z)−エニル
2−トリメチルアンモニオエチル ホスフエ
ート 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30−デ
カオキサオクタテトラコント−39(Z)−エニルア
ルコール7.09g(10ミリモル)を四塩化炭素に溶
かし、2−ブロモエチルホスホジクロリデート
10.0g(41ミリモル)を滴下し、室温にてかきま
ぜ、さらに加熱還流する。反応液を減圧乾固し、
残渣に水を加え、加熱する。冷後エーテル、クロ
ロホルムの順に抽出し、クロロホルム抽出液を減
圧乾固する。残渣をトリメチルアミン−トルエン
に溶かし封管中60℃で反応させる。反応液は実施
例4に準じて後処理し、Ag2CO3にて脱ハロゲン
後、シリカゲルクロマトにて精製し、無色固形物
質として題記化合物を得る。収量7.5g TLC〔SiO2、CHCl3−MeOH−H2O(65:25:
4)〕Rf=0.21、1spot. NMR(60MC、CDCl3):0.8−2.4(31H)、3.0−
4.8(55H)、5.4(2H) 赤外吸収スペクトル(film):3400、2930、2860、
1650、1465、1350、1240、1100、960 元素分析 C43H88NO14P・3H2O 計算値 C 55.64;H 10.21;N 1.51; P 3.34 実験値 C 55.53;H 10.03;N 1.52; P 3.51 実施例 9 3,6−ジオキサテトラコシルアルコール オクタデシルブロマイド16.7g(50mM)、ジ
エチレングリコール31.8gをジメチルスルホキシ
ド50mlに溶かし、粉末性KOH11.2g(200mM)
を加え、室温にて2時間かきまぜる。反応液を水
にあけ中和後析出する結晶をろ取後、メタノール
を加え析出する不溶物をろ去し、液をシリカゲ
ルカラムを用いて精製分離し、目的物を無色針状
晶として得る。収量8.5g 実施例 10 3,6−ジオキサテトラコシル 2−トリメチ
ルアンモニオエチル フオスフエイト 実施例9で得られるモノオール体5.37g(15m
M)を2−ブロモエチルホスホロジクロリデート
4.72g(19.5mM)とともにベンゼンに溶解し、
ピリジン1.54gを加え室温にてかきまぜる。 以下、実施例3および4記載の方法に準じて処
理し、結晶性粉末として目的物を得る。収量3.8
g TLC〔シリカゲル、CHCl3−MeOH−H2O
(65:25:4)、Rf=0.2〕 IR(film)cm-1:3400、2920、2850、1640、1460、
1240、1130、1080、1060、960、910、750 元素分析 C27H58NO6P・2.5H2O 計算値 C 57.01;H 11.17;N 2.46; P 5.45 実験値 C 56.71;H 10.91;N 2.69; P 5.96 実施例 11 3,6−ジオキサテトラコシル 2−アミノエ
チル フオスフエイト 実施例9で得られたモノオール体1.8g(5.72
mM)、2−フタルイミドエチルホスホロジクロ
リデード2.24g(7.27mM)をベンゼン、ピリジ
ンに溶解し、室温にてかきまぜる。これを実施例
2の方法に準じて処理し無色粉末1.7gを得る。 IR(KBr)cm-1:3400、2900、2850、1630、
1550、1460、1250、1220、1150、1075、1010、
910、830、750 元素分析 C22H48NO5P・0.3H2O 計算値 C 59.64;H 11.06;N 3.16; P 6.99 実験値 C 59.66;H 10.97;N 3.36; P 7.19 TLC〔シリカゲル、CHCl3−MeOH−H2O
(65:25:4)Rf=0.40、1spot.〕 実施例 12 3,6−ジオキサヘキサデシル 2−トリメチ
ルアンモニオエチル フオスフエイト 3,6−ジオキサヘキサデシルアルコール3.0
g(12.2mM)、2−ブロモエチルホスホロジク
ロリデート4.43g(18.3mM)をベンゼンに溶か
しピリジン1.45g(18.3mM)を加えた後、室温
にてかきまぜる。これを実施例10に準じて処理
し、無色固形物1.5gを得る。 IR(film)cm-1:3400、2930、2855、1650、1480、
1235、1210、1130(sh)、1085、1060、960、760 元素分析 C19H42NO6P・H2O 計算値 C 53.13;H 10.33;N 3.26; P 7.21 実験値 C 53.16;H 10.26;N 3.33; P 7.51 実施例 13 3,6−ジオキサヘキサデシル 2−アミノエ
チル フオスフエイト 3,6−ジオキサヘキサデシルアルコール3.0
g(12.2mM)、2−フタルイミドエチルホスホ
ロジクロリデート4.88g(15.86mM)をベンゼ
ンに溶かし、ピリジン1.25g(15.86mM)を滴
下し、反応させる。以下実施例2の方法に準じて
処理し、無色粉末性結晶1.2gを得る。 IR(film)cm-1:3450、2920、2850、1650、1550、
1460、1220、1140、1080、1000、910、830、
796、760 元素分析 C16H36NO6P 計算値 C 52.02;H 9.82;N 3.79; P 8.36 実験値 C 51.97;H 9.84;N 3.86; P 8.37 実施例 14 2−〔2−(テトラデシルオキシ)エトキシ〕エ
タノール テトラデシルブロマイド(13.9g)とジエチレ
ングリコール(15.9g)を用い、実施例9に準じ
て反応をおこない、題記化合物を得る。収量6.1
g。 IR(film)cm-1:3425、2920、2850、1470、1120 実施例 15 3,6−ジオキサアイコサニル 2−アミノエ
チル フオスフエート 2−〔2−(テトラデシルオキシ)エトキシ〕エ
タノール(3.0g)と2−フタルイミドエチルホ
スホロジクロリデート(3.70g)を用い、実施例
2に準じて反応をおこない、メタノールから再結
晶して題記化合物1.4gを得る。 IRνKBr nax(cm-1):2920、2845(CH)、1640、1555、
1472(CH)、1252、1230(P=O)、1080、
1001、915、835 元素分析 C20H44NO6P 計算値 C 56.45;H 10.42;N 3.29; P 7.28 実測値 C 56.61;H 10.13;N 3.57; P 7.39 実施例 16 3,6−ジオキサアイコサニル 2−トリメチ
ルアンモニオエチル ホスフエート 2−〔2−(テトラデシルオキシ)エトキシ〕エ
タノール(3.0g)と2−ブロモエチルホスホロ
ジクロリデート(2.9g)を反応させ実施例8の
方法に準じて処理し、題記化合物2.1gを得る。 IRνKBr nax(cm-1):3350(OH)、2910(CH)、1470、
1230(P=O)、1070(C−O−C)、960 元素分析 C23H50NO6P・H2O 計算値 C 56.88;H 10.99;N 2.88; P 6.37 実測値 C 56.88;H 11.34;N 3.17; P 6.33 実施例 17 2−〔2−(トリデシルオキシ)エトキシ〕エタ
ノール ジエチレングリコール31.8g(0.3モル)、1−
ブロモトリデカン27g(0.1モル)をDMSO、
THFの混液に溶かし、粉末状KOH22.5g(0.4モ
ル)を加え、加熱還流下に激しくかきまぜる。冷
後反応液を水にあけ、濃塩酸でPH7.0に調整後、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトに吸着させ、n−ヘキサン、
クロロホルムによつて分離精製する。収量16.2g
(収率56%) TLC〔シリカゲル、CHCl3:MeOH(25:4)〕
Rf=0.35、1spot. IR(film)cm-1:3450、2920、2850、1460、1110、
750 実施例 18 3,6−ジオキサノナデシル 2−ピリジニオ
エチル フオスフエート 2−〔2−(トリデシルオキシ)エトキシ〕エタ
ノール5g(0.0173モル)をベンゼンに溶かし、
2−ブロモエチルホスホロジクロリデート6.7g
(0.0277モル)ならびにピリジン2.19g(0.0277モ
ル)を加え、反応させる。これを熱時水で加水分
解し、濃塩酸を加え、エーテル抽出し、エーテル
層は濃縮乾固後、残渣をピリジンに溶かして室温
2日間放置する。これを減圧下に溶媒を留去し、
残渣にAg2CO3とメタノールを加えて加熱還流す
る。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフイーに付して精製
し、無色粉末2.9g(収率35%)を得る。 IR(KBr)cm-1:3420、2925、2850、1490、
1460、1240、1070 TLC〔シリカゲル、CHCl3:MeOH:H2O
(65:25:4)〕Rf=0.25、1spot. 元素分析 C24H44NO6P・1.5H2O 計算値 C 57.58;H 9.46;N 2.80; P 6.19 実験値 C 57.78;H 9.66;N 3.05; P 6.28 実施例 19 3,6−ジオキサノナデシル 2−トリメチル
アンモニオエチル フオスフエート 2−〔2−(トリデシルオキシ)エトキシ〕エタ
ノール5g(0.0173モル)をベンゼン40mlに溶か
し、2−ブロモエチルホスホロジクロリデート
6.7g(0.0277モル)ならびにピリジン2.2g
(0.0277モル)を加え、室温にてかきまぜる。反
応液は減圧下に濃縮し、残渣に水を加え加水分解
し、塩酸酸性にした後、エーテル抽出する。エー
テル層は濃縮乾固後、Me3N−トルエン溶液に溶
かし、60℃で反応後実施例4に準じて精製し、無
色粉末1.4g(収率18%)を得る。 IR(KBr)cm-1:3420、2920、2852、1460、
1230、1084、960、788 TLC〔シリカゲル、CHCl3:MeOH:H2O
(65:25:4)〕Rf=0.15、1spot. 元素分析 C22H48NO6P 計算値 C 58.25;H 10.67;N 3.09; P 6.83 実験値 C 58.24;H 11.04;N 3.38; P 6.76 実施例 20 3,6−ジオキサオクタデシル 2−チアゾリ
オエチル フオスフエート 3,6−ジオキサオクタデシル 2−ブロモエ
チル フオスフエイト(2.5g)とチアゾール
(5.0g)を混ぜ、60℃で加熱する。減圧下にチア
ゾールを除去し、残渣に炭酸銀とメタノールを加
えて加熱還流する。不溶物を過して除き、液
を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーにて2回精製する(展開溶媒、メタノール;
クロロホルム−メタノール−水)。題記化合物
0.78gを得る。 IR(KBr)cm-1:3350、2920、2850、1660、
1460、1230、1058、750 TLC〔シリカゲル、CHCl3:MeOH:H2O
(65:25:4)〕Rf=0.25、1spot. 元素分析 C21H40NO6PS・1/2H2O 計算値 C 53.14;H 8.70;N 2.95;
P 6.53;S6.76 実験値 C 52.88;H 8.97;N 3.23;
P 6.80;S 7.02 NMR(60MHz、CHCl3)δ:0.90(3H)、1.3
(20H)、3.3〜5.3(14H)、8.48、8.80および
10.96(それぞれ1H、チアゾリウム) 実施例 21 3,6−ジオキサオクタデシル 2−(4−カ
ルバモイルピリジニオ)エチル フオスフエイ
ト 3,6−ジオキサオクタデシル 2−ブロモエ
チル フオスフエイト(3g)とイソニコチン酸
アミド(3g)をトルエン(60ml)に溶解し、
110℃で加熱する。溶媒を留去後、残渣に炭酸銀
とメタノールを加えて加熱還流する。不溶物を
去し、液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーにて2回精製する(展開溶媒メタ
ノール;クロロホルム−メタノール−水)。題記
化合物0.9gを得る。 IR(film)cm-1:3375、2920、2850、1685、1640、
1565、1460、1230、1098、1045、920、775 元素分析 C22H43N2O7P・1/2H2O 計算値 C 56.34;H 8.67;N 5.48; P 6.05 実測値 C 56.57;H 8.69;N 5.58; P 6.15 NMR(60MHz、D2O)δ:0.8(3H)、1.3(20H)、
3.4〜5.5(14H)、8.56(2H、d、J=7Hz)、
9.30(2H、d、J=7Hz) 実施例 22 3,6−ジオキサオクタデシル 2−イソキノ
リニオエチル フオスフエイト 3,6−ジオキサオクタデシル 2−ブロモエ
チル フオスフエイト(3.0g)およびイソキノ
リン(3g)をトルエン(30ml)に溶解し、60℃
で加温する。溶媒を留去し、残渣に炭酸銀とメタ
ノールを加え加熱還流する。不溶物を去し、
液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに2回付し、精製する(展開溶媒:メタノ
ール、クロロホルム−メタノール−水)。題記化
合物0.5gを得る。 IR(film)cm-1:3350、2920、2850、1640、1460、
1398、1242、1058、745 元素分析 C27H44NO6P 計算値 C 63.63;H 8.70;N 2.75; P 6.08 実測値 C 63.27;H 8.95;N 2.89; P 5.87 NMR(60MHz、CDCl3)δ:0.88(3H)、1.3
(20H)、3.3〜5.6(14H)、7.5〜9.5(6H、m、キ
ノリニウム)、10.8(1H、s、キノリニウム) 実施例 23 3,6−ジオキサオクタデシル 2−ピリダジ
ニオエチル フオスフエイト 3,6−ジオキサオクタデシル 2−ブロモエ
チル フオスフエイト(3.0g)およびピリダジ
ン(5g)をトルエン(60ml)に溶解し、60℃で
加温する。溶媒を留去し残渣に炭酸銀およびメタ
ノールを加え加熱還流する。不溶物を除き、液
を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付して精製する(展開溶媒:クロロホルム
−メタノール−水)。題記化合物1.2gを得る。 TLC〔シリカゲル、CHCl3:MeOH:H2O
(65:25:4)〕Rf=0.2 IR(film)cm-1:3350、2910、2850、1645、1582、
1460、1230、1060、940、780 NMR(60MHz、CDCl3)δ:0.88(3H)、1.3
(20H)、3.2〜5.4(14H)、8.88(2H)、9.60
(1H)、10.23(1H)。 試験例 1 実施例4で得られた化合物のマウス自然発生骨
髄性白血病M1(Resistant clone)、Rausher
virus誘発−前骨髄性白血病細胞R453の増殖に対
する阻止効果(GD50値)は、それぞれ8〜11μ
g/ml、2〜3μg/mlであつた。また本発明化
合物のヒト骨髄性白血病細胞HL−60に対する増
殖抑制効果(IG効果)および分化誘導活性を表
1に示す。測定法は例えばR.Galloら、Blood、
Vol54、No.3713(1979)記載の方法によつた。
【表】 試験例 2 本発明化合物の抗原虫、抗カビ作用について表
2および表3に示す。 表2の抗原虫作用については、テトラヒメナ・
ピリホルミス(Tetraphymena pyriformis)W
株を試験微生物とし、検定培地〔トリプトース・
ペプトン(デイフコ社製)20g、酵母エキス1
g、グルコース2g、蒸留水1000ml、1モル燐酸
緩衝液PH7.0、10ml〕を用い、28℃、44時間ない
し48時間培養して、液体稀釈検定法により本発明
化合物の該微生物発育阻止能(MIC)を検した。 表2の抗真菌作用については、クリプトコツカ
ス・ネオホルマンス(Cryptococcus
neoformans)などを試験微生物とし、試験化合
物の3mg/ml水溶液にペーパーデイスク(直径8
mm)を浸し、風乾後寒天培地にのせ、37℃、2日
間培養して、その阻止円を測定した。阻止円の直
径が8mm以下は−、8〜10mmは±、10〜20mmは
+、20mm以上はと判定した。 表3の抗真菌(抗カビ)作用については、各種
の代表的な植物病害菌を試験菌とし、1%グルコ
ース・ブイヨン寒天培地を用いて、倍数稀釈法に
より最少阻止濃度(MIC)を求めた。
【表】
【表】 製剤例 1 3,6−ジオキサアイコサニル 2−トリメチ
ルアンモニオエチル ホスフエートの80gを蒸留
水、1.0に溶解し、無菌過後、無菌条件下に
1mlづつ1000本のバイアルに分注し、凍結乾燥を
行ない、乾燥後密栓する。 一方、キシリツトまたはマンニツト100gを含
有する2の注射用蒸留水を無菌的に2mlづつ注
射用アンプルに分注後、溶閉し、1000本に調製す
る。 用時、注射用キシリツト液(またはマンニツト
液)に前者1バイアル分の粉末を溶解して用い
る。 製剤例 2 錠 剤 1錠あたりの使用量として (1) 3,6−ジオキサテトラコス−15(Z)−エニ
ル 2−トリメチルアンモニオエチル ホスフ
エート 100mg (2) 乳 糖 200mg (3) コーンスターチ 51mg (4) ヒドロキシプロピルセルロース 9mg を常法により混合、顆粒化し、コーンスターチ
(8mg)、ステアリン酸マグネシウム(2mg)と混
和後、打錠して、1錠370mg、直径9.5mmの錠剤と
する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 [式中、nは1−15の整数を、R1は炭素数8−
    26の脂肪族炭化水素残基を示し、R2、R3および
    R4は水素または低級アルキル基を示すか、また
    として環状アンモニオ基を示す。ただし、R1
    n−ドデシル基のとき、R2、R3およびR4としてピリジニオ基以外の環状アンモニオ基を示
    す]で表わされるエチレングリコール誘導体また
    はその塩。
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