JPS6411029B2

JPS6411029B2 -

Info

Publication number: JPS6411029B2
Application number: JP2446081A
Authority: JP
Inventors: Motoo Hozumi; Masaaki Nomura; Yoshio Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-02-20
Filing date: 1981-02-20
Publication date: 1989-02-23
Also published as: JPS57139086A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬または抗黴剤などとして有用な新
規エチレングリコール誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は式〔式中、ｎは１−15の整数を、R¹は炭素数８−
26の脂肪族炭化水素残基を示し、R²、R³および
R⁴は水素または低級アルキル基を示すか、また
は

【式】として環状アンモニオ基を示す。ただし、R¹がｎ−ドデシル基のとき、R²、R³お
よびR⁴はとしてピリジオ基以外の環状アンモニオ基を示
す〕で表わされるエチレングリコール誘導体およ
びその塩に関する。上記式（）に関し、R¹で示される炭素数８
−26の脂肪族炭化水素残基としては直鎖状もしく
は分技状の飽和または不飽和基、たとえばアルキ
ル基、アルケニル基などがあげられ、これらの基
は置換分として、たとえば水酸基、メルカプト
基、アミノ基、オキソ基、カルバモイル基、カル
ボキシル基、ハロゲン、C_3-7シクロアルキル基、
フエニル基などを有していてもよい。R¹として
さらに具体的には、たとえばC_10-20アルキル基
〔例、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テト
ラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘプタデシ
ル、ｎ−オクタデシル、ｎ−アイコサニル、ｎ−
ドコサニル、ジヒドロフイチル〕、C_10-20アルケ
ニル基〔例、８−トリデセニル（△⁸）、８−テト
ラデセニル（△⁸）、８，11−テトラデカジエニル
（△^8,11）、８−ヘプタデセニル（△⁸）、１−ヘプ
タデセニル（△¹）、８，11，14−ヘプタデカトリ
エニル（△^8,11,14）、８，11−オクタデカジエニル
（△^8,11）、４，７，10，13−ノナデカテトラエニ
ル（△^4,7,10,13）、フイチル、12−（２，３−シクロ
ペンテニル）−ドデシル、12−（２，３−シクロペ
ンテニル）−５−ドデセニル、11−ヒドロキシ−
８−ヘプタデセニル、３，７−ジメチル−９−
（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエニ
ル〕、C_14-24のアラルキル基〔例、15−（４−ｎ−
ブチルフエノキシ）ペンタデシル、ω−（ｐ−ト
ルイル）ヘプタデシル、６−（４−ｎ−ペンチル
フエノキシ）ヘキサデシル〕、その他、４，７，
10，13−ノナデカ−テトラ−イニル、ヘプタデカ
ン−８−イニルなどがあげられる。 R²、R³およびR⁴は水素または低級アルキル基
を示すが、低級アルキル基としては、たとえば、
C_1-5アルキル基（例、メチル、エチル）があげら
れる。 R²、R³およびR⁴のうち少くとも１個以上が水
素である場合（たとえばR²が水素である場合）、
化合物（）は次式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わすことも
できる。

【式】としての環状アンモニオ基としては、たとえば、ピリジニオ基、オキサゾリオ基、
チアゾリオ基、ピリダジニオ基、キノリニオ基、
イソキノリニオ基などがあげられ、これらの基は
さらにC_1-4アルキル基（例、メチル、エチル）、
ヒドロキシ基、ヒドロキシエチル基、アミノエチ
ル基、アミノ（イミノ）基、カルバモイル基、ウ
レイド基などの置換基を有していてもよい。上記
環状アンモニオ基には、R²、R³、R⁴のいずれか
２つの基が４級窒素原子と環を形成し、残る１つ
の基が、たとえばC_1-4アルキル基（例、メチル、
エチル）である場合、具体的にはＮ−メチルモル
ホリニオ基、Ｎ−メチルピペラジニオ基などの基
を形成する場合を含むものとする。上記式（）に関し、ｎは１〜15の整数を示
し、好ましくは１〜９の整数を示す。なお、化合物（）は、たとえば式〔式中、X^-は塩素、ブロム、ヨウ素イオンなど
のアニオンを示す〕および〔式中、M⁺はアルカリ金属イオン（例、Na、
Ｋ）またはアルカリ土類金属イオン（例、Ca、
Mg）を示す〕で表わされるような塩の形で存在
することもある。本発明化合物（）は、たとえば次の方法によ
り製造しうる。Ａ法式〔式中、ｎ、R¹は前記と同意義〕の化合物に式〔式中、Ｘ、Ｙはハロゲン（例、塩素、臭素、ヨ
ウ素）を意味する〕の化合物を反応させることに
よつて式〔式中、R¹、ｎ、Ｘ、Ｙは前記と同意義〕の化
合物とした後、これに水を作用させ、式〔式中、R¹、ｎ、Ｙは前記と同意義〕で示され
る化合物を得る。これに式〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物を反応
させることにより、化合物（）を得る。この場合、式（）の化合物は、公知の方法、
例えば小田良平、寺村一広「界面活性剤の合成と
その応用」槙書店、p141〜143に記載の方法によ
つて製造し得る。なお、R²、R³、R⁴のうち２個以上が水素原子
の場合には次のＢ法も採用できる。Ｂ法化合物（）に式〔式中、Ｘは前記に同じ、R′またはR″の一方が、
−COOCH₂C₆H₅、−COOC₆H₅、−CHO、−
COCF₃、−COCH₂C₆H₅、−SiMe₃、−Ｃ（C₆H₅）
またはR′、R″が閉環して

【式】

【式】を示す〕を反応させた後、水処理ついで公知の適当な方法にもとずく脱保護反
応を行なうことによつて化合物（）のうち、式〔式中、R¹、R²、ｎは前記と同じ〕で表わされ
る化合物が得られる。Ｃ法式（）で示される化合物にリン酸化剤を作用
させ式〔式中、R¹、ｎ、Ｘは前記と同じ〕を得た後、
式〔式中、R′、R″は前記と同じ〕または式 HOCH₂CH₂Z （）〔式中、Ｚは前記Ｙまたは

【式】を示す〕で示される化合物を反応させ、前記式（）また
は式（）で示される化合物を得ることができ
る。式（）は前記の方法により式（）で示さ
れる化合物に変換できる。本発明化合物（）およびその塩は腫瘍細胞
（例、マウス自然発生白血病細胞MI、マウス・ラ
ウシヤーウイルス誘発白血病細胞Ｒ−453、ヒト
骨髄性白血病細胞HL−60）の増殖抑制ならびに
分化誘導（脱がん）作用を示す。また、増殖速度
の比較的遅い腫瘍系（in vivo）において抗腫瘍
活性を示す。この場合、腫瘍細胞に対する殺細胞作用、分化
誘導作用のほか宿主介在性抗腫瘍効果も観察され
る。具体的には、マウス、あるいはラツトの自然
発生癌、発癌剤誘発の固型癌、エールリツヒカ
ルチノーヤ等の担癌動物または人癌移植ヌードマ
ウスに投与して延命作用を示す。本発明化合物は比較的低毒性であり、例えば実
施例化合物４はCDF₁マウスに対し100mg／Kg投与
（ip）でも死亡が認められない（観察期間１週
間）。これら化合物は抗腫瘍剤として白血病、固
型がん等の悪性腫瘍患者に投与し、顕著な延命効
果を奏しうる。式（）で示される本発明化合物
は通常、結晶性粉末または粉末として得られ、親
水性、親油性ともに充分な性質を示す。これら化
合物を抗腫瘍剤として用いる場合、注射剤、錠
剤、カプセル剤、液剤、軟膏など各種剤型の医薬
組成物として非経口的または経口的に安全に投与
できる。注射剤、点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生
理食塩水またはブドウ糖やその他の補助薬を含む
水溶液を用い、常法に従つて行われる。錠剤、カ
プセル剤等も常法に従つて調製しうる。これらの
剤型は投薬単位形態としてその投与目的に応じ
て、たとえば注射剤の場合、静脈内、皮下、患部
への直接投与など適当な投与経路により使用され
る。担がん温血動物に対する投与量は通常約0.05
〜75mg／Kg（体重）程度、好ましくは0.5〜30
mg／Kg（体重）程度の範囲で症状、投与経路等に
応じて適宜決定されうる。投与回数としては当該
薬剤を毎日または２〜５日間隔で適用することが
できる。また、長時間組織における薬物濃度を必
要水準に持続させるために１日１〜４回投与また
は長時間かけて点滴静注することも可能である。さらに本発明化合物（）は抗真菌作用を有
す。かかる抗真菌作用としては、たとえば抗白癬
菌、抗クリプトコツカス・ネオホルマンス、抗酵
母菌作用などがあげられ、これらの菌に起因する
疾病（例、白癬症）の治療・予防に有用である。
抗真菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効成
分量は、限定されるべきものではないが、たとえ
ば白癬症治療の目的で用いる場合、通常は製剤全
体に対して本発明化合物約0.01〜70重量％、より
好ましくは約0.1〜５重量％である。抗真菌剤の
投与は常法に従つて１日１〜数回患部に塗布、噴
霧などの手段で適用するのが好都合である。また本発明化合物（）は植物病原菌、とくに
カビ類に対して抗菌力を有しており、たとえばイ
ネいもち病、イネごまはがれ病、イネ小球菌核
病、灰色カビ病、キユウリ炭疽病などの植物病害
に対する農業用殺菌剤としても有用である。農業
用殺菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効成
分の含有割合は、通常、乳剤、水和剤などでは10
〜90％程度が、また、油剤、粉剤などでは0.1〜
10％程度が、また、粒剤では５〜50％程度が適当
である。なお、乳剤、水和剤などは使用に際し、
さらに水などで適宜希釈（たとえば50〜5000倍）
して散布するのがよい。農業用殺菌剤は自体公知
の多種施用方法によつて適用され、一般に有効成
分が10アール当たり、10〜300ｇ程度となるよう
に施用すればよく、また使用濃度としては、有効
成分が10〜1000ppm程度の範囲となるように施用
するのが望ましい。さらに本発明化合物（）は、一般に細菌に対
する作用は微弱である反面、抗原虫作用（例、抗
テトラヒメナ作用）を有するので、上述の抗カビ
作用と併せて、抗原虫、抗カビ剤として、たとえ
ば土壌、活性汚泥または動物体液などの細菌生態
を検する際に有利に使用し得る。すなわち、土壌
から有用な細菌類を分離する場合、または廃水処
理に用いられている活性汚泥法の運転、解析に原
虫またはカビ以外の細菌類の作用を検する場合、
試料中に生存するカビまたは原虫を発育させず、
他の細菌生態を選択的に発育させることが出来
る。具体的には被検試料を液体または固体培地に
添加し、その培地１ml当りに化合物（）の約
10μｇ／ml−100mg／ml水溶液を0.1ml添加し、培
養する。以下に本発明を実施例、試験例によりさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定
されるものではない。実施例１３，６−ジオキサテトラコス−15（Ｚ）−エン−
１−オール塩化オレイル14.35ｇ（50ミリモル）をKOH
（粉末状）11.2ｇ、ジエチレングリコール16.96ｇ
（160ミリモル）、DMSO100mlの混液に加え50℃
でかきまぜる。反応液を水にあけ、Conc−HCl
にて中和後析出する不溶物をろ取する。不溶物を
CHCl₃−H₂Oの混液に溶かし、分液後、CHCl₃層
を減圧下に濃縮乾固する。これをシリカゲルカラ
ムに吸着させMeOH−CHCl₃混液にて溶出し、
目的物分画液を集める。これを減圧下に濃縮乾固
し、無色油状物質として題記化合物12ｇを得る。赤外吸収スペクトル（film）：3450、3000、2920、
2850、1460、1115、1060 NMR（60MC、d₆−DMSO）：1.8−2.33（31H）、
3.17−3.83（10H）、4.50（1H）、5.37（2H）実施例２３，６−ジオキサテトラコス−15（Ｚ）−エニル
２−アミノエチルホスフエート実施例１にて得たアルコール体2.0ｇ（5.6ミリ
モル）、２−フタルイミド、エチルホスホロジク
ロリデート2.24ｇ（7.27ミリモル）をベンゼンに
溶かし、ピリジン0.88ｇ（11.2ミリモル）を滴下
し、室温にてかきまぜた。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、残渣はピリジン−水混液に溶かし、70℃
でかきまぜた。これを稀塩酸にあけエーテル抽出
後、減圧下に濃縮乾固し残渣を飽水ヒドラジン
1.25ｇを含むMeOHに溶かし、加熱還流する。冷
後反応液にCHCl₃を加え、不溶物をろ去し、液
を減圧下に濃縮乾固する。残渣はCHCl₃−
MeOH−H₂O混液に溶かし、シリカゲルカラム
に吸着させ、前記混液にて溶出する。目的物分画
液を集め、減圧濃縮乾固後、アセトン−CHCl₃か
ら再結晶し、無色粉末性結晶として題記化合物
1.6ｇを得る。赤外吸収スペクトル（film）：3410、3000、2920、
2850、1630、1550、1460、1220、1140、1080、
1000、960、920、790、760 元素分析 C₂₄H₅₀NO₆P・0.5H₂O 計算値Ｃ 58.99；Ｈ 10.52；Ｎ 2.87；Ｐ 6.33 実験値Ｃ 59.28；Ｈ 10.35；Ｎ 3.02；Ｐ 6.27 実施例３３，６−ジオキサテトラコス−15（Ｚ）−エニル
２−ブロモエチルホスフエート実施例１にて得たアルコール体3.57ｇ（10ミリ
モル）を四塩化炭素に溶かし、２−ブロモエチル
ホスホロジクロリデート2.9ｇ（12ミリモル）を
加え、ピリジン1.19ｇ（15ミリモル）を滴下し室
温にてかきまぜる。これを減圧下に濃縮乾固し、
水を加え加熱後、塩酸酸性としエーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗後、減圧下に濃縮乾固し、
目的物固形物質3.5ｇを得る。実施例４ 3.6−ジオキサテトラコス−15（Ｚ）−エニル２
−トリメチルアンモニオエチルホスフエート実施例３にて得たブロム体1.08ｇ（２ミリモ
ル）をトリメチルアミン−トルエン混液に溶か
し、封管中60℃で加熱する。これを減圧乾固し残
渣をメタノール20mlに溶かしAg₂CO₃1.5ｇを加え
て30分加熱還流下にかきまぜた後、熱時不溶物を
ろ去する。ろ液を減圧下に濃縮乾固し、シリカゲ
ルカラムにCHCl₃−MeOH−H₂O混液にて吸着
させ、同混液にて溶出し目的物分画を集めて、減
圧下に濃縮乾固し、無色固形物質として題記化合
物を得る。収量0.8ｇ。赤外吸収スペクトル（film）：3400、2930、2855、
1455、1230、1085、1055、970 元素分析 C₂₇H₅₆O₆N・2H₂O 計算値Ｃ 58.14；Ｈ 10.84；Ｎ 2.51；Ｐ 5.55 実験値Ｃ 58.10；Ｈ 11.13；Ｎ 2.48；Ｐ 5.67 実施例５３，６−ジオキサテトラコス−15（Ｚ）−エニル
２−ｔ−ブチルアミノエチルホスフエート実施例３で得たブロム体1.08ｇ（２ミリモル）
をｔ−ブチルアミン5.0ｇを含むトルエン５mlに
溶かし、室温にてかきまぜた。反応液を減圧下に
濃縮乾固し、残渣をアセトンにて洗い、淡褐色粉
末を得る。これをクロロホルムに溶かし、不溶物
をろ去後、液を濃縮しアセトンを徐々に加えて
析出する無色粉末状の題記化合物0.7ｇを得る。赤外吸収スペクトル（KBr）：3400、2920、
2850、2730、2640、2545、1630、1560、1460、
1375、1310、1230、1170、1055、980 元素分析 C₂₈H₅₈NO₆P・H₂O 計算値Ｃ 62.54；Ｈ 11.25；Ｎ 2.61；Ｐ 5.76 実験値Ｃ 62.57；Ｈ 11.70；Ｎ 2.41；Ｐ 5.81 実施例６３，６，９，12−テトラオキサトリアコント−
21（Ｚ）−エン−１−オールテトラエチレングリコール31.04ｇ（160ミリモ
ル）をテトラヒドロフランにNaH1.08ｇを加え
て得た液に加え、さらに塩化オレイル11.48ｇ
（40ミリモル）を加え、加熱還流する。反応液を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧
濃縮乾固後、シリカゲルカラムに吸着させ、
MeOH−CHCl₃にて溶出する。目的物の分画液
を集め、減圧下に濃縮乾固し無色固形物質として
題記化合物7.5ｇを得る。 TLC〔シリカゲル、CHCl₃：MeOH（19：１）〕
Rf＝0.61、1spot. NMR（60MC、d₆DMSO）：1.8−2.33（31H）、
3.17−3.83（18H）、5.40（2H）、4.50（1H）実施例７３，６，９，12−テトラオキサトリアコント−
21（Ｚ）−エニル２−アミノエチルホスフエ
ート実施例６にて得たアルコール体2.22ｇ（4.99ミ
リモル）、２−フタルイミドエチルホスホジクロ
リデート2.00ｇ（6.49ミリモル）をベンゼンに溶
かし、ピリジン790mg（10ミリモル）を滴下し、
室温でかきまぜる。反応液を実施例２に準じて処
理し、目的物を無色粉末性結晶として得る。収量
1.38ｇ赤外吸収スペクトル（film）：3400、3000、2920、
2850、1630、1550、1460、1210、1150（sh.）、
1070、1000、960、915、790 元素分析 C₂₈H₅₈NO₈P・0.5H₂O 計算値Ｃ 58.31；Ｈ 10.31；Ｎ 2.42；Ｐ 5.37 実験値Ｃ 58.52；Ｈ 10.41；Ｎ 2.42；Ｐ 5.50 実施例８３，６，９，12，15，18，21，24，27，30−デ
カオキサオクタテトラコント−39（Ｚ）−エニル
２−トリメチルアンモニオエチルホスフエ
ート３，６，９，12，15，18，21，24，27，30−デ
カオキサオクタテトラコント−39（Ｚ）−エニルア
ルコール7.09ｇ（10ミリモル）を四塩化炭素に溶
かし、２−ブロモエチルホスホジクロリデート
10.0ｇ（41ミリモル）を滴下し、室温にてかきま
ぜ、さらに加熱還流する。反応液を減圧乾固し、
残渣に水を加え、加熱する。冷後エーテル、クロ
ロホルムの順に抽出し、クロロホルム抽出液を減
圧乾固する。残渣をトリメチルアミン−トルエン
に溶かし封管中60℃で反応させる。反応液は実施
例４に準じて後処理し、Ag₂CO₃にて脱ハロゲン
後、シリカゲルクロマトにて精製し、無色固形物
質として題記化合物を得る。収量7.5ｇ TLC〔SiO₂、CHCl₃−MeOH−H₂O（65：25：
４）〕Rf＝0.21、1spot. NMR（60MC、CDCl₃）：0.8−2.4（31H）、3.0−
4.8（55H）、5.4（2H）赤外吸収スペクトル（film）：3400、2930、2860、
1650、1465、1350、1240、1100、960 元素分析 C₄₃H₈₈NO₁₄P・3H₂O 計算値Ｃ 55.64；Ｈ 10.21；Ｎ 1.51；Ｐ 3.34 実験値Ｃ 55.53；Ｈ 10.03；Ｎ 1.52；Ｐ 3.51 実施例９３，６−ジオキサテトラコシルアルコールオクタデシルブロマイド16.7ｇ（50ｍＭ）、ジ
エチレングリコール31.8ｇをジメチルスルホキシ
ド50mlに溶かし、粉末性KOH11.2ｇ（200ｍＭ）
を加え、室温にて２時間かきまぜる。反応液を水
にあけ中和後析出する結晶をろ取後、メタノール
を加え析出する不溶物をろ去し、液をシリカゲ
ルカラムを用いて精製分離し、目的物を無色針状
晶として得る。収量8.5ｇ実施例 10 ３，６−ジオキサテトラコシル２−トリメチ
ルアンモニオエチルフオスフエイト実施例９で得られるモノオール体5.37ｇ（15ｍ
Ｍ）を２−ブロモエチルホスホロジクロリデート
4.72ｇ（19.5ｍＭ）とともにベンゼンに溶解し、
ピリジン1.54ｇを加え室温にてかきまぜる。以下、実施例３および４記載の方法に準じて処
理し、結晶性粉末として目的物を得る。収量3.8
ｇ TLC〔シリカゲル、CHCl₃−MeOH−H₂O
（65：25：４）、Rf＝0.2〕 IR（film）cm^-1：3400、2920、2850、1640、1460、
1240、1130、1080、1060、960、910、750 元素分析 C₂₇H₅₈NO₆P・2.5H₂O 計算値Ｃ 57.01；Ｈ 11.17；Ｎ 2.46；Ｐ 5.45 実験値Ｃ 56.71；Ｈ 10.91；Ｎ 2.69；Ｐ 5.96 実施例 11 ３，６−ジオキサテトラコシル２−アミノエ
チルフオスフエイト実施例９で得られたモノオール体1.8ｇ（5.72
ｍＭ）、２−フタルイミドエチルホスホロジクロ
リデード2.24ｇ（7.27ｍＭ）をベンゼン、ピリジ
ンに溶解し、室温にてかきまぜる。これを実施例
２の方法に準じて処理し無色粉末1.7ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1：3400、2900、2850、1630、
1550、1460、1250、1220、1150、1075、1010、
910、830、750 元素分析 C₂₂H₄₈NO₅P・0.3H₂O 計算値Ｃ 59.64；Ｈ 11.06；Ｎ 3.16；Ｐ 6.99 実験値Ｃ 59.66；Ｈ 10.97；Ｎ 3.36；Ｐ 7.19 TLC〔シリカゲル、CHCl₃−MeOH−H₂O
（65：25：４）Rf＝0.40、1spot.〕実施例 12 ３，６−ジオキサヘキサデシル２−トリメチ
ルアンモニオエチルフオスフエイト３，６−ジオキサヘキサデシルアルコール3.0
ｇ（12.2ｍＭ）、２−ブロモエチルホスホロジク
ロリデート4.43ｇ（18.3ｍＭ）をベンゼンに溶か
しピリジン1.45ｇ（18.3ｍＭ）を加えた後、室温
にてかきまぜる。これを実施例10に準じて処理
し、無色固形物1.5ｇを得る。 IR（film）cm^-1：3400、2930、2855、1650、1480、
1235、1210、1130（sh）、1085、1060、960、760 元素分析 C₁₉H₄₂NO₆P・H₂O 計算値Ｃ 53.13；Ｈ 10.33；Ｎ 3.26；Ｐ 7.21 実験値Ｃ 53.16；Ｈ 10.26；Ｎ 3.33；Ｐ 7.51 実施例 13 ３，６−ジオキサヘキサデシル２−アミノエ
チルフオスフエイト３，６−ジオキサヘキサデシルアルコール3.0
ｇ（12.2ｍＭ）、２−フタルイミドエチルホスホ
ロジクロリデート4.88ｇ（15.86ｍＭ）をベンゼ
ンに溶かし、ピリジン1.25ｇ（15.86ｍＭ）を滴
下し、反応させる。以下実施例２の方法に準じて
処理し、無色粉末性結晶1.2ｇを得る。 IR（film）cm^-1：3450、2920、2850、1650、1550、
1460、1220、1140、1080、1000、910、830、
796、760 元素分析 C₁₆H₃₆NO₆P 計算値Ｃ 52.02；Ｈ 9.82；Ｎ 3.79；Ｐ 8.36 実験値Ｃ 51.97；Ｈ 9.84；Ｎ 3.86；Ｐ 8.37 実施例 14 ２−〔２−（テトラデシルオキシ）エトキシ〕エ
タノールテトラデシルブロマイド（13.9ｇ）とジエチレ
ングリコール（15.9ｇ）を用い、実施例９に準じ
て反応をおこない、題記化合物を得る。収量6.1
ｇ。 IR（film）cm^-1：3425、2920、2850、1470、1120 実施例 15 ３，６−ジオキサアイコサニル２−アミノエ
チルフオスフエート２−〔２−（テトラデシルオキシ）エトキシ〕エ
タノール（3.0ｇ）と２−フタルイミドエチルホ
スホロジクロリデート（3.70ｇ）を用い、実施例
２に準じて反応をおこない、メタノールから再結
晶して題記化合物1.4ｇを得る。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：2920、2845（CH）、1640、1555、
1472（CH）、1252、1230（Ｐ＝Ｏ）、1080、
1001、915、835 元素分析 C₂₀H₄₄NO₆P 計算値Ｃ 56.45；Ｈ 10.42；Ｎ 3.29；Ｐ 7.28 実測値Ｃ 56.61；Ｈ 10.13；Ｎ 3.57；Ｐ 7.39 実施例 16 ３，６−ジオキサアイコサニル２−トリメチ
ルアンモニオエチルホスフエート２−〔２−（テトラデシルオキシ）エトキシ〕エ
タノール（3.0ｇ）と２−ブロモエチルホスホロ
ジクロリデート（2.9ｇ）を反応させ実施例８の
方法に準じて処理し、題記化合物2.1ｇを得る。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：3350（OH）、2910（CH）、1470、
1230（Ｐ＝Ｏ）、1070（Ｃ−Ｏ−Ｃ）、960 元素分析 C₂₃H₅₀NO₆P・H₂O 計算値Ｃ 56.88；Ｈ 10.99；Ｎ 2.88；Ｐ 6.37 実測値Ｃ 56.88；Ｈ 11.34；Ｎ 3.17；Ｐ 6.33 実施例 17 ２−〔２−（トリデシルオキシ）エトキシ〕エタ
ノールジエチレングリコール31.8ｇ（0.3モル）、１−
ブロモトリデカン27ｇ（0.1モル）をDMSO、
THFの混液に溶かし、粉末状KOH22.5ｇ（0.4モ
ル）を加え、加熱還流下に激しくかきまぜる。冷
後反応液を水にあけ、濃塩酸でPH7.0に調整後、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトに吸着させ、ｎ−ヘキサン、
クロロホルムによつて分離精製する。収量16.2ｇ
（収率56％） TLC〔シリカゲル、CHCl₃：MeOH（25：４）〕
Rf＝0.35、1spot. IR（film）cm^-1：3450、2920、2850、1460、1110、
750 実施例 18 ３，６−ジオキサノナデシル２−ピリジニオ
エチルフオスフエート２−〔２−（トリデシルオキシ）エトキシ〕エタ
ノール５ｇ（0.0173モル）をベンゼンに溶かし、
２−ブロモエチルホスホロジクロリデート6.7ｇ
（0.0277モル）ならびにピリジン2.19ｇ（0.0277モ
ル）を加え、反応させる。これを熱時水で加水分
解し、濃塩酸を加え、エーテル抽出し、エーテル
層は濃縮乾固後、残渣をピリジンに溶かして室温
２日間放置する。これを減圧下に溶媒を留去し、
残渣にAg₂CO₃とメタノールを加えて加熱還流す
る。不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフイーに付して精製
し、無色粉末2.9ｇ（収率35％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：3420、2925、2850、1490、
1460、1240、1070 TLC〔シリカゲル、CHCl₃：MeOH：H₂O
（65：25：４）〕Rf＝0.25、1spot. 元素分析 C₂₄H₄₄NO₆P・1.5H₂O 計算値Ｃ 57.58；Ｈ 9.46；Ｎ 2.80；Ｐ 6.19 実験値Ｃ 57.78；Ｈ 9.66；Ｎ 3.05；Ｐ 6.28 実施例 19 ３，６−ジオキサノナデシル２−トリメチル
アンモニオエチルフオスフエート２−〔２−（トリデシルオキシ）エトキシ〕エタ
ノール５ｇ（0.0173モル）をベンゼン40mlに溶か
し、２−ブロモエチルホスホロジクロリデート
6.7ｇ（0.0277モル）ならびにピリジン2.2ｇ
（0.0277モル）を加え、室温にてかきまぜる。反
応液は減圧下に濃縮し、残渣に水を加え加水分解
し、塩酸酸性にした後、エーテル抽出する。エー
テル層は濃縮乾固後、Me₃N−トルエン溶液に溶
かし、60℃で反応後実施例４に準じて精製し、無
色粉末1.4ｇ（収率18％）を得る。 IR（KBr）cm^-1：3420、2920、2852、1460、
1230、1084、960、788 TLC〔シリカゲル、CHCl₃：MeOH：H₂O
（65：25：４）〕Rf＝0.15、1spot. 元素分析 C₂₂H₄₈NO₆P 計算値Ｃ 58.25；Ｈ 10.67；Ｎ 3.09；Ｐ 6.83 実験値Ｃ 58.24；Ｈ 11.04；Ｎ 3.38；Ｐ 6.76 実施例 20 ３，６−ジオキサオクタデシル２−チアゾリ
オエチルフオスフエート３，６−ジオキサオクタデシル２−ブロモエ
チルフオスフエイト（2.5ｇ）とチアゾール
（5.0ｇ）を混ぜ、60℃で加熱する。減圧下にチア
ゾールを除去し、残渣に炭酸銀とメタノールを加
えて加熱還流する。不溶物を過して除き、液
を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーにて２回精製する（展開溶媒、メタノール；
クロロホルム−メタノール−水）。題記化合物
0.78ｇを得る。 IR（KBr）cm^-1：3350、2920、2850、1660、
1460、1230、1058、750 TLC〔シリカゲル、CHCl₃：MeOH：H₂O
（65：25：４）〕Rf＝0.25、1spot. 元素分析 C₂₁H₄₀NO₆PS・1/2H₂O 計算値Ｃ 53.14；Ｈ 8.70；Ｎ 2.95；
Ｐ 6.53；S6.76 実験値Ｃ 52.88；Ｈ 8.97；Ｎ 3.23；
Ｐ 6.80；Ｓ 7.02 NMR（60MHz、CHCl₃）δ：0.90（3H）、1.3
（20H）、3.3〜5.3（14H）、8.48、8.80および
10.96（それぞれ1H、チアゾリウム）実施例 21 ３，６−ジオキサオクタデシル２−（４−カ
ルバモイルピリジニオ）エチルフオスフエイ
ト３，６−ジオキサオクタデシル２−ブロモエ
チルフオスフエイト（３ｇ）とイソニコチン酸
アミド（３ｇ）をトルエン（60ml）に溶解し、
110℃で加熱する。溶媒を留去後、残渣に炭酸銀
とメタノールを加えて加熱還流する。不溶物を
去し、液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーにて２回精製する（展開溶媒メタ
ノール；クロロホルム−メタノール−水）。題記
化合物0.9ｇを得る。 IR（film）cm^-1：3375、2920、2850、1685、1640、
1565、1460、1230、1098、1045、920、775 元素分析 C₂₂H₄₃N₂O₇P・1/2H₂O 計算値Ｃ 56.34；Ｈ 8.67；Ｎ 5.48；Ｐ 6.05 実測値Ｃ 56.57；Ｈ 8.69；Ｎ 5.58；Ｐ 6.15 NMR（60MHz、D₂O）δ：0.8（3H）、1.3（20H）、
3.4〜5.5（14H）、8.56（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
9.30（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）実施例 22 ３，６−ジオキサオクタデシル２−イソキノ
リニオエチルフオスフエイト３，６−ジオキサオクタデシル２−ブロモエ
チルフオスフエイト（3.0ｇ）およびイソキノ
リン（３ｇ）をトルエン（30ml）に溶解し、60℃
で加温する。溶媒を留去し、残渣に炭酸銀とメタ
ノールを加え加熱還流する。不溶物を去し、
液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイーに２回付し、精製する（展開溶媒：メタノ
ール、クロロホルム−メタノール−水）。題記化
合物0.5ｇを得る。 IR（film）cm^-1：3350、2920、2850、1640、1460、
1398、1242、1058、745 元素分析 C₂₇H₄₄NO₆P 計算値Ｃ 63.63；Ｈ 8.70；Ｎ 2.75；Ｐ 6.08 実測値Ｃ 63.27；Ｈ 8.95；Ｎ 2.89；Ｐ 5.87 NMR（60MHz、CDCl₃）δ：0.88（3H）、1.3
（20H）、3.3〜5.6（14H）、7.5〜9.5（6H、ｍ、キ
ノリニウム）、10.8（1H、ｓ、キノリニウム）実施例 23 ３，６−ジオキサオクタデシル２−ピリダジ
ニオエチルフオスフエイト３，６−ジオキサオクタデシル２−ブロモエ
チルフオスフエイト（3.0ｇ）およびピリダジ
ン（５ｇ）をトルエン（60ml）に溶解し、60℃で
加温する。溶媒を留去し残渣に炭酸銀およびメタ
ノールを加え加熱還流する。不溶物を除き、液
を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付して精製する（展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−水）。題記化合物1.2ｇを得る。 TLC〔シリカゲル、CHCl₃：MeOH：H₂O
（65：25：４）〕Rf＝0.2 IR（film）cm^-1：3350、2910、2850、1645、1582、
1460、1230、1060、940、780 NMR（60MHz、CDCl₃）δ：0.88（3H）、1.3
（20H）、3.2〜5.4（14H）、8.88（2H）、9.60
（1H）、10.23（1H）。試験例１実施例４で得られた化合物のマウス自然発生骨
髄性白血病M1（Resistant clone）、Rausher
virus誘発−前骨髄性白血病細胞R453の増殖に対
する阻止効果（GD₅₀値）は、それぞれ８〜11μ
ｇ／ml、２〜3μｇ／mlであつた。また本発明化
合物のヒト骨髄性白血病細胞HL−60に対する増
殖抑制効果（IG効果）および分化誘導活性を表
１に示す。測定法は例えばR.Galloら、Blood、
Vol54、No.3713（1979）記載の方法によつた。

【表】試験例２本発明化合物の抗原虫、抗カビ作用について表
２および表３に示す。表２の抗原虫作用については、テトラヒメナ・
ピリホルミス（Tetraphymena pyriformis）Ｗ
株を試験微生物とし、検定培地〔トリプトース・
ペプトン（デイフコ社製）20ｇ、酵母エキス１
ｇ、グルコース２ｇ、蒸留水1000ml、１モル燐酸
緩衝液PH7.0、10ml〕を用い、28℃、44時間ない
し48時間培養して、液体稀釈検定法により本発明
化合物の該微生物発育阻止能（MIC）を検した。表２の抗真菌作用については、クリプトコツカ
ス・ネオホルマンス（Cryptococcus
neoformans）などを試験微生物とし、試験化合
物の３mg／ml水溶液にペーパーデイスク（直径８
mm）を浸し、風乾後寒天培地にのせ、37℃、２日
間培養して、その阻止円を測定した。阻止円の直
径が８mm以下は−、８〜10mmは±、10〜20mmは
＋、20mm以上はと判定した。表３の抗真菌（抗カビ）作用については、各種
の代表的な植物病害菌を試験菌とし、１％グルコ
ース・ブイヨン寒天培地を用いて、倍数稀釈法に
より最少阻止濃度（MIC）を求めた。

【表】

【表】製剤例１３，６−ジオキサアイコサニル２−トリメチ
ルアンモニオエチルホスフエートの80ｇを蒸留
水、1.0に溶解し、無菌過後、無菌条件下に
１mlづつ1000本のバイアルに分注し、凍結乾燥を
行ない、乾燥後密栓する。一方、キシリツトまたはマンニツト100ｇを含
有する２の注射用蒸留水を無菌的に２mlづつ注
射用アンプルに分注後、溶閉し、1000本に調製す
る。用時、注射用キシリツト液（またはマンニツト
液）に前者１バイアル分の粉末を溶解して用い
る。製剤例２錠剤１錠あたりの使用量として (1) ３，６−ジオキサテトラコス−15（Ｚ）−エニ
ル２−トリメチルアンモニオエチルホスフ
エート 100mg (2) 乳糖 200mg (3) コーンスターチ 51mg (4) ヒドロキシプロピルセルロース９mg を常法により混合、顆粒化し、コーンスターチ
（８mg）、ステアリン酸マグネシウム（２mg）と混
和後、打錠して、１錠370mg、直径9.5mmの錠剤と
する。

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、ｎは１−15の整数を、R¹は炭素数８−
26の脂肪族炭化水素残基を示し、R²、R³および
R⁴は水素または低級アルキル基を示すか、また
はとして環状アンモニオ基を示す。ただし、R¹が
ｎ−ドデシル基のとき、R²、R³およびR⁴はとしてピリジニオ基以外の環状アンモニオ基を示
す］で表わされるエチレングリコール誘導体また
はその塩。