JPS63438B2

JPS63438B2 -

Info

Publication number: JPS63438B2
Application number: JP6146380A
Authority: JP
Inventors: Motoo Hozumi; Masaaki Nomura; Yoshio Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-05-08
Filing date: 1980-05-08
Publication date: 1988-01-07
Also published as: JPS56156293A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬または抗黴剤などとして有用な新
規エチレングリコール誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は式〔式中、ｎは１−15の整数を、R¹はｎ−ドデシ
ル基を示し、R²、R³およびR⁴は水素または低級
アルキル基を示すか、または

【式】としてピリジニオ基を示す〕で表されるエチレングリコ
ール誘導体およびその塩に関する。 R²、R³およびR⁴は水素または低級アルキル基
を示すが、低級アルキル基としては、たとえば
C_1-5アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−、
iso−またはtert−ブチル）があげられる。R²、
R³およびR⁴のうち少くとも１個以上が水素であ
る場合（たとえばR²が水素である場合）、化合物
（）は次式〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わすことも
できる。上記式（）に関し、ｎは１〜15の整数を示
し、好ましくは１〜９の整数を示す。なお、化合物（）は、たとえば式〔式中、X^-は塩素、ブロム、ヨウ素イオンなど
のアニオンを示す〕および〔式中、M⁺はアルカリ金属イオン（例、Na、
Ｋ）またはアルカリ土類金属イオン（例、Ca、
Mg）を示す〕で表わされるような塩の形で存在
することもある。本発明化合物（）は、たとえば次の方法によ
り製造しうる。Ａ法式〔式中、ｎ、R¹は前記と同意義〕の化合物に式〔式中、Ｘ、Ｙはハロゲン（例、塩素、臭素、ヨ
ウ素）を意味する〕の化合物を反応させることに
よつて式〔式中、R¹、ｎ、Ｘ、Ｙは前記と同意義〕の化
合物とした後、これに水を作用させ、式〔式中、R¹、ｎ、Ｙは前記と同意義〕で示され
る化合物を得る。これに式〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物を反応
させることにより、化合物（）を得る。この場合、式（）の化合物は、公知の方法、
例えば小田良平、寺村一広「界面活性剤の合成と
その応用」槙書店、p141〜143に記載の方法によ
つて製造し得る。なお、R²、R³、R⁴のうち２個以上が水素原子
の場合には次のＢ法も採用できる。Ｂ法化合物（）に式〔式中、Ｘは前記に同じ、R′またはR″の一方が、
−COOCH₂C₆H₅、−COOC₆H₅、−CHO、−
COCF₃、−COCH₂C₆H₅、−SiMe₃、−Ｃ（C₆H₅）₃ま
たはR′、R″が閉環して

【式】

【式】を示す〕を反応させた後、水処理ついで公知の適当な方法にもとずく脱保護
反応を行なうことによつて化合物（）のうち、
式〔式中、R¹、R²、ｎは前記と同じ〕で表わされ
る化合物が得られる。Ｃ法式（）で示される化合物にリン酸化剤を作用
させ式〔式中、R¹、ｎ、Ｘは前記と同じ〕を得た後、
式〔式中、R′、R″は前記と同じ〕または式 HOCH₂CH₂Z （）〔式中、Ｚは前記Ｙまたは

【式】を示す〕で示される化合物を反応させ、前記式（）または
式（）で示される化合物を得ることができる。
式（）は前記の方法により式（）で示される
化合物に変換できる。本発明化合物（）およびその塩は腫瘍細胞
（例、マウス自然発生自血病細胞MI、マウス・ラ
ウシヤーウイルス誘発白血病細胞、ヒト骨髄性白
血病細胞HL60）の増殖抑制ならびに分化誘導
（脱がん）作用を示す。また、増殖速度の比較的
遅い腫瘍系（in vivo）において抗腫瘍活性を示
す。例えば、マウス、あるいはラツトの自然発生
癌、発癌剤誘発の固型癌、エールリツヒカルチ
ノーマ等の担癌動物に投与して延命作用を示す。本発明化合物は比較的低毒性であり、これら化
合物は抗腫瘍剤として白血病、固型がん等の悪性
腫瘍患者に投与し、顕著な延命効果を奏しうる。
式（）で示される本発明化合物は通常、結晶性
粉末または粉末として得られ、親水性、親油性と
もに充分な性質を示す。これら化合物を抗腫瘍剤
として用いる場合、注射剤、錠剤、カプセル剤、
液剤、軟膏など各種剤型の医薬組成物として非経
口的または経口的に安全に投与できる。注射剤、点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生
理食塩水またはブドウ糖やその他の補助薬を含む
水溶液を用い、常法に従つて行われる。錠剤、カ
プセル剤等も常法に従つて調整しうる。これらの
剤型は投薬単位形態としてその投与目的に応じ
て、たとえば注射剤の場合、静脈内、皮下、患部
への直接投与など適当な投与経路により使用され
る。担がん温血動物に対する投与量は通常約0.05
〜75mg／Kg（体重）程度、好ましくは0.5〜30
mg／Kg（体重）程度の範囲で症状、投与経路等に
応じて適宜決定されうる。投与回数としては当該
薬剤を毎日または２〜５日間隔で適用することが
できる。また、長時間組織における薬物濃度を必
要水準に持続させるために１日１〜４回投与また
は長時間かけて点滴静注することも可能である。さらに本発明化合物（）は抗真菌作用を有
す。かかる抗真菌作用としては、たとえば抗白癬
菌、抗クリプトコツカス・ネオホルマンス、抗酵
母菌作用などがあげられ、これらの菌に起因する
疾病（例、白癬症）の治療・予防に有用である。
抗真菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効成
分量は、限定されるべきものではないが、たとえ
ば白癬症治療の目的で用いる場合、通常は製剤全
体に対して本発明化合物約0.01〜70重量％、より
好ましくは約0.1〜５重量％である。抗真菌剤の
投与は常法に従つて１日１〜数回患部に塗布、噴
霧などの手段で適用するのが好都合である。また本発明化合物（）は植物病原菌、とくに
カビ類に対して抗菌力を有しており、たとえばイ
ネいもち病、イネごまはがれ病、イネ小球菌核
病、灰色カビ病、キユウリ炭疸病などの植物病害
に対する濃業用殺菌剤としても有用である。濃業
用殺菌剤は常法に従つて製剤化され、その有効成
分の含有割合は、通常、乳剤、水和剤などでは10
〜90％程度が、また、油剤、粉剤などでは0.1〜
10％程度が、また、粒剤では５〜50％程度が適当
である。なお、乳剤、水和剤などは使用に際し、
さらに水などで適宜希釈（たとえば50〜5000倍）
して散布するのがよい。濃業用殺菌剤は自体公知
の各種施用方法によつて適用され、一般に有効成
分が10アール当たり、10〜300ｇ程度となるよう
に施用すればよく、また使用濃度としては、有効
成分が10〜1000ppm程度の範囲となるように施用
するのが望ましい。さらに本発明化合物（）は、一般に細菌に対
する作用は微弱である反面、抗原虫作用（例、抗
テトラヒメナ作用）を有するので、上述の抗カビ
作用と併せて、抗原虫、抗カビ剤として、たとえ
ば土壌、活性汚泥または動物体液などの細菌生態
を検する際に有利に使用し得る。すなわち、土壌
から有用な細菌類を分離する場合、または廃水処
理に用いられている活性汚泥法の運転、解析に原
虫またはカビ以外の細菌類の作用を検する場合、
試料中に生存するカビまたは原虫を発育させず、
他の細菌生態を選択的に発育させることが出来
る。具体的には被検試料を液体または固体培地に
添加し、その培地１ml当りに化合物（）の約
10μｇ／ml−100mg／ml水溶液を0.1ml添加し、培
養する。以下に本発明を実施例、試験例によりさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定
されるものではない。実施例１３・６・９・12・15−ペンタオキサヘプタコシ
ル２−ブロモエチルホスフエート３・６・９・12・15−ペンタオキサヘプタコシ
ルアルコール10.2ｇ（25.1ミリモル）に２−ブロ
モエチルホスホロジクロリデート6.68ｇ（27.6ミ
リモル）を四塩化炭素中３時間加熱還流後、減圧
下に濃縮乾固し、残渣に水30mlを加えて、３時間
加熱した。反応液にクロロホルム30mlを加えて抽
出し、抽出液は減圧下に濃縮乾固後、残渣はトル
エンにとかし、シリカゲルカラムに吸着させ、50
％トルエン−CHCl₃（Ｖ／Ｖ）、20％MeOH−
CHCl₃（Ｖ／Ｖ）の順に溶出し、目的物分画液を
集めて減圧下に濃縮乾固し、油状物質として題記
化合物10.0ｇを得る。 TLC（SiO₂、CHCL₃：MeOH：H₂O（65：25：
４）〕Rf＝0.55、1spot. 実施例２３・６・９・12・15−ペンタオキサヘプタコシ
ル２−ピリジニウムエチルホスフエート実施例１にて得たブロム体3.3ｇ（5.56ミリモ
ル）をピリヂン15mlに溶かし、室温にて一夜かき
まぜた後減圧下に濃縮乾固する。残渣をメタノー
ル20mlに溶かしAg₂CO₃3.0ｇを加えて30分加熱還
流下にかきまぜた後、熱時下溶物をろ去し、母液
は減圧下に濃縮乾固し、シリカゲルカラムに
CHCL₃−MeOH−H₂O（65：25：４）混液にて吸
着させ、同混液にて溶出し目的物分画を集めて、
減圧下に濃縮乾固後、よく乾かした後、CHCl₃−
アセトンにて精製し、無色油状物質として題記化
合物2.0ｇを得る。赤外吸収スペクトル（film）：3420、2930、2855、
1630、1490、1460、1350、1220、1070、950 元素分析C₂₉H₅₄O₉NP・H₂O 計算値 C57.12；H9.26；N2.30；P5.08 実験値 C57.00；H9.43；N2.20；P5.15 実施例３３・６・９・12・15−ペンタオキサヘプタコシ
ル２−トリメチルアンモニオエチルホスフ
エート実施例１にて得たブロム体2.4ｇ（4.04ミリモ
ル）を20％−トリメチルアミン−トルエン25mlに
溶かし、封管中60℃、48時間加熱する。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残渣をメタノール25mlに溶
かし、Ag₂CO₃2.5ｇを加え、加熱還流下に30分か
きまぜ熱時不溶物をろ去し、母液を減圧下に濃縮
乾固する。残渣をシリカゲルカラムにCHCl₃−
MeOH−H₂O（65：25：４）に溶かして吸着さ
せ、同混液にて溶出し、目的物分画液を集め、こ
れを減圧下に濃縮乾固し、CHCl₃−アセトンにて
精製し、油状物質として題記化合物1.25ｇを得
る。赤外吸収スペクトル（film）：3400、2925、2855、
1630、1465、1350、1290、1220、1085、960、
765 元素分析C₂₇H₅₈NO₉P・2H₂O 計算値 C53.36；H10.28；N2.30；P5.10 実験値 C53.20；H10.28；N2.35；P5.40 実施例４２−〔２−（ドデシルオキシ）エトキシ〕エチル
２−アミノエチルホスフエート２−〔２−（ドデシルオキシ）エトキシ〕エタノ
ール2.74ｇ、２−フタルイミドエチルホスホリル
クロライド3.10ｇをベンゼンに溶かし、20時間
加熱還流する。溶媒を留去し、水３ml、ピリジン
７mlを加えて、70℃の水浴中で15分間加温する。
冷却後、希塩酸にあけ、エーテルで抽出する。エ
ーテル層を脱水、濃縮し、残渣に抱水ヒドラジン
１ｇ、メタノール50mlを加え、1.5時間加熱還流
した後、メタノールを留去する。残渣にクロロホ
ルム（150ml）を加えて加温し、不溶物を過し
て除く。濃縮後生成物をシリカゲルを用いるクロ
マトグラフイー（展開溶媒クロロホルム−メタノ
ール−水：65：25：４）で分離精製後、メタノー
ルから再結晶すると、目的物1.96ｇが得られる。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：2910、1638、1560、1250、1223、
1080 NMR（90MHz、D₂O）δ：1.01（3H、brs）、1.42
（20H、brs）、3.2〜4.5（14H、ｍ）元素分析C₁₈H₄₀NO₆P 計算値 C54.39；H10.14；N3.52；P7.79 実測値 C54.65；H9.95；N3.64；P7.90 実施例５３・６・９−トリオキサヘンエイコサニル２
−アミノエチルホスフエート３・６・９−トリオキサヘンエイコサン−１−
オール（3.18ｇ）と２−フタルイミドエチルホス
ホロジクロリデート（3.10ｇ）より、実施例４と
同様の方法で題記化合物を得る。収量1.69ｇ IRν^KBr _nax（cm^-1）：2920（CH）、1641（OH）、1560、
1256、1230（Ｐ＝Ｏ）、1096、1076（Ｐ−Ｏ、Ｃ
−Ｏ−Ｃ） NMR（60MHz、D²O）：0.92（3H、brs）、1.33
（20H、brs）、3.2−4.6（18H）元素分析C₂₀H₄₄NO₇P 計算値 C54.40；H10.40；N3.17 実測値 C54.55；H9.99；N3.18 実施例６３・６・９・12−テトラオキサテトラコサニル
２−アミノエチルホスフエート３・６・９・12−テトラオキサテトラコサノー
ル（2.52ｇ）と２−フタルイミドエチルホスホロ
ジクロリデート（2.2ｇ）より実施例４と同様の
方法で題記化合物を得る。収量1.80ｇ IRν^KBr _nax（cm^-1）：2920（CH）、1640（OH）、1560、
1250、1225（Ｐ＝Ｏ）、1080（Ｐ−Ｏ、Ｃ−Ｏ−
Ｃ） NMR（60MHz、D₂O）：0.94（3H、brs）、1.33
（20H、brs）、3.2〜4.6（22H）元素分析C₂₂H₄₈NO₈P・0.25H₂O 計算値 C53.91；H9.97；N2.86 実測値 C53.80；H9.67；N2.92 実施例７２−〔２−（ドデシルオキシ）エトキシ〕エチル
２−ピリジニオエチルホスフエート２−〔２−（ドデシルオキシ）エトキシ〕エタノ
ール（6.2ｇ）と２−ブロモエチルホスホロジク
ロリデート（5.5ｇ）をベンゼン（50ml）中で混
ぜ、20時間加熱還流する。溶媒を留去し、残渣に
水（50ml）を加えて、１時間加熱還流する。エー
テルで抽出し、脱水、濃縮すると２−〔２−（ドデ
シルオキシ）エトキシ〕エチル２−ブロモエチ
ルホスフエート（8.9ｇ）が得られる。このよ
うにして得られたブロム体（３ｇ）をピリジン
（15ml）に溶解し、60℃で一晩加熱した。減圧下
に溶媒を留去し、残渣にAg₂CO₃（３ｇ）とメタ
ノール（50ml）を加えて１時間加熱還流する。不
溶物を過して除き、液を濃縮し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフイーに付して精製し（展
開溶媒：CHCl₃：MeOH：H₂O＝65：25：４）
目的物を得る。 IRν^KBr _nax（cm^-1）：2925（CH）、1640（OH）、1495、
1250（Ｐ＝Ｏ）、1070（Ｐ−Ｏ、Ｃ−Ｏ−Ｃ） NMR（60MHz、CDCl₃）δ：0.90（3H、brs）、
1.26（20H、brs）、3.2〜4.7（12H）、5.10（2H、
CH₂ ⁺ _N）、8.0〜8.8＆9.48（5H、pyridinio）試験例１本発明化合物のヒト骨髄性白血病細胞HL−60
に対する増殖抑制効果（IG効果：GD₅₀値）およ
び分化誘導活性を表１に示す。

【表】試験例２本発明化合物の抗原虫、抗カビ作用について表
２および表３に示す。表２の抗原虫作用については、テトラヒメナ・
ピリホルミス（Tetraphymena pyrifor−mis）
Ｗ株を試験微生物とし、検定培地〔トリプトー
ス・ペプトン（デイフコ社製）20ｇ、酵母エキス
１ｇ、グルコース２ｇ、蒸留水1000ml、１モル燐
酸緩衝液PH7.0、10ml〕を用い、28℃、44時間な
いし48時間培養して、液体稀釈検程法により本発
明化合物の該微生物発育阻止能（MIC）を検し
た。表２の抗真菌作用については、コリプトコツカ
ス・ネオホルマンス（Cryptococcus neo−
formans）などを試験微生物とし、試験化合物の
３mg／ml水溶液にペーパーデイスク（直径８mm）
を浸し、風乾後寒天培地にのせ、37℃、２日間培
養して、その阻止円を測定した。阻止円の直径が
８mm以下は−、８〜10mmは±、10〜20mmは＋、20
mm以上は＋＋と判定した。表３の抗真菌（抗カビ）作用については、各種
の代表的な植物病害菌を試験菌とし、１％グルコ
ース・ブイヨン寒天培地を用いて、倍数稀釈法に
より最少阻止濃度（MIC）を求めた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式［式中、ｎは１−15の整数を、R¹はｎ−ドデシ
ル基を示し、R²、R³およびR⁴は水素または低級
アルキル基を示すか、または【式】としてピリジニオ基を示す］で表わされるエチレングリ
コール誘導体またはその塩。