JPS59184194A - エチレングリコ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬として有用なエチレ誘導体コール銹導体に
関する。さらに詳しくは、本発明は式〔式中、Ｂ　　ｔ
′ｉ次素数１６〜２０のアルキｆｉ／ｌたはアｐヶ二ｐ
基を、Ｐ　は水素またはメチル基を示す。〕で表わされ
るエチレングリコ−／Ｌ’銹導体および上記化合物（１
）を含有してなる抗腫瘍剤に関する。

上記式（Ｉ）に関し、Ｂ１　　で示される次素数１６〜
２０のア！キμ基としてはｎ−ヘキサデシル。

ｎ−へ１タデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデＶ／
Ｌ／、ｎ−エイコサニμという直鎖状アルキμ基、ジヒ
ドロフイチμなどの分校状アルキ〜基があげられる。こ
れらの基は置換砂として、たとえば水酸基、メμカグト
基、オキン基、力μパモイμ基、カルボキシμ基、ハロ
ゲン、フェニル基すどを有していてもよい。またＢ１　
で示される次素数１６〜２０のアルケニル基としては、
パルミトレイル、バμミテライジ〜、ヘプタデセニμ、
ベトロセリニｐ、ペトロセフィジ〃、オレイル、エフイ
ジμ、バクセニμ、リルイμ、リルニμ。

ノナデセニμ、エイコセニμ、ゲラ二μゲラ二μ。

フイチμなどの直鎖状もしくは分校状のアルケニル基が
あけられ、これらの基は、たとえば水酸基。

メルカプト基、オキソ基、カルバモイルカルカルボキシ
μ基、ハロゲン、フエニ／Ｉ／基などの置換基を有して
いてもよい。

本発明化合物（１）は次式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同意義。〕で表わすことも
できる。また化合物（１）は塩の形で存在していてもよ
く、この場合の化合物（１）の塩としては、たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩。

硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩。

酒石酸塩、クエン酸塩、フマー〜酸塩、マレイン酸塩、
トルエンス〃ホン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機
酸塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、力μシウム
塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などの金属塩、た
とえばアンモニウム塩。

ヒドラジン塩、グアニジン塩、トリエチμアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、キニーネ塩、Ｖンコニン塩な
どの塩基との塩などの薬学的に許容される塩があげられ
る。塩によっては、たとえば式 〔式中、Ｂ１．）？２は前記と同意義。Ｘ−は塩素イオ
ン、臭素イオンなどのアニオンを示す。〕または式 〔式中、１１　　、　Ｂ２は前記と同意義。Ｍ　はアル
カリ金属イオン（例、ナトリウムイオン、カリウムイオ
ン）またはアルカリ土類金属イオン（例、力μシウムイ
オン、マグネシウムイオン）を示も〕で表わされるよう
な塩の形で存在してもよい。

本発明化合物（Ｉ）は、たとえば次に示す方法によシ合
成できる。

Ａ法 式 ％式％） 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。〕で表わされる化金物に
式 〔式中、Ｙおよび２はハロゲン（例、塩素、臭素。

ヨウ素）を示す。〕で表わされる化合物を反応させるこ
とによって式 〔式中、各記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物
としたのち、これを加水分解して式〔式中、Ｂｌ、７は
前記と同意義。〕で表わされる化合物を得る。

（Ｖ）はまた、式 〔式中、Ｙは前記と同意義。〕で表わされる化合物を活
性誘導体とし、これと化合物（ＩＦ）とを自体公知の方
法に従って反応させることによっても合成することがで
きる。

化合物（Ｖ）に式 〔式中、Ｉ？２　　は前記と同意義。〕の化合物を反応
させることにより、化合物（１）を得る。

原料化合物（ＩＩ）は、たとえば文献ＣａＴｏｕｒｎａ
ｌｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　Ｅｎｇｉｎ
ｅｅｒｉｎｇ　Ｄａｔａ＋１４．３５９　　（１９６９
）、ｌと類似の次に示す方法で合成できる。

ＣＨ，ＯＣＲ，ＣＭ、ＯＨＲ１−。

Ｈ２０Ｈ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。Ｑはハロゲンを示す。〕 Ｂ法 化合物（Ｉｆ）と式 〔式中、Ｂ２　　は前記と同意義。〕で表わされる化合
物をリン酸の活性化試薬を用いて活性化して反応させる
ことによシ化合物ＣＩ）を得る。

Ｃ法 化合物（Ｉ［）に、たとえばオキシ塩化リン、五塩化リ
ンのようなリン酸化剤を反応させたのち、加水分解して
式 〔式中、Ｒ１は前記と同意義。〕で表わされる化合物を
得る。この化合物（■）をリン酸の活性化剤で反応性誘
導体とし、式 し式中、Ｂ２は前記と同意義。〕で示される化合物と反
応させるととくよシ、化合物（１）を得る。

以上、化合物（１）の代表的な合成方法を記したが、そ
の他に自体公知の各種反応を適宜応用することによって
も化合物（１）を合成し得る。

本方法において、化合物（ＩＦ）と（ｍ）の反応ハ、不
活性溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、
テトラヒドロフラン）中、常法に従い、脱酸剤（例、ピ
リジン、ピコリン、トリエチルアミンなどの三級塩素）
の存在下あるいは非存在下に行われる。脱酸剤の存在す
る場合は、水冷下から室温にて２〜８時間反応させる。

非存在下の場合は、反応を促進するため溶媒の沸点程度
にまで加熱してもよい。化合物（ＩＶ）の加水分解は、
化合物（ＩＶ）の合成に用いた溶媒を除くかあるいはそ
のままの状態に水を加え、必要なら３０分〜２時間溶媒
の沸点程度にまで加熱して行う。また分解を促進するた
めに常法に従い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム
、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を加えてもよい。

化合物（Ｖ　）はクロロホルム、エーテル、酢酸エチル
などによって抽出される。また化合物（Ｖ）はシリカゲ
ルクロマトグラフィーなどによって精製できるが、特に
精製することなく、次の化合物（Ｖｌ）との反応に用い
ることができる。

化合物（Ｖ）と（ＶＩ）の反応は、不活性溶媒（例、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン）中、あるいは
化合物（Ｖｌ）をそれ自体溶媒として用いて行うことが
できる。反応は室温から溶媒の沸点までで行れるが、化
合物（Ｖｌ）が低沸点化合物の場合（例、ジメチルアミ
ン）、封管中で行うとよい。目的化合物（Ｉ）は、シリ
カゲルクロマトグラフィー、イオン交換樹脂、再結晶、
再沈殿などの自体公知の方法で精製することができる。

Ａ法における化合物（ｌ’）、Ｂ法における化合物（■
）、Ｃ法における化合物（■）などのリン酸誘導体を活
性誘導体とする方法は、自体公知の方法に従って行うこ
とができる。たとえば五塩化リンと反応させ、リン酸ク
ロッイドとする方法、また自体公知の縮合試薬（例、２
，４．６−）！Ｊメチμベンゼンスルホニルクロフィト
、８−キノリンスルホニμクロライド、２，４．６−イ
ンブロビμベンゼンスルホニルイミダゾツィド、２．４
゜６−ドリメチ〜ベンゼンスμホニμテトラゾライが活
性化試薬や活性化されたリン酸誘導体と反応する恐れの
ある場合には、自体公知の保護方法を用いて保護基をつ
けて反応を行い、反応後保護基を除去して目的の化合物
とすることができる。たとえばＢ法で用いられる化合物
（■）は式〔式中、Ｚは前記と同意義。Ｉ？２′はベン
ジルオキシカμボニμ、ベンジ／Ｉ／、フェノキシカル
ボニル。

ホ〃ミμ、トリフルオロアセチμ、トリメチルシリμ、
トリフェニルメチμなどの容易に除去できる基を示す。

〕として反応させたのち、水処理次いで公知の適当な方
法に基づく脱保護反応を行うことによって化合物（Ｉ）
のうち、式 〔式中、Ｂ１　は前記と同意義。〕で表わされる化合物
が得られる。

上記製造方法に使用する出発原料はいずれも公知の方法
あるいは公知方法に類似する方法によって容易に合成で
きる。

本発明化合物（１）およびその塩は腫瘍細胞に対する複
合効果を示す。すなわち殺菌作用９分化誘導作用ならび
に宿主介在性抗腫瘍効果を示すことが認められている。

また化合物（Ｉ）およびその塩の溶血性は植して低く、
比較的低毒性である。

すなわち、本発明化合物ＣＩ）およびその塩は抗腫瘍剤
として種々の悪性腫瘍（例、白血病、固形がん）に罹病
した温血動物（と９わけ哺乳動物）に投与し、顕著な延
命効果を奏しうる。

本発明化合物（１）またはその塩を抗腫瘍剤として使用
する場合、その剤型としては、たとえば注射剤９錠剤、
カプセル剤、液剤、軟膏などの各種医薬組成物が挙げら
れ、これらは非経口的または経口的に安全に投与できる
。

注射剤１点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生理食塩水
またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液を用い、
常法に従って行われる。錠剤、カプセル剤等も常法に従
って調製しうる。これらの剤型は投薬単位形態としてそ
の投与目的に応じて、たとえば注射剤の場合、静脈内、
皮下、患部への直接投与など適当な投与経路により使用
される。

担がん温血動物に対する投与量は化合物（Ｉ）として通
常的０．１−１００ｗｇ／＃ｌ＄重）程度、好ましくは
０．５〜３０ｑ／＃（体重）程度の範囲で症状、投与経
路等に応じて適宜決定されうる。投与回数としては当該
薬剤を毎日または２〜７日間隔で適用することができる
。また、長時間組織における薬物濃度を必要水準に持続
させるために１日１〜３回投与または長時間かけて点滴
静注することも可能である。

さらに化合物（１）は抗真菌作用を有す。かかる抗菌作
用としては、たとえば抗白鮮菌、抗カンジダ菌、抗クリ
プトコツカス・ネオホμマンス作用などがあげられ、こ
れらの菌に起因する疾病（例、白露症、カンジダ症）の
治療・予防に有用である。抗真菌剤は常法に従って製剤
化され、その有効成分量は、限定されるべきものではな
いが、たとえば白露症あるいはカンジダ症治療の目的で
用いる場合、通常は製剤全体に対して本発明化合物的０
．０１〜７０重量％、よシ好ましくは約０．１〜５直量
％である。抗真菌剤の投与は常法に従って１日１〜数回
患部に塗布、噴霧などの手段で適用するのが好都合であ
る。

また化合物（Ｉ）は植物病原菌、とくにカビ類に対して
抗菌力を有しておシ、たとえばイネいもち病、イネとま
けかれ病、灰色カビ病、カンキツ黒点病、カンキツそう
か病などの植物病害に対する農業用殺菌剤としても有用
である。農業用殺菌剤は常法に従って製剤化され、その
有効成分の含有割合は、通常、乳剤、水利剤などでは１
〜９０％程度が、また、油剤、粉剤などでは０．１〜１
０％程度が、また、粒剤では５〜５０％程度が適当であ
る。なお、乳剤、水利剤などは使用に際し、さらに水な
どで適宜希釈（たとえば５０〜５０００倍）して散布す
るのがよい。農業用殺菌剤は自体公知の各種施用方法に
よって適用され、一般に有効成分が１０アーμ当たシ、
１０〜３００ｆ程度となるように施用すればよく、また
使用濃度としては、有効成分が１０〜１０００　Ｐｐｍ
程度の範囲となるように施用するのが望ましい。

さらに化合物（Ｉ）は、一般に細菌に対する作用は微弱
である反面、抗原虫作用（例、抗テトラヒメナ作用）を
有するので、上述の抗カビ作用と併せて、抗原虫、抗カ
ビ剤として、たとえば土壌。

活性汚泥または動物体液などの細菌生態を検する際に有
利に使用し得る。すなわち、土壌から有用な細菌類を分
離する場合、または廃水処理に用いられている活性汚泥
法の運転、解析に原虫またはカビ以外の利菌類の作用を
検する場合、試料中に生存するカビまたは原虫を発育さ
せず、他の細菌生態を選択的に発育させることが出来る
。具体的には被検試料を液体または固体培地に添加し、
その培地１ｄ当りに化合物（１）の約１０μｇ　／　ｗ
ｔｌ−１００’ｆ／／ｍｌ水溶液を０．１　ｇ／添加し
、培養する。

以下に本発明を実施例、試験例、製剤例によシさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定される
ものではない。

実施例１ ２−（２−オレイμオキシエトキシ）エタノ−１ｖ３．
５７　ｆ　（１０，０ミリモ／Ｉ／）をベンゼン２０ｙ
ｄに溶かし、２−グロモエチμ　フオスフオロジクロリ
デート４．１Ｆ（１７ミリモ／Ｉ／）を加え、ピリジン
１．３！１Ｍ（１７ミリモ／Ｌ／）を滴下し、室温で３
時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を
水４０Ｗｔを加えて３０分加熱還流した後、冷後エーテ
／’　１００　ｍｌで抽出し、有機層は減圧下に濃縮乾
固後、残渣を３．３％（Ｗ　／　Ｗ　）ジメチμアミン
ートμエン１００−に溶かし、室温に一夜放直してから
、減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲｖ６ｏｙ〔カラ
ムクロマトグラフィー（展開液、メタノ−ｆｉ／）ｌで
精製し、淡黄色飴状物質２．Ｏｆ（収率３９．４％）を
得た。

薄層クロマトグラフィー〔シリカゲＩｖ：クロロホルム
ーメタノールー水　６５：２５：４）Ｒｆ＝０．３４（
単一スポット） 赤外吸収スペクトル、（フィμム）ａＮ：３３８０−２
９３０．２８５５．１４６５，１２４０．１０９０゜１
０６０、　７６０ 元素分析　Ｃ２６Ｈ５４Ｎ　Ｏ６Ｐ・■２０計算値：　
Ｃ，５９，４０；　Ｈ，１０，７３；　Ｎ、２．６６；
Ｐ、　５．８９ 実験値：　Ｃ，５９，３６；　Ｈ，１０，４５；　Ｎ、
２．４６；Ｐ、　５．８５ 実施例２ （ｉ）　Ｈ−メ千μエタノーμアミン６．０ｆ（８０ミ
リモル）を炭酸水素ナトリウム１４．７８１（１９６ミ
リモ／ｌ／）を含む水８０ｓｌに溶かし、力μポベンジ
μオキシクロライド１２．９６Ｆ（７６ミリ七〃）を加
え、室温で２時間かきまぜ、クロロホルム８０ｍ＋／に
て抽出し、クロロホルム層は減圧下に濃縮乾固し、残渣
はシリカゲ／Ｌ／１２０ｆ。

（ラムクロマトグラフィー（展開液、クロロホルム力で
精製し、無色油状物質８．Ｏｆ（収率４．−７．８％）
を得た。

薄層クロマトグツフィー〔シリカゲ／Ｉ’：ｎ−ヘキサ
ンー酢酸エチ／ｖ　　４：１：）Ｒｆ＝０．３０（単一
スポット） （ｉ）　２−（２−オクタデＦ／ｌ／オキシ）エタノー
ル２．１４ｆ（６ミリモμ）、オキシ塩化リン４．６Ｆ
（３０ミリモ／Ｉ／）をベンゼン１８−に溶かし室温に
て一夜かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
を再びベンゼン１８ｄに溶かし、実施例２−（＋　）で
得たＮ−力μボベンジμオキシＮ−メチルエタノ−！ア
ミン１．５１　ｆ　（７，２ミリモ／Ｉ／）、ピリジン
０．５８　ｍｌを加えて、室温で４時間かきまぜた。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水４０＋／に懸濁し
、中和後３０分加熱還流し、濃塩酸でｐＨ１，５に調整
し、エーテ／Ｌ／ＴＯｓ／で抽出し、エーテμ層は減圧
下に濃縮乾固、残渣は８０％メタノ−μ８０ｍに溶かし
、水素気流中パラジウム−炊素存在下に還元した。反応
液は不溶物をろ去し、母液は減圧下に濃縮乾固し、残渣
をシリカブ／ｌ１５０ｇ〔カラムクロマトグラフィー〔
展開液、クロロホルム−メタノール−水　６５：２５　
：　４　））で精製し、さらにクロロホルム−アセトン
にて再沈澱し、無色粉末０．９Ｎ（収率３０，２％）を
得た。

薄層クロマトグラフィー〔シリカゲル、ｃＨｃ１３：Ｍ
ｅ（）Ｈ：　）Ｉ２ｏ　（６５：　２５　：　４　）　
）　Ｒｆ　＝　０．２６（単一スポット） 赤外吸収スペクトＩＶ　（ＫＢｒ）ｃＩｒｌ：　３４０
０　、２９２０　。

２８５０．１４６５，１２３０，１０Ｂ０，１０３５゜
６０ 核磁気共鳴スペクトμ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３）
　　Ｉ　：０．８８（３Ｈ）、１．２５（３２Ｈ）、２
．６８（３Ｈ）。

３．１２（２１）、３．３３−３．９３（６Ｈ）、４．
０５（６Ｈ） （ＩＩ）　　２−（２−オクタデ￥ｆｉ／オキシエトキ
シ）エタノ−ｖ５．９１７１　（１６，５ミリモル）、
２−グロモエチＡ／７オス７オｐジクロリゾート６．９
８ｆ（２８，８８ミリモ／Ｌ／）をベンゼン３３ｍに溶
かし、ピリジン２．２８Ｆ（２８，８８ミリモ／ｖ）を
加えて、４時間室温でかきまぜた。反応液を減圧下に濃
縮乾固し、残渣に水３０１１ｔを加えて、３０分加熱還
流し、冷後エーテ／Ｌ／６０ｇＪで抽出し、工−テμ層
は減圧下に濃縮乾固した。残渣をベンジルメチルアミン
１７．８９９を含むトルエン１００ｄに溶かし、室温に
て一夜かきまぜ、減圧下にｓｍ乾固し、残渣をシリカブ
＃９０ｆ〔カラムクロマトグラフィー〔展開液、クロロ
ホ〜ムーメタノーμ−水　６５　：　２５　：　４　）
、ｌにて精製し、無色固形物７．０ｆ（収率７２．４％
）を得た。

薄層クロマトグラフィー〔シリカゲｆｉ７＝クロロホμ
ムーメタノー〃−水　６５：２５：４）ｐｆ＝０．５６
（単一スポット） 元素分析　Ｃ，１１６ｏＮｏ、　Ｐ　”％　Ｈ２０計算
値：　ｃ、　６４．６２；　Ｈ，１０，３４；　Ｎ、　
２．３６；Ｐ、　　！Ｌ２１ 実験値：　ｃ、　６４．６３ｉ　ｎ、　１０．１１；　
Ｎ、　２．６５；Ｐ、　　５．２６ （ｉＶ）　　ｍ記ノ方法で得＆　ヘンＳ’　／Ｌ’体６
．　ＯＩＩ　（１０，１ミ！Ｊモ／Ｉ／）を７０％（Ｖ
／Ｖ）−酢酸１２０−に溶かし、水素気流中バッジラム
−次素存在下に還元し、不溶物をろ去後、母液は減圧下
に濃縮乾固した。残渣をシリカブｌ’／Ｃ３Ｏｆ）カラ
ムクロマトグラフィー（展開液、メタノ−μ）で精製し
、サラニクロロホルムーアセトンで再沈澱し、無色粉末
３．９４ｇ（収率７８．８％）を得た。

薄層クロマトグラフィー〔シリカゲ／Ｌ／：クロロホμ
ムーメタノールー水　６５：２５：４）Ｒｆ＝０．２６
（単一スポット） 元素分析　Ｃ２，Ｈ，Ｎｏ６Ｆ−％Ｈ２０計算値：　ｃ
、５７．４５；　Ｈ，１０，９９；　Ｎ、２．６８；Ｐ
、　５．９３ 実験値：　ｃ、５７．７３；　Ｈ，１０，４０；　Ｎ、
２．８８；Ｐ、　６．０３ 実施例３ 火恍例２−＜１）で得られる（中間体）２−（２−オク
タデＶ／Ｉ／オキシエトキシ）エチμ　２−ブロモエチ
ル　フォスフニー）９．０ｆ（１６，５ミリモ／Ｉ／）
を２０％’（Ｗ／Ｗ　）−ジメチルアミン−トルエン１
３０　ｄに溶かし、室温にて一夜放置した。

反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカブμ（１０
０ｆ）カラムクロマトグラフィーし展開液。

クロロホルム−メタノール−水　６５：２５：４）で精
製し、さらにクロロホルム−アセトンで再沈５殿し、無
色粉末４゜９５Ｆ（収率５８．９％）を得た。

薄層クロマトグラフィー〔シリカゲｆｉ／：クロロホμ
ムーメタノーμ−水　６５：２５：４）Ｒｆ−０，２２
（単一スポット） 赤外吸収スペクト／Ｌ／（フィμム）３　　：　　３４
００−２９３０．２８５０．１４６５．１２３０．１０
Ｂ０゜１０６０、　９１０．　８００ 元素盆析　Ｃ２６Ｈ５６ＮＯ６Ｐ・Ｅ１２０計算値、　
ｃ、５９．１Ｂ畜］１．１１．０８；　ｌｉ、２．６５
；Ｐ、　５．８７ 実験値：　ｃ、５９．３０；　Ｈ，１１，２８；　Ｌ２
．５４＋Ｐ、　５．８０ 実施例４ ２−（２−ゲラ二μゲラ二μオキシエトキシ）エチ／Ｌ
／２−ジメチルアミノエチル　フォスフェート （１）　　２−（２−ゲラ二μゲラ二μオキシエトキシ
）エタノール ゲラ二μゲラニルブロマイド２．２Ｆ（５，６６ｍｍｏ
ｌｅＬジエチレングリコ−１Ｌ／３−Ｏｆ　　（５，６
６ｍｍｏｌｅ　Ｘ　５　）をジメチルスルホキシト２０
　ｍｌ　、テトフヒドロフラン１２＋ｗｔの混液に溶か
し、水酸化カリウム粉末１．５８１　（５，６６ｍｍｏ
ｌｅ　ｘ　５　）を一時に加えた。発熱がおさまったと
ころで４０°Ｏに加熱し、１時間かきまぜた。反応液を
冷水１００　Ｉｌｌにあけ、酢酸エチルで抽出をおこな
い、水洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（展開液、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ／Ｌ’　　２：１
）を繰ル返して精製をおこない、目的物１．３ｇを得た
。

赤外吸収スペクトル（フィルム）α　：３４３０゜２９
６０．２９１５．２８５５，１６６０，１４４０゜１３
Ｂ０，１１２０．１０７０．　７５５核磁気共鳴スペク
ト／ｌ／　（９０ＭＨ２、ＣＤＣｌ　）　’　：１．６
０（９Ｈ，ｓ）、１．６７（６Ｈ，５）−２，００゜２
．０３（１２Ｈ，ｍ）　　、２Ｊ５（ｉｎ、ｈｒ）、３
．６２（８１，ｍ）、４．０３ｃ２ｕ、ｄ）、５．１０
（３１゜ｍ）、５．３６（ＩＨ，ｔ） （ｉ）　　２−（２−ゲラ二μゲラ二μオキシエトキシ
）エチ／ｌ／２−１０モエチ／Ｉ／７オスフエート 前記アμコーμ体１．３　ｆ　（３，１ｍｍｏｌｅ　）
を乾−ベンゼン１６ｇ／［溶解し、水冷下２−グロモエ
チμ　フオスフオロジクロリデート１．５４　Ｆ　（３
，１ｍｍｏｌｅ　ｘ　２　）　＋ピリジン０．５Ｏｆ　
（３，１ｍｍｏｌｅｘ２）を加え、室温で２時間かきま
ぜた。反応液に水３０ｍ／を加えて激しくかきまぜ、さ
らに６０’Ｃで３０分間加熱した。冷後、減圧下、ベン
ゼンを留去し、賎留物をエーテル抽出し、水洗後、減圧
濃縮して、ブロム体の組成物１．９ｆを得九。

（…）　　２−（２−ゲラニルゲラニルオキシ工）キシ
）エチ／Ｉ／２−ジメチルアミノエチμ　フォスフニー
） 前記、粗グロム体０．７ｆをジメチルアミン１ｆを含む
トルエン８ｍｌにとかし、１夜放置した。反応液を濃縮
乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
く展開液、１回目、メタノール；２回目　クロロホルム
−メタノール−水　６５：２５：４）目的物０．３１Ｆ
（５０％）を得た。淡黄色あめ状 薄層クロマトグラフィー〔シリカゲｉｖ：クロロホルム
ーメタノールー水　６５：２５：４）Ｒｆ＝０．２７ 赤外吸収スペクト／１／（ＫＢｒ）　Ｃ１ｌ　　：　３
４３０，２９６０゜２９２０．１６６０．１４５０．１
３Ｂ０．１２３０゜１０Ｂ５．　９６０．　８００ 核磁気共鳴スペクト／Ｌ’　（９０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤＣ
ｌ３　）δ：１．５９（９Ｈ，ｓ）、１．６５（６Ｈ，
ｓ）、１．９９゜２．０３（１２Ｈ，ｍ）、２．８７（
６Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．４５−３．７
５（６Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｄ　）、３．９−４
．２（２Ｈ、ｍ　）、４．２５（２Ｈ。

ｍ）、５．１０（３に、ｍ）、５．３１（ＩＨ，ｔ）。

７．５０（ＩＨ，ｂｒ） 元素分析　Ｃ２８■５２Ｈ０６Ｐ・１．２５Ｈ２０計算
値：　Ｃ，６０，９０；　Ｌ９．９５；　Ｎ、２．５４
４Ｐ、５．６１ 実験値：　ｃ、６０．７７；　Ｈ，９，９９；　Ｎ、２
．６４＋Ｐ、５．７３ 実施例５ ２−（２−ヘキサデシルオキＶエトキＶ）エチ／Ｉ／２
−ジメチルアミノエチル　フォスフェート（：）　　ヘ
キサデＶ〜ブロマイド２５ｇおよびジエチレングリコ−
ＩＬ／１７．３７Ｆを１Ｍカリウムｔｅｒｔ−１トキシ
ド１６０ｓ／に溶解し、４時間加熱還流した。反応液に
氷水５００ｄを加え、濃塩酸にて、ｐＨ７，０に調整し
、エチμエーテμにて抽出し、エーテル層線硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。これをシリカ
ゲμカラムクロマトグラフィー（展開液、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチ／Ｌ’　　４：１）にて精製し、無色固形物
１９．５１を得た。

核磁気共鳴スペク１−ル（６０Ｍ　Ｈｚ　−ＣＤＣ１ｓ
　）δ：０．８ｇ　（３ｍ　、　−ｃＨ３）、　１．２
７　（２８Ｈ、−ｃＨ２−）。

２．６７（ＩＨ，ＯＲ）、３．３３〜３．９３（ＩＯＨ
。

−Ｃｎ２Ｏ−’） （ｉ）　　上記の方法で得た２−（２−ヘキサデシルオ
キシエトキシ）エタノール１０．０ｆ、２−グロモエチ
μ　フオスフオロジクロリデート。

１２．８９をベンゼン６０ｍ１に溶解し、ピリジン４３
ｓ／を加えて室温で４時間かきまぜた。反応液を減圧下
に濃縮乾固し、残渣に水１５０　ｍｌを加えて１時間加
熱還流し、冷後エーテルにて抽出し、エーテル層は減圧
下に濃縮乾固し、ブロム体１５．７Ｆを得た。

（１）　　上記ブロム体？、　８５　ｆを２０％ジメチ
ルアミンートμエン溶液７８ｍに溶解し、室温にて２日
間放置した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて２回精製し〔第１
回、シリカゲル７８ｇ使用、展開液、クロロホルム−メ
タノール−水（６５：２５：４）；第２回、シリカゲ／
Ｉ／４０ｇ使用、展開液、メタノール〕、目的物３．Ｏ
ｆを無色固体として得た。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル：りｐロホルムー
メタノールー水（６５：２５：４）Ｒｆ＝０．２８ ００ 元素分析　Ｃ２４Ｈ５２Ｎ０６Ｐ 計算値：　ｃ、５９．８５；　ｎ、１０．８８；　Ｎ、
２．９１；Ｐ、６．４３ 実験値：　Ｃ，５９，５４；　Ｈ，１０，＋７；　Ｈ，
２，９１；Ｐ、６．３７ 試験例１ ２−（２−オクタデシルオキシエトキシ）エチｌｖ　２
−メチ〃アミノエチμ　フォスフェートの抗腫瘍作用 上記化合物を生理食塩水に溶解し、ＩＣＲマウス（１群
５匹）に１ｑ／マウスになるよう腹腔内に投与した。投
与後、４日目にマウスあた）１×１０５個のザルコーマ
１８０細胞を腹腔内に移植した。本発明化合物を投与し
ない対照群（１群５匹）の平均生存日数は１０．６日で
あったのに対し、本発明化合物投与群では５匹中２匹が
６００日日も生存しておシ、また死亡したマウスの平均
生存日数も２９日であった。対照群に対する投与群の生
命延長率ＣＴｉＣ（％）〕は３９１であった。

試験例２ ２−（２−オクタデシルオキシエトキシ）エチ〃　２−
ジメチルアミノエチル　フォスフェートの抗腫瘍作用 （＋）　　ザルコーマ１８０測胞に対する抗腫瘍活性 ■ＣＲマウ７−（１群！Ｍｌ；）にマウスあたシ１×１
０５個のザルコーマ１８０細胞を腹腔内に投与し、次い
で生理食塩水に溶解した上記化合物を腹腔内へ１１！ｌ
Ｆ／マウスになるように投与した。本発明化合物を投与
しない対照群（１群５匹）の平均生存日数は１０，６日
であったのに対し、本発明化合物投与群では６０日生存
のものが一匹あシ、死亡した４匹の平均生存日数は３２
日であった。対照群に対する生命延長率ＣＴｉＣ（％）
〕は３５５であった。

（ｉ）　　ＭＭ４６乳がんに対する抗腫瘍活性マウスあ
た！０ＩＸＩＯケのＭＭ４６乳がん細胞を０３Ｈ／＆マ
ウス（１群４匹）の腹腔内に移植した。移植日を中心に
して移植前５日日より２日まで、および移植後２日より
５日までの８日間、１日１回、合計８回、上記化合物を
２５０μｇ／マウス投与した。本発明化合物を投与しな
い対照群の平均生存日数が２０．２日であったのに対し
、本発明化合物投与群では４匹とも６００日日も生存し
ていた。

試験例３ ２−（２−オレイルオキシエトキシ）エチル２−ジメチ
μアミノエチｐ　フォスフェートの抗腫瘍作用 上記化合物について、試験例２（：）と同様に試験を灯
ったところ、生命延長率ＣＴ／Ｃ（％）〕は３５５であ
った。

試験例４ 本発明化合物の抗原虫作用については、テトヲヒメナ・
ピリホμミス（Ｔｅｔｒａｈｙｍｅｎａ　ｐｙｒｉｆｏ
−ｅ）Ｗ株を試験微生物とし、検定培地〔（リプｔ−ス
・ペプトン（ディフコ社［）２０Ｆ、酵母エキス１ｆ、
グルコース２ｆ、蒸留水１０００ｒ！、１七μリン酸緩
衝液（ｐＨ７，０）　１０ｍ１）を用い、２８℃。

４４時間ないし４８時間培養して、液体稀釈検定法によ
り最小阻止濃度ＣＭＩＣ）を求めた。

結果を表１に示す。

表１ 試験化合物　　　　　　ＭＩＣ （実施例凪）　　　　　　　（μｇ、　／ｄ　）４ ４ ４ ５　　　　　　　　１〜２ 試験例５ 本発明化合物の抗真菌（抗カビ）作用については、各種
の代表的な植物病害菌およびカンジダ菌を試験菌とし、
１％グμコース・ブイヨン寒天培地〔植物病害菌〕およ
び４％トリプチケース・ンイアガーＣＢＢＬ社製）〔カ
ンジダ菌〕を用いて、倍数稀釈法によシ最小阻止濃度（
ＭＩＣ）を求めた。

結果を表２および表３に示す。

（以下余白） 製剤例１ ２−（２−オクタデシルオキシエトキシ）エチ／Ｉ／２
−ジメチμアミノエチμ　フォスフェートの８Ｏｆを蒸
留水、１．ＯＮに溶解し、無菌濾過後無菌条件下に１ｄ
づつ１０００本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行ない
、乾燥後密栓する。

一方、キシリットまたはマンニット１００ｆを含有する
２ｅの注射用蒸留水を無菌的に２ｄづつ注射用アンプ／
１／に分注後、溶閉し、１０００本に調製する。

用時、注射用キシリット液（またはマンニット液）に前
者１バイγμ分の粉末を溶解して用いる。

製剤例２ 錠剤 １錠あたシの使用量として （１）２−（２−オクタデシルオキシエトキシ）エチｌ
ｖ　２−メチルアミノエチ／Ｉ／７オスフエート　　　
　　　　　　　　　１００＃（２）乳糖　　　　　　２
００ｊ１／ （３）　　コーンスｌ’−＋　　　　　　　　　　５１
ｓＩＦ（４）　　ヒドロキシプルヒル七！ロース　　　
　９！ｖを常法によシ混合、顆粒化し、コーンスターチ
（８Ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２ｑ）と混和
後、打錠して、１錠３７０１１ｖ、直径９．５ｍ＋７）
錠剤とする。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 〔式中、Ｒ１は次素数１６〜２０のアルキμまたはアμ
   ヶ二μ基を、Ｒ２は水素またはメチル基を示す。〕で表
   わされるエチレングリコ−μ誘導体（２）式 〔式中、Ｒ１は伏素数１６〜２０のアルキＰｔたはアμ
   ヶ二μ基を、Ｒ２は水素またはメチル基を示す。〕で表
   わされるエチレングリコ−μ誘導体を含有してなる抗腫
   瘍剤。