JPS6388200A - 胸腺抽出物、その製造方法及びそれを含む薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、経口投与の後にも活性であり、哺乳動物甲
状腺の部分酸分解によって製造される。■リンパ球の分
化を刺激する甲状腺誘導体、サイモソンフオトロピ“ン
（しｈｙｍｏｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｎ、ＴＬＴ）に関
する。サイモリンフオトロビンを含む薬剤ＭＸ成物は、
第１及び：５２免疫欠陥の１ｔＪ療に用いられる。

サイモポイエチン（米国特許第４，０７７．９４９号）
、甲状腺体液因子（Ｔｈｙｍｉｃ　ｔｌｕｍｏｒａｌＦ
ａｃｔｏｒ）（米国特許第４，２５０，０８４号）及び
サイモシン−ザック中エムら、８ｉｏ１．　Ｒｅ５ｐ、
　Ｃａｎｃｅｒ　１：１２！ｌ、　＋９８２）のような
、Ｔリンパ球に対して活性ないくつかのペプチド詰導体
か甲状腺から得られていることか知られている。

また、これらの誘導体は全て、非経口的経路て投与され
た場合にのみ治療的に有効であることかわかっている。

従って、非経「」投与に関する多くの不便さを克服する
ために、経［１投与後てあっても活性な甲状腺誘導体か
存在することか重要である。

この要求は、この発明に係るザイモリンフオトロピンに
よって完全に満足される。実際、この甲状腺誘導体は、
経口投与後も活性を有するという特徴（治療用途の観点
から非常に重要）を有する。

哺乳動物の部分的酸分解によって得られるサイモリンフ
オトロビンは、抗腫瘍治療又は感染症によって誘導され
る生理的免疫老衰（ｉｍｍｕｎｏｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ
）及び免疫抑制のような、二次免疫欠陥の治療に有効で
あることか示された。

この発明によると、サイモリンフｒトロピンは、主とし
て低分子ｍ　（１００００ダルトン未満）のポリペプチ
ドを得るために呻乳動）ちの甲状腺、さらに詳細にはウ
シ甲状腺から、該甲状腺の部分的酸分解によって得られ
る。この方Ｕ：は、透析によって抽出物から塩を排除す
る前に、異なる等重点において限外ろ過によって４段階
て１万ダルトン以上の分子量のタンパク賀を排除するこ
とを含む。

次にこの発明の方法の、］限定的実施例を示す。

１６生理学的に退棉していない、活性状態にある。従っ
て、１フ１瞭な脂肪の侵潤か認められないウシ甲状腺を
採用し・た。この器官を切り、劾んて直径約２ＩＩＩｌ
ｌの断片にし、これを８−１２％の無機酸。

特には比重１．．０９０ないし１　、　ｉｌ　９６の塩
酸と混合した。この混合物を室温（２０〜２４℃）に１
８〜２４時間保持した。

２、上記時間経過後、混合物の温度を４０℃ないし４８
℃に上げ、この時間で７０時間ないし８０時間保持した
。この際、５ないし１０時間の間隔て３０分間づつかき
混ぜた。

３、次に混合物の温度を５０℃ないし５５℃上げ、この
温度に７０時間ないし・８０時間加熱し、この際、５な
いし１０時間おきに３０分づつかきまぜた。

４、混合物をかき混ぜながら、１ないし２Ｎ水酸化ナト
リウムて処理してｐｈを４．３ないし４，８にした。温
度を７５℃ないし８５℃に上げ、この温度て３０分間加
熱した。次に混合物をフィルタープレス（サイプ・スー
ブラ、サイプ・フィルター社、西独国、クロイッナッハ
、ハツト）でろ過した。ろ液を冷却（ないし＋２℃）　
シ、　　１２１１）ＩＩＪＴがら１８時間保持した。フ
ィルタープレス（ｆｉｌｔｅｒｐｒｅｓｓ）及びサイプ
・スープラフイルターによってさらにろ過を行なった。

Ｓ、ろ液を２０〜２５℃にし、かきまぜなから１〜２Ｎ
の水酸化→−トリウムを加えてＩ’ｌｌを６．２ないり
、６．８にした。温度を７５℃ないし８５℃に上げ、３
０分後、２０℃ないし２５℃に下げ、フィルタープレス
とサイプ・スープラフイルターてろ過を行なった。ろ液
を０℃ないし＋２℃に冷却し、この温度に１２時間ない
し１８時間保持し。

次いでフィルタープレス及びサイプ・スープラフイルタ
ーてろ過を行なった。

６．２０〜２５℃に加熱しだろ液をｐＨか９．２ないし
９．７になるまで１〜２Ｎ水酸化ナトリウムて処理した
。次に温度を７５℃ないし８５℃に」二げ。

３０分後、２０℃ないし２５℃に下げた。フィルタープ
レスとサイラフイルターでろ過した。得られたろ液を０
℃ないし２℃に冷却し、１２ないし１８時間後、フィル
タープレス及びサイプ・スープラフイルターてろ過した
。

７、ろ液を２０℃ないし２５℃に加熱した後、かきまぜ
ながら１〜２Ｎの塩酸をｐＨか６．６ないし５．８にな
るまて加え、７５℃ないし８５℃に２０分ないし３０分
間加熱した。次に２０℃ないし２５℃に冷却し、フィル
タープレス及びサイプ・スープラフイルターでろ過した
。得られたう液を０℃ないし２℃に冷却し、この温度て
７２時間保持した。

８、次にミリボアカートリッジ（ミリボア・カンパニー
、米国マサチューセッツ州ベニ１１−）オート）でろ過
した。

９、次に得られた液をＰＴＧＣミリボアメンフレン（ミ
ニボア・カンパニー、米国マサチｊ−センッ州ベットフ
ォート）でろ過した。

１０、得られた液体を「メンプレン」装置（イタリア国
、ミラノ）と、アニオン交換樹脂乃、ひカチオン交換樹
脂を充填ｌノだポリエチレン膜て電気透析した。

１１、分子量１万ダルトン未満の物質を含む溢出物を、
溶液の乾物含量か１３％ないし１６％になるまて蒸発に
より濃縮した（真空薄層薄発濃縮機（ルワ・エイ・ジー
・スイス国チューソッヒ）。

１２、エコ・アトマイザ−社製（デンマーク国コペンハ
ーゲン）のスプレードライヤーによって上記濃縮溶液を
乾燥した。

サイモリンフォトロビンの性質 このようにして得られたサイモリンフォトロビンは次の
ような性質を示す。

■＝化学的性質 １、ＨＰＬＣマツプ 逆層Ｃ１８カラムを用いて波長２８０ｎ１ｍにて高速液
体クロマトグラフィーを行なった（第２図）。

２、ベブチト ベプチトの定量は、ビウレット反応を利用し、波長５４
６　ｎｍにおいて分光光度計による吸光度測定によった
。サイモリンフォトロビンの平均ペプチド含ｈ】は乾燥
基準て４８７．９　ｌ１１ｇ／ｇであった（変動係数９
．８ｚ−第１表）。

３、総窒素ノａ 総窒素量はケルブール法によって行なった。

平均値は乾燥基準で１：］９．７　ｍｇ／ｇてあった（
変動係数８．４鬼−第１表）。

４、アルファーアミノ窒素 アルファーアミノ窒素はギ酸との反応の後、酸滴定によ
り行なった。平均値は乾燥基準てｚ８．２Ｂ／ｚてあっ
た（変動係数８．４ｚ−第１表）。

５、Ｍ＃アミノ酎 耐＃アミノ酸の定性及び定量分析のために、２０種類の
アミノ酸の対照標準混合物をオルソフタルアルデヒド又
はタンシル（ｄａｎｙｓｌ）クロリドとの反応によって
予備カラム誘導（ｐｒｅ−ｃｏｌｕｍｎｄｅｒｉｖａｔ
ｉｚａｔｉｏｎ）　Ｌ／た。同じ操作によって、サイモ
リンフオトロビン試料を制御下に誘導した。以下のアミ
ノ酸を、積分器にインターフェースされた蛍光検出器を
用いて、０１８カラムによる高速液体クロマトグラフィ
ーによって確認した。アスパラギン酸、グルタミン酸、
セリン、ヒスチジン、グリシン、スレオニ、アラニン、
アルギニン、チロシン、メチオニン、バリン、フェニル
アラニン、イソロイシン、ロイシン、リシン、プロリン
（第３図及び第４図）。Ｍ＃アミノ酸の平均総含量は乾
燥基準て９０．！］　ｍｇ／ｇてあった（変動係数１５
．２％−第１表）。なお、第３図及び第４Ｍに示された
高速液体クロマトグラフィーの結果を表にまとめると以
下の第２表及び第３表のようにな！、／′ ６、核酸ａ！基 核酸塩基は、逆相カラム（ｃ：＋８）を用いた、波長２
６０　ｎｍにおける高速液体クロマトグラフィーによっ
て測定した。平均値は乾燥基準て３４．７　ｏｇ／ｇて
あった（変動係数３０．１＄−第１表）。

７６炭水化物（ペントース＋ヘキソース）炭水化物は、
アントロン反応を利用し、対照標準としてリボースを用
い、波長δ２５　ｎｍにおける着色産物の吸光度を分光
光度計によって読むことによって行なった。平均値は乾
燥基準で８３．９！ １′ （／パ ・、ン ■：電気泳動特性 以下の操作条件て等電点電気泳動を行ない、サイモリン
フオトロビンの電気泳動特性を得た。

アクリルアミド７％ ヒ′スアクリルアミドニアクリルアミト比＋　　１：２
５、尿素　８Ｍ ）オーカシンクは１０Ｗ一定で４時間 電圧・平衡て１００Ｇ　ｍＶ 染色　ＡｇＮ０！ イ固々のハウチにサイモリンフオトロビン２００　ｍｃ
を装填 電気泳動図は酸及び塩基側にいくつかのベプチ画分の存
在を示している（第５図）。

■、毒性 す・イモリンフオトロビンの急性毒性は、マス、ラット
のいずれにおいても全くなく、Ｌ　Ｄ　ｓ　ｏ　ｓよ５
　ｇ／ｋｇを越える。

Ｉｖ；免疫学的性質 サイモリンフオトロピンは以下の性質を有する。

１、Ｔリンパ球の分化 サイモリンフォトロピンは、先天的無胸腺マウス及び正
常マウスの肺臓からの未成熟リンパ球（ｐｒｅ−Ｔ）上
のＴｈｙｌ、２抗原（Ｔ　ｍ　１１マーカー）の出現を
誘導するので、サイモリンフオトロビンは゛又、、、／ 第４表−１ 無胸腺マウス 第４表−２ 正常マウス ２、ＴｄＴ発現の生体外変化 丁ｄＴ陽性細胞の現象によって示されるように、す、イ
モリンフオトロビンは、生体外での胸謀りンバ球の成熟
を誘起する。

３、リンホカイン醜性の生体外刺激 １００　ｍｃｇ／ｍｌの濃度のサイモリンフォトロビン
かフオトヘマクルチニン（ＰＩＩＡ）の存在下でヒト末
梢血リンパ球（ＰＢＬ）によるインターロイキン−２及
びＢＣＧＦの産生な促進する。ＰＢＬ上清中のリンホカ
インの存在は、標識チミジンの取り込みによって決定さ
れる１、Ｔ及びＢリンパ球に対するＰＢＬ上清の細胞分
裂誘起活性を評価することに・′　　　　　　＼、 ｊ　　　　　　　　／　　　　　　　Ｓ、□１ 第６表 インキュベーション　　　　　　　チミジンの取込み（
ｃ、ｐ、ｍ、）Ｔリンパ球　　　Ｂリンパ球 ＰＢＬ　　上清　　　　　　　　　　　　　２８４　　
　　　　１７２ＰＨＡ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２７５　　　　　　　３８５ＴＬＴ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２５９　　　　　　　４８１
４、循環胸腺ホルモン活性の回復 ３刀令の先天的無胸腺（ヌード）マウスにサイモリンフ
オトロピンを経口投与又は腹腔内投与することにより、
投与１時間後の未成熟下リンパ球におけるＴｈｙ　１．
２抗原誘起試験によって評価される、循環胸腺ホルモン
の活性か有効に回復し第７表 投与経路　　　　　　　　　０．５　　　１　　　２　
　　３−−　　　　　　　　　　　４３．５４４０．６
２経口　　　　　　　　　　９　　　１４　　　１２　
　　１．Ｏｌ、２５経口　　　　　　　　　　］［ｉ　
　　　１８　　　１５　　　１１３　　経口　　　　　
　　　　　２２　　　２９　　　２１　　　２２０．６
２腹腔内　　　　　　　　２４　　　　：１６　　　３
２　　　３０正常な成熟マウスにおいては、アザチオプ
リンのロゼツト阻害試験によって評価される循環胸腺ホ
ルモン活性は、胸腺切除後１０日て完全に消失する。サ
イモリンフオトロピンの経口投与により、５０％のロゼ
ツト形成細胞中における、アザチすプリンに対する感受
性をコ起することかできる最大希釈率として表わされる
、胸腺ホルモン活性か／　　ゝ＼、 ン 第８表 ０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．６
９　　　　　　　　　　　検出せず ＋２（ＴＬＴ　　投与）　　　　　　　検出せずＴＬＴ
投与後時間 ３５　　　　　　　　　　　　　１．５５、免疫抑制又
は免疫老衰動物中の抗体反応の活性化 全実験期間を通じて毎日１．５　ｍｇ／マクスのサイモ
リンフオトロビンを皮下投与することにより、第２日な
いし第４日に注射されたサイクロフォスフアミドによっ
て免疫抑制された、第０日及び第２１日にヒツジ孝血球
（ＳＲＢＣ）て免疫化したマウスのｆｊＳ２抗体反応か
＠復した。老衰マウス（２４月令）にサイモリンフオト
ロピンを免疫化の１０日前から１０日後まで毎日、次い
て２８日後まて隔日に０．６２５１ｇ／マウス腹腔内投
与することにより、抗体反応は顕著に回復した。

■、治療効果 治療的観点から、サイモリンフオトロビンは、−次及び
二次免疫欠陥、特にガン、ｌｌ！！者における二次免疫
欠陥、又は化学放射治療において誘導された二次免疫欠
陥、ウィルス又は細菌による感染症における二次免疫欠
陥、又は、加令のような、生理的性質か退縮的に逸脱し
た免疫欠陥において用いることかできる。

１、化学放射治療を受けているガン患者の免疫刺激 抗ガン化学治療を受けており、以前の放射化学治療に基
づく初期免疫抑制を示している患者に対し、１２．５　
ｒｉｇ１日の投与量で１力月毎日、次いて隔日にさらに
３力月、さらに少なくとも２週間に１回でさらに３力月
間、二重盲検法により、サイモリンフオトロビンを筋肉
的注射したところ、６６％の患者において皮膚試験に対
する応答か増加した。一方、対照は４２％であった。

２、老人における免疫機能の回復 ７５歳以上の老人に対し、サイモリンフオトロピンを５
０〜５００　ｍｇの投与量てカプセルによって急性経口
投与すると、ロゼツト抑制試験によって評価されるＦ　
Ｔ　Ｓ　（Ｆａｃｔｅｕｒ　Ｔｈｙｍｉｑｕｅ　５ｅｒ
ｉｑｕｅ）用活性か血清中に出現した。

６５〜７５歳の老人に対しサイモリンフォトロビンを１
日当たり１２．５　ｍｇづつ２０日間筋肉内投与すると
、８７％の老人が５つの異なる皮下回復試験において陽
性の応答を示した。一方、対照群は４５％てあった。

３、水痘 ３〜１１歳の水痘にかかった子供１０人にサイモリンフ
オトロビンを３７．５　Ｂ１日の投与量て３０日間にわ
たって飲用液として投与したところ、発熱及び胞状期間
並びに細菌性合併症の数が減少した。対照群では３／１
０の合併症（気管肺炎）が観察されたか処理群では全く
なかった。

４、急性ウィルス肝炎 急性Ｂ型肝炎患者に二重盲検法により、サイモリンフオ
トロビンを１０当り７５ｍｇの役か量で３０日間投与し
た。Ｎ３療の終りにおいて、５ＧＯＴ及び５ＧＰＴが対
照に比べて減少し、Ｂ梨肝炎表面抗原か６３％の患者て
陰性となり（対照ては５３％）、ｆｆ１Ｔリンパ球及び
０ＫＴ４←　（ヘルパー）リンパ球が変化せず、一方、
０ＫＴａ＋（、サプレッサー）リンパ球は有意に減少し
た。　ＯＫ丁４１０Ｋ丁８比率は処置患者ては１．２８
から１．６６に有意に増加し、一方、対照群ては１．５
５から１．４５にわずかに減少した。

医薬形態の例 サイモリンフオトロピンは、例えば、非経口投与のため
には滅菌水、生理食塩水（アンプル又は凍結乾燥アンプ
ル）、経口投与のためには蒸留水又はエチルセルロース
（それぞれドロップ若しくは飲用液又はゼラチンカプセ
ル）のような適合性を有する担体中にこれを含む薬剤組
成物として、医薬として用いることかできる。

薬剤組成物は、滅菌のような従来の薬剤操作に付すこと
かてき、また、保存料、安定剤、加湿剤のような従来の
添加物を含んていてよい。

薬剤組成物は、周知の方法により調製することかできる
。

ここて、医薬製剤のいくつかの例を示す。

例１ 筋肉内投与のための、溶媒アンプルを有する凍結乾燥ア
ンプル。それぞれが７〜１４ｍｇのサイモリンフォトロ
ビンを含む。マニトール及び／又はラクトース及び／又
はアミノ酢酸を担体として用いることかできる。

例２ 経口投与のためのバイアル。３０〜７５Ｂのサイモリン
フオトロビンを甘味剤（ソルビトール、ショ糖又はサッ
カリン）と共に含む１０ｍ１の溶液、ｐｉは４ないし６
てあつ、これはクエン酸によって適ちに調節することが
できる。

例３ ７０ｍｇのサイモリンフォトロビンを含むゼラチンカプ
セル。沈殿シリカ及び微結晶セルロースな担体として用
いる。

例４ ２８　ｍｇ／ｍｌのサイモリンフオトロピンと保存料（
ｐ−ヒドロキシ安息香酸又は安息香酸ナトリウム）とを
含む、ドロップとしての投与のための溶液 例５ ２％のサイモリンフォトロピン並びに水、クリセロール
、親水性又は親油性乳化剤、コンシスチンシー剤、親木
性又は親油性保存料及び場合によてはバーファム（ｐａ
ｒｆｕ＋ｓ）を含む、局所用クリーム。

【図面の簡単な説明】

第１図はこの発明の方法の工程図、 第２図はサイモリンフオトロピンの高速液体クロマトグ
ラフィーの結果を示す図。 第３図及び第４図はサイモリンフォトロビン中の遊離ア
ミノ酸についての高速液体クロマトグラフィーの結果を
示す図、 第５図はｐＨ３．５か１０の間における等電点電気泳動
の結果を示す図である。 第１図 ＴＬＴの製法 ｌ　ｐＨ５，６−６，８での処理 １’Ｌｌ ８４都 図面の浄書（内容に変更なし） 鴻　Ｓ　巴

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｔリンパ球の分化及び機能を促進することができ
   、そのタンパク質成分が実質的に分子量１万ダルトン未
   満のタンパク質から成る甲状腺誘導体。
2. （２）ペプチド含量が４８７．９ｍｇ／ｇ±９．８％で
   ある特許請求の範囲第１項記載の甲状腺誘導体。
3. （３）（ａ）総窒素含量が１３９．７ｍｇ／ｇ±８．４
   ％であり、 （ｂ）アルファアミノ窒素含量が２８．２ｍｇ／ｇ±８
   ．４％であり、 （ｃ）核酸塩基含量が３４．７ｍｇ／ｇ±３４．７ｍｇ
   ／ｇ±３０．１％である、特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の甲状腺誘導体。
4. （４）ペントースとヘキソースとの含量が合計８３．９
   ｍｇ／ｇ±１４．３％である特許請求の範囲第１項ない
   し第３項のいずれか１項に記載の甲状腺誘導体。
5. （５）２８０ｎｍにおける高速液体クロマトグラフィー
   の結果が実質的に第２図に示される特許請求の範囲第１
   項ないし第４項のいずれか１項に記載の甲状腺誘導体。
6. （６）ポリアクリルアミドゲル上での電気泳動図が実質
   的に第５図に示される特許請求の範囲第１項ないし第５
   項のいずれか１項に記載の甲状腺誘導体。
7. （７）アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、ヒスチ
   ジン、グリシン、スレオニン、アラニン、アルギニン、
   チロシン、メチオニン、バリン、フェニルアラニン、イ
   ソロイシン、ロイシン、リジン及びプロリンから成る総
   遊離アミノ酸含量が９０．９ｍｇ／ｇ±１５．２％であ
   る特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に
   記載の甲状腺誘導体。
8. （８）（ａ）甲状腺組織をほぼ室温で無機酸で１８時間
   ないし２４時間処理する工程と、 （ｂ）生成物の温度を４０℃ないし４８℃に上げ、この
   温度に約７０時間ないし８０時間維持する工程と、 （ｃ）生成物の温度を５０℃ないし５５℃に上げ、この
   温度に７０時間ないし８０時間維持する工程と、 （ｄ）得られた溶液のｐＨを４．３ないし４．８に上げ
   、該溶液を７５℃ないし８５℃に３０分間維持する工程
   と、 （ｅ）溶液をろ過して第１のろ液を得る工程と、 （ｆ）該第１のろ液のｐＨを６．２ないし６．８に調節
   する工程と、 （ｇ）前記第１のろ液をろ過して第２のろ液を得る工程
   と、 （ｈ）第２のろ液のｐＨを９．２ないし９．７に調節す
   る工程と、 （ｉ）前記第２のろ液をろ過して第３のろ液を得る工程
   と、 （ｊ）該第３のろ液のｐＨを６．６ないし６．８に調節
   する工程と、 （ｋ）前記第３のろ液から高分子量タンパク質を除き、
   そのタンパク質成分が実質的に分子量１万ダルトン未満
   の第４のろ液を得る工程と、 （ｌ）該第４のろ液から塩を除去する工程とを含む甲状
   腺誘導体の製造方法。
9. （９）前記高分子量タンパク質は、前記第３のろ液をろ
   過及び限外ろ過に付すことによって行なわれる特許請求
   の範囲第８項記載の方法。
10. （１０）前記（ａ）工程における処理において採用され
    る無機酸は塩酸である特許請求の範囲第８項又は第９項
    記載の方法。
11. （１１）前記第１のろ液はｐＨ６．２ないし６．８に約
    １２時間ないし１８．５時間維持される特許請求の範囲
    第８項ないし第１０項のいずれか１項に記載の方法。
12. （１２）前記第２のろ液はｐＨ９．２ないし９．７に少
    なくとも約３０分間維持される特許請求の範囲第８項な
    いし第１１項のいずれか１項に記載の方法。
13. （１３）前記第３のろ液はｐＨ６．６ないし６．８に少
    なくとも約２０分間維持される特許請求の範囲第８項な
    いし第１２項のいずれか１項に記載の方法。
14. （１４）前記第１のろ液はｐＨ６．６ないし６．８、温
    度７５℃ないし８５℃に約３０分間維持される特許請求
    の範囲第８項ないし第１３項のいずれか１項に記載の方
    法。
15. （１５）前記第２のろ液はｐＨ９．２ないし９．７、温
    度７５℃ないし８５℃に約３０分間維持される特許請求
    の範囲第８項ないし第１４項のいずれか１項に記載の方
    法。
16. （１６）前記第３のろ液はｐＨ６．６ないし６．８、温
    度７５℃ないし８５℃に約２０分ないし４０分間維持さ
    れる特許請求の範囲第８項ないし第１５項のいずれか１
    項に記載の方法。
17. （１７）前記第４のろ液は０℃ないし２℃に約７２時間
    維持される特許請求の範囲第８項ないし第１６項のいず
    れか１項に記載の方法。
18. （１８）前記甲状腺組織はウシ甲状腺である特許請求の
    範囲第８項ないし第１７項のいずれか１項に記載の方法
    。
19. （１９）Ｔリンパ球の分化及び機能を促進することがで
    き、そのタンパク質成分が実質的に分子量１万ダルトン
    未満のタンパク質から成る、Ｔリンパ球刺激するのに有
    効な量の甲状腺誘導体と薬理的に許容できる担体又は希
    釈剤とを含む薬剤組成物。
20. （２０）甲状腺誘導体のペプチド含量が４８７．９ｍｇ
    ／ｇ±９．８％である特許請求の範囲第１９項記載の薬
    剤組成物。
21. （２１）甲状腺誘導体の、 （ａ）総窒素含量が１３９．７ｍｇ／ｇ±８．４％であ
    り、 （ｂ）アルファアミノ窒素含量が２８．２ｍｇ／ｇ±８
    ．４％であり、 （ｃ）核酸塩基含量が３４．７ｍｇ／ｇ±３４．７ｍｇ
    ／ｇ±３０．１％である、特許請求の範囲第１９項又は
    第２１記載の甲状腺誘導体。
22. （２２）甲状腺誘導体のペントースとヘキソースとの含
    量が合計８３．９ｍｇ／ｇ±１４．３％である特許請求
    の範囲第１９項ないし第２１項のいずれか１項に記載の
    薬剤組成物。
23. （２３）甲状腺誘導体の、２８０ｎｍにおける高速液体
    クロマトグラフィーの結果が実質的に第２図に示される
    特許請求の範囲第１９項ないし第２２項のいずれか１項
    に記載の薬剤組成物。
24. （２４）甲状腺誘導体の、ポリアクリルアミドゲル上で
    の電気泳動図が実質的に第５図に示される特許請求の範
    囲第１９項ないし第２３項のいずれか１項に記載の薬剤
    組成物。
25. （２５）アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、ヒス
    チジン、グリシン、スレオニン、アラニン、アルギニン
    、チロシン、メチオニン、バリン、フェニルアラニン、
    イソロイシン、ロイシン、リジン及びプロリンから成る
    甲状腺誘導体の総遊離アミノ酸含量が９０．９ｍｇ／ｇ
    ±１５．２％である特許請求の範囲第１項ないし第６項
    のいずれか１項に記載の薬剤組成物。
26. （２６）経口投与に適した形態にある特許請求の範囲第
    １９項ないし第２５項のいずれか１項に記載の薬剤組成
    物。
27. （２７）非経口投与に適した形態にある特許請求の範囲
    第１９項ないし第２５項記載のいずれか１項に記載の薬
    剤組成物。
28. （２８）局所的投与に適した形態にある特許請求の範囲
    第１９項ないし第２５項のいずれか１項に記載の薬剤組
    成物。