JPS6383023A - 薬剤調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル
Ｎ−（α、α、ａ−トリフルオルーｍ−）リル）−アン
スラニレート及びジメチルスルホキシドを含有する薬剤
！ＦＩ製物、その製造法、及びその使用法に関する。

イン（ＩＮＮ）によってエト７エナメー）　（ｅＬｏｆ
ｃｎａｍａｔｅ）と命名されている２−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−エチルＮ−（α、α、α−トリフルオ
ルーｍ−）リル）−アンスラニレートは、抗炎症及び消
災牟用を有し且つ特にゲルの形で使用される既知の活性
成分である［アルッナイミッテル７オルシユング（Ａ　
ｒｚｎｅｉｍｉｔＬｅｌｆｏｒｓｃｈｕＢ）　２７　（
Ｉ　）、特別号６ｂ、１２９９〜１３６４（１９７７）
］。

ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がそれに溶解した薬
剤を、非常に短時間で皮膚から血流中へ流し込みうろこ
とも同様に公知である［Ｐ、Ｈ，リス）　（Ｌ　１ｓｔ
）、アルツナイアオルメンレーレ（Ａｒｚｎｅｉｆｏｒ
＋＋＋ｅｎｌｅｈｒｅ）、３０１、ｔＩＳ４ｆｆｉ、１
９８５］。

しかしながら、ＤＭＳＯのような助剤が薬剤に対する「
随伴剤（ｓｃｈｌｃｐｐｅｒ）Ｊとして適当であるがど
うかの予測は６ｆ能でな（、活性成分の性質に依存する
［ドラッグ・メタボリズム・レビー（ＤｒｕｇＭｅｔｎ
ｂｏｌｉｓｅ＋　　Ｒｅｖｉｅｗ）よ４Ｊ　２　）、２
２０（１９８３）］。

消炎削及び抗炎症剤の活性を決定するだめの認められて
いる試験は、ラットの足における炎症モゲル（カオリン
又はカラギーナン浮腫）に対する試験［ヤコビ（Ｊ　ａ
ｋｏｂｉ）ら、ドラッグ・しＸ（ＤｒｕｇＲｃｑ、）、
２７，１３２１３ｆｌ（１９７７）］であり、これによ
り活性成分の作用を決定する。検討では、エトフエナメ
ート及びＤＭＳＯの薬剤調製物がラットの足での試験範
囲内において作用の増大を示さないということを示した
。

この負の発見は人間及び動物における他の市販の随伴剤
例えばラッロ力プラン（Ｉａｕｒｏｃｎｐｒａｎ、登録
商標Ａ　ｚｏｎｅ）についての検討でも確認された。

しかしながら驚くことに、エトフェナメート及びＤＭｓ
ｏを含有する薬剤からのエトフェナメートの再吸収は人
間の場合がなり増大することが発見された。

本発明はエトフエナメート及ゾノメチルスルホキシドを
含有する薬剤調製物に関する。

本発明による薬剤調製物において、エトフェナメート及
びＤＭＳＯは再吸収のがなりの増大及びより迅速な再吸
収を通してそれ自体を維持する。

本発明による薬剤調製物はエトフェナメート及びＤＭＳ
Ｏを１：１５〜１：１、好ましくは１：１゜７〜１：５
の重量比で含有する。

本発明による薬剤調製物は種々の形態で適用することが
できる１局所用施用例えばゲル、クリーム、軟こう、ロ
ーション、スプレー及Ｖ液削は好適である。特にゲル及
びクリームは好適である。

本発明によるゲル様薬剤調製物は、一般にエトフェナメ
ート及びＤＭＳＯの他に、公知のゲル形成剤例えば助剤
、ボデイイング（ｂｏｄｙｉＢ）剤及び添加剤を含有す
る。

本発明によるゲル様薬剤調製物に対する助剤は好ましく
はｆ（艮Ｃ２〜ＣＩｆｆの１価及び／叉は多価アルコー
ルの鎖長Ｃ６〜ＣＩ８のカルボン酸成分を含むエステル
であってよい。

この場合、アルコール及びカルボン酸成分は一般に直鎖
又は分岐鎖炭化水素基である。

３及しうるアルコール成分は特に炭素数２〜６の１価の
アルコール及び炭素数２又は３の２価及び多価アルコー
ルぐある。

ｈ及しうるアルコール成分はＪｋ素数１２−１６の鎖長
を有するカルボン酸である。

例として言及しうるエステルはプロビレングリコールノ
エステル、オレイン酸エナル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、ステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ジイソプロピルアノベート、セバシン酸ジエチル
、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘモシル及びステア
リン酸インオクチルである。特にアノピン酸ジイソプロ
ピル及びミリスチン酸イソプロピルは好適である。

本発明による薬剤調製物に対する助剤は、更に好ましく
は炭素数１０〜２４の高級アルコール又゛ある。この炭
化水素基は直鎖でも分岐鎖でもよい。

特に炭素数１２〜１８の高級アルコールは好適て゛ある
。

例としてば及しうる高級アルコールはオレイルアルコー
ル及び２−オクチル−ドデカメールである。

特に２−オクチル−ドデカメールは好適である。

薬剤１１１１！製物は１踵又はそれ以上の、好ましくは
１〜３種の助剤を含有しうる。

例としてｇ−及しうるボディイング削は、１１力分散シ
リカ例えばアエロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）、ヒドロゲル
形成剤例えばビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ポリグリコー
ル例えばポリエチレングリコール及びボリプロビレンゲ
リコール、特に有用なセルロース誘導体例えばメチルセ
ルロー基、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシ
メチルセルロース、カルボキシビニル重合体例えばカー
ボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ、登録商標）（独国特許１
！１ｒｊＳ２，６４１，２１０号）、アルギン酸誘導体
例えばアルギン酸誘導体及びアラビヤゴムである。

Ｂ及しうる添加剤は血流又は暖めを促進する添加剤又は
昏５！剤である。

血流を促進し又は暖めの効果を有する添加剤は例えばニ
コチン酸ベンジル、サリチル酸エステル例えばサリチル
酸メチル、エーテル性油、カブサイシン、トウブラシ抽
出物及びＮ−バニリルノナナミーであってよい。

使用しうる香央剤は、活性成分及び助剤と適合しうる限
りにおいて通常の薬理学的に許容しうる物質である。

更に、本発明によるゲル様薬剤調製物は水及び適当なら
ば低級アルコール（直鎖又は分岐鎖の或いは芳香族的に
置換された炭素数２〜１０のもの）ヲ含ム。インプロパ
ツール、ベンジルアルコール及びエタノールは好適であ
る。

本発明による特に好適なゲル様薬剤調製物は一般番こエ
トフェナメートを２〜３０、好ましくは４〜１２重量部
、ＤＭＳＯを１０〜３０、好ましくは１５〜２０重量部
、助剤を５〜８０、好ましくは１０〜４０重量部、ボデ
イイング剤を０．１〜１０、好ましくは０．５〜５重量
部、添加剤を（）。

５〜５、好よしは１〜３．５重量部、水を１５〜８０、
好ましくは２０〜４０重量部及び低級アルコールをθ〜
４０、好ましくは２０〜３５重量部含有する。

本発明によるゲル様薬剤は次のように製造することがで
さる二エトフエナメート、ＤＭＳＯ，助剤及１添加剤を
アルコール例えばエチル又はイソプロピルアルコールに
溶解する。続いてこの溶液にボデイイング剤を混入する
。ゲルの生成は塩基性物質（例えば水酸化す）　１７ウ
ム溶液）で中和することにより誘導される。

本発明による特に好適なりリーム様桑削調製物は一般に
エトフェナメートを２０〜３０、好ましく　ｌ！５〜１
５ｍｍＢｋ、ＤＭＳＯを５−３０、好マしくは１０〜２
０重量部、助剤を５〜５０．好ましくは１５〜３０重＠
部、ポデイイング剤をＯ〜２０、好ましくは１〜８重ｆ
ｔ１ｌｌｌｓ、７Ｌ化剤を０〜２０、好ましくは１〜５
重量部、添加屑を０．５〜５、好ましくは１〜３．５重
量部、水を３０〜６０、好ましくは３５〜５０重量部及
び低級アルコールを１〜５、好ましくは１．５〜３重量
部含有する。

本発明によるクリーム様桑削調！！物は、一般にエトフ
エナメート及びＤＭＳＯのほかに、クリーム形成剤、助
剤及プ適当ならばボデイイング剤及び／又は乳化剤及び
添加剤例えば血流を促進し或いは暖め効果を有する物質
、そして更に補助剤例えば香臭物質を含有する。

助剤、ボデイイング剤及び添加剤は一般にゲルと同一の
物質を含有しうる。

使用しうる乳化剤は無機又は非無機の油中水及び水中油
乳化液を含んでなる群からの１種又はそれ以上である。

好ましくは使用しうる乳化液は高級脂肪酸及び胆汁酸の
塩例えばトリエタノールアミンステアレート、硫酸アル
キル、例えばラウリル硫酸ナトリウム、アルキルスルホ
ネート、例えばＮ−７セチルスルホネート、高級１ｆｌ
ｉ肪族アルコール、例えばセチルアルコール、ラウリル
アルコール及びステアリルアルコール、ステリンアルコ
ール、例えばコレステロール、多価アルコール及びポリ
オールの脂肪酸エステル、例えばエチレンモノステアレ
ート、クリセロールモ７才しエート、ソルビタンモノラ
ウレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチ
レン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンヘキサオンエート、脂肪族アルコール
エーテル、例えばポリエチレンラウリルエーテル及びポ
リオキシエチレンオレイルエーテル、サッカローズのＩ
ＩＩｆ　Ｕｊ　ａニスゲル、例えばサツ力ローズノステ
アレート、レシチン及び誘導体、ベタイン及びスルホベ
タイン、例えば脂肪酸アミドアルキルベタイン及び／又
はボリオキシエチレンポリオキシプロピレン重合体例え
ばプルロニクス（Ｐ　１ｕｒｏｎｉｃｓ、登録商標）で
ある。

本発明によるクリーム調製物は、エトフエナメート及（
／　Ｉ）　Ｍ　Ｓ　Ｏを、他の随時溶融した脂肪／ワッ
クスＩＬ化剤成分と混合し、この混合物を調製物の水性
相と共に乳化、続いてこの混合物を例えばローター−ス
テーター装置を用いる均質化に供することによって製造
される。

均質化温度は調製物の組成に依存し、一般に約３５〜約
６０℃の範囲である。

本発明による薬剤調製物は通常のニド７エナメー）１１
５！製物と比べて作用のかなりの増加を示す。

それ故にそれは鎮痛剤及び消炎剤とし好適に使用される
。

実施例１ １２の試験′Ｎ象物におけるランダムな交叉実験におい
て、Ｉ）ＭＳＯの有無により、皮＋４から適用されるエ
ト７エナノー）１ｍ！ＩＩ！物からのエトフェナメート
の再吸収に関してかなりの差異が観察された。双方の施
用は同一の活性成分濃度及び施用割合で行なった。人間
の血漿中の活性成分量の決定はＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃを用い
て行なった（Ｂ、ベラカーマン（Ｂ　ｅｃｋｅｒｍａｎ
ｎ）ら、「第３回手法的高性能薄層クロマトグラフィー
国際シンボノウム（Ｐ　ｒｏｅ、３　ｒｄＩ　　ｎｔｅ
ｒｎａｔ、　　Ｓ　ｙｍｐｏｓｉｕｍ　　　ｏｎ　　　
　Ｉ　　ｎｓｔｒｕａｍｅｎｔａｌＨｉｇｈＰｅｒｆｏ
ｒｍａｎｃｅ　　Ｔｈ１ｎ−Ｌａｙｅｒ　　Ｃｈｒｏｍ
ａｔｏｇｒａｐｈｙ）Ｊ、プルップルグ（Ｗ　ｕｒｚｂ
ｕｒｇ）／　Ｆ　ＲＧ　Ｌ影８５、クロマトグラフィー
協会出版、Ｄ−ｆ３７０２パッド・デュルクハイム（Ｂ
　ａｄ　　Ｄ　ｔｌｒｋｈｅｉ＋ａ）Ｊ／ＦＲＧ、１５
〜２４（１９８５）１゜ ２つの調製物の開で次の相違が発見された：■　ＤＭＳ
Ｏ−エト７エナメートゲルＣＤＩ・：Ｇ）による最大血
漿量に対する時間ｔ　　はニドｏ　ａ　ｘ ７エナメートゲル（ＥＧ）と比べてがなり短い２１９時
間の代９に４．２時間（ｐ＜　０．００１　）■　ＤＥ
Ｃによる最大血漿量濃度ｃ　　１．ｔＥＧのｍａ× ２倍（ｐ＜０．００１） ■　適用から最初の１２及び２４時間後におけるＤＥＣ
の場合の腎臓排泄はＥＧよりがなり速い ■　濃度時間曲線の下の面積から及び腎臓排泄から測定
した全再吸収は、ＤＥＣの場合ＥＧよりかなり多い（そ
れぞれｐ＜ｏ、ｏｏｌ）［組になったｔ試験、Ｌ、ザク
ス（Ｓａｃｈｓ）、応用統計学（Ａ　ｎｇｅｗａｎｄｔ
ｅ　　Ｓ　ｔａｔｉｓＬｉｋ）、２４２〜２４３は（１
９８４）、スブリン〃−出版（Ｓｐｒｉｎｔｅｒ　　Ｖ
ｅｒｌａｇ　　Ｂｅｒｌｉｎ）、第６版１゜実施例２ ＤＭＳＯを含むエトフェナメート調製物の再吸収の傾向
はＤＭＳＯを含まない調！＆２物と異なる。

エトフェナメートのＤＭＳＯの存在下における迅速な皮
膚再吸収は実質的に同一の時間傾向、例えば最大値（適
用と血漿量との間の遅延相の原因となる時間のずれの結
果として５時間後）までの迅速な増加及び１日以内にわ
たる低値までの下降を示す。これに対して、Ｉ）ＭＳＯ
の代謝物ジメチルスルホン（１）ＭＳＯ２）は１日以上
の後【こ始めて最大値に達し、この址はゆっくりと低１
゛ケる。

ＤＭＳＯ／ＤＭＳＯ２の動力学における結果は、中でも
Ｋ　、　Ｈ、フルブ（Ｋｏｌｂ）ら、アン、Ｎ、Ｙ、ア
カド・サイ（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｅｉ、）−
１４１、８５〜９５（１９６７）のデータに相当する。

これに対し；再吸収される消炎ｈす（エトフェナメート
）とＤＭＳＯの実質的に同一の時間何（向は新しいこと
である。

ｒ、ｌ　Ｍ　Ｓ　Ｏはエトフェナメートに対して正の随
伴剤機能を有することがわかる。

実施例３（対照例） ランドール（Ｒａｎｃｌａｌｌ）−セリット（Ｓ　ｅｌ
ｉｔｔｏ）Ｉ　Ｌ　。

Ｄ、ランドール及びＪ、Ｊ、セリット、アーク・インド
−７アーマコダイン（Ａ　ｒｃｈ、ｉｎｋ、　Ｐ　ｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ　、　）　、、Ｉ　Ｎ−１−１４０９
〜４１　り（１９５７）ｌによる鎮痛剤試験において、
市販のエトフェナメートゲル（濃度５％）とＤ　Ｍ　Ｓ
　０２０％を含むエトフェナメートゲルの活性を雄のウ
ィスターＩＩラットについて比較検討した。それぞれゲ
ル５０ＩＩ１ｇ／体重に、の適用の場合、ＤＭＳＯを含
むエト７エナメーＩ・はＤＭＳＯｔ−含まない調製物と
同様に強力な鎮痛作用を有することがわかった。

これは、ラットの場合にエトフェナメートの再吸収或い
は鎮痛作■の能力のＤＭＳＯによる増大はｊα要でない
ことを示す。

実施例４〜９（ゲル） ＤＭＳＯ２０，０２０，０２０，０２０，０２０，０エ
ーテル性油　０．２　０．２　０．２　０．２　０．２
水　　　　　　　　　２６．２５　２Ｂ、７５　２９．
７５　２：Ｊ、８５　３０．７５１００．０　１００．
０　１００．０　１００，０　１００，０実施例１０〜
１４（クリーム） ＤＭＳＯ１０，０１０，０２０，０２０，０２０，０−
ト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、エトフエナメートおよびジメチルスルホキシドを含
   有する薬剤調製物。 ２、エトフエナメート及びＤＭＳＯを１：１５〜１：１
   の比で含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物
   。 ３、エトフエナメート、ＤＭＳＯ及びゲル形成剤を含有
   する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物。 ４、エトフエナメート、ＤＭＳＯ及びクリーム形成剤を
   含有する特許請求の範囲第１項記載の薬剤調製物。 ５、エトフエナメート及びＤＭＳＯを適当な助剤と共に
   調合するエトフエナメートの薬剤調整物の製造法。 ６、エトフエナメート及びＤＭＳＯを１：１５〜１：１
   の比で用いる特許請求の範囲第５項記載の薬剤調製物の
   製造法。 ７、エトフエナメート及びＤＭＳＯをアルコールに溶解
   し、ゲル形成剤を添加し、そして塩基の添加によつてゲ
   ル状態を生成せしめる特許請求の範囲第５及び６項記載
   の方法。 ８、エトフエナメート及びＤＭＳＯをクリーム形成剤に
   添加し、次いで均質化する特許請求の範囲第５及び６項
   記載の方法。 ９、エトフエナメート及びＤＭＳＯを鎮痛剤及び消炎材
   の製造に使用すること。