JPS6368599A - ペプチド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なペプチド化合物、その塩及びその水和物
に係る。本発明による化合物はオピオイド活性を有して
おり、従って医薬、殊に鎮痛剤としての利用が期待され
る。

（従来の技術） モルヒネ等の外因性オピエートは強力な鎮痛作用を有し
ているが習慣性、耽溺性等の副作用を伴う点に問題があ
る。

一方、１９７０年代初頭に、オピエートレセプターが哺
乳動物の脳内に存在することが立証されたことを契機と
して、習慣性や耽溺性を伴わない内因性のモルヒネ様物
質の検索が数多くの研究グループにより試みられてきた
。その成果の一つが１９７５年にＨｕｇｈｅｓ等により
、内因性モルヒネ様のオピオイドペプチドとして発見さ
れたエンケファリン（Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）である　
［Ｈｕｇｈｅｓ　ｅｔ　ａｌ、。

”Ｎａｔｕｒｅ”　２５８．５７７　（＋９７５）ｌ。

しかしながら、エンケファリンは静脈内投与において鎮
痛作用を示さない点に問題を有していた。このために、
エンケファリン類縁体の探索並びに構造と活性との相関
解明に関する研究が盛んに行われ、その結果β−エンド
ルフィンが提案された。このβ−エンドルフィンは静脈
内投与によっても鎮痛（Ｙ用を発現することが判明した
が、３１個のアミノ酸から構成されるポリペプチドであ
る°ために製造が極めて困難であり、従って医薬として
供するための大量生産に難点を有している。

合成エンケファリンの研究状況については、本願の発明
者である下東等の総説し下東康幸、脇道典、泉屋信夫°
゛蛋白質核酸酵素”　２８．１３２１（１９８３）］に
詳述されているが、その開発はａ）製造が容易な低分子
であること、ｂ）レセプター親和性の高いこと、Ｃ）ア
ミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ等の加水分
解酵素に対する抵抗性の高いこと、ｄ〉吸収、拡散が容
易なこと、ｅ）血液脳関門の通過が可能なこと、ｆ）経
口投与が可能であること、ｇ）副作用の少ないこと等を
目標に進められてきており、主としてＭｅｔ−エンケフ
ァリン及びＬｅｕ−エンケファリンを母体としてアミノ
酸の置換、アミノ酸残基の修飾、短鎖化、環１ヒ等につ
いて検討を加えるものであった。

しかしながら、満足し得るに足る化合物は未だに見出さ
れるに至っていないのが実情である。

一方、１９８０年には、新しいタイプの合成エンケファ
リンとして、下記のようなエンゲファリンフラグメント
の対称形２量体に関する技術が報告された（米国特許第
４４６８３８３号）。

ｃｌ−Ｃ２２のアルキレン又は直接の結合、Ｒ：　Ｈ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｈ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−Ｐｈｅ、ｔｌ−Ｔｙｒ
−Ｄ−＾１ａ−Ｇｌｙ又はＨ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ 上記の式にて示される化合物の内でＲがＨ−Ｔｙｒ　−
Ｄ−Ａｌａ　−Ｇｌｙを意味し且っＸがＣｔａ以下のポ
リメチレンを意味する化合物は、レセプター結合試験に
おいて、主に鎮痛作用を発現するμｍレセプターに対し
て、より選択的であり、殊にＸがＣ２のアルキレンを意
味する化合物＜ＤＴＲＥ２）はμｍレセプターに対する
選択性が高く、δ−レセプターと比較して約４００倍以
上であることが報告されている　［Ｌｕｔｚ　ｅｔ　ａ
ｔ、、　’Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、”　ＩＩ土、　２５７　（
１９８５）ｌ。本発明者等も上記のＤＴＲＥ２について
検討した処、この化合物は末梢組織標本を用いた実験系
でモルヒネ様生物活性を示し、その活性はμｍレセプタ
ーに対して選択性か高いことを見出して、その旨を報告
した［Ｓｈｉｎｏｈｉｇａｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ、、　”
Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８５°’　Ｐ
、５１　（１９８６）］。

（発明が解決しようとする問題点乃至発明の目的） 本発明の主たる目的は製造が比較的容易であり、オピオ
イド活性を有しており、従って鎮痛剤の有効成分として
使用可能な新規ペプチド化合物を提供することにある。

本発明の付随的目的は鎮痛作用の発現が剤型に左右され
ることのない新規ペプチド化合物を提供することにある
。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明によれ
ば、上記の目的は、式 ％式％ にて示されるペプチド化合物、その塩及びその水和物に
より達成される。

本発明によるペプチド化合物は後述の製造例に記載の方
法に従って製造することができ、又汎用のペプチド合成
法、例えば本願の発明者である泉屋等著「ペプチド合成
の基礎と実験」　（株式会社丸善発行、昭和６０年）に
記載の方法に従って製造することができる９本発明によ
る化合物の塩とは、その用途との関係上、薬理学的に許
容され得る塩であり、塩形成用の酸としては例えば塩酸
、Ｆ酸、スルホン酸、切酸等の無機酸やクエン酸、安息
香酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸等の有機酸を挙げることができる。

本発明による化合物、塩又は水和物の少なくとも一種を
有効成分として製剤化する場合に剤型的制限はない。経
口投与型の場合には錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、
懸濁液剤又は溶液剤として処方することができ、非経口
投与型の場合には無菌溶液剤又は懸濁液剤として処方す
ることができる。尚、当然のことながら、製剤化に際し
て賦形剤、滑沢剤、防腐剤、安定剤等を用いることがで
きる。

本発明による化合物の投与量は疾病の種類及び程度、患
者の年齢及び体重並びに他の種々の因子を考慮に入れて
決定される。

（実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例、処方例に関連して本発
明を更に詳細に説明する。

本項における記載を含め、本明細書で用いられている略
号は当該分野で慣用されている略記法に則ったものであ
り、各略号とその意味との関係は次の通りであり、アミ
ノ酸はＬ一体であり、特にＤ一体について言及する場合
には　「ＤＪを付記した。

Ｔｙｒ　：　　　　チロシン ＾１ａ：　　　　アラニン Ｇｌｙ：　　　　グリシン Ｍ　ｅ　ｔ　：　　　　メチオニン Ｓｅｒ：　　　　セリン Ｔｈｒ：　　　　スレオニン Ｐｈｅ：　　　　フェニルアラニン Ｐｒｏ：　　　　　プロリン Ｌｅｕ：　　　　ロイシン ＮＭｅＰｈｅ：　　　Ｎ−メチルフェニルアラニンＧｌ
ｙ−ｏｆ：　　　グリシツール ＢｏＣ：　　　　ｔ−プチルオキシ力ルボニｌしＢｚｌ
　：　　　　ベンジル Ｔｏｓ：　　　　ｐ−トルエンスルホニルＥＤＣ−ＨＣ
Ｉ：　Ｃ２１１，−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ
）１３）２・ＨＣＩ［ｌ−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド・塩酸 塩］ ＨＯＢｔ：　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
＋１＋１１Ｆ：　　　　　ジメチルホルムアミドＺ：　
　　　カルボベンゾキシ ＴＥＡニトリフルオロ酢酸 ＋１　Ｐ　Ｐ　：　　　　　Ｐ−ヒドロキシフェニルプ
ロパノイル Ｍｅ：　　　　　メチル 尚、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）用の担体として
はシリカゲルが用いられ、溶媒系は次の通りであって、
各溶媒系でのＲｆ値が各々Ｒｆ、、Ｒｆ２及びＲｆ３で
示されている。

胚ユニ クロロホルム：メタノール＝　５　：　１　（Ｖ／Ｖ）
（ユニ クロロホルム：メタノール：酢酸 ＝　５０　：　１０　：　２　（Ｖ／Ｖ）Ｎｏ、　３ ｎ−ブタノール：酢酸・ピリジン：水 ＝　４　：　Ｉ　：　ｌ　：　２　（Ｖ／Ｖ）製造例 ａ）Ｂｏｃ−Ｄ−＾Ｉａ　−Ｇｌｙ　−０−Ｂｚｌの製
造Ｈ−Ｇｌｙ−０−Ｂｚｌ　−Ｔｏｓ−ＯＨ２０，２４
ｇをジクロルメタンＩ　２０　ｍ　ｉに溶解させ、水冷
下にトリエチルアミン８．４０１１、［１ｏｃ−Ｄ−人
１ａ−ＯＨ１１，３５ｇ　分添加し、更にＥＤＣ−ＨＣ
ｌ　１２．６５ｇ及び１Ｉ０１１ｔ１１．０３ｇを添加
して　１６時間反応させた。溶媒を留去させ、残渣を酢
酸エチルに溶解させ、４％炭酸水素ナトリウム、５％硫
酸水素カリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。

溶媒を留去させた後にジエチルエーテル、石油エーテル
を添加して粉末化させ、酢酸エチル／ジエチルエーテル
／石油エーテルから再沈殿させて所望物質１７．４５ｇ
を得た。

融点：　８５−８６℃ 旋光度：　（ｃｔ’＋：　　十Ｎ、０°（ｃ、１．０１
：　ＤＭＦ）Ｒｈ　”　０．８１．　Ｒｆ２　＝０．８
１元素分析’　Ｃ１７Ｈ２４０うＮ２として計算　Ｃ，
６０，７［１；　Ｈ，？、１９；　Ｎ、　Ｌ３３実測　
Ｃ，６０，５４：　Ｈ，７，２１；　Ｎ、　８．２４ｂ
）Ｂｏｃ−Ｄ−人１ａ−Ｇｌｙ−ＯＨの製造Ｂｏｃ−Ｄ
−＾１ａ−Ｇｌｙ−０−Ｂｚｌ　２ｊ６ｇをＭ　ｅ　Ｏ
Ｉｌｌｏｍｌに溶解させ、２Ｍ−ＮａＯＨ７，５ｍｌを
添加して４時間反応させた。ＭｅＯ）ｌを留去させ、酢
酸エチルで洗浄し、水冷下に硫酸水素カリウムで酸性に
なした。遊離の油状物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を留去させた後にジエチルエーテル、石油エーテルを
添加して粉末化させ、酢酸エチル／ジエチルエーテル／
石油エーテルから再沈殿させて所望物質１．５９ｇを得
た。

旋光度：　［α］”　＋１０．５°（ｃ、！、０２；　
ＤＭＦ）Ｒｆ、＝　　０．０７．Ｒｆ２　＝　　０．６
２元素分析：　Ｃｌ０Ｈ１８０５Ｎ２として計算　Ｃ，
４８，７７：　１１．７．３７；　Ｎ、　！１．３８実
測　Ｃ，４ｇ、８１：　Ｈ，７，２６，Ｎ、　１１．２
０ｃ）Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−ＮＨ−ＣＨ２
−ＣＨ２−ＮＨ−２の製造 ＭＨ２ＣＨ２Ｃ８２ＭＨｚ−１！ｃｌ　０．９２ｇをジ
クロルメタン１０ｍ１とＤＭＦ　５ｍｌ　との混液に溶
解させ、水冷下にトリエチルアミン０．５６ｍ１及びＢ
ｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｏｆ（０，９６ｇを添加し
、更にＥＤＣ−ＨＣＩ　０．８４ｇ及びＨＯＢｔ　Ｏ，
７４ｇを添加して１９時間反応させた。溶媒を留去させ
、残渣を酢酸エチルに溶解させ、４％炭酸水素ナトリウ
ム、５％硫酸水素カリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。溶媒を留去させた後にジエチ
ルエーテル、石油エーテルを添加して粉末化させ、酢酸
エチル／ジエチルエーテル７石泊エーテルから再沈殿さ
せて所望物質１．４２ｇを得た。

融点：　９０−　ｇ２°Ｃ 旋光度：ｉ　αＪ”−Ｉ）　　＋　Ｏ−９５°（ｃ、１
．０；口ＭＦ）Ｒｆ＋　　”　　０．５７．Ｒｈ　　”
　　０．６４元素分析：　Ｃ２０Ｈ３００６Ｎ４として
計算　Ｃ，５６，８５；　Ｈ，７，１６；　Ｎ、　１３
．２６実測　Ｃ，５６，５６：　Ｈ，７，２１；　Ｎ、
　１３．０３（ｄ）　　Ｉ（ｐｐ−Ｄ−人ｌａ　　　Ｇ
ｌｙ　　　ＮＨＣＨ２ＣＨ２−Ｎｉ１−Ｚの製造 Ｂｏｃ　−Ｄ−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＮＨ−Ｚ４２２＋ＢをＴＦＡ　２ｍｌに溶解させ
、水冷下で３０分間反応させた。溶媒を留去させ、油状
残渣をＫＯＨと　Ｐ２Ｏ５上で乾燥させた。残渣をＤ　
Ｍ　Ｆ　５　ｍ　ｌに溶解させ、水冷下にトリエチルア
ミン０．１４ｍ！、Ｐ−ヒドロキシフェニルプロパン酸
１６６ｍｇを添加し、更にＥＤＣ−）１ｃＩ　２１１ｍ
ｇ及びＨＯＢｔ　１８４ｍｇを添加して１８時間反応さ
せた。溶媒を留去させ、残渣を酢酸エチルに溶解させ、
４％炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウム、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を
留去させた後に、少量のＣＩ（Ｃ１３７％１ｌｅＯＨ（
９／ｌ）に溶解させ、シリカゲルカラム＜２．２　ｘ　
６８ｃｍ）に７））け、上記の溶媒で溶出させた。溶出
液を各２ｍｌに分画し、チューブ番号９２−１０８の両
分を合わせて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、
硫酸上トリウムで乾燥させた。溶媒を留去させた後にジ
エチルエーテル、石油エーテルを添加して粉末化させ、
酢酸エチル／ジエチルエーテル／石油ニーチルから再沈
殿させて所望物質２３８ｍｇを得た。

融点：　１６９−１７１℃ 旋光度：［α］”−１４，４°（ｃ、０．５０；　ＤＭ
Ｆ）Ｒｆ＋　”　０．５ｇ、　Ｒｆ２：０．５７元素分
析：　Ｃ２４Ｈ３００６Ｎ４として計算　Ｃ，６１，２
６，Ｈ，６，４３，Ｎ、　１１．９１実測　Ｃ，６１，
２８；　）ｌ、　６．４ｇ、　Ｎ、　１１．７４（ｅ）
　　　　　　　Ｈｐｐ−Ｄ−人１ａ　　　Ｇｌｙ　　　
Ｎｉｌ　　　ＣＨ２Ｂｏｃ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ａｌａ　
−Ｇｌｙ　−ＮＨ−ＣＨ２の製造 Ｈｐｐ−Ｄ−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−ＮＨ−Ｃ）１２−　
ＣＨ２−Ｎ’Ａ　−１１４１ｍｇを＆１ｅＯＨ１２ｍ１
に溶解させ、Ｐｄ−黒の存在下に１時間接触還元を行わ
せた。触媒を濾去し、濾液を濃縮させ、乾燥させて得た
油状残渣をＤＭＦ　５ｍｌに溶解させ、氷冷下にＢｏｃ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＯＨ１２３ｍｇ、　Ｅ
ＤＣ・ｌｌＣｌ　６３ｍｇ及びＨＯＢ７５５ｍｇを添加
して２４時間反応させた。溶媒を留去させ、残渣を酢酸
エチルに溶解させ、４％炭酸水素ナトリウム、５％硫酸
水素カリウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を留去させた後にジエチルエーテルを
添加して粉末化させ、Ａ！５Ｏ）１／ジエチルエーテル
がら再沈殿させて所望物質１５８ｍｇを得た。

融点＋　１２７−１２９℃ 旋光度＝［α］”　−９，０°（ｃ、０．５０ＨＤＭＰ
）Ｒｆ、　＝　０．４９．　Ｒｆ２＝　０．４８元素分
析：　Ｃ，、Ｈ４９０，、Ｎ、　・Ｃ）１３０Ｈ−１１
２０として計算　Ｃ，５５，５ｇ、　Ｈ，？、１３．　
Ｎ、轡２，６１実ｉ１！Ｉ　　Ｃ，５５，７６：　Ｈ，
６，９０，Ｎ、　１２．６４（ｆ）　　　Ｈｐｐ　−Ｄ
−Ａｌａ　−Ｇｌｙ　−Ｎｔｌ　−ＣＨ２Ｈ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎｔｌ−ＣＨ２の製造 上記の（ｅ）項に記載の方法により得た保護ペプチド１
２３ｍｇをＴＦＡ　２ｍｌに溶解させ、水冷下に３０分
間反応させた。溶媒を留去させ、残渣を少量の３０％酢
酸に溶解させ、セファデックスＧ−１５カラム（２，Ｏ
ｘ　１４０ｃｍ＞にがけ、３０％酢酸で溶出させた。溶
出液を各２ｍｌに分画し、チューブ番号７ｇ　−９０の
両分を合併して凍結乾燥させた。得られた粉末を水に溶
解させ、再度凍結乾燥させて所望物質１０２ｍｇを得た
。

融点：１５７℃（分解） 旋光度：［α］′：＋２８．８°（ｃ、０．２６；　９
５％　酢酸）Ｒｆ３＝　０．４２ アミノ酸組成　（６Ｎ−）ＩＣＩ、１１０”Ｃ１２４時
間加水分解） Ａｌａ　（２）　２．００．　Ｇｌｙ　（２）　２．０
８．　Ｔｙｒ　（１）　０．９８籠効１】し１１１ （１）試料 ａ）検体試料： 上記の製造例で得られた本発明物質を使用ｂ）対照試料 下記の４種類の物質を使用 １）　０人ＧＯ。

Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＮＭｅＰｂｅ−Ｇｌ
ｙ−ｏｆ ２）モルフイセブチン＜Ｍｏｒｐｂｉｃｅｐｔｉｎ）　
；Ｈ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＮＨ２３）　
ロ＾ＤＬＥ； Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾１ａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｅｕ
−Ｏ）Ｉ ４）　Ｌｅｕ−エンケファリン Ｈ−Ｔｙｒ−−Ｇｌｙ　−Ｇｌｙ　−Ｐｈｅ　−Ｌｅｕ
０Ｈ （２）試験の種類及び方法 下記の３種類の試験が実施された。

Ａ）モルモット摘出回腸収縮抑制試験 Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ等の方法［Ｋｏｓｔｅｒｌｉｔｚ
　ｅｔａｔ、、　”Ｄｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、”　３９．３９８　（１９７０）］に準じて行われた
。即ち、３００−４５０８のＨａｒｔｌｅｙ系雄性モル
モットの１静脈を切断して放血死させ、開腹し、直ちに
回腸を回盲部から約ＩＱｃｍ離れた場所より約４０ｃｍ
の部分を摘出した。摘出された回腸を直ちに栄養液であ
る　ｌｏｗ　Ｍｇ”ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｋｒｅｂｓ−ｂ
ｉｃａｒｂｏｎａｔｅ　ｆｉ＠液（ＩＩ８ｍＭＮａＣＩ
、　４．７５ｍＭ　ＫＣＩ、　２．５４ｍＭ　ＣａＣｌ
２．１．１９ｍＭＫＨ２ＰＯ４，０，１２ｍＭ　ＭｇＳ
Ｏ４，２５ｍＭ　ＮａＨＣＯ３，ｌ１ｍλ慴グルコース
、７０ＨＭへキサメトニウムプロミド。

０、１２５ＨＭメピラミンマレアートを含有）中に投入
し、内容物を充分に洗浄した後に、約２−３ｃｍの長さ
となるように切断した。

３３°Ｃに保たれ且つ９５％　０２と　５％　ＣＯ２ト
ｆ）混合ガスを通気した上記の栄養液２０＋ｎｌ中に上
記の腸切片を懸垂させ、矩形波の電気刺激（７０Ｖ。

０、Ｉｆ（ｚ、　０．５ｍ５）を経壁的に且っｃｏａｘ
ｉａｌに与え、この電気刺激によって生じる収縮をトラ
ンスデユーサを通じて記録した。この収縮を５０％抑制
するのに必要とする各試料の濃度（ＩＣｓｏ）を求めて
該試料が有するモルヒネ様活性の力価とした。

Ｂ）マウス輸精管収縮抑制試験 １１Ｈｇｈｅｓ等の方法（Ｉ（ｕｇｈｅｓ　ｅｔ　ａｔ
、、　”Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｂａｒｍａｃｏｌ、”　５３．３７１　（１９
７５）］に進じて行った。即ち、３０−４０ｇのｄｄｙ
系マウスを回頭して放血死させ、直ちに開腹し輸精管を
摘出した。

摘出した輸精管を直ちに栄養液であるｍｏｄｉｆｉｅｄ
Ｋｒｅｂｓ−ｂｉｃａｒｂｏｎａｌｅ　ｐ街液（１１８
ｍＭ　ＮａＣ１，４，７５ｍＭＫＣｌ、　２．５４ｍＭ
　ＣａＣＩｚ、　１．１９ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，２５ｍ
ＭＮａＨＣＯ３，ｌ　１ｍＭグルコース、　０．１ｍＭ
アスコルビン酸、　０．０２７ｍＭ　ＥＤＴＡを含有）
中に投入して付着している脂肪組織及び血管をできる限
り除去し且つ上記の栄養液で内容物を充分に洗浄して標
本となした。

３５℃に保たれ且つ９５％０□と　５％ＣＯ□との混合
ガスを通気した上記の栄養ｉ　７ｍｌ中に上記の標本を
８垂させ、矩形波の電気刺激（７０Ｖ。

０．１）１ｚ、　１ｍ５）を経壁的に与え、この電気刺
激によって生じる収縮をトランスデユーサを通じて記録
した。この収縮を５１抑制するのに必要とする各試料の
濃度（ＩＣ５ｏ）を求めて該試料が有するモルヒネ様活
性を評価した。　　　　　　　　　　。

Ｃ〉モルヒネに対する選択的拮抗剤であるナロキソンに
よる拮抗作用 本発明物質のモルヒネ様生物活性が、モルヒネに対する
選択的拮抗剤であるナロキソンによって拮抗的に変化す
るか否かについて検討した。

モルヒネ様生物活性の測定は試験人及びＢによるものを
利用し、ナロキソンの拮抗作用を、Ｈｕｇｈｅｓ等の方
法［１１Ｂｈｅｓ　ｅｔ　ａｌ、、　”Ｂｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、”　５３．３７１　（１９７５）
）に従い次式に基き算出された平衡解離定数（Ｋｅ、　
ｎＭ）で表わした。

Ｋｅ　＝　ａ　／　（ＯＲ−１＞ ＤＲ：　Ｎ２／　Ｎ。

ａ　：添加したナロキソンの濃度（ｎ　Ｍ　）Ｎ、、　
Ｎ２： 同一の活性を示す、ナロキソンの 存在しない場合と存在する場合の アゴニストの濃度 （３）結果及び考察 試験人及びＢによる試験結果を下記の 表１に、又試験Ｃによる検討結果を下記の表２に示す。

宍−土 零）Ｓｈｉｍｏｈｉｇａｓｈｉ　　ｅｔ　　ａｌ、、”
Ｉ’ｅｐｔｉｄｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８５″’
　　５１．（１９８６） 宍二主 表１に示される結果から、本発明物質は電気的刺激に対
するモルモット回腸およびマウス輸精管の収縮を抑制し
、その強さはモルフイセブチンとほぼ同等であることが
判る。一方、表２に示される結果から、本発明物質のモ
ルヒネ様生物活性がモルヒネ選択的拮抗剤であるナロキ
ソンで拮抗的に抑制されることが判り、又Ｋｅ値から、
主にモルヒネと同一のオピエートレセプターに対して親
和性を有するペプチド群に本発明物■は分類されるべき
ものであることが判る。

処功コ殊」２（注射剤） 下記の諸成分を無菌的にバイアルに分注し凍結乾燥させ
た後に密封封緘する。用時には無菌蒸留水２ｍｌを添加
して溶解させる。この注射剤の浸透圧は生理食塩水とほ
ぼ同じである。

本発明物質　　　　　　　１０　（ｍｇ）Ｄ−マンニト
ール　　　　　４Ｏ ＮａＣ１４ ４Ｌ匠ユ（カプセル剤） ゼラチン１．０ｋｇと、精製水１．５ｋｇと、単シロッ
プ０．ｌ５ｋｇと、アラビアガム漿０．２０ｋｇとから
製造された硬カプセルＮＯ１２に下記の諸成分からなる
混合物を充填してカプセル剤を得た。

本発明物質　　　　　　　５０　（ｍｇ）コムギデンプ
ン　　　　１５０ （発明の効果） 本発明によるペプチド化合物はオピオイド活性を有して
おり、従ってモルヒネ様の鎮痛作用を示す０本発明の化
合物における鎮痛作用は比較的強力であり、その作用効
果が剤型に依存せず、しかも本発明の化合物は汎用のペ
プチド合成法に従って比較的容易に製造することができ
るので、大量生産も可能である。

従って、本発明は医薬である鎮痛剤の有効成分として用
いるのに極めて好適な化合物を提供するものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ にて示されるペプチド化合物、その塩及びその水和物。