JPS6366202A - ヘパリン誘導体 - Google Patents
ヘパリン誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヘパリン及び低分子量ヘパリンの無数の異な
る誘導体に関する。これらはヘパリンのアセチルエステ
ル誘導体及び低分子量ヘパリンエステル誘導体を包含し
、全抗凝血活性(globalanNclotting
activity)に対して良好な抗Xa活性を示す
。また、全抗凝血活性に対して低い抗Xa活性を示すヘ
パリンのエステル誘導体についても記載する。
る誘導体に関する。これらはヘパリンのアセチルエステ
ル誘導体及び低分子量ヘパリンエステル誘導体を包含し
、全抗凝血活性(globalanNclotting
activity)に対して良好な抗Xa活性を示す
。また、全抗凝血活性に対して低い抗Xa活性を示すヘ
パリンのエステル誘導体についても記載する。
さらに、疎水基を有して良好な透過性を示し、ざらに抗
凝固活性と有機溶媒中での良好な溶解度を示すヘパリン
誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体についても記載する
。
凝固活性と有機溶媒中での良好な溶解度を示すヘパリン
誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体についても記載する
。
発明の背景
本発明の1つの態様は、良好な抗Xa活性を有する低分
子量ヘパリン誘導体、特に低分子量ヘパリンエステル誘
導体に関する。もう1つの態様は高い抗Xa/APTT
比を有するヘパリン誘導体、特にヘパリンのアセデルエ
ステル誘導体に関する。
子量ヘパリン誘導体、特に低分子量ヘパリンエステル誘
導体に関する。もう1つの態様は高い抗Xa/APTT
比を有するヘパリン誘導体、特にヘパリンのアセデルエ
ステル誘導体に関する。
本発明のもう1つの態様は良好な透過性を有するヘパリ
ン誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体に関する。これら
のヘパリン誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体は、良好
な細胞膜透過能を有する。
ン誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体に関する。これら
のヘパリン誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体は、良好
な細胞膜透過能を有する。
特に、本発明のこの態様は、抗凝固活性を維持しながら
ヘパリンあるいは低分子量ヘパリンに良好な透過性を与
える疎水基を有するヘパリン誘導体及び低分子量ヘパリ
ン誘導体に関する。
ヘパリンあるいは低分子量ヘパリンに良好な透過性を与
える疎水基を有するヘパリン誘導体及び低分子量ヘパリ
ン誘導体に関する。
ヘパリンの化学構造は複雑である。ヘパリンは単一化合
物ではなく、化合物の混合物である。しかしながら通常
は、基本的にはヘパリンはテトラサッカライド繰返し単
位から成るポリマー物質であると考えられている。各テ
トラサッカライド繰返し単位は、平均して約5個の遊離
ヒドロキシル−10= 基を有しており、分子量は約1229である。市販され
ているヘパリンの平均分子量は約10,000〜約is
、 oooダルトンである。従って、市販のヘパリンは
約8〜15個のテトラサツカライド繰返し単位を含んで
いる。
物ではなく、化合物の混合物である。しかしながら通常
は、基本的にはヘパリンはテトラサッカライド繰返し単
位から成るポリマー物質であると考えられている。各テ
トラサッカライド繰返し単位は、平均して約5個の遊離
ヒドロキシル−10= 基を有しており、分子量は約1229である。市販され
ているヘパリンの平均分子量は約10,000〜約is
、 oooダルトンである。従って、市販のヘパリンは
約8〜15個のテトラサツカライド繰返し単位を含んで
いる。
明細書中で使用する「ヘパリン」の用語は最も広い意味
で使用されるものであって、市販の巷剤級のヘパリン、
あるいは例えば生物学的月利、特に哺乳類の組織からの
抽出により得られたような粗製ヘパリンの両方を指すも
のである。まIC非ヘパリン源から合成された、抗凝固
活性を示すムコポリサッカライドをも包含するものであ
る。
で使用されるものであって、市販の巷剤級のヘパリン、
あるいは例えば生物学的月利、特に哺乳類の組織からの
抽出により得られたような粗製ヘパリンの両方を指すも
のである。まIC非ヘパリン源から合成された、抗凝固
活性を示すムコポリサッカライドをも包含するものであ
る。
本明細書で使用する「低分子量ヘパリン」の用語も最も
広い意味で使用されるものであって、ヘパリンから単離
された低分子量フラクション、ヘパリンの解重合により
得られた生成物、あるいは非ヘパリン源から合成された
、抗凝固活性を示すムコポリサッカライドを指称するも
のである。低分子量とは、10.000ダルトン未満の
分子量を示す物質を意味するのに使用する。
広い意味で使用されるものであって、ヘパリンから単離
された低分子量フラクション、ヘパリンの解重合により
得られた生成物、あるいは非ヘパリン源から合成された
、抗凝固活性を示すムコポリサッカライドを指称するも
のである。低分子量とは、10.000ダルトン未満の
分子量を示す物質を意味するのに使用する。
発明の要旨
本発明の1つの形態は、酸塩化物をヘパリンあるいは低
分子量ヘパリンと反応させて得られる、ヘパリンあるい
は低分子量ヘパリンのエステルである。
分子量ヘパリンと反応させて得られる、ヘパリンあるい
は低分子量ヘパリンのエステルである。
好ましくは、該エステルにおいてはブチリル、プロピオ
ニル、デカノイルあるいは特にアセチルのような脂肪族
エステル基が大部分を占めている。
ニル、デカノイルあるいは特にアセチルのような脂肪族
エステル基が大部分を占めている。
一般にC1−C1oのアシル基が好ましい。通常、該エ
ステルはテトラサツカライド単位当り0.1より多いエ
ステル基を有している。
ステルはテトラサツカライド単位当り0.1より多いエ
ステル基を有している。
1つの実施態様においては、好ましくは該エステルは、
1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有し、低分子
量ヘパリン場合には特に28より大きい抗−Xa/^P
T丁比を有する。
1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有し、低分子
量ヘパリン場合には特に28より大きい抗−Xa/^P
T丁比を有する。
第2の実施態様においては、該エステルは10より小さ
い抗−Xa/APTT比を有づ゛ることが好ましい。
い抗−Xa/APTT比を有づ゛ることが好ましい。
さらに該エステルは、1× 10−4より大きいブタノ
ール/水(3:2)分配係数を有していること及び/ま
たはヘパリンと比較して1.5以上の相対透過性を有し
ていることが好ましい。
ール/水(3:2)分配係数を有していること及び/ま
たはヘパリンと比較して1.5以上の相対透過性を有し
ていることが好ましい。
第2の形態として本発明は、
(a) 2.8より大きい抗−Xa/APTT比を有
する低分子量ヘパリンのエステル、 (b)テトラサツカライド単位当り0.1より多いアセ
チルあるいはブヂリル基を有する低分子量ヘパリンのエ
ステル、 (c) 1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有
する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応さ
せて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (d)テトラサッカライド単位当り0.1より多いアセ
デル基を有するヘパリンのエステル、 (e) 1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有
する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成
したヘパリンのエステル、 (t)テ]・ラサツカライド単位当り0.1より多いア
セチル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反
応させて形成したヘパリンのエステル、 (q) 1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有
するヘパリンのエステル、 (h)テトラサツカライド単位当り0.1より多いプロ
ピオニルあるいはデカノイル基を有するヘパリンのエス
テル、 (i) 1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有
する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成
したヘパリンのエステル、 (j)テトラサツカライド単位当り 0.1より多いプ
ロピオニルあるいはデカノイル基を有する、ヘパリンの
遊離ヒドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエ
ステル、 (k) 1x 1×10−4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンのエ
ステル、 (1)ヘパリンと較べて1.6以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンのエステル、(m)テトラサツカ
ライド単位当り 0.1より多いエステル基を有する低
分子量ヘパリンの脂肪族エステル、 (n) 1× 10−4より大きいブタノール/水(
3°2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒ
ドロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリンの
エステル、 (o)ヘパリンと較べて1.6以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させ
て形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (p)テトラサッカライド単位当り 01より多いエス
テル基を有し lX1×10−4より大きいブタノール
/水(3:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンの
遊離ヒドロキシル基を反応さけて形成した低分子量ヘパ
リンのエステル、 (q)テトラサツカライド単位当り01より多いエステ
ル基を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基
を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (r) 1x 10−4より大きいブタノール/水(
3:、2 )分配係数を有するヘパリンのエステル、(
s)ヘパリンと較べて1.5LJ、J−の相対透過性を
有するヘパリンのエステル、 (t)テトラサツカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し1xio−4より大きいブタノール/水(
3:2)分配係数を有する、ヘパリンのエステル、 (u) 1x 1×10−4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有する、ヘパリンのMatヒド
ロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル、 (v)ヘパリンと較べて1.5以上の相対透過性を有す
る、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成し
たヘパリンのエステル、 (w)テトラサツカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し 1× 1×10−4より大きいブタノー
ル/水(3:2)分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒ
ドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル
、及び(×)テトラサッカライド単位当り01より多い
エステル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を
反応させて形成したヘパリンの脂肪族エステル、 から選択されるエステルを提供する。
する低分子量ヘパリンのエステル、 (b)テトラサツカライド単位当り0.1より多いアセ
チルあるいはブヂリル基を有する低分子量ヘパリンのエ
ステル、 (c) 1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有
する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応さ
せて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (d)テトラサッカライド単位当り0.1より多いアセ
デル基を有するヘパリンのエステル、 (e) 1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有
する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成
したヘパリンのエステル、 (t)テ]・ラサツカライド単位当り0.1より多いア
セチル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反
応させて形成したヘパリンのエステル、 (q) 1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有
するヘパリンのエステル、 (h)テトラサツカライド単位当り0.1より多いプロ
ピオニルあるいはデカノイル基を有するヘパリンのエス
テル、 (i) 1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有
する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成
したヘパリンのエステル、 (j)テトラサツカライド単位当り 0.1より多いプ
ロピオニルあるいはデカノイル基を有する、ヘパリンの
遊離ヒドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエ
ステル、 (k) 1x 1×10−4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンのエ
ステル、 (1)ヘパリンと較べて1.6以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンのエステル、(m)テトラサツカ
ライド単位当り 0.1より多いエステル基を有する低
分子量ヘパリンの脂肪族エステル、 (n) 1× 10−4より大きいブタノール/水(
3°2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒ
ドロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリンの
エステル、 (o)ヘパリンと較べて1.6以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させ
て形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (p)テトラサッカライド単位当り 01より多いエス
テル基を有し lX1×10−4より大きいブタノール
/水(3:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンの
遊離ヒドロキシル基を反応さけて形成した低分子量ヘパ
リンのエステル、 (q)テトラサツカライド単位当り01より多いエステ
ル基を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基
を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (r) 1x 10−4より大きいブタノール/水(
3:、2 )分配係数を有するヘパリンのエステル、(
s)ヘパリンと較べて1.5LJ、J−の相対透過性を
有するヘパリンのエステル、 (t)テトラサツカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し1xio−4より大きいブタノール/水(
3:2)分配係数を有する、ヘパリンのエステル、 (u) 1x 1×10−4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有する、ヘパリンのMatヒド
ロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル、 (v)ヘパリンと較べて1.5以上の相対透過性を有す
る、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成し
たヘパリンのエステル、 (w)テトラサツカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し 1× 1×10−4より大きいブタノー
ル/水(3:2)分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒ
ドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル
、及び(×)テトラサッカライド単位当り01より多い
エステル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を
反応させて形成したヘパリンの脂肪族エステル、 から選択されるエステルを提供する。
抗−XA特異性の増減
ヘパリンは、殆んどの血栓塞栓症、特に深部静脈血栓症
、肺塞栓症および全身的塞栓症の処置に最も広く利用さ
れている治療剤である。重要な問題は、出血合併症を避
けて良好な血栓保護が得られるようにその投与量をバラ
ンスさせなければならないということである。多くの場
合出血が重要な問題となっており、出血の頻度が35%
はど高いという報告が最大かの研究者達によってなされ
ている。
、肺塞栓症および全身的塞栓症の処置に最も広く利用さ
れている治療剤である。重要な問題は、出血合併症を避
けて良好な血栓保護が得られるようにその投与量をバラ
ンスさせなければならないということである。多くの場
合出血が重要な問題となっており、出血の頻度が35%
はど高いという報告が最大かの研究者達によってなされ
ている。
ヘパリンは、因子Xaを含む多数の血液因子を妨害する
ことにより、種々の部位で凝固カスケードを阻止すると
いう作用を有している。全抗凝固活性を殆んど伴わない
抗−)(a活性は、出血の危険を回避する強い抗面栓活
性を示す。ヘパリンは、同時に、種々の過剰凝固(ハy
percoagu+abr1ity)の生成、保持に加
担する多数の凝固因子の活性を弱める作用を有するとい
うことにも留意寸べきである。このように、ヘパリンの
活性は特異的というよりもむしろ包括的であるように思
われる。
ことにより、種々の部位で凝固カスケードを阻止すると
いう作用を有している。全抗凝固活性を殆んど伴わない
抗−)(a活性は、出血の危険を回避する強い抗面栓活
性を示す。ヘパリンは、同時に、種々の過剰凝固(ハy
percoagu+abr1ity)の生成、保持に加
担する多数の凝固因子の活性を弱める作用を有するとい
うことにも留意寸べきである。このように、ヘパリンの
活性は特異的というよりもむしろ包括的であるように思
われる。
APTTおよびtJsP抗凝固アッセイは、全抗凝固活
性を測定することができるものとされている。本発明に
おいては、全抗凝固活性を測定覆るためにATPPアッ
セイを使用する。
性を測定することができるものとされている。本発明に
おいては、全抗凝固活性を測定覆るためにATPPアッ
セイを使用する。
ヘパリンは、現在のところ、過剰凝固の危険例えば術後
の血栓症を予防する際の薬剤として利用されている。し
かしながら、過剰量のヘパリンを用いると、重大な出血
の原因となる。このため、出血を引き起こす程に充分な
量のヘパリンを使用することのないよう、過剰凝固を阻
止するに適量のヘパリンを使用するよう充分な注意を払
わな(プればならない。したがって、患者を絶えず看視
し、一定の間隔をおいてなされるべき血液凝固テストの
結果に基づきヘパリン投与量を調節することが必要であ
る。
の血栓症を予防する際の薬剤として利用されている。し
かしながら、過剰量のヘパリンを用いると、重大な出血
の原因となる。このため、出血を引き起こす程に充分な
量のヘパリンを使用することのないよう、過剰凝固を阻
止するに適量のヘパリンを使用するよう充分な注意を払
わな(プればならない。したがって、患者を絶えず看視
し、一定の間隔をおいてなされるべき血液凝固テストの
結果に基づきヘパリン投与量を調節することが必要であ
る。
本発明の目的は、上記した種々の困難性を克服し得る薬
剤を提供し、且つ、ヘパリン投与に関連する定形テスト
(constant testing)を提供すること
である。この目的は、出血を惹起する副作用を比較した
場合に、過!IJ凝固の危険を阻止する点でヘパリン、
よりも更に有効である化合物を提供することによって達
成される。従来技術は主として、増減した抗−)(a特
異性(modified anti−Xaspec i
f ic i ty)を有するヘパリン誘導体および
低分子量ヘバリン誘導体を具体化する方向に指向してい
るが、これについて以下に記載する。
剤を提供し、且つ、ヘパリン投与に関連する定形テスト
(constant testing)を提供すること
である。この目的は、出血を惹起する副作用を比較した
場合に、過!IJ凝固の危険を阻止する点でヘパリン、
よりも更に有効である化合物を提供することによって達
成される。従来技術は主として、増減した抗−)(a特
異性(modified anti−Xaspec i
f ic i ty)を有するヘパリン誘導体および
低分子量ヘバリン誘導体を具体化する方向に指向してい
るが、これについて以下に記載する。
米国特許第4,281,108号明細書は、ヘパリンを
酸性化し、過酸化物の存在化で解重合し、次いで硫酸化
することからなる低分子量ヘパリンの製造方法を記載し
ている。生成物の分子量は4,000〜12、000ダ
ルトンである。この特許では抗−Xa/APTT比が1
よりも大であることがクレームされている。
酸性化し、過酸化物の存在化で解重合し、次いで硫酸化
することからなる低分子量ヘパリンの製造方法を記載し
ている。生成物の分子量は4,000〜12、000ダ
ルトンである。この特許では抗−Xa/APTT比が1
よりも大であることがクレームされている。
米国特許第4,303,651号明細書は、亜硝酸を用
いるか又は過ヨウ素酸塩による酸化によりヘパリンを解
重合して、活性因子Xの阻止能力を向上させた低分子量
ヘパリンフラッグメントを生成することを記載している
。この低分子量ヘバリンフラッグメントは14〜18の
糖単位を有している。
いるか又は過ヨウ素酸塩による酸化によりヘパリンを解
重合して、活性因子Xの阻止能力を向上させた低分子量
ヘパリンフラッグメントを生成することを記載している
。この低分子量ヘバリンフラッグメントは14〜18の
糖単位を有している。
米国特許第4,351,938号明細書は、抗−xa値
を向上させたヘパリン誘導体の製造方法を記載している
。このヘパリン誘導体は、(市販のヘパリンの分子量を
10,000〜25,000ダルトンとすると)2.0
00〜7.000ダルトンの分子量を有し、分析可能な
還元末端基(大部分が無水マンノース)を有している。
を向上させたヘパリン誘導体の製造方法を記載している
。このヘパリン誘導体は、(市販のヘパリンの分子量を
10,000〜25,000ダルトンとすると)2.0
00〜7.000ダルトンの分子量を有し、分析可能な
還元末端基(大部分が無水マンノース)を有している。
米国特許第4,396,762号明細書は、Flavo
bac−ter+um heparinum (^TC
C13125)又はその変異株から得たヘパリン投与を
作用させてヘパリンを分解することによって得られるヘ
パリン生成物を記載している。このヘパリン分解生成物
は、トロンビンの凝固活性には影響を及ぼさないが、因
子Xの凝固活性を低減させる作用がある。
bac−ter+um heparinum (^TC
C13125)又はその変異株から得たヘパリン投与を
作用させてヘパリンを分解することによって得られるヘ
パリン生成物を記載している。このヘパリン分解生成物
は、トロンビンの凝固活性には影響を及ぼさないが、因
子Xの凝固活性を低減させる作用がある。
米国特許第4.401 、662号明細書は、ヘパリン
から得られるオリゴ糖を記載し、このオリゴ糖は8つ以
下の糖単位からなるものであって、そのうちの1つはN
−サルフェート−3−〇−サルフェートーD−グルコサ
ミン中位である。これらのオリゴ糖はゲル濾過によって
ヘパリンから分離することができ、活性化した因子X(
因子Xa)に対して選択性が非常に高い活性を示す。こ
のため、この特許においては、出血の危険を生ずること
なく強い抗血栓活性が得られるとしている。
から得られるオリゴ糖を記載し、このオリゴ糖は8つ以
下の糖単位からなるものであって、そのうちの1つはN
−サルフェート−3−〇−サルフェートーD−グルコサ
ミン中位である。これらのオリゴ糖はゲル濾過によって
ヘパリンから分離することができ、活性化した因子X(
因子Xa)に対して選択性が非常に高い活性を示す。こ
のため、この特許においては、出血の危険を生ずること
なく強い抗血栓活性が得られるとしている。
米国特許第4.401.785号明細書は、血液の活+
!l化した因子×(因子Xa)に対し選択性が非常に高
い活性、すなわち出血の危険を生ずることのない強い抗
血栓活性を有するオリゴ糖の製造方法を記載している。
!l化した因子×(因子Xa)に対し選択性が非常に高
い活性、すなわち出血の危険を生ずることのない強い抗
血栓活性を有するオリゴ糖の製造方法を記載している。
この方法は、ヘパリンを解重合し、ATI[[(抗トロ
ンビン■)と接触させ次いでこれから分離させることに
より、所望のオリゴ糖を単離させている。
ンビン■)と接触させ次いでこれから分離させることに
より、所望のオリゴ糖を単離させている。
米国特許第4,415,559号明細書は、有効成分と
して抗トロンビン■に対する親和性が低いヘパリンを含
有する抗凝固剤を記載している。この抗凝固剤は出血の
危険性が少ない。この抗トロンビン■に対する親和性が
低いヘパリンは、抗トロンビン■が結合しているゲル格
子(gel IatNce )を用いるアフイニテイク
ロマトグラフイーにより市販のヘパリンから分離するこ
とができる。所望のヘパリン画分は、格子結合抗トロン
ビン■ゲルに吸収されない。
して抗トロンビン■に対する親和性が低いヘパリンを含
有する抗凝固剤を記載している。この抗凝固剤は出血の
危険性が少ない。この抗トロンビン■に対する親和性が
低いヘパリンは、抗トロンビン■が結合しているゲル格
子(gel IatNce )を用いるアフイニテイク
ロマトグラフイーにより市販のヘパリンから分離するこ
とができる。所望のヘパリン画分は、格子結合抗トロン
ビン■ゲルに吸収されない。
米国特許第4.438.108号明細書は、ヘパリンと
比べて改良された抗血栓活性すなわち出血活性を有する
オリゴ糖および多糖の混合物を記載している。この特許
に記載されている生成物は、自己分解又は蛋白質加水分
w!酵素により哺乳動物の組織から取り出し、次いで有
機溶媒、第4級脂肪族アンモニウム化合物および/又は
塩基性イオン交換体を用いて単離することにより得られ
る。
比べて改良された抗血栓活性すなわち出血活性を有する
オリゴ糖および多糖の混合物を記載している。この特許
に記載されている生成物は、自己分解又は蛋白質加水分
w!酵素により哺乳動物の組織から取り出し、次いで有
機溶媒、第4級脂肪族アンモニウム化合物および/又は
塩基性イオン交換体を用いて単離することにより得られ
る。
米国特許第4,438,261号明細書は、分子量が約
2.000〜7.000ダルトンであって、分析可能な
還元末端基(その大部分は無水マンノース基)を有する
化学的に一部解重合したヘパリンを記載している。この
生成物は、該特許にUSP活t1に対づ゛る抗−xa活
性の比として定義している治療指数が向上したものであ
る。
2.000〜7.000ダルトンであって、分析可能な
還元末端基(その大部分は無水マンノース基)を有する
化学的に一部解重合したヘパリンを記載している。この
生成物は、該特許にUSP活t1に対づ゛る抗−xa活
性の比として定義している治療指数が向上したものであ
る。
米国特許第4,474,770号明細和は、ヘパリンか
ら得られるオリゴ糖を記載しており、このオリゴ糖は8
つ以下の糖単位を有するものであって、そのうちの1つ
はN−サルフェート−D−グルコサミン単位である。こ
れらのオリゴ糖はヘパリンに比べて高い抗−Xa活性を
示すが、その全凝固活性はヘパリンに比べて非常に低い
。すなわち、出血の危険のない抗血栓治療に非常に有効
であるオリゴ糖がクレームされている。
ら得られるオリゴ糖を記載しており、このオリゴ糖は8
つ以下の糖単位を有するものであって、そのうちの1つ
はN−サルフェート−D−グルコサミン単位である。こ
れらのオリゴ糖はヘパリンに比べて高い抗−Xa活性を
示すが、その全凝固活性はヘパリンに比べて非常に低い
。すなわち、出血の危険のない抗血栓治療に非常に有効
であるオリゴ糖がクレームされている。
米国特許第4,486,420号明細書は、ヘパリンよ
りも高いin vivo抗血栓活性(単位ミリグラム当
りの抗−Xa活性として測定)を有し、且つ、ヘパリン
よりも抗−Xa活性がより選択的であるへバリンのムコ
多糖画分を記載している。この両分は約2,000〜i
o、oooダルトンの範囲に亘る分子量を有し、アルコ
ールに不溶である。
りも高いin vivo抗血栓活性(単位ミリグラム当
りの抗−Xa活性として測定)を有し、且つ、ヘパリン
よりも抗−Xa活性がより選択的であるへバリンのムコ
多糖画分を記載している。この両分は約2,000〜i
o、oooダルトンの範囲に亘る分子量を有し、アルコ
ールに不溶である。
米国特許第4,500,519号明細書は、ヘパリンに
比べて抗−Xa活性が優れたム]多糖ヘパリン画分の製
造方法を記載している。この両分は、ヘパリンを分子f
fl 2,000〜8,000に解重合し、特定の末端
構造を有する両分を分離することによって製 ・造する
ことができる。
比べて抗−Xa活性が優れたム]多糖ヘパリン画分の製
造方法を記載している。この両分は、ヘパリンを分子f
fl 2,000〜8,000に解重合し、特定の末端
構造を有する両分を分離することによって製 ・造する
ことができる。
米国特許第4.533.549号明細書は、ヘパリンを
解重合および分画して、分子量が約2,500〜4.0
00ダルトンで、全抗凝固活性に対し改良された抗−X
a活性を有するヘパリン誘導体を得ている。
解重合および分画して、分子量が約2,500〜4.0
00ダルトンで、全抗凝固活性に対し改良された抗−X
a活性を有するヘパリン誘導体を得ている。
英国特許第2.002 、406B号明細書は、分子量
2、600〜5,500の低分子量ヘパリンの硫酸化を
記載している。抗−血液凝固活性(KCCT活性)に対
し改良された抗面栓活性(抗Xa活性)が、ヘパリンと
比較しながら、この特許の生成物としてクレームされて
いる。
2、600〜5,500の低分子量ヘパリンの硫酸化を
記載している。抗−血液凝固活性(KCCT活性)に対
し改良された抗面栓活性(抗Xa活性)が、ヘパリンと
比較しながら、この特許の生成物としてクレームされて
いる。
カナダ特許第1.195.322号明ll1lBは、正
常ヘパリンを酸性化し、酸化剤の存在下に解重合して低
分子量ヘパリン生成物を得る方法を記載している。
常ヘパリンを酸性化し、酸化剤の存在下に解重合して低
分子量ヘパリン生成物を得る方法を記載している。
抗−Xa/APTT比は殆んどが2である旨記載されて
いる。
いる。
THROHBO8IS RESEARCH,Vol、9
.1976、575〜583ページにおいてエル・オー
・アンダーソン等は、ヘパリンから単離した種々の分子
量を右づる画分を記載している。該両分の分子量は5,
000〜40、000の範囲で変化する。抗−)<aお
よびへPTTテストが種々の両分になされている。ここ
に示されているデータから、一般に、低分子量両分はA
PTT値に対比して比較的高い抗−)<a値を有するが
、高分子量画分はAPTT値に対比して比較的低い抗−
Xa値を有していることが判る。
.1976、575〜583ページにおいてエル・オー
・アンダーソン等は、ヘパリンから単離した種々の分子
量を右づる画分を記載している。該両分の分子量は5,
000〜40、000の範囲で変化する。抗−)<aお
よびへPTTテストが種々の両分になされている。ここ
に示されているデータから、一般に、低分子量両分はA
PTT値に対比して比較的高い抗−)<a値を有するが
、高分子量画分はAPTT値に対比して比較的低い抗−
Xa値を有していることが判る。
全抗凝固活性よりも高抗−×a活性を得ることに多大の
研究がなされてきている。米国特許第4,281,10
8号、同第4,438,261号、同第4.474,7
70号および同第4,533,549号はこの例である
。しかしながら、今日まで全抗凝固活性よりも低い抗−
Xa活性を示す抗凝固剤の合成に成功した例はない。全
抗凝固活性に対する抗−Xa活性がヘパリンよりも低い
か又は高い抗凝固剤を選択できれば有用である。
研究がなされてきている。米国特許第4,281,10
8号、同第4,438,261号、同第4.474,7
70号および同第4,533,549号はこの例である
。しかしながら、今日まで全抗凝固活性よりも低い抗−
Xa活性を示す抗凝固剤の合成に成功した例はない。全
抗凝固活性に対する抗−Xa活性がヘパリンよりも低い
か又は高い抗凝固剤を選択できれば有用である。
全抗凝血活性よりも高い抗−Xa活性をもつ、ヘパリン
から誘導された従来の物質は、ヘパリンから低分子量の
両分を甲離し及び/又はヘパリンを解重合することによ
って得られている。本発明においては、全く異なった新
規な手段を用いて、全活性に対する抗−)<a活性を更
に−・層改良することができた。
から誘導された従来の物質は、ヘパリンから低分子量の
両分を甲離し及び/又はヘパリンを解重合することによ
って得られている。本発明においては、全く異なった新
規な手段を用いて、全活性に対する抗−)<a活性を更
に−・層改良することができた。
予想外にも、低分子量ヘパリンのエステル特にアセチル
誘導体が、低分子量ヘパリンそのものよりもAPTT活
性に対して一層高い抗−Xa活性を有することが判明し
た。抗−Xa値は、スエーデン国ストックホルム市所在
のにabiVitrum 八Bから入手したコーチスト
抗−Xaテストキット(Coatest anti−X
a test kit)を使用して求める。
誘導体が、低分子量ヘパリンそのものよりもAPTT活
性に対して一層高い抗−Xa活性を有することが判明し
た。抗−Xa値は、スエーデン国ストックホルム市所在
のにabiVitrum 八Bから入手したコーチスト
抗−Xaテストキット(Coatest anti−X
a test kit)を使用して求める。
APTT (活性化部分トロンボプラスチン時間)値は
、アンダーソン等のThromb、 Res、 9.5
75(1976)に記載の方法に従って求める。APT
Tは全抗凝血活性の尺度である。
、アンダーソン等のThromb、 Res、 9.5
75(1976)に記載の方法に従って求める。APT
Tは全抗凝血活性の尺度である。
低分子量ヘパリンに酸塩化物を反応させて低分子量ヘパ
リンエステルを形成することが好ましい。
リンエステルを形成することが好ましい。
当業者に明らかなことではあるが、反応条件を種々変更
することができる。例えば、溶媒とじてホルムアミドを
、該反応の塩化水素酸捕捉剤としてピリジンを使用する
ことができる。多くのアシル基がヒドロキシル基の水素
に置き換わって低分子量ヘパリンに結合すると理論づけ
られる。
することができる。例えば、溶媒とじてホルムアミドを
、該反応の塩化水素酸捕捉剤としてピリジンを使用する
ことができる。多くのアシル基がヒドロキシル基の水素
に置き換わって低分子量ヘパリンに結合すると理論づけ
られる。
予想外にも、ヘパリンの成る種のエルテル誘導体が低い
抗−Xa活性を示すことが知見された。
抗−Xa活性を示すことが知見された。
これは全抗凝血活性の尺度である。これは、全抗凝固活
性に対し低い抗−Xa活性を有する抗凝固剤の従来の製
造方法に附随する問題を解決することができる。
性に対し低い抗−Xa活性を有する抗凝固剤の従来の製
造方法に附随する問題を解決することができる。
上記エステルを製造する際に利用できる好ましい方法は
、適正な酸塩化物とヘパリンの反応である。本発明の範
囲を限定するものではないが、酸塩化物とヘパリンとの
反応によって形成される多くのエステル基は、ヘパリン
の遊離ヒドロキシル基と酸塩化物との反応によって形成
されるものであると理論づけられる。
、適正な酸塩化物とヘパリンの反応である。本発明の範
囲を限定するものではないが、酸塩化物とヘパリンとの
反応によって形成される多くのエステル基は、ヘパリン
の遊離ヒドロキシル基と酸塩化物との反応によって形成
されるものであると理論づけられる。
改良された透過性
前記したとおり、ヘパリンは、殆んどの血栓塞栓症特に
深部静脈血栓症、特に肺塞栓症および全身的塞栓症の処
置に最も広く利用されている治療剤である。治療期間は
その使用に応じて変わる。
深部静脈血栓症、特に肺塞栓症および全身的塞栓症の処
置に最も広く利用されている治療剤である。治療期間は
その使用に応じて変わる。
深部静脈血栓症および肺塞栓症は典型的には7〜10日
間治療する。妊婦の血栓塞栓症は典型的に2〜6週間治
療する。烏啄突起異常(coronopathics)
心筋異常(myocardiopathies) 、心
筋症インフラクション(myocardial 1nf
raction )およびアンギナペクトリス(ang
ina pectoris )は典型的に30日〜何ケ
月にもわたって治療づ−る。ヘパリンは注射又は静脈内
注入(非経口的に)投与しな(−)ればならない。市販
のヘパリンは細胞膜例えば腸内に存在するような細胞膜
の障害物を貫通することはできないため、例えば経口投
与又は経腸投与覆ると有効な治療剤となり得ないことは
よく知られている。
間治療する。妊婦の血栓塞栓症は典型的に2〜6週間治
療する。烏啄突起異常(coronopathics)
心筋異常(myocardiopathies) 、心
筋症インフラクション(myocardial 1nf
raction )およびアンギナペクトリス(ang
ina pectoris )は典型的に30日〜何ケ
月にもわたって治療づ−る。ヘパリンは注射又は静脈内
注入(非経口的に)投与しな(−)ればならない。市販
のヘパリンは細胞膜例えば腸内に存在するような細胞膜
の障害物を貫通することはできないため、例えば経口投
与又は経腸投与覆ると有効な治療剤となり得ないことは
よく知られている。
経口投与できる唯一の市販抗凝固剤は
”Coumadin、 Sodium”の商標名で販売
されているワルファリン・ソジウムである。例えば米国
特許第2,999,049号明細書参照。ワルファリン
・ソジウムは広く利用されている殺鼠剤であり、一般に
抗凝固剤としてはヘパリンよりも劣っていると考えられ
ているものである。例えばヘパリンを経口投与、経腸投
与、経皮投与または局所投与する場合に必要とされるよ
うに、ヘパリンが膜を通過することができるように改良
することは多くの特許が技術課題としているものである
。しかしながら、市販できるまで又は技術的に成功した
薬剤及び技術手段はいまだに存在しない。透過性の改良
に関する従来技術を以下に記載する。
されているワルファリン・ソジウムである。例えば米国
特許第2,999,049号明細書参照。ワルファリン
・ソジウムは広く利用されている殺鼠剤であり、一般に
抗凝固剤としてはヘパリンよりも劣っていると考えられ
ているものである。例えばヘパリンを経口投与、経腸投
与、経皮投与または局所投与する場合に必要とされるよ
うに、ヘパリンが膜を通過することができるように改良
することは多くの特許が技術課題としているものである
。しかしながら、市販できるまで又は技術的に成功した
薬剤及び技術手段はいまだに存在しない。透過性の改良
に関する従来技術を以下に記載する。
米国特許第3.088.868号明細書は、ヘパリンが
胃腸管/)t +ら吸収されるようにヘパリンとアミノ
酸助剤との併用を記載している。
胃腸管/)t +ら吸収されるようにヘパリンとアミノ
酸助剤との併用を記載している。
米国特許第3,482,914号明細書は、ヘパリンの
イオン性の部位を酸に変換することを記載している。こ
れにより腸管壁を通って吸収されることが可能となる。
イオン性の部位を酸に変換することを記載している。こ
れにより腸管壁を通って吸収されることが可能となる。
米国特許第3,506,642号明細書は、市販のヘパ
リンナトリウムを酸の形態とし、次いで適当なアミノ酸
との複合体とすることを記載している。これにより腸の
壁を通って吸収される複合体が(qられる。米国特許第
3.506.642号の一部継続出願である米国特許第
3.577、534号明細書は、ヘパリンが腸壁を通っ
て吸収されることとなる治療組成物における前記複合体
の使用を記載している。
リンナトリウムを酸の形態とし、次いで適当なアミノ酸
との複合体とすることを記載している。これにより腸の
壁を通って吸収される複合体が(qられる。米国特許第
3.506.642号の一部継続出願である米国特許第
3.577、534号明細書は、ヘパリンが腸壁を通っ
て吸収されることとなる治療組成物における前記複合体
の使用を記載している。
米国特許第3,510,561号明細書は、ヘパリンと
スルホンを含む組成物の調製を記載している。これによ
りヘパリンは粘膜を通って吸収されることになる。
スルホンを含む組成物の調製を記載している。これによ
りヘパリンは粘膜を通って吸収されることになる。
米国特許第3,546,338 @明細書は、ヘパリン
。
。
代謝可能オイル、水および分散剤の組合せを記載してい
る。この組合せ物は哺乳動物の消化管で吸収される。
る。この組合せ物は哺乳動物の消化管で吸収される。
米国特許第3.548.052号明細書は、粘膜を介す
るヘパリンの吸収が促進されるように、ヘパリンとアル
キルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドの使用を
記載している。
るヘパリンの吸収が促進されるように、ヘパリンとアル
キルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドの使用を
記載している。
米国特許第3,574,831号明細書は、タウロコー
ル酸ナトリウムとヘパリンを含む組成物の調製を記載し
ている。これらの組成物は経口投与又は経腸投与された
場合に消化管の壁を通って吸収される。
ル酸ナトリウムとヘパリンを含む組成物の調製を記載し
ている。これらの組成物は経口投与又は経腸投与された
場合に消化管の壁を通って吸収される。
米国特許第3.574,832号明細書は、ラウリル硫
酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、
ヘキシル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウ
ム、セチルスルホン酸ナトリウム及びこれらの混合物か
ら選択される界面活性剤とヘパリンとを含む組成物を記
載している。
酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、
ヘキシル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウ
ム、セチルスルホン酸ナトリウム及びこれらの混合物か
ら選択される界面活性剤とヘパリンとを含む組成物を記
載している。
米国特許第3,835,112号明細書は、少なくとも
16個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導したヘパリン
エステルを記載しており、これは経口段−りできる。こ
れらのエステルは、カーポジイミドの存在下にヘパリン
のHyamine 1622塩と脂肪酸どを反応させる
ことによって調製できる。
16個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導したヘパリン
エステルを記載しており、これは経口段−りできる。こ
れらのエステルは、カーポジイミドの存在下にヘパリン
のHyamine 1622塩と脂肪酸どを反応させる
ことによって調製できる。
米国特許第4.239.754号明細書は、ヘパリン含
有リボゾームの使用を記載している。この特許の生成物
は経口的に活性であるといわれている。
有リボゾームの使用を記載している。この特許の生成物
は経口的に活性であるといわれている。
米国特許第4,281,108号明細書く前記した)は
低分子量ヘパリンの経口活性をクレームしている。
低分子量ヘパリンの経口活性をクレームしている。
米国特許第4,239,754号明細書は、活性な炭素
−炭素二重結合を有するヘパリン誘導体を記載している
。この活性な炭素−炭素二重結合はへパリ゛ ンを生物
医学的物質に結合させる際に利用される。
−炭素二重結合を有するヘパリン誘導体を記載している
。この活性な炭素−炭素二重結合はへパリ゛ ンを生物
医学的物質に結合させる際に利用される。
−35=
米国特許第4,440,926号明細書は、ヘパリンの
カルボキシル部位で反応ざぜた特定のヘパリンエステル
を記載している。このエステルは、ヘパリンの第4級ア
ンモニウム塩又はアミン塩とアルコール又はハロゲン化
物とを反応させて得られる。
カルボキシル部位で反応ざぜた特定のヘパリンエステル
を記載している。このエステルは、ヘパリンの第4級ア
ンモニウム塩又はアミン塩とアルコール又はハロゲン化
物とを反応させて得られる。
米国特許第4,510.135号明細書は、経口活性な
有機アンモニウムヘパリン複合体の使用を記載している
。
有機アンモニウムヘパリン複合体の使用を記載している
。
米国特許第4.533.549号明細書(前記した)は
、解重合して分画したヘパリンの経口活性体を記載して
いる。しかし、この特許の化合物の親水性は効果的な透
過性の点で望ましくない。
、解重合して分画したヘパリンの経口活性体を記載して
いる。しかし、この特許の化合物の親水性は効果的な透
過性の点で望ましくない。
英国特許第2.002.406B号明細書(前記した)
は、低分子量ヘパリンの硫酸化物が経口活性であると記
載している。
は、低分子量ヘパリンの硫酸化物が経口活性であると記
載している。
上記した従来技術の各々はヘパリンの透過性を増大する
ことに難点がある。従来技術において用いられている添
加物、助剤、化学修飾およびヘパリン誘導体の各々は取
り扱いにくいものであり、期待し得る程効果的でないこ
とが判っている。
ことに難点がある。従来技術において用いられている添
加物、助剤、化学修飾およびヘパリン誘導体の各々は取
り扱いにくいものであり、期待し得る程効果的でないこ
とが判っている。
市販のヘパリンは腸の細胞膜で形成される障害物を通過
できないことはよく知られている。(例えば、C,Do
utremepuich et al、、 Path、
Biol。
できないことはよく知られている。(例えば、C,Do
utremepuich et al、、 Path、
Biol。
録、 45−48 (1984)又は米国特許第3.5
48.052号明細書を参照されたし。)物質の細胞膜
を通過する傾向は、水不溶性液体と水との間の分配係数
(r)に比例し、該物質の分子量(H)の平方根に逆比
例する透過定数(P)によって表すことができる。
48.052号明細書を参照されたし。)物質の細胞膜
を通過する傾向は、水不溶性液体と水との間の分配係数
(r)に比例し、該物質の分子量(H)の平方根に逆比
例する透過定数(P)によって表すことができる。
(例えば、J、 o+amandおよびY、 Katz
、 J、 Hembr。
、 J、 Hembr。
Biol、、 17.121−154(1974);
J、 Danielli、 ”ThePermeab
ility of Natural Membrane
s”、CambridgeUniversity p
ress、 Cambridge (1952);
八、Kotyk。
J、 Danielli、 ”ThePermeab
ility of Natural Membrane
s”、CambridgeUniversity p
ress、 Cambridge (1952);
八、Kotyk。
Biochim、 Biophs、 Acta 30
0.183 (1973)を参照されたし。)これは次
の式で表わすことができる。
0.183 (1973)を参照されたし。)これは次
の式で表わすことができる。
−97=
したがって、ヘパリンについて透過定数を増大するため
には、その分配係数(親油性)を増大さぜ及び/又はそ
の分子量を小さくすることが必要である。本発明におい
ては、その−態様として、前記分配係数を増大させ、前
記分子量を小さくしている。
には、その分配係数(親油性)を増大さぜ及び/又はそ
の分子量を小さくすることが必要である。本発明におい
ては、その−態様として、前記分配係数を増大させ、前
記分子量を小さくしている。
改良した透過性の具体的説明
ヘパリン又は低分子量ヘパリンの透過性は、ヘパリンま
たは低分子量ヘパリンにエステル基を導入することによ
って著しく増大することが本発明において知見された。
たは低分子量ヘパリンにエステル基を導入することによ
って著しく増大することが本発明において知見された。
驚くべきことに、炭素原子を2つ程の小数含むようなエ
ステル基であっても、前記透過性の顕著な増大に有効で
ある。好ましくは、エステル基は炭素原子を3つ又はそ
れ以上含む。
ステル基であっても、前記透過性の顕著な増大に有効で
ある。好ましくは、エステル基は炭素原子を3つ又はそ
れ以上含む。
本発明に於いては、好ましくは、酸塩化物をヘパリン又
は低分子量ヘパリンに反応させて高透過性のヘパリン誘
導体又は低分子量ヘパリン誘導体を調製した。当業者に
は明らかなことではあるが、この反応を行うにあたって
は種々の反応条件J3J:び溶剤を利用することができ
る。置換の程度は、ヘパリン若しくは低分子量ヘパリン
に対する酸塩化物の比を変更すること、溶剤を変更する
こと、溶剤を全く使用しないこと、反応時間を変更する
こと及び/又は、反応温度を変更することで変えること
ができる。
は低分子量ヘパリンに反応させて高透過性のヘパリン誘
導体又は低分子量ヘパリン誘導体を調製した。当業者に
は明らかなことではあるが、この反応を行うにあたって
は種々の反応条件J3J:び溶剤を利用することができ
る。置換の程度は、ヘパリン若しくは低分子量ヘパリン
に対する酸塩化物の比を変更すること、溶剤を変更する
こと、溶剤を全く使用しないこと、反応時間を変更する
こと及び/又は、反応温度を変更することで変えること
ができる。
当業者には明らかなことであるが、ヘパリンよりも著し
く大きい透過性を有するヘパリン誘導体又は低分子量ヘ
パリン誘導体を単離する多くの方法が蓄積されている。
く大きい透過性を有するヘパリン誘導体又は低分子量ヘ
パリン誘導体を単離する多くの方法が蓄積されている。
本発明においては、高透過性ヘパリン誘導体又は低分子
量ヘパリン誘導体を単離するために、前記多くの方法の
うち透析法を使用する。
量ヘパリン誘導体を単離するために、前記多くの方法の
うち透析法を使用する。
ヘパリンは、アミノ糖とウロン酸残基からできているム
コ多糖類である。ヘパリンは、ウシ、ブタ、ヒツジ、ク
ジラ又は伯の哺乳動物の組織から当業者に公知の抽出法
で得られる。市販のヘパリン調製物は、その入手源が多
岐にわたっており、本来脈管内払凝固剤として販売され
ているものである。
コ多糖類である。ヘパリンは、ウシ、ブタ、ヒツジ、ク
ジラ又は伯の哺乳動物の組織から当業者に公知の抽出法
で得られる。市販のヘパリン調製物は、その入手源が多
岐にわたっており、本来脈管内払凝固剤として販売され
ているものである。
ヘパリン調製物は、分子レベルでは不均一であることが
知られている。すなわち、分子サイズに関してはかなり
多分散系であり、イズロン酸に対するグルクロン酸の比
は種々の値をもち、エステル及びN−硫酸化物の量が変
化しており、N−アセチル化の程度も異なっている。非
常に限定した程度にではあるが、これらのパラメータの
変化とヘパリンの抗凝固能力との関係を調べた。
知られている。すなわち、分子サイズに関してはかなり
多分散系であり、イズロン酸に対するグルクロン酸の比
は種々の値をもち、エステル及びN−硫酸化物の量が変
化しており、N−アセチル化の程度も異なっている。非
常に限定した程度にではあるが、これらのパラメータの
変化とヘパリンの抗凝固能力との関係を調べた。
本発明を具体化するにあたって使用することのできるヘ
パリンは、ブタの腸粘膜、ウシの肺、クジラの組織その
他害業者に公知の源から誘導することができる。合成ヘ
パリンおよびヘパリン様物質も本発明では使用すること
ができる。本発明の具体例で使用するに好ましい源はブ
タの腸粘膜およびウシの肺である。
パリンは、ブタの腸粘膜、ウシの肺、クジラの組織その
他害業者に公知の源から誘導することができる。合成ヘ
パリンおよびヘパリン様物質も本発明では使用すること
ができる。本発明の具体例で使用するに好ましい源はブ
タの腸粘膜およびウシの肺である。
本発明で得られる生成物は固体である。この生成物を粉
剤、錠剤、甘味入り錠剤、丸薬、カプセル剤、軟膏、液
剤その伯の適当形態の薬剤に調製することは容易である
。本組成物を飲み込んで腸内で吸収させようとする場合
には、セルロースアセテートフタレート、スチレン−マ
レイン酸無水物共重合体などの腸溶性のもので本組成物
を被覆してもよい。腸溶性被覆は当業者に公知のもので
あり、例えばRemington’s Practic
e of Pharmacyおよび米国特許第3.12
6.320号明細書に記載されている。
剤、錠剤、甘味入り錠剤、丸薬、カプセル剤、軟膏、液
剤その伯の適当形態の薬剤に調製することは容易である
。本組成物を飲み込んで腸内で吸収させようとする場合
には、セルロースアセテートフタレート、スチレン−マ
レイン酸無水物共重合体などの腸溶性のもので本組成物
を被覆してもよい。腸溶性被覆は当業者に公知のもので
あり、例えばRemington’s Practic
e of Pharmacyおよび米国特許第3.12
6.320号明細書に記載されている。
口腔錠剤、舌下錠剤、浣腸剤、座薬、軟膏、その他鼻腔
噴霧剤、吸入薬、経皮剤の調製も容易である。
噴霧剤、吸入薬、経皮剤の調製も容易である。
以下の実施例は説明のために挙げたもので、本発明を限
定するものではない。
定するものではない。
以下の実施例で用いた低分子量ヘパリンはカナダ特許第
1,195,322号明細書の記載にしたがって調製し
たものである。その分子量は5187ダルトンであった
。すなわち、この低分子量ヘパリンは四単糖繰り返し単
位を約4.2含んでいるものであった。
1,195,322号明細書の記載にしたがって調製し
たものである。その分子量は5187ダルトンであった
。すなわち、この低分子量ヘパリンは四単糖繰り返し単
位を約4.2含んでいるものであった。
以下の実施例で用いたヘパリンは、米国オハイオ州フラ
ンクリン市に所在する■epar Industrie
s。
ンクリン市に所在する■epar Industrie
s。
In仁製造のブタ粘膜ヘパリンである。その分子量は1
3684ダルトンであった。すなわち、このヘパリンは
四単糖繰り返し単位を約113含んでいるものであった
。
3684ダルトンであった。すなわち、このヘパリンは
四単糖繰り返し単位を約113含んでいるものであった
。
実施例 1
乾燥管によって雰囲気から保護された丸底フラスコ(2
5(7)に低分子量ヘパリン2gを加えた。
5(7)に低分子量ヘパリン2gを加えた。
これに24威のホルムアミド及び24mのピリジンを加
えた。該フラスコを40℃に維持した油浴内に載置した
。40mAの塩化アセチルを撹拌しながら3〜4時間か
けて徐々に添加した。撹拌はその後、−晩続けた。
えた。該フラスコを40℃に維持した油浴内に載置した
。40mAの塩化アセチルを撹拌しながら3〜4時間か
けて徐々に添加した。撹拌はその後、−晩続けた。
次に、50dの水を攪拌しながら加えた。このフラスコ
内容物を分子ffl 2,000のカットオフを有する
透析バッグ(spectrt+m Medical I
ndustries。
内容物を分子ffl 2,000のカットオフを有する
透析バッグ(spectrt+m Medical I
ndustries。
Los Auoe16)s、 CA)に入れた。透析は
1%(w/v)塩化ナトリウム溶液に対して24時間行
った。その後、この塩化ナトリウム溶液に対する透析を
3回繰り返した。次に水に対して24時間透析した。そ
の後、この水に対する透析を3回繰り返した。
1%(w/v)塩化ナトリウム溶液に対して24時間行
った。その後、この塩化ナトリウム溶液に対する透析を
3回繰り返した。次に水に対して24時間透析した。そ
の後、この水に対する透析を3回繰り返した。
透析バッグの内容物を凍結乾燥し、乾燥した白い粉末を
得た。
得た。
この製造物を抗Xaについて分析したところ、1mg当
り16.0ユニツ1−の値を有していることが示された
。更に、APTTについて分析すると、IRg当り4.
0ユニツトのAPTT値を有していることが判明した。
り16.0ユニツ1−の値を有していることが示された
。更に、APTTについて分析すると、IRg当り4.
0ユニツトのAPTT値を有していることが判明した。
従って、抗Xa/APTT比は4.0であることが判っ
た。
た。
低分子量ヘパリン出発物質は1η当り88,0ユニツト
の抗Xa及び31.7ユニツトのAPTT値を有してい
ることが分析によって判明した。従って、抗Xa/AP
TT比は28テある。
の抗Xa及び31.7ユニツトのAPTT値を有してい
ることが分析によって判明した。従って、抗Xa/AP
TT比は28テある。
製造物の赤外線スペクトラムを得た。吸収ピークは17
43cm−1に観察された。このピークはエステル基に
特徴的なものであり、出発低分子量ヘパリン中には存在
しないものである。
43cm−1に観察された。このピークはエステル基に
特徴的なものであり、出発低分子量ヘパリン中には存在
しないものである。
S、 116)strinの方法(J、 BIOL
、 CHEH,vol 180゜p249−21.
1949)に従って、製造物に含まれる四糖 44一 単位当りのエステル基の数を測定した。標準エステルと
してはブチリルコリン塩化物を用いた。四糖単位の理論
式分子量として1229を用いた。その結果、四糖単位
当り4.4のアセチル基が存在することが判明した。
、 CHEH,vol 180゜p249−21.
1949)に従って、製造物に含まれる四糖 44一 単位当りのエステル基の数を測定した。標準エステルと
してはブチリルコリン塩化物を用いた。四糖単位の理論
式分子量として1229を用いた。その結果、四糖単位
当り4.4のアセチル基が存在することが判明した。
上記製造物o、igを脱イオン水2威に加えた。
これにブタノール3dを加えた。得られた混合物を好く
混合し、上層(ブタノール)が澄明になるまで凍結・融
解サイクルを実施した。各層中の製造物量を、’ E、
V、 ChandrasekaranおよびJ、 N
。
混合し、上層(ブタノール)が澄明になるまで凍結・融
解サイクルを実施した。各層中の製造物量を、’ E、
V、 ChandrasekaranおよびJ、 N
。
BeHil16)r (Methods in Car
bohydrate Chemistry。
bohydrate Chemistry。
vol、■、 p89−96.1980)のウロン酸ア
ッセイ(豚腸粘膜由来の標準ヘパリンを用いる)により
測定した。その結果、ブタノール/水分配係数は1、O
x 10−3であることが示された。低分子量ヘパリン
についても同様にブタノール/水分配係数の測定を行な
い、0. 1× 10−3であることが判明した。
ッセイ(豚腸粘膜由来の標準ヘパリンを用いる)により
測定した。その結果、ブタノール/水分配係数は1、O
x 10−3であることが示された。低分子量ヘパリン
についても同様にブタノール/水分配係数の測定を行な
い、0. 1× 10−3であることが判明した。
製造物の分子量は以下の如く決定した。即ち、まず四糖
単位の理論式分子it (1229)及びヘパリン中の
水素と置換したアセチル基の分子!(42)を4.4倍
したものを合計し、これに出発低分子量ヘパリンの分子
!(5187)をかけて、最後に四糖単位の理論式分子
it (1229)で割ることによって製造物の分子量
として5967を得た。
単位の理論式分子it (1229)及びヘパリン中の
水素と置換したアセチル基の分子!(42)を4.4倍
したものを合計し、これに出発低分子量ヘパリンの分子
!(5187)をかけて、最後に四糖単位の理論式分子
it (1229)で割ることによって製造物の分子量
として5967を得た。
ヘパリン(豚腸粘膜)に対する製造物の透過性は次の様
にして求めた。製造物のブタノール/水分配係数を製造
物分子量の平方根で割り、同様にしてヘパリンに関して
もそれに対応する値を求め、こうして得られた製造物に
関する数値をヘパリンに関する数値で割ると、ヘパリン
に対する透過性として15.1が得られた。同様にして
低分子量ヘパリンについて1.6という数値を得た。
にして求めた。製造物のブタノール/水分配係数を製造
物分子量の平方根で割り、同様にしてヘパリンに関して
もそれに対応する値を求め、こうして得られた製造物に
関する数値をヘパリンに関する数値で割ると、ヘパリン
に対する透過性として15.1が得られた。同様にして
低分子量ヘパリンについて1.6という数値を得た。
実施例 2
油浴を30℃に維持し、塩化アセチルに代りに20−
A ρ − dの塩化ブチリルを用いたこと以外は実施例1と同様の
操作を繰返して、乾燥白色粉末を得た。
A ρ − dの塩化ブチリルを用いたこと以外は実施例1と同様の
操作を繰返して、乾燥白色粉末を得た。
11F!当りの抗Xa値は47.2ユニツト及びAPT
T値は4.6ユニツ[−であり、抗Xa/AP T T
比は10.3であることが判明した。この値を低分子量
ヘパリン出発物質の2.8と比較した。
T値は4.6ユニツ[−であり、抗Xa/AP T T
比は10.3であることが判明した。この値を低分子量
ヘパリン出発物質の2.8と比較した。
四糖単位当りのエステル基の数を求めたところ、四糖単
位当り 1.5のブヂリル基を含むことが示され 1こ
。
位当り 1.5のブヂリル基を含むことが示され 1こ
。
製造物の赤外線スペクトラムに於いては、1736cm
−1に吸収ピークがみられた。この吸収ピークはエステ
ル基に特有のものであって、出発低分子量ヘパリン中に
は存在しないものである。
−1に吸収ピークがみられた。この吸収ピークはエステ
ル基に特有のものであって、出発低分子量ヘパリン中に
は存在しないものである。
製造物のブタノール/水分配係数は8.2X 10’で
あり、分子量は5630であることが判明した。ヘパリ
ン(豚腸粘膜)に対する透過性は128であった。
あり、分子量は5630であることが判明した。ヘパリ
ン(豚腸粘膜)に対する透過性は128であった。
実施例 3
低分子量ヘパリンの代りに豚腸粘膜由来のヘパリンを用
い2dの塩化アセチルを使用したこと以外は実施例1の
操作を繰り返して、乾燥白色粉末を製造した。
い2dの塩化アセチルを使用したこと以外は実施例1の
操作を繰り返して、乾燥白色粉末を製造した。
該製造物は、1威当り、夫々 130ユニツト及び34
.4ユニツトの抗Xa及びAPTT値を有しており、従
って、抗Xa/APTT比は3.8テあることが判明し
た。これをヘパリンに関して公知の比1.0と比較した
。
.4ユニツトの抗Xa及びAPTT値を有しており、従
って、抗Xa/APTT比は3.8テあることが判明し
た。これをヘパリンに関して公知の比1.0と比較した
。
製造物の赤外線スペクトラムは、出発ヘパリン中には存
在しないエステル基に特徴的な1732cm−1の吸収
ピークを示した。
在しないエステル基に特徴的な1732cm−1の吸収
ピークを示した。
製造物中に含まれる四糖単位当りのエステル基数は、1
.3アセチル基であることが判明した。
.3アセチル基であることが判明した。
実流例 4
40dの塩化アセチルを用いて実施例3と同様の操作を
行ない乾燥白色粉末を得た。
行ない乾燥白色粉末を得た。
製造物1 my当りの抗><a及びAPTT値は、夫々
79ユニツト及び6,5ユニツトであり、抗Xa/AP
TT比は12.2であることが示された。これをヘパリ
ンの比1.0と比較した。
79ユニツト及び6,5ユニツトであり、抗Xa/AP
TT比は12.2であることが示された。これをヘパリ
ンの比1.0と比較した。
製造物には四糖単位当り5.4のアセチル基が含有され
ていることが判明した。
ていることが判明した。
出発ヘパリン中には存在しないニスアル基に特有の17
110cm−1の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラム中に観察された。
110cm−1の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラム中に観察された。
実施例1の操作を用いて、ブタノール/水分配係数0.
6X 10’が得られた。同様にヘパリン出発物質につ
きo、1xio’が得られた。
6X 10’が得られた。同様にヘパリン出発物質につ
きo、1xio’が得られた。
製造物の分子量は16209と推定された。豚腸粘膜ヘ
パリンに対する製造物の透過性を実施例1の方法で測定
し、5.51であることが判明した。
パリンに対する製造物の透過性を実施例1の方法で測定
し、5.51であることが判明した。
実施例 5
油浴を50℃に雛持し、塩化アセチルの代りに塩化プロ
ピオニル(12d)を用いて乾燥白色粉末を得た。
ピオニル(12d)を用いて乾燥白色粉末を得た。
得られた製造物は、1■当り夫々5.4ユニツト及び6
.9ユニツトの抗Xa及びAPTT値を示した。抗Xa
/APTT比は0.78であり、これをヘパリンの公知
比1.0と比較した。
.9ユニツトの抗Xa及びAPTT値を示した。抗Xa
/APTT比は0.78であり、これをヘパリンの公知
比1.0と比較した。
製造物に含まれる四糖中位当りのプロピオニル基は3.
5であることか判明した。
5であることか判明した。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な赤
外線吸収ピークが1736cm−’にみられた。
外線吸収ピークが1736cm−’にみられた。
実施例 6
20 mf!の塩化プロピオニルを用いて実施例5の操
作を繰り返した。その結果、乾燥白色粉末が得られた。
作を繰り返した。その結果、乾燥白色粉末が得られた。
得られた製造物は、11ng当り夫々4.9ユニット及
び7.1ユニツトの抗Xa及びAPTT値を示した。抗
Xa/APTT比は0,69であり、これをヘパリンの
公知比1.0と比較した。
び7.1ユニツトの抗Xa及びAPTT値を示した。抗
Xa/APTT比は0,69であり、これをヘパリンの
公知比1.0と比較した。
製造物に含まれる四糖単位当りのプロピオニル基は2.
9であることが判明した。
9であることが判明した。
出発ヘパリン中に存在しないエステルに特徴的な173
7cm−’の吸収ピークを!lI造物の赤外線スペクト
ラムは示した。
7cm−’の吸収ピークを!lI造物の赤外線スペクト
ラムは示した。
製造物のブタノール/水分配係数は6.7X 10’で
あった。
あった。
製造物の分子量は15492と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は63,0であった。
リンに対する透過性は63,0であった。
実施例 7
塩化プロピオニルの代りに6−の塩化デカノイルを用い
て、実施例6と同様の操作を繰り返して、乾燥白色粉末
を得た。
て、実施例6と同様の操作を繰り返して、乾燥白色粉末
を得た。
得られた製造物は、1mg当り夫々21.1ユニット及
び118.8ユニツトの抗xa及びAPTT値を示した
。抗Xa/APTT比は従って0.18であり、これを
公知のヘパリンに関する比1,0と比較した。
び118.8ユニツトの抗xa及びAPTT値を示した
。抗Xa/APTT比は従って0.18であり、これを
公知のヘパリンに関する比1,0と比較した。
製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基は0.
2であった。
2であった。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な1
740cm−’の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラムに観察された。
740cm−’の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラムに観察された。
実施例 8
ヘパリンの代りに低分子量ヘパリンを用いて、実施例5
の操作を繰り返して、乾燥白色粉末を得た。
の操作を繰り返して、乾燥白色粉末を得た。
実施例1に記載の方法により製造物のブタノール/水分
配係数を求めると2.OX 10−3であることが判明
した。
配係数を求めると2.OX 10−3であることが判明
した。
製造物中に含まれる四糖単位当りのプロピオニル基の数
は2.9であった。
は2.9であった。
分子量は5872、豚腸粘膜ヘパリンに対する透過性は
30.6であった。
30.6であった。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特有の17
39cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線スペ
クトラム中に観察された。
39cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線スペ
クトラム中に観察された。
実施例 9
油浴温度を50℃に維持する以外は実施例2と同様にし
て乾燥白色粉末を得た。
て乾燥白色粉末を得た。
得られたブタノール/水分配係数は11.OX 10−
3であった。
3であった。
製造物中に含まれる四糖単位当りのブチリル基の数は3
.0であることが判明した。
.0であることが判明した。
製造物の分子量は6(173と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は165であった。
リンに対する透過性は165であった。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な1
739cm−1の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラムに観察された。
739cm−1の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラムに観察された。
実施例 10
20rdの塩化ブチリルの代りに6dの塩化デカノイル
を用いて、透析を以下の様に実施したこと以外は実施例
つと同様の操作にて乾燥白色粉末を得た。
を用いて、透析を以下の様に実施したこと以外は実施例
つと同様の操作にて乾燥白色粉末を得た。
95%エタノールで24時間:95%エタノールで24
時間: 47.5%エタノールで24時間:47.5%
エタノールで24時間;1%塩化ナトリウムで24時間
:1%塩化ナトリウムで24時間;水で24時間及び水
で24時間。
時間: 47.5%エタノールで24時間:47.5%
エタノールで24時間;1%塩化ナトリウムで24時間
:1%塩化ナトリウムで24時間;水で24時間及び水
で24時間。
製造物のブタノール/水分配係数は6.8X 10’で
あった。
あった。
製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基の数は
0.36であった。
0.36であった。
製造物の分子量は5421と推定され、豚腸粘膜ヘパリ
ンに対する透過性は108であった。
ンに対する透過性は108であった。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特機内な吸
収ピークが製造物の赤外線スペクトラムの1739cm
−’に於いて観察された。
収ピークが製造物の赤外線スペクトラムの1739cm
−’に於いて観察された。
実施例 11
12dの塩化デカノイルを用いて実施例10の操作を繰
り返した。得られた製造物は乾燥白色粉末であった。
り返した。得られた製造物は乾燥白色粉末であった。
製造物のブタノール/水分配係数は44X 10−3で
あった。
あった。
製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基の数は
0.71であった。
0.71であった。
製造物の分子量は5649と推定され、豚腸粘膜ヘパリ
ンに対する透過性は685である。
ンに対する透過性は685である。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な1
737cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに於いて見出された。
737cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに於いて見出された。
実施例 12
24m1!の塩化デカノイルを用いた以外は、実施例1
1に従って、乾燥白色粉末を得た。
1に従って、乾燥白色粉末を得た。
製造物に含まれる四糖単位当りの数は1.03と推定さ
れる。
れる。
製造物のブタノール/水分配係数は663X 10−3
であった。また、その分子量は5857と推定され、豚
腸粘膜ヘパリンに対する透過性は10,100であった
。
であった。また、その分子量は5857と推定され、豚
腸粘膜ヘパリンに対する透過性は10,100であった
。
製造物の赤外線スペクトラムによると、出発ヘパリン中
に存在しないエステル基特有の吸収ピークが1742c
m−’に於いて観察された。
に存在しないエステル基特有の吸収ピークが1742c
m−’に於いて観察された。
実施例 13
低分子量ヘパリンの代りに豚腸粘膜ヘパリンを用いて実
施例12の操作を繰り返した。得られた製造物は乾燥白
色粉末であった。
施例12の操作を繰り返した。得られた製造物は乾燥白
色粉末であった。
製造物のブタノール/水分配係数は215X 10’で
あった。
あった。
製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基の数は
0.9であった。
0.9であった。
製造物の分子量は15227と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は2040である。
リンに対する透過性は2040である。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な1
740cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに於いて見出された。
740cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに於いて見出された。
実施例 14
低分子量ヘパリンの代りにWlj腸粘膜ヘパリンを用い
て実施例9の操作を繰り返し、乾燥白色粉末を得た。
て実施例9の操作を繰り返し、乾燥白色粉末を得た。
製造物のブタノール/水分配係数は10. OX 10
−3であった。
−3であった。
製造物中に含まれる四糖単位当りのブヂリル基の数は2
.3であった。
.3であった。
製造物の分子量は15477と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は94.1であった。
リンに対する透過性は94.1であった。
出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な1
736cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに観察された。
736cm−1に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに観察された。
Claims (18)
- (1)酸塩化物をヘパリンあるいは低分子量ヘパリンと
反応させて得られる、ヘパリンあるいは低分子量ヘパリ
ンのエステル。 - (2)(a)2.8より大きい抗−Xa/APTT比を
有する低分子量ヘパリンのエステル、 (b)テトラサッカライド単位当り0.1より多いアセ
チルあるいはブチリル基を有する低分子量ヘパリンのエ
ステル、 (c)1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有する
、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて
形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (d)テトラサッカライド単位当り0.1より多いアセ
チル基を有するヘパリンのエステル、 (e)1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有する
、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成した
ヘパリンのエステル、 (f)テトラサッカライド単位当り0.1より多いアセ
チル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応
させて形成したヘパリンのエステル、 (g)1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有する
ヘパリンのエステル、 (h)テトラサッカライド単位当り0.1より多いプロ
ピオニルあるいはデカノイル基を有するヘパリンのエス
テル、 (i)1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有する
、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成した
ヘパリンのエステル、 (j)テトラサッカライド単位当り0.1より多いプロ
ピオニルあるいはデカノイル基を有する、ヘパリンの遊
離ヒドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエス
テル、 (k)1×10^−^4より大きいブタノール/水(3
:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンのエステル
、 (l)ヘパリンと較べて1.6以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンのエステル、 (m)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有する低分子量ヘパリンの脂肪族エステル、 (n)1×10^−^4より大きいブタノール/水(3
:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒド
ロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエ
ステル、 (o)ヘパリンと較べて1.6以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させ
て形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (p)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し1×10^−^4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊
離ヒドロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリ
ンのエステル、 (q)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル
基を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 (r)1×10^−^4より大きいブタノール/水(3
:2)分配係数を有するヘパリンのエステル、 (s)ヘパリンと較べて1.5以上の相対透過性を有す
るヘパリンのエステル、 (t)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し1×10^−^4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有するヘパリンのエステル、 (u)1×10^−^4より大きいブタノール/水(3
:2)分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル
基を反応させて形成したヘパリンのエステル、 (v)ヘパリンと較べて1.5以上の相対透過性を有す
る、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成し
たヘパリンのエステル、 (w)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有し1×10^−^4より大きいブタノール/
水(3:2)分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒドロ
キシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル、及
び (x)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応
させて形成したヘパリンの脂肪族エステル、 から選択されるエステル。 - (3)酸塩化物をヘパリンあるいは低分子量ヘパリンと
反応させて調整される特許請求の範囲第1項又は第2項
に記載のエステル。 - (4)エステル基の大部分が脂肪族である特許請求の範
囲第1項〜第3項のいずれかに記載のエステル。 - (5)テトラサッカライド単位当り0.1より多いエス
テル基を有する特許請求の範囲第1項〜第4項のいずれ
かに記載のエステル。 - (6)エステル基がアセチル基である特許請求の範囲第
1項〜第5項のいずれかに記載のエステル。 - (7)エステル基がブチリル基である特許請求の範囲第
1項〜第5項のいずれかに記載のエステル。 - (8)エステル基がプロピオニル基である特許請求の範
囲第1項〜第5項のいずれかに記載のエステル。 - (9)エステル基がデカノイル基である特許請求の範囲
第1項〜第5項のいずれかに記載のエステル。 - (10)1.5より大きい抗−Xa/APTT比を有す
る特許請求の範囲第1項〜第9項のいずれかに記載のエ
ステル。 - (11)2.8より大きい抗−Xa/APTT比を有す
る低分子量ヘパリンのエステルである特許請求の範囲第
1項〜第10項のいずれかに記載のエステル。 - (12)1.0より小さい抗−Xa/APTT比を有す
るヘパリンのエステルである特許請求の範囲第1項〜第
9項のいずれかに記載のエステル。 - (13)1×10^−^4より大きいブタノール/水(
3:2)分配係数を有する特許請求の範囲第1項〜第1
2項のいずれかに記載のエステル。 - (14)ヘパリンと較べて1.5以上の相対透過性を有
する特許請求の範囲第1項〜第13項のいずれかに記載
のエステル。 - (15)低分子量ヘパリンのエステルである特許請求の
範囲第1項〜第10項、第13項及び第14項のいずれ
かに記載のエステル。 - (16)ヘパリンのエステルである特許請求の範囲第1
項〜第10項、第13項及び第14項のいずれかに記載
のエステル。 - (17)薬理上許容される担体あるいは希釈剤と、薬理
活性成分として特許請求の範囲第1項〜第16項のいず
れかに記載のエステルを含む薬理活性組成物。 - (18)血栓性疾病治療薬剤の製造への特許請求の範囲
第1項〜第16項のいずれかに記載のエステルの使用。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/898,124 US4745107A (en) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Heparin derivatives with improved permeability |
US898431 | 1986-08-20 | ||
US898436 | 1986-08-20 | ||
US898127 | 1986-08-20 | ||
US06/898,130 US4745105A (en) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Low molecular weight heparin derivatives with improved permeability |
US898124 | 1986-08-20 | ||
US898130 | 1986-08-20 | ||
US06/898,431 US4942156A (en) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Low molecular weight heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
US06/898,436 US4745106A (en) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Heparin derivatives having improved anti-Xa specificity |
US06/898,127 US4745108A (en) | 1986-08-20 | 1986-08-20 | Heparin derivatives having decreased anti-Xa specificity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6366202A true JPS6366202A (ja) | 1988-03-24 |
JP2643950B2 JP2643950B2 (ja) | 1997-08-25 |
Family
ID=27542290
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---|---|---|---|
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CA (1) | CA1312861C (ja) |
DE (1) | DE3751275T2 (ja) |
DK (1) | DK175087B1 (ja) |
ES (1) | ES2071608T3 (ja) |
NO (1) | NO172803C (ja) |
Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2008150441A (ja) * | 2006-12-15 | 2008-07-03 | Oyo Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | 親脂質性ヘパリン修飾体、その製造方法及び毛髪成長促進剤 |
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- 1987-08-18 AT AT87307292T patent/ATE122059T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 EP EP87307292A patent/EP0256880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 ES ES87307292T patent/ES2071608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-19 NO NO87873501A patent/NO172803C/no not_active IP Right Cessation
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- 1987-08-20 JP JP62207359A patent/JP2643950B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-21 CA CA000545111A patent/CA1312861C/en not_active Expired - Lifetime
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ES2071608T3 (es) | 1995-07-01 |
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DK434587A (da) | 1988-02-21 |
NO172803C (no) | 1993-09-08 |
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