JPS6366202A - ヘパリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヘパリン及び低分子量ヘパリンの無数の異な
る誘導体に関する。これらはヘパリンのアセチルエステ
ル誘導体及び低分子量ヘパリンエステル誘導体を包含し
、全抗凝血活性（ｇｌｏｂａｌａｎＮｃｌｏｔｔｉｎｇ
　ａｃｔｉｖｉｔｙ）に対して良好な抗Ｘａ活性を示す
。また、全抗凝血活性に対して低い抗Ｘａ活性を示すヘ
パリンのエステル誘導体についても記載する。

さらに、疎水基を有して良好な透過性を示し、ざらに抗
凝固活性と有機溶媒中での良好な溶解度を示すヘパリン
誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体についても記載する
。

発明の背景 本発明の１つの態様は、良好な抗Ｘａ活性を有する低分
子量ヘパリン誘導体、特に低分子量ヘパリンエステル誘
導体に関する。もう１つの態様は高い抗Ｘａ／ＡＰＴＴ
比を有するヘパリン誘導体、特にヘパリンのアセデルエ
ステル誘導体に関する。

本発明のもう１つの態様は良好な透過性を有するヘパリ
ン誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体に関する。これら
のヘパリン誘導体及び低分子量ヘパリン誘導体は、良好
な細胞膜透過能を有する。

特に、本発明のこの態様は、抗凝固活性を維持しながら
ヘパリンあるいは低分子量ヘパリンに良好な透過性を与
える疎水基を有するヘパリン誘導体及び低分子量ヘパリ
ン誘導体に関する。

ヘパリンの化学構造は複雑である。ヘパリンは単一化合
物ではなく、化合物の混合物である。しかしながら通常
は、基本的にはヘパリンはテトラサッカライド繰返し単
位から成るポリマー物質であると考えられている。各テ
トラサッカライド繰返し単位は、平均して約５個の遊離
ヒドロキシル−１０＝ 基を有しており、分子量は約１２２９である。市販され
ているヘパリンの平均分子量は約１０，０００〜約ｉｓ
、　ｏｏｏダルトンである。従って、市販のヘパリンは
約８〜１５個のテトラサツカライド繰返し単位を含んで
いる。

明細書中で使用する「ヘパリン」の用語は最も広い意味
で使用されるものであって、市販の巷剤級のヘパリン、
あるいは例えば生物学的月利、特に哺乳類の組織からの
抽出により得られたような粗製ヘパリンの両方を指すも
のである。まＩＣ非ヘパリン源から合成された、抗凝固
活性を示すムコポリサッカライドをも包含するものであ
る。

本明細書で使用する「低分子量ヘパリン」の用語も最も
広い意味で使用されるものであって、ヘパリンから単離
された低分子量フラクション、ヘパリンの解重合により
得られた生成物、あるいは非ヘパリン源から合成された
、抗凝固活性を示すムコポリサッカライドを指称するも
のである。低分子量とは、１０．０００ダルトン未満の
分子量を示す物質を意味するのに使用する。

発明の要旨 本発明の１つの形態は、酸塩化物をヘパリンあるいは低
分子量ヘパリンと反応させて得られる、ヘパリンあるい
は低分子量ヘパリンのエステルである。

好ましくは、該エステルにおいてはブチリル、プロピオ
ニル、デカノイルあるいは特にアセチルのような脂肪族
エステル基が大部分を占めている。

一般にＣ１−Ｃ１ｏのアシル基が好ましい。通常、該エ
ステルはテトラサツカライド単位当り０．１より多いエ
ステル基を有している。

１つの実施態様においては、好ましくは該エステルは、
１．５より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有し、低分子
量ヘパリン場合には特に２８より大きい抗−Ｘａ／＾Ｐ
Ｔ丁比を有する。

第２の実施態様においては、該エステルは１０より小さ
い抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有づ゛ることが好ましい。

さらに該エステルは、１×　１０−４より大きいブタノ
ール／水（３：２）分配係数を有していること及び／ま
たはヘパリンと比較して１．５以上の相対透過性を有し
ていることが好ましい。

第２の形態として本発明は、 （ａ）　　２．８より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有
する低分子量ヘパリンのエステル、 （ｂ）テトラサツカライド単位当り０．１より多いアセ
チルあるいはブヂリル基を有する低分子量ヘパリンのエ
ステル、 （ｃ）　　１．５より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有
する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応さ
せて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 （ｄ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いアセ
デル基を有するヘパリンのエステル、 （ｅ）　　１．５より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有
する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成
したヘパリンのエステル、 （ｔ）テ］・ラサツカライド単位当り０．１より多いア
セチル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反
応させて形成したヘパリンのエステル、 （ｑ）　　１．０より小さい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有
するヘパリンのエステル、 （ｈ）テトラサツカライド単位当り０．１より多いプロ
ピオニルあるいはデカノイル基を有するヘパリンのエス
テル、 （ｉ）　　１．０より小さい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有
する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成
したヘパリンのエステル、 （ｊ）テトラサツカライド単位当り　０．１より多いプ
ロピオニルあるいはデカノイル基を有する、ヘパリンの
遊離ヒドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエ
ステル、 （ｋ）　　１ｘ　１×１０−４より大きいブタノール／
水（３：２）分配係数を有する、低分子量ヘパリンのエ
ステル、 （１）ヘパリンと較べて１．６以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンのエステル、（ｍ）テトラサツカ
ライド単位当り　０．１より多いエステル基を有する低
分子量ヘパリンの脂肪族エステル、 （ｎ）　　１×　１０−４より大きいブタノール／水（
３°２）分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒ
ドロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリンの
エステル、 （ｏ）ヘパリンと較べて１．６以上の相対透過性を有す
る、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させ
て形成した低分子量ヘパリンのエステル、 （ｐ）テトラサッカライド単位当り　０１より多いエス
テル基を有し　ｌＸ１×１０−４より大きいブタノール
／水（３：２）分配係数を有する、低分子量ヘパリンの
遊離ヒドロキシル基を反応さけて形成した低分子量ヘパ
リンのエステル、 （ｑ）テトラサツカライド単位当り０１より多いエステ
ル基を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基
を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 （ｒ）　　１ｘ　１０−４より大きいブタノール／水（
３：、２　）分配係数を有するヘパリンのエステル、（
ｓ）ヘパリンと較べて１．５ＬＪ、Ｊ−の相対透過性を
有するヘパリンのエステル、 （ｔ）テトラサツカライド単位当り０．１より多いエス
テル基を有し１ｘｉｏ−４より大きいブタノール／水（
３：２）分配係数を有する、ヘパリンのエステル、 （ｕ）　　１ｘ　１×１０−４より大きいブタノール／
水（３：２）分配係数を有する、ヘパリンのＭａｔヒド
ロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル、 （ｖ）ヘパリンと較べて１．５以上の相対透過性を有す
る、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成し
たヘパリンのエステル、 （ｗ）テトラサツカライド単位当り０．１より多いエス
テル基を有し　１×　１×１０−４より大きいブタノー
ル／水（３：２）分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒ
ドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル
、及び（×）テトラサッカライド単位当り０１より多い
エステル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を
反応させて形成したヘパリンの脂肪族エステル、 から選択されるエステルを提供する。

抗−ＸＡ特異性の増減 ヘパリンは、殆んどの血栓塞栓症、特に深部静脈血栓症
、肺塞栓症および全身的塞栓症の処置に最も広く利用さ
れている治療剤である。重要な問題は、出血合併症を避
けて良好な血栓保護が得られるようにその投与量をバラ
ンスさせなければならないということである。多くの場
合出血が重要な問題となっており、出血の頻度が３５％
はど高いという報告が最大かの研究者達によってなされ
ている。

ヘパリンは、因子Ｘａを含む多数の血液因子を妨害する
ことにより、種々の部位で凝固カスケードを阻止すると
いう作用を有している。全抗凝固活性を殆んど伴わない
抗−）（ａ活性は、出血の危険を回避する強い抗面栓活
性を示す。ヘパリンは、同時に、種々の過剰凝固（ハｙ
ｐｅｒｃｏａｇｕ＋ａｂｒ１ｉｔｙ）の生成、保持に加
担する多数の凝固因子の活性を弱める作用を有するとい
うことにも留意寸べきである。このように、ヘパリンの
活性は特異的というよりもむしろ包括的であるように思
われる。

ＡＰＴＴおよびｔＪｓＰ抗凝固アッセイは、全抗凝固活
性を測定することができるものとされている。本発明に
おいては、全抗凝固活性を測定覆るためにＡＴＰＰアッ
セイを使用する。

ヘパリンは、現在のところ、過剰凝固の危険例えば術後
の血栓症を予防する際の薬剤として利用されている。し
かしながら、過剰量のヘパリンを用いると、重大な出血
の原因となる。このため、出血を引き起こす程に充分な
量のヘパリンを使用することのないよう、過剰凝固を阻
止するに適量のヘパリンを使用するよう充分な注意を払
わな（プればならない。したがって、患者を絶えず看視
し、一定の間隔をおいてなされるべき血液凝固テストの
結果に基づきヘパリン投与量を調節することが必要であ
る。

本発明の目的は、上記した種々の困難性を克服し得る薬
剤を提供し、且つ、ヘパリン投与に関連する定形テスト
（ｃｏｎｓｔａｎｔ　ｔｅｓｔｉｎｇ）を提供すること
である。この目的は、出血を惹起する副作用を比較した
場合に、過！ＩＪ凝固の危険を阻止する点でヘパリン、
よりも更に有効である化合物を提供することによって達
成される。従来技術は主として、増減した抗−）（ａ特
異性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ａｎｔｉ−Ｘａｓｐｅｃ　ｉ
　ｆ　ｉｃ　ｉ　ｔｙ）を有するヘパリン誘導体および
低分子量ヘバリン誘導体を具体化する方向に指向してい
るが、これについて以下に記載する。

米国特許第４，２８１，１０８号明細書は、ヘパリンを
酸性化し、過酸化物の存在化で解重合し、次いで硫酸化
することからなる低分子量ヘパリンの製造方法を記載し
ている。生成物の分子量は４，０００〜１２、０００ダ
ルトンである。この特許では抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比が１
よりも大であることがクレームされている。

米国特許第４，３０３，６５１号明細書は、亜硝酸を用
いるか又は過ヨウ素酸塩による酸化によりヘパリンを解
重合して、活性因子Ｘの阻止能力を向上させた低分子量
ヘパリンフラッグメントを生成することを記載している
。この低分子量ヘバリンフラッグメントは１４〜１８の
糖単位を有している。

米国特許第４，３５１，９３８号明細書は、抗−ｘａ値
を向上させたヘパリン誘導体の製造方法を記載している
。このヘパリン誘導体は、（市販のヘパリンの分子量を
１０，０００〜２５，０００ダルトンとすると）２．０
００〜７．０００ダルトンの分子量を有し、分析可能な
還元末端基（大部分が無水マンノース）を有している。

米国特許第４，３９６，７６２号明細書は、Ｆｌａｖｏ
ｂａｃ−ｔｅｒ＋ｕｍ　ｈｅｐａｒｉｎｕｍ　（＾ＴＣ
Ｃ１３１２５）又はその変異株から得たヘパリン投与を
作用させてヘパリンを分解することによって得られるヘ
パリン生成物を記載している。このヘパリン分解生成物
は、トロンビンの凝固活性には影響を及ぼさないが、因
子Ｘの凝固活性を低減させる作用がある。

米国特許第４．４０１　、６６２号明細書は、ヘパリン
から得られるオリゴ糖を記載し、このオリゴ糖は８つ以
下の糖単位からなるものであって、そのうちの１つはＮ
−サルフェート−３−〇−サルフェートーＤ−グルコサ
ミン中位である。これらのオリゴ糖はゲル濾過によって
ヘパリンから分離することができ、活性化した因子Ｘ（
因子Ｘａ）に対して選択性が非常に高い活性を示す。こ
のため、この特許においては、出血の危険を生ずること
なく強い抗血栓活性が得られるとしている。

米国特許第４．４０１．７８５号明細書は、血液の活＋
！ｌ化した因子×（因子Ｘａ）に対し選択性が非常に高
い活性、すなわち出血の危険を生ずることのない強い抗
血栓活性を有するオリゴ糖の製造方法を記載している。

この方法は、ヘパリンを解重合し、ＡＴＩ［［（抗トロ
ンビン■）と接触させ次いでこれから分離させることに
より、所望のオリゴ糖を単離させている。

米国特許第４，４１５，５５９号明細書は、有効成分と
して抗トロンビン■に対する親和性が低いヘパリンを含
有する抗凝固剤を記載している。この抗凝固剤は出血の
危険性が少ない。この抗トロンビン■に対する親和性が
低いヘパリンは、抗トロンビン■が結合しているゲル格
子（ｇｅｌ　ＩａｔＮｃｅ　）を用いるアフイニテイク
ロマトグラフイーにより市販のヘパリンから分離するこ
とができる。所望のヘパリン画分は、格子結合抗トロン
ビン■ゲルに吸収されない。

米国特許第４．４３８．１０８号明細書は、ヘパリンと
比べて改良された抗血栓活性すなわち出血活性を有する
オリゴ糖および多糖の混合物を記載している。この特許
に記載されている生成物は、自己分解又は蛋白質加水分
ｗ！酵素により哺乳動物の組織から取り出し、次いで有
機溶媒、第４級脂肪族アンモニウム化合物および／又は
塩基性イオン交換体を用いて単離することにより得られ
る。

米国特許第４，４３８，２６１号明細書は、分子量が約
２．０００〜７．０００ダルトンであって、分析可能な
還元末端基（その大部分は無水マンノース基）を有する
化学的に一部解重合したヘパリンを記載している。この
生成物は、該特許にＵＳＰ活ｔ１に対づ゛る抗−ｘａ活
性の比として定義している治療指数が向上したものであ
る。

米国特許第４，４７４，７７０号明細和は、ヘパリンか
ら得られるオリゴ糖を記載しており、このオリゴ糖は８
つ以下の糖単位を有するものであって、そのうちの１つ
はＮ−サルフェート−Ｄ−グルコサミン単位である。こ
れらのオリゴ糖はヘパリンに比べて高い抗−Ｘａ活性を
示すが、その全凝固活性はヘパリンに比べて非常に低い
。すなわち、出血の危険のない抗血栓治療に非常に有効
であるオリゴ糖がクレームされている。

米国特許第４，４８６，４２０号明細書は、ヘパリンよ
りも高いｉｎ　ｖｉｖｏ抗血栓活性（単位ミリグラム当
りの抗−Ｘａ活性として測定）を有し、且つ、ヘパリン
よりも抗−Ｘａ活性がより選択的であるへバリンのムコ
多糖画分を記載している。この両分は約２，０００〜ｉ
ｏ、ｏｏｏダルトンの範囲に亘る分子量を有し、アルコ
ールに不溶である。

米国特許第４，５００，５１９号明細書は、ヘパリンに
比べて抗−Ｘａ活性が優れたム］多糖ヘパリン画分の製
造方法を記載している。この両分は、ヘパリンを分子ｆ
ｆｌ　２，０００〜８，０００に解重合し、特定の末端
構造を有する両分を分離することによって製　・造する
ことができる。

米国特許第４．５３３．５４９号明細書は、ヘパリンを
解重合および分画して、分子量が約２，５００〜４．０
００ダルトンで、全抗凝固活性に対し改良された抗−Ｘ
ａ活性を有するヘパリン誘導体を得ている。

英国特許第２．００２　、４０６Ｂ号明細書は、分子量
２、６００〜５，５００の低分子量ヘパリンの硫酸化を
記載している。抗−血液凝固活性（ＫＣＣＴ活性）に対
し改良された抗面栓活性（抗Ｘａ活性）が、ヘパリンと
比較しながら、この特許の生成物としてクレームされて
いる。

カナダ特許第１．１９５．３２２号明ｌｌ１ｌＢは、正
常ヘパリンを酸性化し、酸化剤の存在下に解重合して低
分子量ヘパリン生成物を得る方法を記載している。

抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比は殆んどが２である旨記載されて
いる。

ＴＨＲＯＨＢＯ８ＩＳ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｖｏｌ、９
．１９７６、５７５〜５８３ページにおいてエル・オー
・アンダーソン等は、ヘパリンから単離した種々の分子
量を右づる画分を記載している。該両分の分子量は５，
０００〜４０、０００の範囲で変化する。抗−）＜ａお
よびへＰＴＴテストが種々の両分になされている。ここ
に示されているデータから、一般に、低分子量両分はＡ
ＰＴＴ値に対比して比較的高い抗−）＜ａ値を有するが
、高分子量画分はＡＰＴＴ値に対比して比較的低い抗−
Ｘａ値を有していることが判る。

全抗凝固活性よりも高抗−×ａ活性を得ることに多大の
研究がなされてきている。米国特許第４，２８１，１０
８号、同第４，４３８，２６１号、同第４．４７４，７
７０号および同第４，５３３，５４９号はこの例である
。しかしながら、今日まで全抗凝固活性よりも低い抗−
Ｘａ活性を示す抗凝固剤の合成に成功した例はない。全
抗凝固活性に対する抗−Ｘａ活性がヘパリンよりも低い
か又は高い抗凝固剤を選択できれば有用である。

全抗凝血活性よりも高い抗−Ｘａ活性をもつ、ヘパリン
から誘導された従来の物質は、ヘパリンから低分子量の
両分を甲離し及び／又はヘパリンを解重合することによ
って得られている。本発明においては、全く異なった新
規な手段を用いて、全活性に対する抗−）＜ａ活性を更
に−・層改良することができた。

予想外にも、低分子量ヘパリンのエステル特にアセチル
誘導体が、低分子量ヘパリンそのものよりもＡＰＴＴ活
性に対して一層高い抗−Ｘａ活性を有することが判明し
た。抗−Ｘａ値は、スエーデン国ストックホルム市所在
のにａｂｉＶｉｔｒｕｍ　八Ｂから入手したコーチスト
抗−Ｘａテストキット（Ｃｏａｔｅｓｔ　ａｎｔｉ−Ｘ
ａ　ｔｅｓｔ　ｋｉｔ）を使用して求める。

ＡＰＴＴ　（活性化部分トロンボプラスチン時間）値は
、アンダーソン等のＴｈｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ、　９．５
７５（１９７６）に記載の方法に従って求める。ＡＰＴ
Ｔは全抗凝血活性の尺度である。

低分子量ヘパリンに酸塩化物を反応させて低分子量ヘパ
リンエステルを形成することが好ましい。

当業者に明らかなことではあるが、反応条件を種々変更
することができる。例えば、溶媒とじてホルムアミドを
、該反応の塩化水素酸捕捉剤としてピリジンを使用する
ことができる。多くのアシル基がヒドロキシル基の水素
に置き換わって低分子量ヘパリンに結合すると理論づけ
られる。

予想外にも、ヘパリンの成る種のエルテル誘導体が低い
抗−Ｘａ活性を示すことが知見された。

これは全抗凝血活性の尺度である。これは、全抗凝固活
性に対し低い抗−Ｘａ活性を有する抗凝固剤の従来の製
造方法に附随する問題を解決することができる。

上記エステルを製造する際に利用できる好ましい方法は
、適正な酸塩化物とヘパリンの反応である。本発明の範
囲を限定するものではないが、酸塩化物とヘパリンとの
反応によって形成される多くのエステル基は、ヘパリン
の遊離ヒドロキシル基と酸塩化物との反応によって形成
されるものであると理論づけられる。

改良された透過性 前記したとおり、ヘパリンは、殆んどの血栓塞栓症特に
深部静脈血栓症、特に肺塞栓症および全身的塞栓症の処
置に最も広く利用されている治療剤である。治療期間は
その使用に応じて変わる。

深部静脈血栓症および肺塞栓症は典型的には７〜１０日
間治療する。妊婦の血栓塞栓症は典型的に２〜６週間治
療する。烏啄突起異常（ｃｏｒｏｎｏｐａｔｈｉｃｓ）
心筋異常（ｍｙｏｃａｒｄｉｏｐａｔｈｉｅｓ）　、心
筋症インフラクション（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　１ｎｆ
ｒａｃｔｉｏｎ　）およびアンギナペクトリス（ａｎｇ
ｉｎａ　ｐｅｃｔｏｒｉｓ　）は典型的に３０日〜何ケ
月にもわたって治療づ−る。ヘパリンは注射又は静脈内
注入（非経口的に）投与しな（−）ればならない。市販
のヘパリンは細胞膜例えば腸内に存在するような細胞膜
の障害物を貫通することはできないため、例えば経口投
与又は経腸投与覆ると有効な治療剤となり得ないことは
よく知られている。

経口投与できる唯一の市販抗凝固剤は ”Ｃｏｕｍａｄｉｎ、　Ｓｏｄｉｕｍ”の商標名で販売
されているワルファリン・ソジウムである。例えば米国
特許第２，９９９，０４９号明細書参照。ワルファリン
・ソジウムは広く利用されている殺鼠剤であり、一般に
抗凝固剤としてはヘパリンよりも劣っていると考えられ
ているものである。例えばヘパリンを経口投与、経腸投
与、経皮投与または局所投与する場合に必要とされるよ
うに、ヘパリンが膜を通過することができるように改良
することは多くの特許が技術課題としているものである
。しかしながら、市販できるまで又は技術的に成功した
薬剤及び技術手段はいまだに存在しない。透過性の改良
に関する従来技術を以下に記載する。

米国特許第３．０８８．８６８号明細書は、ヘパリンが
胃腸管／）ｔ　＋ら吸収されるようにヘパリンとアミノ
酸助剤との併用を記載している。

米国特許第３，４８２，９１４号明細書は、ヘパリンの
イオン性の部位を酸に変換することを記載している。こ
れにより腸管壁を通って吸収されることが可能となる。

米国特許第３，５０６，６４２号明細書は、市販のヘパ
リンナトリウムを酸の形態とし、次いで適当なアミノ酸
との複合体とすることを記載している。これにより腸の
壁を通って吸収される複合体が（ｑられる。米国特許第
３．５０６．６４２号の一部継続出願である米国特許第
３．５７７、５３４号明細書は、ヘパリンが腸壁を通っ
て吸収されることとなる治療組成物における前記複合体
の使用を記載している。

米国特許第３，５１０，５６１号明細書は、ヘパリンと
スルホンを含む組成物の調製を記載している。これによ
りヘパリンは粘膜を通って吸収されることになる。

米国特許第３，５４６，３３８　＠明細書は、ヘパリン
。

代謝可能オイル、水および分散剤の組合せを記載してい
る。この組合せ物は哺乳動物の消化管で吸収される。

米国特許第３．５４８．０５２号明細書は、粘膜を介す
るヘパリンの吸収が促進されるように、ヘパリンとアル
キルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドの使用を
記載している。

米国特許第３，５７４，８３１号明細書は、タウロコー
ル酸ナトリウムとヘパリンを含む組成物の調製を記載し
ている。これらの組成物は経口投与又は経腸投与された
場合に消化管の壁を通って吸収される。

米国特許第３．５７４，８３２号明細書は、ラウリル硫
酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、
ヘキシル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホン酸ナトリウ
ム、セチルスルホン酸ナトリウム及びこれらの混合物か
ら選択される界面活性剤とヘパリンとを含む組成物を記
載している。

米国特許第３，８３５，１１２号明細書は、少なくとも
１６個の炭素原子を有する脂肪酸から誘導したヘパリン
エステルを記載しており、これは経口段−りできる。こ
れらのエステルは、カーポジイミドの存在下にヘパリン
のＨｙａｍｉｎｅ　１６２２塩と脂肪酸どを反応させる
ことによって調製できる。

米国特許第４．２３９．７５４号明細書は、ヘパリン含
有リボゾームの使用を記載している。この特許の生成物
は経口的に活性であるといわれている。

米国特許第４，２８１，１０８号明細書く前記した）は
低分子量ヘパリンの経口活性をクレームしている。

米国特許第４，２３９，７５４号明細書は、活性な炭素
−炭素二重結合を有するヘパリン誘導体を記載している
。この活性な炭素−炭素二重結合はへパリ゛　ンを生物
医学的物質に結合させる際に利用される。

−３５＝ 米国特許第４，４４０，９２６号明細書は、ヘパリンの
カルボキシル部位で反応ざぜた特定のヘパリンエステル
を記載している。このエステルは、ヘパリンの第４級ア
ンモニウム塩又はアミン塩とアルコール又はハロゲン化
物とを反応させて得られる。

米国特許第４，５１０．１３５号明細書は、経口活性な
有機アンモニウムヘパリン複合体の使用を記載している
。

米国特許第４．５３３．５４９号明細書（前記した）は
、解重合して分画したヘパリンの経口活性体を記載して
いる。しかし、この特許の化合物の親水性は効果的な透
過性の点で望ましくない。

英国特許第２．００２．４０６Ｂ号明細書（前記した）
は、低分子量ヘパリンの硫酸化物が経口活性であると記
載している。

上記した従来技術の各々はヘパリンの透過性を増大する
ことに難点がある。従来技術において用いられている添
加物、助剤、化学修飾およびヘパリン誘導体の各々は取
り扱いにくいものであり、期待し得る程効果的でないこ
とが判っている。

市販のヘパリンは腸の細胞膜で形成される障害物を通過
できないことはよく知られている。（例えば、Ｃ，Ｄｏ
ｕｔｒｅｍｅｐｕｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐａｔｈ、
　Ｂｉｏｌ。

録、　４５−４８　（１９８４）又は米国特許第３．５
４８．０５２号明細書を参照されたし。）物質の細胞膜
を通過する傾向は、水不溶性液体と水との間の分配係数
（ｒ）に比例し、該物質の分子量（Ｈ）の平方根に逆比
例する透過定数（Ｐ）によって表すことができる。

（例えば、Ｊ、　ｏ＋ａｍａｎｄおよびＹ、　Ｋａｔｚ
、　Ｊ、　Ｈｅｍｂｒ。

Ｂｉｏｌ、、　　１７．１２１−１５４（１９７４）；
　Ｊ、　Ｄａｎｉｅｌｌｉ、　”ＴｈｅＰｅｒｍｅａｂ
ｉｌｉｔｙ　ｏｆ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｓ”、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　　ｐ
ｒｅｓｓ、　　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　　（１９５２）；
　　八、Ｋｏｔｙｋ。

Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ　　３０
０．１８３　（１９７３）を参照されたし。）これは次
の式で表わすことができる。

−９７＝ したがって、ヘパリンについて透過定数を増大するため
には、その分配係数（親油性）を増大さぜ及び／又はそ
の分子量を小さくすることが必要である。本発明におい
ては、その−態様として、前記分配係数を増大させ、前
記分子量を小さくしている。

改良した透過性の具体的説明 ヘパリン又は低分子量ヘパリンの透過性は、ヘパリンま
たは低分子量ヘパリンにエステル基を導入することによ
って著しく増大することが本発明において知見された。

驚くべきことに、炭素原子を２つ程の小数含むようなエ
ステル基であっても、前記透過性の顕著な増大に有効で
ある。好ましくは、エステル基は炭素原子を３つ又はそ
れ以上含む。

本発明に於いては、好ましくは、酸塩化物をヘパリン又
は低分子量ヘパリンに反応させて高透過性のヘパリン誘
導体又は低分子量ヘパリン誘導体を調製した。当業者に
は明らかなことではあるが、この反応を行うにあたって
は種々の反応条件Ｊ３Ｊ：び溶剤を利用することができ
る。置換の程度は、ヘパリン若しくは低分子量ヘパリン
に対する酸塩化物の比を変更すること、溶剤を変更する
こと、溶剤を全く使用しないこと、反応時間を変更する
こと及び／又は、反応温度を変更することで変えること
ができる。

当業者には明らかなことであるが、ヘパリンよりも著し
く大きい透過性を有するヘパリン誘導体又は低分子量ヘ
パリン誘導体を単離する多くの方法が蓄積されている。

本発明においては、高透過性ヘパリン誘導体又は低分子
量ヘパリン誘導体を単離するために、前記多くの方法の
うち透析法を使用する。

ヘパリンは、アミノ糖とウロン酸残基からできているム
コ多糖類である。ヘパリンは、ウシ、ブタ、ヒツジ、ク
ジラ又は伯の哺乳動物の組織から当業者に公知の抽出法
で得られる。市販のヘパリン調製物は、その入手源が多
岐にわたっており、本来脈管内払凝固剤として販売され
ているものである。

ヘパリン調製物は、分子レベルでは不均一であることが
知られている。すなわち、分子サイズに関してはかなり
多分散系であり、イズロン酸に対するグルクロン酸の比
は種々の値をもち、エステル及びＮ−硫酸化物の量が変
化しており、Ｎ−アセチル化の程度も異なっている。非
常に限定した程度にではあるが、これらのパラメータの
変化とヘパリンの抗凝固能力との関係を調べた。

本発明を具体化するにあたって使用することのできるヘ
パリンは、ブタの腸粘膜、ウシの肺、クジラの組織その
他害業者に公知の源から誘導することができる。合成ヘ
パリンおよびヘパリン様物質も本発明では使用すること
ができる。本発明の具体例で使用するに好ましい源はブ
タの腸粘膜およびウシの肺である。

本発明で得られる生成物は固体である。この生成物を粉
剤、錠剤、甘味入り錠剤、丸薬、カプセル剤、軟膏、液
剤その伯の適当形態の薬剤に調製することは容易である
。本組成物を飲み込んで腸内で吸収させようとする場合
には、セルロースアセテートフタレート、スチレン−マ
レイン酸無水物共重合体などの腸溶性のもので本組成物
を被覆してもよい。腸溶性被覆は当業者に公知のもので
あり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙおよび米国特許第３．１２
６．３２０号明細書に記載されている。

口腔錠剤、舌下錠剤、浣腸剤、座薬、軟膏、その他鼻腔
噴霧剤、吸入薬、経皮剤の調製も容易である。

以下の実施例は説明のために挙げたもので、本発明を限
定するものではない。

以下の実施例で用いた低分子量ヘパリンはカナダ特許第
１，１９５，３２２号明細書の記載にしたがって調製し
たものである。その分子量は５１８７ダルトンであった
。すなわち、この低分子量ヘパリンは四単糖繰り返し単
位を約４．２含んでいるものであった。

以下の実施例で用いたヘパリンは、米国オハイオ州フラ
ンクリン市に所在する■ｅｐａｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ
ｓ。

Ｉｎ仁製造のブタ粘膜ヘパリンである。その分子量は１
３６８４ダルトンであった。すなわち、このヘパリンは
四単糖繰り返し単位を約１１３含んでいるものであった
。

実施例　１ 乾燥管によって雰囲気から保護された丸底フラスコ（２
５（７）に低分子量ヘパリン２ｇを加えた。

これに２４威のホルムアミド及び２４ｍのピリジンを加
えた。該フラスコを４０℃に維持した油浴内に載置した
。４０ｍＡの塩化アセチルを撹拌しながら３〜４時間か
けて徐々に添加した。撹拌はその後、−晩続けた。

次に、５０ｄの水を攪拌しながら加えた。このフラスコ
内容物を分子ｆｆｌ　２，０００のカットオフを有する
透析バッグ（ｓｐｅｃｔｒｔ＋ｍ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｉ
ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ。

Ｌｏｓ　Ａｕｏｅ１６）ｓ、　ＣＡ）に入れた。透析は
１％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液に対して２４時間行
った。その後、この塩化ナトリウム溶液に対する透析を
３回繰り返した。次に水に対して２４時間透析した。そ
の後、この水に対する透析を３回繰り返した。

透析バッグの内容物を凍結乾燥し、乾燥した白い粉末を
得た。

この製造物を抗Ｘａについて分析したところ、１ｍｇ当
り１６．０ユニツ１−の値を有していることが示された
。更に、ＡＰＴＴについて分析すると、ＩＲｇ当り４．
０ユニツトのＡＰＴＴ値を有していることが判明した。

従って、抗Ｘａ／ＡＰＴＴ比は４．０であることが判っ
た。

低分子量ヘパリン出発物質は１η当り８８，０ユニツト
の抗Ｘａ及び３１．７ユニツトのＡＰＴＴ値を有してい
ることが分析によって判明した。従って、抗Ｘａ／ＡＰ
ＴＴ比は２８テある。

製造物の赤外線スペクトラムを得た。吸収ピークは１７
４３ｃｍ−１に観察された。このピークはエステル基に
特徴的なものであり、出発低分子量ヘパリン中には存在
しないものである。

Ｓ、　　１１６）ｓｔｒｉｎの方法（Ｊ、　　ＢＩＯＬ
、　　ＣＨＥＨ，ｖｏｌ　　１８０゜ｐ２４９−２１．
１９４９）に従って、製造物に含まれる四糖　４４一 単位当りのエステル基の数を測定した。標準エステルと
してはブチリルコリン塩化物を用いた。四糖単位の理論
式分子量として１２２９を用いた。その結果、四糖単位
当り４．４のアセチル基が存在することが判明した。

上記製造物ｏ、ｉｇを脱イオン水２威に加えた。

これにブタノール３ｄを加えた。得られた混合物を好く
混合し、上層（ブタノール）が澄明になるまで凍結・融
解サイクルを実施した。各層中の製造物量を、’　Ｅ、
　Ｖ、　ＣｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎおよびＪ、　Ｎ
。

ＢｅＨｉｌ１６）ｒ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

ｖｏｌ、■、　ｐ８９−９６．１９８０）のウロン酸ア
ッセイ（豚腸粘膜由来の標準ヘパリンを用いる）により
測定した。その結果、ブタノール／水分配係数は１、Ｏ
ｘ　１０−３であることが示された。低分子量ヘパリン
についても同様にブタノール／水分配係数の測定を行な
い、０．　１×　１０−３であることが判明した。

製造物の分子量は以下の如く決定した。即ち、まず四糖
単位の理論式分子ｉｔ　（１２２９）及びヘパリン中の
水素と置換したアセチル基の分子！（４２）を４．４倍
したものを合計し、これに出発低分子量ヘパリンの分子
！（５１８７）をかけて、最後に四糖単位の理論式分子
ｉｔ　（１２２９）で割ることによって製造物の分子量
として５９６７を得た。

ヘパリン（豚腸粘膜）に対する製造物の透過性は次の様
にして求めた。製造物のブタノール／水分配係数を製造
物分子量の平方根で割り、同様にしてヘパリンに関して
もそれに対応する値を求め、こうして得られた製造物に
関する数値をヘパリンに関する数値で割ると、ヘパリン
に対する透過性として１５．１が得られた。同様にして
低分子量ヘパリンについて１．６という数値を得た。

実施例　２ 油浴を３０℃に維持し、塩化アセチルに代りに２０−　
　　　Ａ　ρ　　　　− ｄの塩化ブチリルを用いたこと以外は実施例１と同様の
操作を繰返して、乾燥白色粉末を得た。

１１Ｆ！当りの抗Ｘａ値は４７．２ユニツト及びＡＰＴ
Ｔ値は４．６ユニツ［−であり、抗Ｘａ／ＡＰ　Ｔ　Ｔ
比は１０．３であることが判明した。この値を低分子量
ヘパリン出発物質の２．８と比較した。

四糖単位当りのエステル基の数を求めたところ、四糖単
位当り　１．５のブヂリル基を含むことが示され　１こ
　。

製造物の赤外線スペクトラムに於いては、１７３６ｃｍ
−１に吸収ピークがみられた。この吸収ピークはエステ
ル基に特有のものであって、出発低分子量ヘパリン中に
は存在しないものである。

製造物のブタノール／水分配係数は８．２Ｘ　１０’で
あり、分子量は５６３０であることが判明した。ヘパリ
ン（豚腸粘膜）に対する透過性は１２８であった。

実施例　３ 低分子量ヘパリンの代りに豚腸粘膜由来のヘパリンを用
い２ｄの塩化アセチルを使用したこと以外は実施例１の
操作を繰り返して、乾燥白色粉末を製造した。

該製造物は、１威当り、夫々　１３０ユニツト及び３４
．４ユニツトの抗Ｘａ及びＡＰＴＴ値を有しており、従
って、抗Ｘａ／ＡＰＴＴ比は３．８テあることが判明し
た。これをヘパリンに関して公知の比１．０と比較した
。

製造物の赤外線スペクトラムは、出発ヘパリン中には存
在しないエステル基に特徴的な１７３２ｃｍ−１の吸収
ピークを示した。

製造物中に含まれる四糖単位当りのエステル基数は、１
．３アセチル基であることが判明した。

実流例　４ ４０ｄの塩化アセチルを用いて実施例３と同様の操作を
行ない乾燥白色粉末を得た。

製造物１　ｍｙ当りの抗＞＜ａ及びＡＰＴＴ値は、夫々
７９ユニツト及び６，５ユニツトであり、抗Ｘａ／ＡＰ
ＴＴ比は１２．２であることが示された。これをヘパリ
ンの比１．０と比較した。

製造物には四糖単位当り５．４のアセチル基が含有され
ていることが判明した。

出発ヘパリン中には存在しないニスアル基に特有の１７
１１０ｃｍ−１の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラム中に観察された。

実施例１の操作を用いて、ブタノール／水分配係数０．
６Ｘ　１０’が得られた。同様にヘパリン出発物質につ
きｏ、１ｘｉｏ’が得られた。

製造物の分子量は１６２０９と推定された。豚腸粘膜ヘ
パリンに対する製造物の透過性を実施例１の方法で測定
し、５．５１であることが判明した。

実施例　５ 油浴を５０℃に雛持し、塩化アセチルの代りに塩化プロ
ピオニル（１２ｄ）を用いて乾燥白色粉末を得た。

得られた製造物は、１■当り夫々５．４ユニツト及び６
．９ユニツトの抗Ｘａ及びＡＰＴＴ値を示した。抗Ｘａ
／ＡＰＴＴ比は０．７８であり、これをヘパリンの公知
比１．０と比較した。

製造物に含まれる四糖中位当りのプロピオニル基は３．
５であることか判明した。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な赤
外線吸収ピークが１７３６ｃｍ−’にみられた。

実施例　６ ２０　ｍｆ！の塩化プロピオニルを用いて実施例５の操
作を繰り返した。その結果、乾燥白色粉末が得られた。

得られた製造物は、１１ｎｇ当り夫々４．９ユニット及
び７．１ユニツトの抗Ｘａ及びＡＰＴＴ値を示した。抗
Ｘａ／ＡＰＴＴ比は０，６９であり、これをヘパリンの
公知比１．０と比較した。

製造物に含まれる四糖単位当りのプロピオニル基は２．
９であることが判明した。

出発ヘパリン中に存在しないエステルに特徴的な１７３
７ｃｍ−’の吸収ピークを！ｌＩ造物の赤外線スペクト
ラムは示した。

製造物のブタノール／水分配係数は６．７Ｘ　１０’で
あった。

製造物の分子量は１５４９２と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は６３，０であった。

実施例　７ 塩化プロピオニルの代りに６−の塩化デカノイルを用い
て、実施例６と同様の操作を繰り返して、乾燥白色粉末
を得た。

得られた製造物は、１ｍｇ当り夫々２１．１ユニット及
び１１８．８ユニツトの抗ｘａ及びＡＰＴＴ値を示した
。抗Ｘａ／ＡＰＴＴ比は従って０．１８であり、これを
公知のヘパリンに関する比１，０と比較した。

製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基は０．
２であった。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な１
７４０ｃｍ−’の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラムに観察された。

実施例　８ ヘパリンの代りに低分子量ヘパリンを用いて、実施例５
の操作を繰り返して、乾燥白色粉末を得た。

実施例１に記載の方法により製造物のブタノール／水分
配係数を求めると２．ＯＸ　１０−３であることが判明
した。

製造物中に含まれる四糖単位当りのプロピオニル基の数
は２．９であった。

分子量は５８７２、豚腸粘膜ヘパリンに対する透過性は
３０．６であった。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特有の１７
３９ｃｍ−１に於ける吸収ピークが製造物の赤外線スペ
クトラム中に観察された。

実施例　９ 油浴温度を５０℃に維持する以外は実施例２と同様にし
て乾燥白色粉末を得た。

得られたブタノール／水分配係数は１１．ＯＸ　１０−
３であった。

製造物中に含まれる四糖単位当りのブチリル基の数は３
．０であることが判明した。

製造物の分子量は６（１７３と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は１６５であった。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な１
７３９ｃｍ−１の吸収ピークが製造物の赤外線スペクト
ラムに観察された。

実施例　１０ ２０ｒｄの塩化ブチリルの代りに６ｄの塩化デカノイル
を用いて、透析を以下の様に実施したこと以外は実施例
つと同様の操作にて乾燥白色粉末を得た。

９５％エタノールで２４時間：９５％エタノールで２４
時間：　４７．５％エタノールで２４時間：４７．５％
エタノールで２４時間；１％塩化ナトリウムで２４時間
：１％塩化ナトリウムで２４時間；水で２４時間及び水
で２４時間。

製造物のブタノール／水分配係数は６．８Ｘ　１０’で
あった。

製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基の数は
０．３６であった。

製造物の分子量は５４２１と推定され、豚腸粘膜ヘパリ
ンに対する透過性は１０８であった。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特機内な吸
収ピークが製造物の赤外線スペクトラムの１７３９ｃｍ
−’に於いて観察された。

実施例　１１ １２ｄの塩化デカノイルを用いて実施例１０の操作を繰
り返した。得られた製造物は乾燥白色粉末であった。

製造物のブタノール／水分配係数は４４Ｘ　１０−３で
あった。

製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基の数は
０．７１であった。

製造物の分子量は５６４９と推定され、豚腸粘膜ヘパリ
ンに対する透過性は６８５である。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な１
７３７ｃｍ−１に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに於いて見出された。

実施例　１２ ２４ｍ１！の塩化デカノイルを用いた以外は、実施例１
１に従って、乾燥白色粉末を得た。

製造物に含まれる四糖単位当りの数は１．０３と推定さ
れる。

製造物のブタノール／水分配係数は６６３Ｘ　１０−３
であった。また、その分子量は５８５７と推定され、豚
腸粘膜ヘパリンに対する透過性は１０，１００であった
。

製造物の赤外線スペクトラムによると、出発ヘパリン中
に存在しないエステル基特有の吸収ピークが１７４２ｃ
ｍ−’に於いて観察された。

実施例　１３ 低分子量ヘパリンの代りに豚腸粘膜ヘパリンを用いて実
施例１２の操作を繰り返した。得られた製造物は乾燥白
色粉末であった。

製造物のブタノール／水分配係数は２１５Ｘ　１０’で
あった。

製造物中に含まれる四糖単位当りのデカノイル基の数は
０．９であった。

製造物の分子量は１５２２７と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は２０４０である。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な１
７４０ｃｍ−１に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに於いて見出された。

実施例　１４ 低分子量ヘパリンの代りにＷｌｊ腸粘膜ヘパリンを用い
て実施例９の操作を繰り返し、乾燥白色粉末を得た。

製造物のブタノール／水分配係数は１０．　ＯＸ　１０
−３であった。

製造物中に含まれる四糖単位当りのブヂリル基の数は２
．３であった。

製造物の分子量は１５４７７と推定され、豚腸粘膜ヘパ
リンに対する透過性は９４．１であった。

出発ヘパリン中には存在しないエステル基に特徴的な１
７３６ｃｍ−１に於ける吸収ピークが製造物の赤外線ス
ペクトラムに観察された。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）酸塩化物をヘパリンあるいは低分子量ヘパリンと
   反応させて得られる、ヘパリンあるいは低分子量ヘパリ
   ンのエステル。
2. （２）（ａ）２．８より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を
   有する低分子量ヘパリンのエステル、 （ｂ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いアセ
   チルあるいはブチリル基を有する低分子量ヘパリンのエ
   ステル、 （ｃ）１．５より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有する
   、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて
   形成した低分子量ヘパリンのエステル、 （ｄ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いアセ
   チル基を有するヘパリンのエステル、 （ｅ）１．５より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有する
   、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成した
   ヘパリンのエステル、 （ｆ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いアセ
   チル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応
   させて形成したヘパリンのエステル、 （ｇ）１．０より小さい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有する
   ヘパリンのエステル、 （ｈ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いプロ
   ピオニルあるいはデカノイル基を有するヘパリンのエス
   テル、 （ｉ）１．０より小さい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有する
   、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成した
   ヘパリンのエステル、 （ｊ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いプロ
   ピオニルあるいはデカノイル基を有する、ヘパリンの遊
   離ヒドロキシル基を反応させて形成したヘパリンのエス
   テル、 （ｋ）１×１０＾−＾４より大きいブタノール／水（３
   ：２）分配係数を有する、低分子量ヘパリンのエステル
   、 （ｌ）ヘパリンと較べて１．６以上の相対透過性を有す
   る、低分子量ヘパリンのエステル、 （ｍ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有する低分子量ヘパリンの脂肪族エステル、 （ｎ）１×１０＾−＾４より大きいブタノール／水（３
   ：２）分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒド
   ロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエ
   ステル、 （ｏ）ヘパリンと較べて１．６以上の相対透過性を有す
   る、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させ
   て形成した低分子量ヘパリンのエステル、 （ｐ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有し１×１０＾−＾４より大きいブタノール／
   水（３：２）分配係数を有する、低分子量ヘパリンの遊
   離ヒドロキシル基を反応させて形成した低分子量ヘパリ
   ンのエステル、 （ｑ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有する、低分子量ヘパリンの遊離ヒドロキシル
   基を反応させて形成した低分子量ヘパリンのエステル、 （ｒ）１×１０＾−＾４より大きいブタノール／水（３
   ：２）分配係数を有するヘパリンのエステル、 （ｓ）ヘパリンと較べて１．５以上の相対透過性を有す
   るヘパリンのエステル、 （ｔ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有し１×１０＾−＾４より大きいブタノール／
   水（３：２）分配係数を有するヘパリンのエステル、 （ｕ）１×１０＾−＾４より大きいブタノール／水（３
   ：２）分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル
   基を反応させて形成したヘパリンのエステル、 （ｖ）ヘパリンと較べて１．５以上の相対透過性を有す
   る、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応させて形成し
   たヘパリンのエステル、 （ｗ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有し１×１０＾−＾４より大きいブタノール／
   水（３：２）分配係数を有する、ヘパリンの遊離ヒドロ
   キシル基を反応させて形成したヘパリンのエステル、及
   び （ｘ）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有する、ヘパリンの遊離ヒドロキシル基を反応
   させて形成したヘパリンの脂肪族エステル、 から選択されるエステル。
3. （３）酸塩化物をヘパリンあるいは低分子量ヘパリンと
   反応させて調整される特許請求の範囲第１項又は第２項
   に記載のエステル。
4. （４）エステル基の大部分が脂肪族である特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれかに記載のエステル。
5. （５）テトラサッカライド単位当り０．１より多いエス
   テル基を有する特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれ
   かに記載のエステル。
6. （６）エステル基がアセチル基である特許請求の範囲第
   １項〜第５項のいずれかに記載のエステル。
7. （７）エステル基がブチリル基である特許請求の範囲第
   １項〜第５項のいずれかに記載のエステル。
8. （８）エステル基がプロピオニル基である特許請求の範
   囲第１項〜第５項のいずれかに記載のエステル。
9. （９）エステル基がデカノイル基である特許請求の範囲
   第１項〜第５項のいずれかに記載のエステル。
10. （１０）１．５より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有す
    る特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のエ
    ステル。
11. （１１）２．８より大きい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有す
    る低分子量ヘパリンのエステルである特許請求の範囲第
    １項〜第１０項のいずれかに記載のエステル。
12. （１２）１．０より小さい抗−Ｘａ／ＡＰＴＴ比を有す
    るヘパリンのエステルである特許請求の範囲第１項〜第
    ９項のいずれかに記載のエステル。
13. （１３）１×１０＾−＾４より大きいブタノール／水（
    ３：２）分配係数を有する特許請求の範囲第１項〜第１
    ２項のいずれかに記載のエステル。
14. （１４）ヘパリンと較べて１．５以上の相対透過性を有
    する特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載
    のエステル。
15. （１５）低分子量ヘパリンのエステルである特許請求の
    範囲第１項〜第１０項、第１３項及び第１４項のいずれ
    かに記載のエステル。
16. （１６）ヘパリンのエステルである特許請求の範囲第１
    項〜第１０項、第１３項及び第１４項のいずれかに記載
    のエステル。
17. （１７）薬理上許容される担体あるいは希釈剤と、薬理
    活性成分として特許請求の範囲第１項〜第１６項のいず
    れかに記載のエステルを含む薬理活性組成物。
18. （１８）血栓性疾病治療薬剤の製造への特許請求の範囲
    第１項〜第１６項のいずれかに記載のエステルの使用。