JPS6363647A

JPS6363647A - 新規な２−〔（２，６−ジクロロフエニル）アミノ〕フエニルアセトキシ酢酸誘導体

Info

Publication number: JPS6363647A
Application number: JP20740686A
Authority: JP
Inventors: Masaya Araki; 荒木　正哉; Yasuchika Ban; 伴　康近; Yoshitsugu Shibata; 芝田　義次; Suzumitsu Kuno; 久野　鈴光; Yukio Kawakami; 川上　幸夫
Original assignee: UJI SEIYAKU KK
Current assignee: UJI SEIYAKU KK
Priority date: 1986-09-02
Filing date: 1986-09-02
Publication date: 1988-03-22
Anticipated expiration: 2010-09-27
Also published as: JPH0788335B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、医療効果に優れた新規化合物に関するもので
ある。

従来技術下記の一舵式（Ｉａ）で表される２−〔（２，６−ジク
ロロフェニル）アミノコフェニル酢酸ナトリウムは顕著
な鎮痛作用及び抗炎症作用を有する化合物として公知で
あり、鎮痛剤及び抗炎症剤として汎用されている。

しかし、この化合物は、鎮痛及び消炎効果に優れる反面
、強い胃腸粘膜刺激作用を有するため、ｎ床応用に際し
ては、潰瘍形成等の胃腸障害に注意しながら投与しなけ
ればならないという欠点を有するものである。

発明の目的本発明は、上記一般式（Ｉ　ａ）の化合物と同様に強力
な鎮痛及び抗炎痺作用を有しながら、胃腸謹書の非常に
少ない新規化合物を掟供することを目的とする。

発明の構成本発明の化合物は、下記の一般式で表される２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノ
コフェニルアセトキシ酢酸Ｐ　８体である。ただし、上
式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ１は水素、ハロゲン原子、メチ
ル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はニトロ基
を意味するが、Ｒ１，Ｒｚ及びＲ１のすべてが水素のも
のは除く。

本発明の化合物は、どのような方法で製造されてもよい
が、下記の通り、一般式（Ｉａ）で表される化合物をジ
メチルホルムアミド、メチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホルアミド等の有機溶媒中で、等モル又は過剰モ
ル（１〜１．２モル）の一般式（ｎ）で表される化合物
と反応させることによって、収率よ（製造できる。

（ただし、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は
前記同様の意味を有する。）本発明の化合物は、後述の実施例に示す如く、鎮痛剤及
び抗炎症剤として有用な化合物であることが確認されて
いる。

実施例１２−　〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニ
ルアセトキシ酢酸ナトリウム（１，３ｇ、４ミリモル）
をＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中に溶
解させ、攪拌しながらブロモ酢酸２−フルオロベンジル
エステル（１，０ｇ、４ミｌＪモル）を０℃で滴下する
。更に室温で２時間攪拌し、その後反応液を水（５０ｍ
ｌ）中に加え、生じる油状物質を酢酸エチル（３０ｍｌ
ｘ３）で抽出し、抽出液を合わせ、酢酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、濾液を減圧４縮し、油状＠！Ｊ質を得た
。この油状物質をエーテル・ヘキサン混合溶媒で結晶化
し、クロロホルムとヘキサンで再結晶して、２−　〔（
２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニルアセトキ
シ酢酸２−フルオロベンジルエステル１．８　ｇ　（収
率９６％）を得た。この化合物の融点は８６〜８８℃で
あり、元素分析の結果は次の通りであワた。

五Ｊｕｌ乱ＣｚＪ＋５Ｃ１ｚＦＮＯオとして計算値：　
Ｃ５９，１６：　Ｈ３，９２：　　Ｎ　３．０３実測値
：　　Ｃ５９，５６：　Ｈ３，９２：　　Ｎ　２．９３
実施例２２−、〔（２，６−ジクロロフェニル）アミノコフェニ
ルアセトキシ酢酸３−フルオロベンジルエステル実施例
１に１！して、油状化合物として８１％の収率で合成し
た。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

一尺」し上訴−Ｃｚ３Ｈ＋＊Ｃ１ｔＦＮＯ４として計算
値：　　Ｃ５９，７６：　　Ｈ３，９２：　Ｎ　３．０
３実測値：　　Ｃ５９，４０：　　Ｈ３，８９Ｎ　２．
６９実施例３実施例１に準じて、融点６０〜６２℃の化合物を６２％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

況」ＵＬ乱Ｃ雪Ｊ＋５ＣＩｚＦＮＯ＜として計算値：　
Ｃ５９，７６：　Ｈ３，９２：　Ｎ　３．０３実測値：
　Ｃ５９，４７：　Ｈ３，９０：　Ｎ　２．７９実施例
４実施例１に準じて、融点８７〜８８℃の化合物を７３％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

且１豆丘Ｃ１Ｈ＋５ＣＩＪＯａ　として計算値：　　Ｃ
５７，７０：　　Ｈ３，８０：　Ｎ　２．９３実測値：
　　Ｃ５７，５９：　Ｈ３，９２：　、Ｎ　２．８７実
施例５実施例１に準じて、油状物質として８１％の収率で合成
した。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

豆１豆旦ＣｚＪ＋５ＣＩＪＯｎ　として計算値：　　Ｃ
５７，７０：　Ｈ３，８０：　Ｎ　２．９３実測値：　
　Ｃ５７，４０：　Ｈ３，５５：　Ｎ　２．６４実施例
６実施例１に準じて、融点５８〜６０℃の化合物を４１９
／６の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通
りであった。

ｉｉ豆豆ＣｚＪｔｓＣ１ｓＮＯ＊として計算値：　Ｃ５
７，７０：　　Ｈ３，８０：　Ｎ　２．９３実測値：　
ｃ　５７．９１：　Ｈ３，９３：　Ｎ　２．９５実施例
７実施例１に準じて、融点７９〜８２℃の化合物を７０％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

ｇ　Ｃ！３Ｈ＋５ＢｒＣ１，ＮＯ＊として計算値：　　
Ｃ５２，８０：　　Ｈ３，４７：　Ｎ　２．６８実測値
：　　Ｃ５２，９２：　Ｈ３，４０：　Ｎ　２．６９実
施例８実施例１に準じて、油状物質として９８％の収率で合成
した。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

元素分析Ｃｘ３Ｈ＋ｍＢｒＣ１ｚＮＯ４として計算値：
　　Ｃｓ２．ｓｏ：　Ｈ３，４７：　Ｎ　２．６Ｂ実測
値：　　Ｃ５２，９０：　Ｈ３，３９Ｆ　Ｎ　２．７２
実施例９実施例１に準じて、油状物質として９０′Ａの収率で合
成した。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

３　ＣｔｓＨ＋５ＢｒＣＩＪＯｅとして計算値：　Ｃ５
２，８０：　Ｈ３，４７：　Ｎ　２．６８実測値：　Ｃ
５２，９５：　Ｈ３，３５：　Ｎ　２．７０実施例１０実施例１に準じて、融点８２〜８４℃の化合物を６７％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

孟１丘丘Ｃ＊ａＨｚ＋Ｃ１ｘＮＯ４として計算値：　Ｃ
６２，８９：　Ｈ４，６２：　Ｎ　３．０６実測値：　
Ｃ６２，１４：　Ｈ４，５３：　Ｎ　３．１０実施例１
１アセトキシ酢ｂ３−メチルベンジルエステル実施例１に
準じて、融点６２〜６４℃の化合物を７７％の収率で合
成した。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

一尺」し水量−ＣｉａＨｚ＋ＣＩＪＯａ　として計算値
：　　Ｃ６２，８９：　　Ｈ４，６２：　Ｎ　３．０６
実測値：　　Ｃ６３，００：　　Ｈ４，６６：　　Ｎ　
３．０３実施例１２実施例１に準じて、融点７８〜８０℃の化合物を６１％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

一工ｊ艷ゲ！Ｊ？　Ｃｚ　ａ　Ｈｚ　＋　ＣＩ　ｚ　Ｎ
　Ｏａ　として計算値：　Ｃ６２，８９：　Ｈ４，６２
：　Ｎ　３．０６実測値Ｆ　Ｃ６３，００：　Ｈ４，６
２：　Ｎ　３．１３実施ｇ４１３実施例１に準じて、融点７４〜７６℃の化合物を６１％
の収率で合成した。＊品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

豆１豆亙Ｃｚ−Ｈｚ、ＣＩ□ＮＯ，として計算値：　　
Ｃ６０，７７：　Ｈ４，４６：　、Ｎ　２．９５実測値
：　　Ｃ６０，６５：　　Ｈ４，３９：　　Ｎ　２．９
７実施Ｎ１４実施例１に準じて、融点９２〜９４℃の化合物を９６％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

豆見左亙ＣよｎＨｚ＋ｃＩｘＮＯ３として計算値：　Ｃ
６０，７７：　Ｈ４，４６：　Ｎ　２．９５実測値：　
Ｃ６０，９４：　Ｈ４，５９：　Ｎ　３．０１実施例１
５実施例１に準じて、融点８２〜８３℃の化合物を８４％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

ｉ二立互Ｃ１ａＨｘ＋ＣＩＪＯｓとして計算値：　Ｃ６
０，７１：　Ｈ４，４６：　Ｎ　２．９５実測値：　Ｃ
６０，７（ｈ　）（４，３８：　Ｎ　２．９３実施例１
６エステル実施例１に準じて、融点５９〜６０℃の化合物を５８９
Ａの収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通り
であった。

一尺ＪしＬ近−ＣｚａＬｍＣＩｔＦｓＮＯａとして計算
値：　　Ｃ５６，２１：　　Ｈ３，５４：　Ｎ　２．７
３実測値：　Ｃ５６，４０：　Ｈ３，６１：　Ｎ　２．
７０実施例１７エステル実施例１に準じて、油状物質として４０％の収率で合成
した。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

豆１豆亙Ｃｚ　ａ　Ｈ＋　＊　Ｃ１ｓ　Ｆ　ａ　Ｎ　Ｏ
ａ　として計算値：　Ｃ５６，２７：　Ｈ３，５４：　
Ｎ　２．７３実　凋　（直：　　　Ｃｓｓ、ｏｏ：　　
　）（３，４８：　　　Ｎ　　　２．４９実施例１８エステル実施例１に準じて、融点６６〜６７℃の化合物を４０％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

且棗豆１ｃｍＨ＋５ＣＩｔＦｓＮＯａ　として計算値：
　　Ｃ５６，２７：　Ｈ３，５ｔ：　Ｎ　２．７３実測
値：　Ｃ５６，２５：　Ｈ３，４７：　Ｎ　２．６０実
施例１９実施例１に準じて、融点９０〜９２℃の化合物を８３％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

元素分析ＣｚＪ＋＊Ｃ１□Ｎ８０．とじて計算値：　　
Ｃ５６，４６：　　Ｈ３，７１：　Ｎ　５．７３実測値
：　Ｃ５６，３０：　Ｈ３，８１：　Ｎ　５．６８実施
例２０実施例１に準じて、融点７８〜８０℃の化合物を４８％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

且１豆亙ＣｚｘＨ＋ｓＣ１！Ｎｚ０ｉとして計算値：　
　Ｃ５６，４６：　　Ｈ３，７１：　Ｎ　５．７３実測
値：　Ｃ５６，２３：　Ｈ３，７９：　Ｎ　５．７３実
施例２１実施例１に準じて、油状＊譬として３２シロの収率で合
成した。製品の元素分析の結果は次の通りであった。

元素分析ＣよｚＨ＋ｇＣ１ｔＮｔＯａとして計算値：　
　Ｃ５６，４６：　Ｈ３，７１：　Ｎ　５．７３実測値
：　　Ｃ５６，１７：　Ｈ３，６８：　Ｎ　５．７０実
施例２２実施例１に準じて、融点８９〜９１℃の化合物を７０％
の収率で合成した。！！！品の元素分析の結果は次の通
りであった。

一及３う辷近Ｃｚ３ｔｌ＋ｙＣ１ｚＦｚＮＯａ　として
計算値：　　Ｃ５７，５２：　　Ｈ３゜５７：　Ｎ　２
．９２実測イ直：　　　Ｃ５７，２３：　　　Ｈ３，５
３：　　　Ｎ　　　２．７７実施例２３実施例１に準じて、融点１０４〜１０５℃の化合物を７
０％の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通
りであった。

天１豆亙ＣｚｓＨ＋ｔＣ１ｔＦＪＯ＊　として計算値：
、　Ｃ５７，５２：　Ｈ３，５１：　Ｎ　２．９２実測
値：　　Ｃ５７，６６：　Ｈ３，４４：　Ｎ　２．７５
実施例２４２−　〔（２，６−ジクロロフェニル）アミン〕フェニ
ルアセトキシ酢　２，４−ジクロルベンジルエステル実
施例１に準じて、融点７４〜７５℃の化合物を７６％の
収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りであ
った。

１１豆亙Ｃ１Ｈ＋ｙＣ１ｎＮＯ＜　として計算値：　　
Ｃ５３，８３：　Ｈ３，３４：　Ｎ　２．７３実測値：
　Ｃ５３，３２：　Ｈ３，３６：　Ｎ　２．６０実施例
２５実施例１に準じて、融点８４〜８５℃の化合物を７１％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

豆１立亙ＣｚＪ＋ｑＣ１ａＮＯｉ　として計算値：　Ｃ
５３，８３：　Ｈ３，３４：　Ｎ　２．７３実測値：　
　Ｃ５３，９０：　Ｈ３，３０：　Ｎ　２．６８実施例
２６実施例１に準じて、融点１０４〜１０５℃の化合物を７
９％の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通
りであった。

豆ｌ盆亙Ｃ言３Ｈ＋ｔｃｌＪＯａ　として計算値：　Ｃ
５３，８３：　Ｈ３，３４：　Ｎ　２．７３実測値：　
　Ｃ５３，２５：　　Ｈ３，２９：　　Ｎ　２．６５実
施例２７実施例１に準じて、融点６７〜６９℃の化合物を７０％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

旦１豆見Ｃｔ３Ｈ，ｔＣ１ａＮ０４　として計算値：　
　Ｃ５３，８３：　　Ｈ３，３４：　Ｎ　２．７３実測
値：　Ｃ５３，１０：　Ｈ３，２５：　Ｎ　２．５１実
施例２８実施例１に準じて、融点９６〜９８℃の化合物を４９％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

ａ　Ｃｔ　ｓ　ＩＩ　ｔ　ｘ　Ｃｌ　ｚ　Ｎ　Ｏｈとし
て計算値：　　Ｃ５９，５３：　　Ｈ４，６０：　Ｎ　
２．７８実測値：　　Ｃ５９，８２：　Ｈ４，６６：　
Ｎ　２．６６実施例２９実施例１に準じて、融点９０〜９１℃の化合物を７２％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

３　Ｃｚ　ＳＨ！　ｘＣＩ　ＪＯｓ　として計算１ａ：
　Ｃ５９，５３：　Ｈ４，６０：　Ｎ　２．７８実測値
：　　ｃ　５９．８２：　Ｈ４，５ｔ：　Ｎ　２．７３
実施例３０実施例１に準じて、融点９４〜９５℃の化合物を１７％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

元素分析Ｃｚ　ｓ　Ｈｔ　３　Ｃｌ□Ｎｏ、として計算
値：　　Ｃ５９，５３：　　Ｈ４，６０：　Ｎ　２．７
８実測値：　　Ｃ５９，８０：　　Ｈ４，５４：　Ｎ　
２．８３実施例３１実施例１に準じて、融点９４〜９６℃の化合物を５９％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

工１立互Ｃｔｓ）ＩｚｓＣＩＪＯｉ　として計算値：　
　Ｃ５９，５３：　　Ｈ４，６０：　　Ｎ　２．７８実
測値：　Ｃ５９，６６：　Ｈ４，５３：　Ｎ　２．７４
実施例３２ステル実施例１に準じて、融点７２〜７４℃の化合物を６５％
の収率で合成した。製品の元素分析の結果は次の通りで
あった。

工１豆扼Ｃｚ＊ＩＩｚｓＣＩＪＪ　として計算値：　Ｃ
５８，４４：　Ｈ４，７２：　Ｎ　２．６２実測値：　
Ｃ５８，４２：　　Ｈ４，５２：　Ｎ　２．５６実施例
３３実５と例で得た化合物の代表的なものについて、鎮痛作
用と抗炎症作用を、下記の酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎｇ法及び
−ｈｉｔｔｌｅ法で測定した。その結果を第１表に示す
。

鎮痛１　　の測６−酢酸Ｗｒｉｔｈｉｎ　法−被試験薬
（０，１講１／　１０　ｇ体重）を５ＴＤ−ｄｄ／Ｙ系
の雄性マウスに経口投与し、一定時間後に０．７％酢酸
（０，１ｍｌ／　１０　ｇ体重）を腹腔内に投与し、そ
の５分後から１０分間のＷｒｉｔｈｉｎｇ　５ｙｎｄｒ
ｏｓ＋ｅ（ｓｔｒｑｔｃｈｉｎｇ）　　（Ｒ，Ｋｏｓｔ
ｅｒ　ｅｔ　ａｔ；　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　１Ｂ＋４
１２　（１９５９））の方法で発現回数を計測した。

鎮痛効果は対象群（薬物溶解用溶剤投与群）の平均Ｗｒ
ｉｔｈｉｎｇ回数の半分以下の回数を示したマウスを鎮
痛効果陽性とし、有効率を算出した。

また、ＥＤＳ＠はリッチフィールド・ウイルコクラン法
により算出した。

抗炎症作用の判定−１１ｉｔｔｌｅ法−被試験薬（０，
１ｓ＋１／　１０　ｇ体重）を５ＴＤ−ｄｄ／Ｙ系の雄
性マウスに経口投与し、一定時間後に４％ボンタミンス
カイブルー溶液（０，１ｍｌ）を静注し、さらに１０分
後に０．７％酢酸（０，１ｍｌ／　１０　ｇ体重）を腹
腔内に投与し、酢酸投与後１時間後に頚骨脱臼にて致死
せしめ、生理食塩水５＋ａ１８腹腔内に注入し、マツサ
ージ後、開腹し、液の吸光度を６２０ｎｍにて測定し、
対照群と比較して抑夕１率を算出した。また、ＨＤ、。

はりソチフィールド・ウイルコクラン法により算出した
。

本発明の化合物の薬理作用の強さを、標準品として用い
た前記一般式（Ｉａ）で表される化合物のＥＤ、。値と
比較し、判定した。すなわち、本発明の化合物のＥＤｓ
ｅの値が１より大となれば、本発明の化合物の薬理効果が
公知の化合物（Ｉａ）のものより強いと判定した。

第１表注１）化合物のＮｏ、は、その化合物を得た実施例の番
号を示す。

発明の効果本発明の化合物は、胃腸障害をあまり生ずることなく、
鎮痛及び抗炎症作用に優れた薬理効果を示す新規な化合
物である。

特許出願人　　宇治製薬株式会社代　　理　　人　　　　新　　実　　健　　部外１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素、ハロゲン
原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基又
はニトロ基を意味するが、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３の
すべてが水素のものは除く）で表される新規な２−〔（
２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕フェニルアセトキ
シ酢酸誘導体。
（２）前記一般式のＲ＿１及びＲ＿２が水素であり、Ｒ
＿３がフルオロ基、クロル基、ブロム基、メチル基、メ
トキシ基、トリフルオロメチル基又はニトロ基であり、
Ｒ＿３の置換位置が２位、３位又は４位である特許請求
の範囲第１項記載の２−〔（２，６−ジクロロフェニル
）アミノ〕フェニルアセトキシ酢酸誘導体。
（３）前記一般式のＲ＿１が水素であり、Ｒ＿２及びＲ
＿３が共にフルオロ基、クロル基又はメトキシ基であり
、Ｒ＿２及びＲ＿３の置換位置が２，４位、２，５位、
２，６位、３，４位又は３，５位である特許請求の範囲
第１項記載の２−〔（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ〕フェニルアセトキシ酢酸誘導体。
（４）前記一般式のＲ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がすべて
メトキシ基であり、その置換位置が３，４，５位である
特許請求の範囲第１項記載の２−〔（２，６−ジクロロ
フェニル）アミノ〕フェニルアセトキシ酢酸誘導体。