JPS6363534B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経静脈投与用輸液剤に関する。 経静脈輸液療法は経口もしくは経管的に水分、
電解質ならびに栄養その他を補充することが困難
な場合に施行される臨床分野において重要な治療
手段の一つである。 経静脈輸液療法の歴史は非常に古く、その基礎
となつたのは1616年、ウイリアム・ハーベイ
（William Harvey）による血液循環の発見であ
る。以来、水分、電解質（ミネラルを含む）なら
びに三大栄養素等を静脈を経由して投与すること
が試みられ、今日では多種、多様の輸液製剤が市
販されている。これらの製剤を大きく分類する
と、電解質輸液剤、栄養輸液剤、滲透圧輸液剤お
よび血液製剤があり、それぞれ単独または組合せ
た製剤が市販されている。これらは主として末梢
静脈を介して投与される。栄養輸液剤は、一般
に、栄養補給の目的からは高濃度に栄養剤を含有
する高張液が望ましいが、高張液は末稍血管壁を
刺戟して静脈炎を起し易いので、等張液である５
％ブドウ糖溶液が専ら使用され、この液を用いて
１日に補給できるカロリー量は水分とのバランス
上せいぜい500〜600カロリーであり、それ以上は
困難であるという考え方が定着していた。そこ
で、最近ではブドウ糖を20〜30％含有する高張液
を中心静脈から投与する方法が用いられるように
なつた。しかしながら、中心静脈からの栄養輸液
療法は中心静脈カテーテルの挿入手段が面倒であ
るばかりでなく、中心静脈輸液路に併う問題とし
て、(1)感染：販血症、カテーテル感染、(2)血栓形
成、(3)輸液の漏出、(4)カテーテル挿入に併う合併
症：気胸、血胸、神経損傷、血管損傷、カテーテ
ル栓塞、空気栓塞などが挙げられている。また、
浸透圧の高くない脂肪乳剤は静脈炎の発生が少い
ので、ブドウ糖と共に併用されているが、その場
合にも、肝障碍、高脂血症あるいは循環系および
呼吸系への悪影響などの副作用は見逃せない。 それで、中心静脈からの投与には、充分に管理
された旋設と手枝に熟練した者を必要とするた
め、栄養補給を末稍血管から行いうる輪液製剤が
要望されている。 一方、末稍静脈から投与されるカロリーとして
は従来主としてブドウ糖が使用されている。ブド
ウ糖は最も安全な糖質源であるが、その中性溶液
を滅菌のため加熱するとカラメル化が起つて強く
着色し、また分解物としてヒドロキシメチルフル
フラール等が生ずる。それで、このような反応を
防止するためブドウ糖の注射液はできるだけ酸性
にして調製されている。たとえば、市販のブドウ
糖注射液のPH値を実測したところ、５％ブドウ糖
注射液でPH4.5〜4.8、10％でPH4.0〜4.8、20％で
PH3.8〜4.6、40％でPH3.6〜4.5、50％でPH3.5〜4.2
を示し、いずれもPH5.0以下であり、糖濃度が増
すに従つてPHは低下している。また、ブドウ糖加
電解質製剤においても、２〜３％のブドウ糖が含
有されている場合はPH5.5以下であり、さらにブ
ドウ糖濃度の高い製剤ではPH5.0以下である。 しかしながら、このような製剤はPH値が生理的
な値とかけはなれている。またPH調整のために加
える酸の量が多くなるために滴定酸度も高くなり
それが血栓静脈炎発生の因子となるともいわれて
いる。 また、輸液療法において、カロリー補給ととも
に重要な問題は電解質バランスの維持である。 電解質のうち、リン、カルシウム、マグネシウ
ムも維持輸液には必要な成分であるが、これらの
成分が共存し、かつリンがリン酸の形で配合され
ている場合にはリン酸カルシウムまたはリン酸マ
グネシウムのにごりや沈澱を生じやすく、この傾
向は加熱滅菌によつてさらに強くなり、静注用製
剤にとつての障碍となつている。 この問題を解決するために、リン酸イオンとカ
ルシウムイオンを分離しておき、用時混合するよ
うにした剤形を選ぶことも可能であるが、混合操
作は面倒であるのみならず菌汚染の危険性も増大
する。 また、上記の各イオンを共存させた単一製剤に
おいて、PH値を一定範囲に調整することによつて
沈澱の発生を防ぐこともできる。この方法は２種
類のリン酸カルシウム〔CaHPO₄、Ca
（H₂PO₄）₂〕の間の平衡がPH値が低いほど溶解度
の大きなCa（H₂pO₄）₂の方に移動するという既知
の事実を利用するものである。しかし、この方法
によれば、製剤のPH値を5.0以上に上げることは
困難であり、一般に4.7が限度である。 本発明者らは、上記の技術的課題を解決すべ
く、できるだけカロリー量が多く、電解質バラン
スを適切に維持することができ、安全に末稍血管
から投与することができ、また支障なく加熱滅菌
できるブドウ糖加多電解質輸液製剤について研究
を重ねた結果次のような知見を得た。 前記のように、高張の、あるいは滴定酸度の高
い栄養輸液剤を末稍血管に投与すると静脈炎を起
しやすいといわれている。しかしながら、輪液の
PH、浸透圧ならびにブドウ糖濃度が相互に関係し
て静脈炎にどのような影響を及ぼすのかという点
については、ブドウ糖含有輸液のPHが酸性側の狭
い領域に限局されているために充分に解明されて
いない。 そこで、種々の組成およびPHを有するブドウ糖
含有輸液（第１表）を調製して末稍血管に投与し
静脈炎発症への影響を調べた。

【表】

【表】 試験動物としては各群５匹ずつのウサギ14群を
用い、耳介静脈にステンレスの針を用いて50ml／
Kg／日の各輸液を毎日６時間を要して投与し５日
間反復した。次いで注入部位から１cm離れた場所
の組織を採取し病理組織学的に検査した。その所
見を第２表に示し各評価を点数表現した平均値を
第１図に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 第２表ならびに第１図に示されるように、血栓
性静脈炎の発症は輸液の浸透圧や滴定酸度よりも
主としてPHによつて支配され、PHが低いほど激し
く、中性に近付くとほとんど抑制されることが判
つた。 このように中性付近のPHは輸液にとつて好まし
いものであるが、そのようなPHを選択するには加
熱滅菌時におけるブドウ糖のカラメル化の問題を
解決しなければならない。 ブドウ糖含有輸液に種々の試薬を加えて試験し
たところ、キレート剤の添加が中性付近のPHを有
するブドウ糖溶液の加熱時の着色や分解の抑制に
有効であることが判つた。 また、中性付近のPHにおけるリン酸カルシウム
等の沈澱の問題はリンの供給源として多価アルコ
ールもしくは糖のリン酸エステル塩を用いること
により実際上解決でき、キレート剤の共存は沈澱
の生成を防ぐ上でむしろ好ましいことを認めた。 本発明は、これらの知見に基いて完成されたも
ので、ブドウ糖および電解質を含有する輸液剤に
おいて、輸液成分中にキレート剤ならびにリンの
供給源として多価アルコールもしくは糖のリン酸
エステル塩が配合され、かつそのPHが５〜7.5に
調整されていることを特徴とする経静脈投与用輸
液剤である。 本発明において、ブドウ糖の濃度は、たとえ
ば、５〜40％、好ましくは、中心静脈用には10〜
30％、末稍静脈用には５〜20％の広い範囲にわた
つて選択することができる。 また、電解質としては、輸液に用いられている
水溶性塩類、たとえばナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような金属の塩酸塩、
酢酸塩などがいずれも用いられる。 所望により、亜鉛、鉄、銅、ヨウ素、マンガン
等のいわゆるミネラルを水溶性塩類の形で加えて
もよい。 本発明におけるブドウ糖および電解質の配合割
合は、好ましくは、次の範囲から選ばれる。 ブドウ糖 100〜300ｇ／ ナトリウム ０〜120ｍEq／ カリウム ０〜120ｍEq／ カルシウム ０〜20ｍEq／ マグネシウム ０〜20ｍEq／ クロール ０〜200ｍEq／ リン ０〜25ｍEq／ キレート剤としては、好ましくはクエン酸やサ
リチル酸のようなオキシカルボル酸類やエチレン
ジアミンテトラ酢酸のようなポリアミノカルボン
酸類が挙げられる。最も好ましいのはクエン酸で
ある。キレート剤は遊離または、場合により、塩
の形態で加えられる。 リンは多価アルコールもしくは糖のリン酸エス
テル塩の形で加えられる。 これらのリン酸エステルとしては、グリセリ
ン、マンニツト、ソルビツトのような多価アルコ
ールやブドウ糖、果糖のような糖類のリン酸エス
テルが知られているが、最も好ましいものはグリ
セロリン酸やグルコース−６−リン酸の塩、たと
えばナトリウム塩、カリウム塩である 上記のような成分を水に溶解し、そのPHを５〜
7.5、好ましくは5.6〜7.5に調整する。この調整に
前記のキレート剤を用いてもよい。 本発明の好ましい態様において、各電解質の供
給源として下記の塩類が、PHの調整にはクエン酸
が用いられる。 Na：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム Ｋ：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム Ca：塩化カルシウム Mg：塩化マグネシウム Ｐ：グリセロリン酸カリウム 上記の望ましい態様においては、ブドウ糖のカ
ラメル化による着色もなく、沈澱の生成しない状
態でPH値を5.5〜6.5に維持することが可能であ
る。 これに対して上記の処方態様中のグリセロリン
酸塩を他の無機リン酸塩、たとえば、リン酸水素
カリウムや同ナトリウムに替えた場合にはPH4.5
以上では沈澱を生じる。 したがつて、本発明の効果はリンの供給源とし
てのリン酸エステル塩とキレート剤とを併用する
ことによつて得られるということができる。 すなわち、本発明の輸液剤は、加熱滅菌によつ
て着色せず、また沈澱も生じない等安定性がすぐ
れているのみならず、血栓性静脈炎の発生等静脈
組織への影響がいちじるしく抑制されているため
に中心静脈のみならず末稍静脈への投与をも可能
としたものである。 実施例 １ ブドウ糖 125ｇ グリセロリン酸カリウム 2.483ｇ KCl 0.746ｇ CaCl 2H₂O 0.368ｇ NaCl 1753ｇ MaCl₂ 6H₂O 0.305ｇ 乳酸ナトリウム 2.241ｇ クエン酸 H₂O 0.350ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水に溶解し注射用
蒸留水を加えて全量1000mlとする（PH約6.2）続
いて乳酸極少量を加えて溶液PHを6.0に調整し、
以下日本薬局方注射剤の製法にしたがいろ過、充
填、密封、滅菌および検査を行なつた。 その結果、注射剤としての品質が確保されてい
た。また、上記注射剤の長期保存時の安定性を保
証すべく行なつた40℃、16週間の保存試験におい
てもクエン酸を入れることなく同様に製造した比
較の注射剤に比べ優れた安定性を示した（第３、
４表参照）。 以下の第３ないし６表において、Ｌ、ａ、ｂは
JIS規格のL^*a^*b^*表色系による物体色の表示方法
に従い色彩を数値で表現したもので、Ｌ、ａ、ｂ
はそれぞれ同規格のL^*、a^*、b^*に対応する。Ｌ
は明度を示し、数値が大きいほど明るい。ａおよ
びｂはそれぞれ色立体の尺度のひとつであり、ａ
の＋側の数値が大きいほど赤の度合が大きく、−
側が大きいほど緑の度合が大きい。また、ｂの＋
側の数値が大きいほど黄の度合が大きく、−側の
数値が大きいほど青の度合が大きい。

【表】

【表】

【表】 実施例 ２ ブドウ糖 125ｇ グリセロリン酸カリウム 2.483ｇ KCl 0.746ｇ CaCl₂・2H₂O 0.368ｇ NaCl 1.753ｇ MgCl・6H₂O 0.305ｇ 乳酸ナトリウム 2.241ｇ クエン酸・H₂O 0.350ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水に溶解し、更に
注射用蒸留水を加え全量を1000mlとする（PH約
6.2）、次に溶液のPHを調整することなしに以下実
施例１と同様に製造し検査を行なつた。その結
果、注射剤としての品質が確保されていた。 実施例 ３ ブドウ糖 50ｇ グリセロリン酸カリウム 2.483ｇ KCl 0.746ｇ CaCl₂・2H₂O 0.368ｇ NaCl 1.753ｇ MgCl₂・6H₂O 0.305ｇ 乳酸ナトリウム 1.681ｇ クエン酸三ナトリウム・2H₂O 0.491ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水に溶解し、更に
注射用蒸留水を加え全量を1000mlとする（PH約
8.0）、次に乳酸極少量を加え溶液PHを6.5に調整
し、以下実施例１と同様に日本薬局方注射剤の製
法にしたがい製造し、高圧蒸気滅菌を行ない検査
した、その結果注射剤としての品質が確保されて
いた。 実施例 ４ ブドウ糖 300ｇ グリセロリン酸カリウム 4.965ｇ 乳酸カルシウム・5H₂O 2.004ｇ 乳酸カリウム 1.666ｇ 酢酸マグネシウム・4H₂O 0.751ｇ NaCl 0.409ｇ クエン酸・H₂O 0.350ｇ 塩化亜鉛 0.003ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水を用いて溶解
し、全量を1000mlとする（PH約6.6）次に乳酸少
量を加え溶液PHを6.0に調整し、日本薬局方の注
射剤の製造にしたがい製造した。高圧蒸気滅菌後
の検査の結果注射剤としての品質が確保されてい
た。また上記注射剤の安定性を保証すべく行なつ
た50℃4.5週間の保存試験においてもクエン酸を
入れずに同様に製造した対照の注射剤に対し優れ
た安定性を示した（第５、６表参照）

【表】

【表】 ＊〓水に対する色差 ＊＊〓との間の色差
(注) クエン酸を含有する本剤は対照に比べ滅
菌時の安定性が認められた。

【表】 実施例 ５ ブドウ糖 125ｇ グリセロリン酸カリウム 2.483ｇ KCl 0.746ｇ CaCl₂・2H₂O 0.368ｇ NaCl 1.753ｇ MgCl₂・6H₂O 0.305ｇ 酢酸ナトリウム 1.641ｇ クエン酸三ナトリウム・2H₂O 0.491ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水を用いて溶解し
た後、全量を100mlとする（PH約8.2）次に酢酸少
量を加え溶液PHを6.0に調整し、日本薬局方の注
射剤の製法にしたがい製造した。 その後の検査の結果注射剤としての品質が確保
されていた。 実施例 ６、７ 実施例１のグリセロリン酸カリウムの代りにグ
ルコース−１−リン酸二カリウム3.724ｇ（実施
例６）あるいはグルコース−６−リン酸二カリウ
ム3.724ｇ（実施例７）を使用して実施例１と同
様に製造したがブドウ糖の着色および分解の程度
は実施例７＞実施例６＞実施例１の順であつた。 実施例 ８および９ 実施例１のクエン酸・H₂Oの代りにエチレン
ジアミン四酢酸二ナトリウム（EDTA・2Na・
2H₂O）0.620ｇ（実施例８）あるいはサリチル酸
ナトリウム0.267ｇ（実施例９）を使用して実施
例１と同様に製造した場合水に対する色差は
0.3NBS単位および0.4NBS単位であつた。 実施例 10 実施例３のブドウ糖50ｇの代りにブドウ糖175
ｇとし、原料をとり、注射用蒸留水に溶解し、更
に注射用蒸留水を加え1000mlとする（PH約8.0）。
次に乳酸極少量を加え溶液PH7.5に調整し、実施
例１と同様に日本薬局方注射剤の製法にしたがい
製造し、間けつ法により滅菌を行ない検査した。
その結果注射剤としての品質が確保されていた。 実施例 11 ブドウ糖 125ｇ グリセロリン酸カリウム 2.483ｇ KCl 0.746ｇ NaCl 1.753ｇ MgCl₂・6H₂O 0.305ｇ 乳酸ナトリウム 2.241ｇ クエン酸・H₂O 0.350ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水に溶解し、注射
用蒸留水を加えて全量1000mlとする（PH約6.3）。
次に乳酸極少量を加えて溶液PHを6.0に調整し、
以下実施例１と同様に日本薬局方注射剤の製法に
したがい製造した、検査の結果、注射剤としての
品質が確保されていた。なお水に対する色差は
0.3NBS単位であつた。一方クエン酸を加えず同
様に製造した比較の注射剤は0.7NBS単位であつ
た。 実施例 12 ブドウ糖 225ｇ グリセロリン酸カリウム 2.483ｇ KCl 0.746ｇ CaCl₂・2H₂O 0.368ｇ NaCl 1.753ｇ MgCl₂・6H₂O 0.305ｇ 乳酸ナトリウム 2.241ｇ クエン酸三ナトリウム・2H₂O 0.491ｇ 上記原料を量り、注射用蒸留水に溶解し、注射
用蒸留水を加えて全量1000mlとする（PH約8.0）。
次に乳酸を加えて溶液PHを5.5に調整し、以上実
施例１と同様に日本薬局方の注射剤の製法にした
がい製造した。その結果、注射剤としての品質が
確保されていた。なお、水に対する色差はクエン
酸三ナトリウムを加えずに同様に製造した比較の
注射剤（0.6NBS単位）に比べ0.1NBS単位であ
つた。

【図面の簡単な説明】

第１図はウサギ耳介静脈に各輪液サンプルを５
日間毎日反復投与した後、注入部位近くの組織を
検査して得られた評価点数の平均値をグラフで示
すものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ブドウ糖および電解質を含有する輸液剤にお
   いて、輸液成分にキレート剤ならびにリンの供給
   源として多価アルコールもしくは糖のリン酸エス
   テル塩が配合され、かつそのPHが５〜7.5に調整
   されていることを特徴とする経静脈投与用輸液
   剤。 ２ キレート剤がクエン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の輸液剤。 ３ リン酸エステル塩がグリセロリン酸塩である
   特許請求の範囲第１項もしくは第２項記載の輸液
   剤。