JPS63502666A - ジアリ−ルメタンから誘導される新規スルホンアミド、その製造方法、並びに該スルホンアミドを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジアリールメタンから；　される　スルホンアミド　石の　告　゛　並びにサス ルホンアミドを　る　・４割 本発明は、ジアリールメタン、特にベンゾフェノン及びその等量大から誘導され た新規化合物であるスルホンアミド及びその対応する塩に係る。

本発明はまた、これらの化合物の製造方法にも係る。

本発明はまた、これらの新規化合物、及び生理学的に許容可能な有機又は無機酸 又は塩基とこれらの化合物との塩を有効物質として含有する新規医薬にも係る。

ここで医薬とは、医薬上許容可能な賦形剤と共に、下記に定義する化学的化合物 の少なくとも１種を含有する全医薬組成物を意味する。

現在知られており且つ使用されている抗炎症剤には次のようなものがある。まず ホスホリパーゼ＾２のレベルでアラキドン酸の生合成を阻害することにより作用 するものとして抗食症性コルチコイド（コルチゾン及び誘導体）があるが、その 使用は副作用により制限されている。また、シクロオキシゲナーゼのレベルでプ ロスタグランジンの生合成（トロンボキサンシンテターゼ経路及びプロスタサイ クリンシンテターゼ経路の両方）を阻害することにより作用するものとして、非 ステロイド抗炎症剤がある。

非ステロイド抗炎症剤としては、アスピリンのようなサリチル誘導体、フェニル ブタシンのようなピラゾール誘導体、プロフェンのようなアリールアルカン酸、 及びインドメタシンのようなインドール誘導体を挙げることができる。

非ステロイド抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼを阻害することによりプロスタ グランジンの生合成に作用し、その結果トロンボキサン及びプロスタサイクリン の形成を阻害し、特に抗凝血処置と併用すると出血を生じることがある。

非ステロイド抗炎症剤は、望ましくない他の副作用、特に胃痛、吐き気又は嘔吐 を伴うことがあり、従って胃潰瘍又は十二指脹潰瘍の場合には使用できない。

また、別種のメディエータとして、アラキドン酸の代謝物であるロイコトリエン も炎症現象に介入する。

ロイコトリエンは、炎症、心臓血管疾病、アレルギー、皮膚病又は喘息といった 多くの病理状態に介入する強力なメディエータである。

本発明の目的は、特に抗炎症特性を有する医薬組成物に含まれ得る新規化合物を 提案することにある。

本発明の有利な一態様は、シクロオキシゲナーゼを阻害せず且つプロスタグラン ジンの生合成には後期段階にしか介入せず、より特異的な作用をプロスタグラン ジンに与えるような新規化合物を提案することである。

本発明のＢ様の一つは、あらゆるプロスタグランジンの生合成に作用することな く特に炎症現象を処置し得る医薬調製物に含まれる新規化合物を提案することで ある。

実際に、該化合物はプロスタサイクリンシンテターゼに対してほとんど又は全く 作用せず、特に血管拡張及び血小板抗凝集性であるプロスタサイクリン（ＰＣ： Ｉ２）の生合成を阻害しない。

一方、有利にも該化合物は、トロンボキサンの生合成に介入する酵素であるトロ ンボキサンシンテターゼの阻害剤である。トロンボキサンＢ２は特に血管収縮及 び血小板凝集現象に介入することが知られている。

従って、本発明の生成物は血小板のレベルでより特異的な活性を有しており、胃 に副作用がない。

本発明の有利な一態様は、特に５−リボオキシゲナーゼを阻害することによりロ イコトリエンの生合成に対して作用する新規化合物を提案することである。

本発明の態様の一つは、ロイコトリエン、より具体的には炎症過程に関与し且つ 多形核白血球により産生されるロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ４）、並びにアレル ギー反応特に喘息、及びある種のアレルギー疾患に関与するロイコトリエンＣ４ （ＬＴＣ４）の生合成を阻害する新規化合物を提案することである。

本発明の他の態様は、ロイコトリエン特にＬＴＢ、及びＬＴＣ。

が関与する病理、例えば特に皮膚及び喘息のアレルギー疾患、又は炎症状態を処 置し得る医薬調製物に含まれる新規化合物を提案することである。該化合物はＰ Ｃ：Ｅ、及びＰＧＦｚαのような腎血管収縮プロスタグランジンに阻害作用をも たないので、腎不全にも投与できる。

該新規化合物は、トロンボキサンシンテターゼが介入する心臓血管障害を処置し 得る医薬調製物、例えば血栓症発作予防剤にも含まれ得る。

特に、本発明は有効な抗炎症性を有し且つ改良された治療指数を有する医薬組成 に含まれる新規化合物を提案するものである。

本発明の態様の一つは、ロイコトリエンの生合成を阻害し得、且つトロンボキサ ンシンテターゼに選択的作用を有する新規抗炎症医薬群を提供することである。

本発明の目的は、次式Ｉ： 〔式中、ＪｉＣ＝０、ＣＬ又Ｇ、ｔＣ）１０１（を表し、ｚはを表し、Ｒ３はＣ １，Ｆ、　Ｂｒ−ＮＯ２、ＮＯ２、ＣＦ、、１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基、特にメチル又はエチル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、アセ トアミド又はベンズアミドを表し、Ｒ２はＣ１、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２，８１２、Ｃ Ｆ、、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチル、１〜４ 個の炭素原子数を有するアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミドを表し、 ＲはＨ５１〜６個の炭素原子数を有するアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒｏ 及びＲ″はＨ又は１〜４個の炭素原子数を有するアルキル基を表し、Ｘは（Ｃ） １２）ｒ（ｒは０又は１）、−ＣＨ＝ＣＨ２ を表し、ＹはＣ０ＯＲ，（Ｒ，は水素又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル 基を表す）、 （Ｒ４及びＲ５はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）、 （ここで は５又は６員環非芳香族環を表し、環に含まれる２又は３個の原子は炭素及び／ 又は酸素及び／又は窒素原子である）、車ＮＨ，、ＮＯＲ，、ｓＲ，Ｒｔ（Ｒｓ 及び・Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素原子と共にモルホ リン、ピペリジン、ピロリジンのような非芳香族環式アミンを形成し得る）を表 し、但しＹがＮＯ２を表すとき、Ｘは以外のものであり、ＵはＯ〜２の整数、Ｖ はθ〜２の整数、ｐは０又は１、ｑは０又は１（但しｐ＋Ｑ≧１）、ｎは０〜１ ｏの整数、ｍは〇〜１０の整数、ｔは０又は１であり、鎖：中の合計炭素原子数 は２〜２０である〕で表されるジアリールメタン及びその等量大がち誘導された 新規スルボンアミド、並びに有機又は無機酸又は塩基とから得られる生理学的に 許容可能なその塩を提供することにある。

本発明は更に、ＸがＣＨ＝ＣＨの場合はこれらの化合物のシス対応するラセミ体 及びジアステレオ異性体にも係る。

式■の化合物のうちで好適な化合物群は、−がｃ＝ｏを表すような化合物により 構成される。

これらの化合物は次式Ｈに対応する。

ここで、Ｒ３、Ｒ，Ｒ’、Ｒｓ、Ｘ、Ｙ、　Ｚ、　ｔａ、ｎ、　ｐ、　ｑ、　を 及びＵは式Ｉに関して記載した意味を有する。

本発明の別の有利な化合物群は、−がＣＨ２を表すような式Ｉの化合物により構 成される。

これらの化合物は次式■に対応する。

ココテ、Ｒ，、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、Ｚ、　ｍ、ｎ、ｐ、　ｑ、を及びｕは 式Ｉに間して記載した意味を有する。

本発明の別の有利な化合物群は、阿がＣｔｌＯ）ｌを表すような式■の化合物に より構成される。

これらの化合物は次式■に対応する。

ここで、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、Ｉｌ、　ｎ、ｐ、ｑ、　を及 びＵは式Ｉに関して記載した意味を有する。

式Ｈの化合物のうちで有利な化合物群は、２がを表すような化合物により構成さ れる。

これらの化合物は次式■に対応する。

ここで、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、　ｖａ、ｎ、ｐ、　ｑ、　ｔ 、ｕ及びＶは式Ｉに関して記載した意味を有する。

式Ｖの化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、Ｙが−ＣＯＯＲｓ（ＲｓはＨ 又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を表すような化合物により 構成される。

式■の化合物のうち、本発明の特に有利な化合物群は、ＹがＮＨ，、Ｎ）ＩＲ， 、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素 原子と共にモルホリン、ピペリジン、ピロリジンのような非芳香族環式アミンを 形成し得る）を表し、但しＹが−ＮＨ２を表すとき、Ｘは以外のものであるよう な化合物により構成される。

式Ｖの化合物のうち、本発明の有利な化合物群はｐ＋ｑ＝１であるような化合物 、即ち鎖を１つしが含まないような化合物により構成され、ｐ＝＝ｌの場合、こ れらの化合物は次式Ｖｂｉｓに対応する。

ここで、Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、　ｎ、　ｒａ、ｕ、を及びＶ は式Ｉに関して記載した意味を有する。

式Ｖｂｉｓの化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、Ｕ＋Ｖ≧１であり、頒 中の合計炭素数が５以上であるような化合物により構成される。

式Ｖの化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、ｐ＝ｌ、ｑ＝ｌ、ｕ＋ｖ≧１ であり、鎖： の合計炭素数が５以上であるような化合物により構成される。

これらの化合物は次式Ｖ　ｔｅｒに対応する。

ここで、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、　ｕ、　ｖ、　ｎ、ｍ及びｔ は式Ｉに関して記載した意味を有する。

式Ｉの化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、Ｉ）＋Ｑ：＝１の化合物、即 ち鎖を１つしか含まない化合物により構成され、ｐ＝１の場合、これらの化合物 は次式■に対応する。

ここで、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ″、ｘ、　ｙ、ｚ、　ｔ＜、鴫、ｎ、　を及びＵは 式Ｉに関して記載した意味を有する。

式■の化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、側鎖が−に対してメタ位にあ るような化合物により構成される。

これらの化合物は次式■に対応する。

ここで、Ｒ３、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、Ｚ、　Ｗ、ｍ、　ｎ、　を及びＵは 式Ｉに関して記載した意味を有する。

式■の化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、Ｙが式■〔式中、ＹはＣ００ Ｒｓ　（ＲａはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を表す〕 の化合物のうちで有利な化合物群は、翼がＣ・０を表すような化合物により構成 される。

これらの化合物は次式■に対応する。

ここで、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ，Ｒ’、Ｒ″、Ｘ、　Ｚ、　ｍ、ｎ、　を及びＵは式Ｉ に関して記載した意味を有する。

式■〔式中、ＹはＣ００Ｒｓ（Ｒ＊はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基を表す）を表す〕の化合物のうちで有利な化合物群は、−がＣＨ２を表すよ うな化合物により構成される。

これらの化合物は次式■に対応する。

ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、ｘ、Ｚ、論、ｎ、　を及びＵは式■に関 して記載した意味を有する。

式■〔式中、ＹはＣ００Ｒｓ（ＲｉはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基を表す）を表す〕の化合物のうちで有利な化合物群は、−がＣＨＯＨを表す ような化合物により構成される。

これらの化合物は次式Ｘに対応する。

ここで、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｚ、　ｍ、ｎ、　を及びＵは式Ｉに 関して記載した意味を有する。

式■の化合物のうちで有利な化合物群は、鎖：の合計炭素原子数が５以上である ような化合物により構成される。

、式■の化合物のうちで有利な化合物群は、鎖：の合計炭素原子数が５以上であ るような化合物により構成される。

式Ｘの化合物のうちで有利な化合物群は、鎖：の合計炭素原子数が５以上である ような化合物により構成される。

式■〔式中、ＹはＣ００Ｒｓ　（ＲｓはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアル キル基を表す）を表す〕の化合物のうちで別の有利な化合物群は、Ｚが を表し、＃Ｉ： の合計炭素数が５以上であるような化合物により構成されこれらの化合物は次式 ℃に対応する。

ここで、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ，Ｒ’、Ｒｓ、χ、−１ｍ、　３　を及びＵは式Ｉに関 して記載した意味を有する。

式■の化合物のうちで本発明の有利な化合物群は、式■ｂｉｓの化合物により構 成される。

ここで、Ｒ１及びＲ２はハロゲンを表し、Ｕ及びＶは０〜２、−はＣ＝Ｏ１Ｃ） １０Ｈ，ＣＨ，、ｎは３〜１１である。

式■の化合物のうちで有利な化合物群は、式Ｖｊ、　ｔｅｒの化合物により構成 される。

（Ｒ１）ｕ ココテ、Ｒ１はハロゲンを表し、ｕはｏ〜２、―はＣ＝０．Ｃｌｌ０ＩＩ、ＣＬ 、ｎは３〜１１である。

本発明の特に有利な化合物は次式に対応する。

Ｃ＝０ 本　日のイ合　の調製 式■： （式中、−１Ｚ、　Ｒ，、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、論、ｎ、ｐ、を及びｑは 上記と同義である）に対応する本発明の化合物を調製するには、式： （式中、＾はＨｚを除＜Ｒ，と同義であり、即ち＾はＣＩ、　Ｆ、　Ｂｒ、ＮＯ □、ＣＦ３．１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチル、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミド、及 び好ましくはＣ１又はＮＯ２を表し、２は Ｂ（ν） を表し、（ＢはＮＨ，を除＜Ｒ２と同義であり、即ちＢはＣ１、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ ２、ＣＦ、、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチル、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミド、及 び好ましくはＣ１又はＮＯ２を表し、ｕ、　ｖ、ｐ及びｑは上記と同義である） で表される化合物を特に塩化アルミニウム及び水素化アルミニウムリチウムで任 意に還元し、−Ｃ＝　Ｏ，をＣＨ２に還元し、式：（式中、＾、Ｚ−ｕ−ｐ及び ｑは上記と同義である）で表される化合物を得、次に上記式のアミン化合物をサ ンドマイヤー反応（ジアゾニウム塩の形成及び二酸化硫黄の作用）させ、スルホ ハロゲン化物、特に式： （式中、＾、Ｚ、　ｕ、　ｐ及びｑは上記と同義であり、−°はＣ・０又はＣＨ ２を表す）で表されるスルホクロリドを得、次にこのスルホハロゲン化物、特に 上記式で表されるスルホクロリドはベンジル基、Ｒ′及びＲ”はＨ又は１〜４個 の炭素原子数を有するアルキル基、Ｘは（ＣＨ２）、（ｒは０又は１）、−ＣＨ ＝ＣＩ（−１ＹはＣ００Ｒｚ（ＲｉはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基）、 （Ｒ，及びＲ５はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）、 （ここで は５又は６員環非芳香族環であり、環に含まれる２又は３＠の原子は炭素及び／ 又は酸素及び／又は窒素原子である）、本ＮＨ，、ＮＨＲ，、ＮＲ，Ｒ，（Ｒ６ 及びＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素原子と共にモルホリ ン、ピペリジン、ピロリジンのような非芳香族環式アミンを形成し得る）を表し 、但しＹがＮＲ２を表すとき、χは以外のものであり、ｎは０〜１０の整数、ｍ は０〜１０の整数、ｔは０又は１であり、鎖： の合計炭素原子数は２〜２０である〕で表される化合物と反応させ、式： で表される化合物を得、―°がＣ・０を表す場合には、上記化合物を特に水素化 ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属で任意に還元し、Ｃ・０を ＣＨＯＨに還元し、その後、Δ及び／又はＢがＮＯ２を表す場合には任意に還元 する。

式■： （式中、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、Ｚ、　ｍ、ｎ、ｐ、　ｑ、を及びＵは 上記と同義である）で表される化合物を調製するには、スルホハロゲン化物、特 に式： ：０ （式中、＾、２及びＵは上記と同義である）で表されるスルホクロリド、又はジ スルホハロゲン化物、特に式：（式中、＾、Ｕ及びＺは上記と同義である）で表 されるジスルホクロリドを、式： （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、ｎ、　ｍ、　ｔ、　Ｘ及びＹは上記と同義である）で 表される１又は２種の化合物と反応させ、その後、＾及び／又はＢがＮＯ２を表 す場合には任意に還元する。

式■の本発明の化合物を調製するには、上記のようにして得られた化合物（Ｙは Ｃ０ＯＨを表す）を式■〔式中、ＹはＣ００Ｒ３（Ｒ３は１〜４個の炭素原子を 有するアルキル基）を表す〕にエステル化するか、あるいは上記のようにして得 られた化合物（ＹはＣ００）ｌを表す）を、式■〔式中、Ｙは（Ｒ，、Ｒ１はＨ 又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す） を表す〕で表される化合物に変換するように適当な反応を実施する。

Ｙが （Ｒ，、Ｒ３はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、 は５又は６員環非芳香族環を表し、環に含まれる２又は３個の原子は炭素及び／ 又は酸素及び／又は窒素原子である）であるような本発明の化合物の調製は、Ｙ がＣ０ＯＨを表すような化合物を使用して従来方法に従って次のようにして行な 第一の方法は、 １）次の反応図式： に従って酸塩化物中間体を形成し、 ２）次に塩酸受容体、例えば第三アミンの存在下で次の反応図式： に従ってアミンを酸塩化物と反応させる。

第一段階では５ＯＣ１２の代わりにＰＣＩ、又はＰｃｔ、を使用してもよい。

第二の方法は、 １）次の反応図式： （Ｈ”は有利にはＩＩｃＩ又は）ＩＢｒに由来する）に従ってエステル中間体を 形成し、 ２）次の反応図式： に従って好ましくは高圧高温でアミンを反応させる。

これらの２つの方法は、使用される出発アミンに従って第一、第二及び第三アミ ドの調製に適用し得る。

アミド基をニトリル基に変換するには２つの方法がある。

第一の方法は次の反応図式： ％式％ 五酸化リンＰ２Ｏ３、塩化チオニルＳＯＣ＋□）と反応させる。

第二の方法は、例えば約２００℃の高温でアミドを熱分解する。

この場合、Ｒは式■（式中、ＹはＣ０ＮＨ２を表す）のジアリールメタンから誘 導されたスルホンアミド、又はアミン鎖を表し、アミン鎖はその後分解を避ける ためにスルホクロリドと縮合させる。

ニトリル基をテトラゾール基に変換するには、次の反応図式： Ｈ に従ってニトリルをアジ化ナトリウムと共に環縮合させる。

アミドをジヒドロイミダゾール又はテトラヒドロピリミジンのような環式化合物 に変換するには第二の方法が使用され、該方法は次の反応図式： 〔この場合、Ｒは式Ｉ（式中、ＹはＣＯＮＨ２を表す）のジアリールメタンから 誘導されたスルホンアミド、又はアミン鎖を表し、アミン鎖はその後分解を避け るためにスルホクロリドと縮合される〕に従ってチオアミド中間体を形成し、次 いで次の反応図式： に従ってイソチオウロニウムを形成し、次いで次の反応図式： に従ってジアミンと共に環化することがら成る。

式： に従ってエチレンジアミンと酸を直接縮合する。

式■〔式中、ＹはＮＨ２、ＮＨＲ，又はＮＲ，Ｒ，（Ｒ１、Ｒ２は１〜４個の炭 素原子を有するアルキル基又は窒素と共にモルホリン、ピペリジン又はピロリジ ンのような非芳香族環式アミンを形成する）を表す〕の本発明の化合物を調製す るには、スルホハロゲン化物、特に式： （式中、＾は８１（、を除＜Ｒ＋と同義であり、即ち＾はＣ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｎ０ ２、ＣＦ、、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有 するアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミド、Ｚは Ｂ（ｖ） を表し、ＢはＮＨ，を除＜Ｒ２と同義であり、即ちＢはＣＩ、Ｂ「、Ｆ、ＮＯ２ 、ＣＦ、、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又はアルコキシ基、アセトア ミド又はベンズアミド、及び好ましくはＣＩ又はＮＯ２を表し、Ｕは０〜２の整 数、■は０〜２の整数である）で表されるスルホクロリド、又はジスルホハロゲ ン化物、特に式： （式中、＾、ｕ−Ｚは上記と同義である）で表されるジスルホ（式中、ＲはＨ１ １〜６個の炭素原子数を有するアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒｏ及びＲ” はＨ又は１〜４個の炭素原子数を有するアルキル基を表し、ｎは０〜１０の整数 、鴎は０〜１０の整数、ｔは０又は１、Ｙは上記に定義したＮＨ２、ＮＨＲ，又 はＮＲ，Ｒ，を表し、Ｘは上記と同義である）で表されるアミノアルキルアミン と反応させる。

Ｒ，及び／又はＲ２がＮＨ２を表すような上記化合物を得るには、＾及び／又は ＢがＮＯ，を表すような化合物を触媒水素化又は化学的還元により還元する。

スルホクロリドについて上述した反応を他のスルホハロゲン化物、特にスルホ臭 化物に適用してもよい。

Ｙが上記に定義したＮｌ２、Ｎ）ＩＲ，又はＮＲｓＲｔを表すような本発明の化 合物の調製方法の有利な一例は、一般例として以有機溶媒（例えばエチルエーテ ル、塩化メチレン、クロロホルム等）中に溶解した０、１モルの（アロイル）フ ェニルスルホニルクロリドの溶液を水浴で冷却し、撹拌下に０．１モルの第三ア ミン（例えばトリエチルアミン、ピリジン等）を加え、同一の有機溶媒中に溶解 した０、１モルのアミノアルキルアミンをゆっくりと加える。

反応媒体を撹拌下に約１２時間接触させてから室温に戻し、濾過し、炉液を蒸発 乾個させ、次に水に回収する。

得られた生成物が結晶形態の場合は水洗し、脱水乾燥後、適当な溶媒中で再結晶 させ、生成物が油形態の場合には溶媒中で直接結晶させるか、又は有機溶媒（特 にエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム）で抽出し、乾燥及び蒸 発後、シリカクロマトグラフィカラムで精製し、その後適当な溶媒中で結晶させ る。

２つの側鎖： を含む化合物を調製するには、次のように操作する。

ジスルホクロリド１当量から出発し、少なくとも２当量の適当なアミノ酸又はア ミノアルキルアミンと共に縮合する。

式■に対応する本発明の化合物の調製で有利に使用されるスルホクロリド群は、 ２−ベンゾイル−４−二トロベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾイル−４ −クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイ ル）ベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリド 、２−（４−クロロベンゾイル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンゾイル ベンゼンスルホニルクロリド、３−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリド、３ −（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、 ３−ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、３−（４−クロロベ ンゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンゾイル−３−ク ロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−（２−テノイル）ベンゼン スルホニルクロリドにより構成される。

式■の本発明の化合物の調製で有利に使用されるアミノ酸群は、ＮＨｚ−（ＣＨ ｚ）ｌ、−ＣＯＯＨ（ｎは１〜１１）により構成される。

本発明の式■の化合物の調製で有利に使用されるジアルキルアミノアルキルアミ ン群は、 （ｎ−２又は３、Ｒ６及びＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒 素原子と共にモルホリン基を形成する）により構成される。

式■： （式中、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ−Ｚ、　３　ｎ、ｐ、ｑ、を及びＵは 上記と同義である）で表される化合物を調製するには、式：又は式： Ｃ；０ で表される化合物を特に塩化アルミニウム及び水素化アルミニウムリチウムで還 元し、ｃ＝ｏをＣＨ２に還元し、式：で表される化合物を得、これらの化合物を サンドマイヤー反応（ジアゾニウム塩の形成及び二酸化硫黄の作用）させ、で表 される化合物を得、上記式で表されるスルホハロゲン化物又はジスルホハロゲン 化物を、式：（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、　ｎ、−及びｔは上記と同義で ある）で表される化合物と縮合し、その後、＾及び／又はＢがＮｏ。

を表す場合には任意に還元する。

弐■の化合物の調製に有利に使用されるアミノ酸又はジアルキルアミノアルキル アミン群は、ＭＨｚ−（Ｃｕｔ）、、−ＣＯＯＨ（ｎは１〜１１）、 （ｎ；２又は３、Ｒ６及びＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒 素原子と共にモルホリン基を形成する）から選の化合物は、３−（２，４−ジク ロロベンジル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、３−（４−クロロベ ンジル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンジル−４−クロロ ベンゼンスルホニルクロリド、２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−クロロ ベンゼンスルホニルクロリド、２−（４−クロロベンジル）−４−クロロベンゼ ンスルホニルクロリド、４−ベンジル−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド 、４−（２，４−ジクロロベンジル）−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド 、４−（４−クロロベンジル）−３−り四ロベンゼンスルホニルクロリド、３− ベンジル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリドから選択される。

式■： （式中、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ、Ｚ、　ｍ−ｎ、　ｐ、　ｑ、　を及び Ｕは上記と同義である）で表される本発明の化合物を調製するには、式■： （式中、＾、Ｘ、Ｙ、Ｚ−Ｒ−Ｒ’、Ｒ”、鴎、ｎ、　ｐ、　ｑ、　を及びＵは 上記と同義である）で表され且つ上記に従って得られるような化合物を、＾及び ／又はＢがＮｏ２を表す場合には任意に該Ｎ０２を還元する前に水素化ホウ素ア ルカリ金属、特に水素化ホウ素ナトリウムで還元してＣ・０をＣＨＯＨに変換す る。

式■の化合物の調製に有利に使用されるアミノ酸又はジアルキルアミノアルキル アミン群は、ＭＨｚ−（Ｃｌ（２）、−ＣＯＯＨ（ｎは１〜１１）、 （ｎ＝２又は３、Ｒ５及びＲ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒 素原子と共にモルホリン基を形成する）から選択される。

弐■の化合物の調製に有利に使用されるスルホクロリドハ、２−ベンゾイル−４ −二トロベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾイル−４−クロロベンゼンス ルホニルクロリド、４−クロロ−２−（２−クロロベンゾイル）ベンゼンスルホ ニルクロリド、２−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリド、２−（４−クロロ ベンゾイル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンゾイルベンゼンスルホニル クロリド、３−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリド、３−（２，４−ジクロ ロベンゾイル）−４−ロロベンゼンスルホニルクロリド、３−（４−クロロベン ゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンゾイル−３−クロ ロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−＜２−テノイル〉ベンゼンス ルホニルクロリドから選択される。

式■： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、　Ｙ、　ｍ、ｎ、　ｐ、　ｑ、　ｔ 、　ｕ及びＶは上記と同義である）で表される化合物を調製するには、スルホハ ロゲン化物、特に式： （式中、＾、Ｂ、　ｐ、　ｑ、ｕ及びＶは上記と同義である）で表されるスルホ クロリド、又はジスルホハロゲン化物、特に式：（式中、＾、Ｂ、　ｐ、　ｑ、 　ｕ及びＶは上記と同義である）で表されるジスルホクロリドを式： （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ′、−１ｎ、ｔ、Ｘ及びＹは上記と同義である〉の化合物 と反応させ、その後＾及び／又はＢがＮＯ□を表す場合には任意に還元する。′ 式Ｖ（ＹはＣ０ＯＨを表す）の化合物を調製するには、式Ｖｑｕａｔｅｒのスル ホクロリドを式： （式中、Ｒ−Ｒ″、Ｒ”、ｎ、−５を及びＸは上記と同義である）のアミノ酸と 反応させる。

ＹがＣ０ＯＲ，（Ｒ，はＨ以外のものである〉、特にＣＯＯＣ２Ｈ５を表す化合 物を調製するには、Ｙが−ＣＯＯＩ（を表すような本発明の化合物をエステル化 すればよい。

式■〔式中、ＹはＣ００Ｒ１（Ｒ３はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基を表す）を表し、Ｒ，はＮＨ２及び／又はＲ２はＮＨ，を表ず〕の本発明の 化合物を調製するには、＾がＮ０２及び／又はＢがＮＯ２を表すような化合物を 触媒水素化又は化学的還元により還元する。

上記の反応はスルホクロリドに関するものであるが、この反応を他のスルホハロ ゲン化物、特にスルホ臭化物に適用してもよい。

特に式■〔式中、ＹはＣＯＯＲ３（ＲｓはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するア ルキル基を表す）を表す〕の本発明の化合物を調製するには、一般例として次の ように操作すると有利である。

水に難溶性の有機溶媒（例えばエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム） 中に溶解した０、１モルの（アロイル）フェニルスルホニルクロリドの溶液に、 ４倍当量の塩基性水溶液（例えば苛性ソーダ、カリウムあるいはアンモニア）中 に溶解した０、２モルのアミノ酸の溶液を加える。

スルホクロリドが消失するまで（薄層クロマトグラフィ又は気相クロマトグラフ ィで試験する）反応媒体を激しく撹拌する。

有機相を除去後、ＩＮ〜ＩＯＮ、好ましくは５Ｎの酸性水溶液（例えば塩酸又は 硫酸）を加えることにより、水相のｐＨを約１〜３にする。

生成物が結晶形態で得られる場合には脱水後乾燥し、その後、適当な溶媒中で再 結晶させ、油形態で得られる場合には溶媒中で直接結晶化させるか又は有機溶媒 （特にエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム）で抽出し、乾燥及 び蒸発後、シリカクロマトグラフィカラムで精製し、その後適当な溶媒中で結晶 化させる。

式■： （式中、Ｒ１，Ｒ，Ｒｏ、Ｒｏ、Ｘ−Ｙ−Ｚ、　ｔ＋、（ｒｌ、を及びＵは上記 と同義である〉で表される化合物を調製するには、式：（式中、＾、Ｚ及びＵは 上記と同義である）で表される化合物を特に塩化アルミニウム及び水素化アルミ ニウムリチウムで任意に還元してＣ・０をＣＨ，に還元し、式：（式中、八、Ｚ 、　ｕは上記と同義である）で表される化合物を得、上記式のアミノ化合物をサ ンドマイヤー反応（ジアゾニウム塩の形成及び二酸化硫黄の作用）させ、式：（ 式中、＾、２及びＵは上記と同義であり、糾′はＣ・０又はＣＨ２を表す）で表 されるスルホハロゲン化物を得、上記式のスルホハロゲン化物、特にスルホクロ リドを式：（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、鴎、ｎ、ｔ−Ｘ及びＹは上記と同義である ）で表される化合物と反応させ、式： を得、ｋｏがＣ＝Ｏを表す場合には上記化合物を特に水素化ホウ素ナトリウムの ような水素化ホウ素アルカリ金属で任意に還元してＣ・０をＣＨＯ）ｌに還元し 、その後、＾及び／又はＢがＮＯ□を表す場合には任意に還元する。

式■： （式中、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、ｘ、ｙ、　ｚ、　ｔ＋、―、ｎ−を及びＵは上 記（式中、＾、２及びＵは上記と同義である）で表される化合物を特に塩化アル ミニウム及び水素化アルミニウムリチウムで任意に還元してＣ・０をＣＩ（２に 還元し、式：（式中、＾、２及びＵは上記と同義である）で表される化合物を得 、次に上記式のアミン化合物をサンドマイヤー反応（ジアゾニウム塩の形成及び 二酸化硫黄の作用）させ、式：（式中、＾、２及びＵは上記と同義であり、誓゛ はＣ・０又はＣＨ，を表す）で表されるスルホハロゲン化物を得、上記式のスル ホハロゲン化物、特にスルホクロリドを式：（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｙ− ｍ、ｎ及びｔは上記と同義である）で表される１種または２種の化合物と反応さ せ、式；で表される化合物を得、−′がＣ・０を表す場合には、上記化合物を特 に水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属で任意に還元して Ｃ：０をＣＨＯＨに還元し、次いで＾及び／又はＢがＮＯ２を表す場合には任意 に還元する。

式■〔式中、ＹはＣ０ＯＲ，（Ｒ，はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキ ル基を表す）を表す〕の本発明の化合物を調製するには、式： （式中、＾、２及びＵは上記と同義である）で表される化合物を特に塩化アルミ ニウム及び水素化アルミニウムリチウムで任意に還元してＣ・０をＣＨ，に還元 し、式：（式中、＾、２及びＵは上記と同義である）で表される化合物を得、上 記式のアミン化合物をサンドマイヤー反応（ジアゾニウム塩の形成及び二酸化硫 黄の作用）させ、式：（式中、＾、Ｚ及びＵは上記と同義であり、−°はＣ・０ 又はＣ１１２を表す）で表されるスルホハロゲン化物を得、上記式のスルホハロ ゲン化物、特にスルホクロリドを式：（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｒ，、鴫、 ｎ及びｔは上記と同義である）で表される化合物と反応させ、式： で表される化合物を得、−′がＣ・０を表す場合には、上記化合物を特に水素化 ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属で任意に還元し、Ｃ・０を ＣＨＯＩ（に還元し、その後、＾及び／又はＢがＮ０２を表す場合には任意に還 元する。

式■の化合物に対応する式■、■、Ｘの化合物〔式中、ＹはＣ００Ｒｚ（Ｒ＊は Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）を表し、−は夫々Ｃ・０ （式■の化合物）、ＣＨ２（式■の化合物）、ＣＨＯＨ（式Ｘの化合物）表す〕 を調製するには、適当な中間化合物を使用して、式■（式中、ＹはＣＯＯＲ３を 表す）の化合物について上述したように操作する。

式℃： （式中、鎖： の合計炭素数は４以上であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ−Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、Ｗ、蹟、ｎ、 を及びＵは上記と同義である）で表される化合物を調製するには、式： ：０ （式中、＾及びＵは上記と同義である）で表される化合物を特に塩化アルミニウ ム及び水素化アルミニウムリチウムで任意に還元してＣ：０をＣＩ（２に還元し 、式：（式中、＾及びＵは上記と同義である）で表される化合物を得、上記式の アミノ化合物をサンドマイヤー反応（ジアゾニウム塩の形成及び二酸化硫黄の作 用〉させ、式：ｗ′ （式中、＾及びＵは上記と同義であり、−′はＣ＝０又はｃＨ７を表す）で表さ れるスルホハロゲン化物を得、次に上記式のスルホハロゲン化物、特にスルホク ロリドを式：（式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｊ　ａ、ｎ、　を及びＲｏは上記と同義 である）で表される化合物と反応させ、式： で表される化合物を得、−′がＣ・０を表す場合には、上記化合物を特に水素化 ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属で任意に還元してＣ・０を ＣＨＯＨに還元し、その後、＾及び／又はＢがＮＯ，を表す場合には任意に還元 する。

（以下余白） 本発明の化合物の調製に使用されるスルホン酸塩化物は従来の方法で製造し得る 。

＠鎖がＣ＝Ｏに対してオルト位置であるような本発明の化合物乞形成せしめるス ルホン酸塩化物を製造するためには、任意に［ｔｅした２−二トロベンゾフエノ ンを公知の方法で任意に置換した２−アミノベンゾフェノンに還元し、これをサ ンドマイ’ｒ　−（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ　）反応によってスルホン酸ハロゲン化 物、特に塩化２−ベンゾイルベンゼンスルホニルに変換する方法を使用し得る。

側釦がＣ−Ｏに対してメタ又はパラであるような本発明の化合物ビ形成せしめる スルホン酸塩化物１１ｔ製造するためには、適当な出発虫取物乞用いて前述の如 く操作する。

ジスルホン酸塩化物は対応−ｆるジアミノ化合物乞出発材料として、サンドマイ ヤー反応により製造する。この反応は、１）発生期の亜硝酸（ＮａＮＯ２、ＨＣ ｌ又はＮ　ａ　Ｎｏ　２−ギ酸又はＮａＮＯ２，酢酸）によるジアゾ化と。

２）塩化＄２銅の存在下での酢酸中の二酸化硫黄の飽和溶液へのジアゾニウム塩 の添加 とかうなる。

以下のジアミンは指示文献に記載の操作法によって製造される。

（２−アミノフェニル）（３−アミノフェニル）ケトンＣＡ６ユ　７１８６ｅに 記載 （２−アミノフェニル）（４−アミノフェニル）ケトンＣＡ４４　２９６０ｇに 記載、ＣＡ６土　７１８６ｅに記載の化学的に還元した対応ジニトロ化合物乞出 発材料とする・ （３−アミノフェニル）（３−アミノフェニル）ケトンＣＡ３３　３１３６ｅ、 ８０６１ｅ、ＣＡ６ユ７１８６ｅに記載。

テノイルベンゼンスルホニルクロリドを製造するためには。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ（！、１９６０．２５０８に記載のＧ、Ｈｏ１ｔ及びＢ、　 Ｐａｄｇｉｎの方法に従い、フリーデルクラフッ灰石により。

−塩化アルミニウムの存在下でチオフェン７作用させることによって直接クロロ スルホニル化ベンゾ１゛ルクロリドから出発−塩化二トロベンゾイルを出発材料 として、これにチオフエンン塩化アルミニウムの存在下で反応させ、得られたニ トロジアリールケトンン化学的に又は触奴作用にエリアミノジアリールケトンに 還元し、これ乞サンドマイヤー反応にかげて所望のスルホン酸塩化物を得る。

以下、幾つかのスルホン酸塩化物及び本発明の新規化合物の製造に関する非限定 的実施例を挙げて１本発明をより詳細に脱塩酸溶液（ａ−１，１ｇ）２ｚｓａｕ と純酢酸７５１との混合合物に２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン７２．６ ９　（０，３モル）Ｙ少量ずつ加える。この反り媒質を攪拌し１次いで約−５℃ に冷却し、この温度馨維持しながら水７５１中の亜硝酸ナトリウム＜　２１．７ 　ｓ　ｇ）に溶液乞−滴ずつ加える。

前記添加操作が終了したら、該反し媒質ン−５℃で４５分攪拌し１次いで濾過処 理する。

ＰＷ’を幾つかに分けて、塩化第２銅１６．５ｇ’ｇ含むＯ”Ｃに冷却した酢酸 （７５０ｄ）中の二酸化硫黄飽和溶液に添加する。

この混合物７３時間強（攪拌した後粉砕した氷の上に注ぐ。

スルホクロリド沈殿物ン乾燥し、水で数回洗浄し１次いで真空下で乾燥させる。

生成物（６２，５ｐ）Ｙベンゼン−シクロヘキサン混合物中で結晶化する。この 生成物の実験式はＣ１３ＨｓＣｌＮＯｓ　Ｓ　（３２５，７１）。

収率６５％、融点：１６１℃。

この化合物は新規の生成物である。

（２−７ミ１５−／ロロフェニル）（２−／ロロフェニル）ケトンを出発生反物 として実施例１と同様の操作を行なう。

得られる生Ｊ物の特注は下記の通りである。

Ｃ，３Ｈ７Ｃ１３０３Ｓ　（３４９，６１）　、収率５８％、融点：１００℃。

この化合物は新規の生成物である。

実施例３：２−ペンゾイルベンゼンスルホニルクロリトノ゛２−アミノベンゾフ ェノンを出発材料として、実施例１と同様の操作を行なう。

得られる生成物の特性は下記の通りである。

Ｃ，３Ｈ，Ｃｌ０３Ｓ　（２８（Ｌ　７２　’）　、収率３０％。

融点＝９９℃。

（２−アミノフェニル）（４−クロロフェニル）ケトンを出発材料として実施例 １と同様に操作する。

得られろ生成物は下記の特注を有する。

Ｃ１３Ｈ８Ｃ１□０３Ｓ（３１５，１７）　、収率５３％。

融点ニア０℃。

秀亘■互：　４−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリドの製造４−アミノベン ゾフェノンを用いて実施例１と同様に操作する。

得られる生成物の特性は次の通りである。

Ｃ１３Ｈ８Ｃ１４０３Ｓ（２ｓ　ｏ、ｙ　ｚ　）　、収率７０％。

融点＝９０℃。

塩化メチレン２５０ｔｎｌ中ｆ）２−ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホニ ルクロリド３７．９　ｆｉ　（０，１２モル）に攪拌下０℃で、普通の苛性ソー ダ２５Ｑｍｌ中のＬｌ−アミノウンデカン酸２４．１６　ｆｉ　（０，１２モル ）を加える。

室温で６時間攪拌した後、１ｊ機相乞除去する。２Ｎ塩酸溶液を加えて水相をｐ Ｈ２にする。

酢酸エチルによろ抽出処理の後、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム乞用いて 乾燥させ、減圧下で蒸発処理して、残留物７石油エーテル中で結晶化させると、 融点７０℃の８色結晶が４４．５．９得られる。

反応の収率は７７．２％である。

実施例７：酸側鉄を２つ有する本発明の化合物の製造スルホン酸塩化物１分子に 対し２分子のアミノ酸を使用して実施例６の操作を行なう。

実施例８：側鎖がアミノ化されている本発明の化合物の製造（化合物腐１３４４ 　）：　２−ベンゾイル４−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼン スルホンアミド。

無水塩化メチレン４５ν中の２−ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホニルク ロリド４．７２．！１ｌ（ｏ、ｏｘｓモル）に再蒸留処理したトリエチルアミン ７．５ａを加え、次いで０℃で無水塩化メチレン１０ａＪ中の３−モルホリノプ ロピルアミン２．１６９（０，０１５モル）を加える。

室温で３時間攪拌した後、沈殿物（トリエチルアミン塩酸塩）Ｐ液を真空下で蒸 発乾固し、水２０ｘｒＬ中に回収する。

得られた結晶を脱水処理し、塩化物イオンがなくなる１で水で洗浄し、乾燥させ た後シクロヘキサン−ベンゼン（１，１）混合物中で再結晶させる。

融点１１６℃の８色結晶が４．９３ｇ得られる。この反応の収率は８０％である 。

！置皿９　：　４−（［４−（２−テノイル）フェニル〕スルホンアミド〕酪酸 の製造 ａ）（４−ニトロフェニル）（２−チェニル）ケトンノ製造塩化メチレン１５Ｑ ｍ中の４−ニトロベンゾイルクロリド１１．１４９　（０，０６モル）に１５． ｉｌｌの塩化７／ｌ／ミニウムト１０紅のチオフェン（０，１８モル）とを順次 注意深（加える。

室温で４時間攪拌した後この反応混合物ｌ氷の上に注ぐ。ジクロロメタンで抽出 処理した後有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発処理し、残留物を シリカカラムクロマトグラフィにかけろ。溶離剤はジクロロメタンである。

融点１７２℃のニトロ化誘導体（黄色生成物）が６．２５ｇ得パラジウム（１０ ％）担持木炭を触媒として使用し且つ酢酸エチルを溶媒として用いて、前記ニト ロ化化合物を常圧で触媒還元することにより（４−アミノフェニル）（２−チェ ニル）ケトン乞得ろ。

理論的貸の水素が吸収された後、触媒を濾過によって除去し。

有機相を蒸発乾固させ、残留物を２Ｎ塩酸溶液中に回収する、エーテルで洗浄し た酸性水相をアルカリ注ｐＨにする。所期の生成物に相当する取得結晶の融点は １２０℃である。

Ｃ）４−（２−テノイル）ベンゼンスルホニルクロリドの製造ここではサンドマ イヤー反応（実施例１）に関して説明した操作法乞使用する。

その結果、６０９■（３Ｘ１０　モル）の（４−アミノフェニル）（２−チェニ ル）ケトンから融点１１８℃の結晶として４−（２−テノイル）ベンゼンスルホ ニルクロリドカ４ｏ　□ｔｔｂｙエチルエーテル５ＩＬ７！中の４−（２−テノ イル）ベンゼンスルホニルクロリ）−２８７ｍ９（ＩＸＩ　Ｏ−３モ＃）Ｋ、０ ．５Ｎ苛ｇソーダ溶液４ａ中に溶解した４−アミノ酪酸１０３ダ（Ｉ　Ｘ　１０ −３モル）を−滴ずつ加える。

室温で２時間攪拌した後、有機相をデカンテーションによって除去する。４Ｎ塩 酸溶液を加えて水相ンｐＨ２にする。

結晶を脱水処理し、Ｃ１−イオンがなくなる壕で最小限の水で洗浄する。

真空下で乾燥させた後得られる結晶（２００■）は１２８〜１３０℃の融点を有 する。

添付の表Ｉに記載の化合物を実施例６の方法に従って製造した。

ジクロロメタン６０１Ｌｌ中７７）２−クロロ−５−二トロベンゾイルクロリド ５ｇに６ｇの塩化アルミニウムを加え、次いで３０ゴの１．３−ジクロロベンゼ ンを一滴ずつ加える。この反応媒質を２時間８０℃に加熱した後冷却して粉砕氷 上に注ぐ。ジクロロメタンで抽出処理し、水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ た後、有機相ン真空下で蒸発乾固させ、結晶性残留物ンシクロヘキサン中で再結 晶させる（３．ｓｇ）。

Ｃ１３Ｈ６Ｃ１３ＮＯ３（３３０，５５）、収率４８％。

融点：１１７℃。

１００１Ｌｔの酢酸エチル中の７．５ｇの２．２’、４’−）リクロロー５−ニ トロベンゾフェノンをパラジウムチャコールの存在下。

大気圧及び室温で水素化した、 触媒を除去した後１反応媒質ｔＸ空下に蒸発乾固し、６．６ｇの結晶状の残留物 ン得た。

０１３Ｈ８Ｃ１３Ｎｏ　（３００，５７）　、収率８８％。

融点１０３℃。

実施例１と同様に反応を行なった。

Ｃ１３Ｈ６Ｃ１４０３Ｓ（３８４，０６）、収率６０％。

融点１１８℃。

塩化アルミニウムの存在下ベンゼン乞２−クロロー５−ニトロベンゾイルクロリ ドを反応させて実施例１０ａ）と同様に反応２行なった＠ Ｃ３３Ｈ８ＣＩＮＯ３（２６１，６６）、収率５５％。

融点８５℃。

２−りｏｏ−５−二トロペンゾフエノンを出発材料として実施例１０ｂ）と同様 に反応２行なう。

実施例１と同様に反応２行なう。

Ｃ１３ＨｓＣ１２０３Ｓ　（３１５，１４）　、収率４０％。

融点：９２℃。

塩化アルミニウムの存在下で２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリドとクロ ロベンゼンを反応させて、実施例１０ａ）のように反応？行なう。

Ｃ１３Ｈ７Ｃ１□Ｎｏ３（２９６，１１）、収率７６％、融点９２℃。

ｂ）５−アミノ−２，４２−ジクロロベンゾフェノンの製造２．４′−ジクロロ −５−ニトロベンゾフェノンχ出発材料として、実施例１０ｂ）と同様に反心χ 行なう。

実施例１と同様に反３乞行なう。

ｃ１３Ｈ７ｃ１３０３Ｓ　（３４９，６２）　、収率６５％。

融点：１１０℃。

塩化アルミニウムの存在下で２−クロロ−４−二トロベンゾイルクロリドとベン ゼンを反応させて、実施例１０ａ）と同様の操作乞行なう。

ＣＨＣｌＮ０３（２６１，６６）、収率７５％。

融点：９０℃。

実施例１０ｂ）と同様に操作する。

実施例１０ｃ）と同様に操作する。

２−クロロ−５−ニトロベンゾイルクロリド？出発材料として実施例９ａ）と同 様に操作する。

Ｃ１１Ｈ６ＣＩＮＯ３Ｓ　（２ｓ　７．６９　）　、収率８５％、融点：１０５ 〜１０６℃。

実施例９ｂ）と同様に操作する。

Ｃ１１Ｈ８ＣＩＮＯ３，ＨＣＩ　（２７４，１７）　、収率９５％。

融点：１１５°〜１２０℃。

実施例１と同様に操作する。

Ｃ１、Ｈ１６Ｃ１２０３Ｓ２（３２１，２０）、収率７２％、融点二８４℃。

無水エタノール２００ａ中の１２−（（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル） スルホンアミド〕ドデカン酸４．８ｇに１．１　ｇの水素化ホウ素す）　ＩＪウ ムを少しずつ加えろ。その間温度は０〜５℃に維持する。室己で２時間攪拌した 後、エタノール性塩酸を加えて該反応媒質を中和し１次いで真空下で蒸発固化す る。残留物乞酢酸エチルに回収し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 させ１次いで真空下で蒸発乾固させる。所望生底物が結晶の状態で得られる（４ ｇ）、Ｃ２５Ｈ３４ＣＩＮＯ３５Ｓ　（４９０−０２）　、収率６３％、融点： １２２℃。

この方法で化合物ＩＣ−１７９６及びＩＣ−１８０７χ製造したＯ 実施例１６：１１−［（３−ベンジル−４−クロロフエニ／Ｉ／）スルホンアミ ド〕ウンデカン酸ＩＣ−１８０８ａ）３−ベンジル−４−クロロアニリンノ製造 ０℃に冷却した無水エーテル１０００１中に室累雰囲気下で６．８ｇの水素化ア ルミニウムリチウム、４＋、４ｇの塩化アルミニウム、次いで無水エーテル中に 溶解し１こ２２９の５−アミノ−２−クロロベンゾフェノンＷ順次少量ずつ加え る。還流下で２時間攪拌した後、１５％苛江ソーダ７ａと水２１ｓｔｌと？順次 極めてゆつ（９加えろことにより過剰試薬を分解する。濾過にかけ且つ沈殿物Ｙ ２Ｘ２００ＩＬ！、のエーテルで洗浄した後、有機相を洗浄し、　Ｎａ２ｓｏ４ ケ用いて乾燥させ１次いで真空下で蒸発乾固させろ。

溶離剤ヘキサン：ＣＨ１ＣＯＯＣ２Ｈ５（３：　２’）によりシリカカラムで精 製処理すると１７ｇの生成物が無色ラッカーの状態で分離される。

Ｃｌ５Ｈ１ＩＣＩＮ（２１７，６８）　、収率８２％。

実施例１と同様に操作する。

Ｃ１３Ｈ１ｏＣ１２０□５（３０１，１９）、収率５２％。

実施例６と同様に操作する。

Ｃ２４Ｈ３□ＣｌＮ０４Ｓ　（４ｓ　７．０４　）　、収率３０％。

融点＝８８〜９０℃。

同様の方法で化合物ＩＣ−１７９７２製造した。

−ｊｐ！ｉニノベ（（」）り］］ｔ−工乙−：６−（２−ベンゾイル−４−クロ ロフェニル）スルホンアミド〕カプロニトリルの製造無水ジクロロメタン１００ ＩＬｔ中の４−クロロ−２−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリド１５．７ｇ に再蒸留処理したトリエチルアミン１５ゴン加え１次いでジクロロメタン２０ｍ 中の６−アミノカプロニトリル５．６９ｆＯ℃で一滴ずつ加える。

−晩２０℃で攪拌した後、該反応媒質を真空下で蒸発乾固させろ。残留物乞水１ ００ｍ中に回収し、２Ｘ２００ｍの酢酸エチルで抽出処理する。

乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ且つシリカカラム（ＣＨ２Ｃ１２）で精製処理 すると、シロップ状の生成物が１９ｇ得られる。

Ｃ１，Ｈ，、ＣＩＮム５（３９０Ｊ９）、収率９５％。

無水塩化メチレン３０１中の１１−アミツウｙデカン酸エチル塩酸塩５．３ｇに 、無水トリエチルアミン７ａ乞加え１次いで室温で１時間攪拌した後６．３ｇの ２−ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを一滴ずつ加える。１ ２時間攪拌した後、該反応媒質を真空下で蒸発乾固させ、水中に回収し、酢酸エ チルで抽出処理する。Ｃ１−、−％イオンがなくなる１で水で洗浄した有機相を 硫酸す）　ＩＪウムを用いて乾燥させ、且つ真空下で蒸発乾固させる。

溶離剤ヘキサン：酢酸エチ／Ｌ／（５：１）７使用してシリカカラムで精製処理 すると所望の生成物が結晶状態で得られる。

Ｃ２６Ｈ３４ＣＩＮ０５Ｓ（５０８，０８）、収率８０％。

融点：３３〜３４℃。

同様の方法で化合物ＩＣ−１７４１及び１７４２Ｙ製造した。

実施例１９：１１−［：［２−（２−クロロベｙ′　ル　−４−クロロフェニル 〕スルホンアミド〕ウンデカンアミドの製造ａ）　１ｘ−［［：２−（２−クロ ロベンゾイル）−４−クロロフェニル〕スルホンアミド〕ウンデカノイルクロリ ドの製造無水ヘンゼンＬＩＯａｌ中の１ｔ−（２−（２−クロロペンソイル）− ４−クロロフェニルスルホンアミド〕ウンデカン酸１０．３ｇに、再蒸留処理し た塩化チオニル１９ｇ？加える。２時間還流下に？いた後、該反応媒質を真空下 で蒸発乾固させると、無色の油が得られろ。これｆｔｆｆ製せずに使用する。

Ｃ２４Ｈ２８Ｃ１３Ｎｏ４Ｓ　（５３２，９１）　、収率９８％。

ｂ）１１−　２−（２−クロロベンゾイル）−４−クロロフェニル〕スルホンア ミド〕ウンデカンアミドの製造無水ベンゼンｔｓｙ中の１１−［２−（２−クロ ロベンゾイル）　−４−／ロロフェニルスルホンアミト〕ウンデカン酸塩化物２ ｇの溶液を１０℃でアンモニアにより飽和する。２時間攪拌した後、該反応媒ｊ ｔＹＸ空下で蒸発乾固させ、残留物を水中に回収し、次いで酢酸エチルにより抽 出処理する。有機相を蒸発処理して結晶を得、これχベンゼン中で再結晶させる （ｘ、２２，１１゜ Ｃ２４Ｈ３ｏＣ１２Ｎ２０．Ｓ　（ｓ　１３．４８　）　、収率７０％。

融点＝９５°〜９７℃。

下記表Ｉに記載の化合物乞実施例６の方法に従って製造した。

（以下余白） ［６の出発材料（本発明の化合物の製法に関して上述したスルホン酸塩化物及び アミノ酸）？：使用すると下記の生成物が得られる。

１２−［［４−クロロ−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミ ド〕ドデカン酸。

１１−［［４−クロロ−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミ ド〕ウンデカン酸、 ８−［［＋−／ロロー２−（４−クロロベンソイル）フェニル〕スルホンアミド 〕カプリル酸。

６−［：［：４−クロロ−２−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンア ミド〕カプロン酸。

１２−［（４−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホ ンアミドドデカン酸。

１１−［［４−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホ ンアミドウンデカン酸。

８−［（＋−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホン アミド〕カフ’　＋フル酸。

６−［Ｃ４−クロロ−２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホン アミド〕カフ”ｏン酸。

１２−〔〔２−（４−クロロベンソイル）フェニル〕スルホンアミド〕ドデカン 酸。

１１−［［２−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ウンデカ ン酸。

ｓ−［（ｚ−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプリル酸 、 ６−（（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプロン酸 。

１２−（（２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル）スルホンアミド〕ド デカン酸、 １１−〔〔２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ウ ンデカン酸。

８−（：［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カ プリル酸、 ６−［［２−（２、４−ジクロロベンソイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプ ロン酸。

下記表■の化合物乞実施例６の方法に従って形成した。

（以下余白） 種々の出発材料（本発明の化合物の製法に関して上述したスルホクロリド及びア ミノ酸）ン使用すると下記の生成物が得られる。

１２−（（３−ベンシイ／Ｉ／−４−／ロロフェニル）スルホンアミド〕ドデカ ン酸。

１１−［（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル）スルホンアミド〕ウンデカン 酸、 ８−（（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル）スルホンアミドフカプリル酸。

６−［（３−ベンゾイル−４−クロロフェニル）スルホンアミドフカプロン酸。

１２−（３−（２、４−’）クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ド デカン酸、 １１−［３−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ウン デカン酸。

８−（３−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプリ ル酸、 ６−［３−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプロ ン酸。

１２−ｒ：［３−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ドデカ ン酸。

１１−（［３−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ウンデカ ン酸。

８−（［３−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプリル酸 。

６−［［３−（４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプロン酸 。

１２−（［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロベンシイ／Ｌ／）フェニル〕ス ルホンアミド〕トチカン酸。

１１−［［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル］スルホ ンアミド〕ウンデカン酸。

８−［［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホン アミド〕カプリル酸。

６−［［４−クロロ−３−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホン アミド〕カプロン酸。

下記表■の化合物χ実施例６の方法で製造した。

（以下余日） 種々の出発材料（本発明の化合物の製法に関して上述したスルホクロリド及びア ミノ酸）′ｆｔ使用すると下記の生成物が得られる。

１２−（（４−ベンゾイル−３−クロロフェニル）スルホンアミド〕ドデカン酸 。

１２−（４−ベンゾイル−３−クロロフェニルベンゼンスルホンアミド）ドデカ ン酸。

１ｌ−Ｃ（４−ベンゾイル−３−クロロフェニル）スルホンアミド〕ウンデカン 酸、 １ｌ−（４−ヘン／イル−３−クロロフェニルベンゼンスルホンアミド）ウンデ カン酸。

８−〔（４−ベンゾイル−３−クロロフェニル）スルホンアミドフカプリル酸。

８−（４−ペンソイル−３−クロロフェニルベンゼンスルホンアミド）オクタン 酸。

６−（（４−ベンゾイル−３−クロロフェニル）スルホンアミドフカプロン酸。

６−　（４−ペンソイル−３−クロロフェニルベンゼンスルホンアミド）ヘキサ ン酸、 １２−ＣＣ４−＜４−クロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ドデカン 酸。

１１−［（４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］スルホンアミド〕ウンデカ ン酸。

８−［［４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］スルホ／アミド〕カプリル酸 。

６−［［：４−（４−１０ロベンゾイル）フェニル］スルホンアミド〕カプロン 酸。

１２−［１：４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕 ドデカン酸。

ｘｌ−［［４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕ウ ンデカン酸。

ａ−［［４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプ リル酸。

６−［［４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホンアミド〕カプ ロン酸。

１２−［［＋−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホ ンアミド〕ドデカン酸。

１１−［（４−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホ ンアミド〕ウンデカン散。

８−［［４−クロロ−４−（２，４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホン アミド〕カフリル酸。

６−ＣＣ４−クロロ−，４−（２、４−ジクロロベンゾイル）フェニル〕スルホ ンアミド〕カプロン酸。

下記表■の化合物ン実施例７の方法で製造した。

種々の出発生成物（本発明の化合物の製法で上述したスルホン酸塩化物及びアミ ノ酸）？使用すると下記の種々の生成物が得られる。

８−［［３−［３−［７−カルボキシへブチルスルファモイル］ベンゾイル〕− ４−クロロフェニル］スルホンアミド］カプリル酸。

ｓ−［［３−（３−［ｓ−カルボキシペンチルスルファモイル〕ペンソイル〕− ４−クロロフェニル］スルホンアミド〕カプロン酸。

１２−［［ｚ−［３−（（ｔｔ−カルボキシウンデシル）スルファモイル〕ベン ゾイル］−３−クロロフェニル〕スルホンアミド〕ドデカン酸。

１１−［［ｚ−（：３−Ｃ１ｏ−カルボキシデシル）スルファモイル〕ベンゾイ ル〕−３−クロロフェニル〕スルホンアミド〕ウンデカン酸。

８−［［：ｚ−［３−（（７−カルボキシヘプチル）スルファそイル〕ベンゾイ ル］−３−クロロフェニル〕スルホンアミド〕カプリル酸。

６−（［２−１：３（（５−カルボキシペンチル）スルファモイル〕ベンゾイル ）−３−クロロフェニル〕スルホンアミド〕カプロン酸。

１２−［［４−［３−［（ｉｌ−カルボキシウンデシル）スル７７モイル〕ヘン ゾイル〕−２−クロロフェニル〕スルホンアミド〕ドデカン酸、 １１−［（４−［３−（（１０−カルボキシデシル）スルファモイル〕ベンゾイ ル〕−２−クロロフェニル〕スルホンアミド〕ウンデカン酸。

８−［（４−（３−［：（７−カルボキシペンチル）スルファモイル〕ベンゾイ ル］−２−クロロフェニル〕スルホンアミド〕カプリル酸、 ６−［［４−［３−［（ｓ−カルボキシペンチル）スルファモイル〕ヘンゾイル ：］−２−１０ロフエニル〕スルホンアミド〕カプロン酸。

下記表Ｖの化合物を実施例８の方法で製造した。

（以下余白） 下記表■及び■ａの化合物乞実施例９の方法で製造した。

下記表■の化合物を実施例１５の方法で製造した。

次表■ａの化合物を実施例９及び１５の方法で製造した。

実施例１６に従い、下記表■の化合物”ｒｍ造した。

本発明の新規な化合物及び該化合物の生理学的に許容される有機又は無機の塩は 顕著な薬理学的特性をもつ。

本発明化合物の生理学的に許容される塩として特に以下のちのがある。

酸から形成される塩として、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩又は有機塩 基塩、例えばメグルメート及びアセゲルメート。

アミンから形成される塩として、ヒドロクロリド、スルフェート、ホスフェート 、メタンスルホネート、タルトレート、アセテート、フマレート、スクシネート 、ピルベート、フェノキシアセテート、ラクテート、シトレート、マレエート。

本発明の薬剤の塩を以下に示す。

１、式 の化合物のカルボキシル基−ＣＯＯＨを塩化することによって形成される塩： ２、式 の化合物の−Ｎ）Ｉ基及び−Ｃｏｏ）ｌ基を強塩基（ＮａＯＨ，ＫＯＨ）で塩化 することによって形成される塩： ３、式 の化合物の芳香核の置換アミノ基を塩化することによって形成される化合物の塩 ：又は ４、式中のＹがＮＲ２、ＮＨＲ，又はＮＲ，Ｒ，を示すときにＹを塩化すること によって得られる化合物の塩。

第一の場合、塩を形成していない化合物は、等モル量の塩基と本発明生成物とを 公知方法で反応させることによって塩に変換される。

第二の場合、塩を形成していない化合物は、２モルの塩基と１モルの本発明生成 物とを公知方法で反応させることによって塩に変換される。

第三及び第四の場合、塩を形成していない化合物は、等モル量の酸と本発明生成 物とを公知方法で反応させることによって塩に変換される。

本発明化合物は抗炎症効果及び鎮痛効果をもつ６本発明化合物のあるものは、炎 症過程に関与するロイコトリエンＢ４の（多形核白血球のレベルでの）生合成並 びに喘、蓼、及びある種のアレルギー性疾患のごときアレルギー反応に関与する ロイコトリエンＣ４の生合成を強力に且つ選択的に阻害する。

本発明化合物はまた、有効投与量で毒性をもたないという特徴を示す。

これらの化合物は薬剤としての使用に適合する治療指数をもつ。

本発明化合物の薬理学的特性及び十分な耐性を明らかにするために以下の如き種 々の試験を実施した。

Ｉ　−Ｌ灸ｉ支１ （１）カオリンによる関節炎試験 １．１第１試験 ラットの後肢の中肢屈筋鞘に１０％カオリン無菌懸濁液０．０５ｚｉ’を注射す ると第１期に浮腫反応が生じる１次に炎症性関節炎が生じる。

１時間後から早期浮腫反応が現われ、４時間〜６時間後に最大に達する。この症 状に注目した。肢の体積を測定することによって浮腫反応に対する物質の作用を 検査し得る。

測定にはＧｉｏｎｏ及びＣｈｅｖｉｌａｒｄのプレチスモメータを用いる。

カオリン注射の１時間前に被検物質を経口投与する（胃カテーテル）。

結果をコントロール動物群に対する処置動物群での炎症の減少％で示す。

処置動物及びコントロール動物とも１０匹ずつのロットで用いる。

また、参照物質−ケトプロフェン（にｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）で処理した動物群で 得られた結果と比較する。

本発明化合物に関する結果を以下の表■にまとめる。

与えられた数値は動物１０匹の平均値を示す。

ム」Ｌ この結果によれば、大部分の被検化合物は投与量１００ｊ１００ｊＩで極めて顕 著な抗炎症活性を示し、しかもケトプロフェンに比較するとプロスタグランジン の生合成に対して作用しないので好ましくない副作用を生じないという利点をも つ。

１．２第２実験 第２実験では、急性期炎症反応（８時間目の肢の体積によって測定）及び慢性期 炎症反応（１２時間目の肢の型皿によって測定される活性）に対する被検物質の 作用を知るために更に精密な検査を行なう。

先の実験同様に比較物質としてケトプロフェンを使用した。

一象ＩＬのｉｆ 結果を、コントロールに対する処置した肢の体積の有意な減少％で示す、この結 果を以下の表ｌＸ−２にまとめる。

人ｊ≧ス 一１１町＠１１（ 結果を、コントロールと比較して処置した肢の体積の有意な減少％で示す、この 結果を以下の表ｒＸ−３にまとめる。

（２）カラゲニンによる浮腫試験 この試験では、本発明の各被検化合胸当たり１０匹のラットを使用する。また、 １０匹のラットから成るコントロールロットには比較化合物（ケトプロフェン） 又は単なるＮａＣ１溶液を投与する。

ラットの後肢の基部にカラゲニンを注射して浮腫を生じさせ、浮腫の体積をＬｅ ｎｃｅのプレチスモメータで測定する（Ｃ，＾、　Ｗｉｎｔｅｒ、　Ｅ、＾、　 Ｒ１５ｌｅｙ及びＧ、　Ｌ　Ｎｕｓｓ、Ｐｒｏｅ、　Ｓｏｃ。

Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｈｅｄ、　１９６２．１１１．５４４及びＰ、　Ｌｅｎ ｃｅ、八ｒｅｈ　。

Ｉｎｖ、　Ｐｈａｒ＋＋ａｅｏｄｙｎ、　１９６２．１３６．２３７と同様の技 術）。

カラゲニン注射の１時間前に本発明化合物を経口投与する（胃カテーテル）。

カラゲニンを０．９％塩化ナトリウムの等張液中の１％懸濁液として使用する。

ラットの後肢に注射する量は０．２０ｍ１である。

注射以前及び注射３時間後の肢の体積を測定する。カラゲニンに対する被検物質 の拮抗作用は、コントロールラットに比較した浮腫体積の抑制によって示される 。コントロールラットには同じ条件下でＮａＣＺの等張液だけを注射する。

結果をコントロールラットに比較した炎症の抑制％で示す（１０匹の平均値）。

２．１第１実験 結果を以下の表Ｘにまとめる。

衣■− ２，２第２実験 結果を以下の表Ｘ−２にまとめる。

（３）異物によって誘発された実験的肉芽腫試験３．１第１実験 以下の化合物を試験した：１５７３，１５７０，１５７２，１３４１，１３６１ ゜１４１０゜ この試験では、異物、即ち非吸収性プラスチック材料スポンジをラットの背中皮 下結合組織に移植後８日間で増殖する亜急性細胞相を検査する。

形成された肉芽腫を移植８日後に採取する０組織を固定しヘマティン−エオシン で切片を染色後に組織検査を行なう、特に肉芽組繊形成初期の細胞集団、即ち、 組織球性細網細胞、リンパ球特にマクロファージについて観察する。

同腹の体重１２０ｇ〜１４０ｇのＷｉｓｔａｒラットを処置動物として使用し、 処置全期間（８日間）を通じて同じ安静条件下に維持する。

朝空腹時に本発明化合物のゴム懸濁液を食道カテーテルで経口投与する。

投与８日後にラットを断言によって殺し、肉芽腫を採取し、組織検査用プレパラ ートを作成する。

以下の実験条件を用いる。

一動物を１０匹ずつのロットに分ける。

−１０匹１組の２つのロットに夫々５０＋＋ｇ及びｌｏｏｍｇの２種類の投与量 で各被検物質を投与する。

一参照物質としてケトプロフェンを同じ条件下で同じ２種類の投与量で与える。

一コントロールロットの１０匹には全く処置を与えない。

結果を以下の表℃に示す。

結論として、全部の被検物質が非処置コントロール動物に比較して組織の組織学 的変質として現われる抗炎症活性を示した。

３．２第２実験 以下の化合物を試験した：１５７４，１７３６，１７５５，１７６１，１７６３ ゜１フロ４，１７９６，１７９７゜ この実験では、一方で８日目に採取した肉芽腫の組織検査を行ない（結果を表Ｘ ｌ−２に示す）、他方では移植１０日後の肉芽腫の重量を計量したく結果を表河 −３に示す）。

表ＸＩ　−３− ■−バ茄」ｕ［ Ｒａｎｄａｌ　ｌ及び５ｅｉｉＬｔｏ（＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃ ｏｄｙｎ、　１９５７、ＣＸＩ、４０９−４１９）の試験。

炎症は疼痛に対する感受性、特に圧力に対する感受性を増加し、鎮痛剤はこの感 受性の閾値を上げる。

２０％ビール酵母の水性懸濁液０．１ｘｌｌを後肢の１つの足底鍵膜下方に注射 して炎症を生じさせる。肢裏に圧力を加えて疼痛を生じさせ圧力を１６１Ｆ／秒 ずつ次第に増加する。肢を引っ込める特性反応の開始に必要十分な力を疼痛閾値 とする。

炎症を生じた肢の疼痛感受性はビール酵母注射の４時間後にプラトーに達し、以 後６時間後まで安定である。炎症を生じた肢の疼痛閾値は体重１４０ｇのコント ロールラットで圧力的５０．〜６０ｇであり、無傷の肢では約１６０１Ｆである 。

１０匹ずつのグループのラットに経口投与した物質の作用は、平均疼痛閾値を、 本発明化合物を投与しない１０匹のコントロールラット群で測定した疼痛閾値と 比較した増加％によって示す。

ビール酵母注射の１時間前に被検物質を経口投与する（胃カテーテル）。

比較化合物としてケトプロフェンを使用した。

１、第１実験 結果を以下の表■にまとめる。

宍ＸＩ［ ２，第２実験 結果を以下の表ＸＩ［−２にまとめる。

■−生化学作用のメカニズム 膜リン脂質はホスホリパーゼ＾２の作用によってアラキドン酸に代謝される。ア ラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ経路でプロスタグランジン及びトロンボキサ ンを生合成しりボオキシゲナーゼ経路でロイコトリエンを生合成する。

凝固物質（トロンビン又は亜凝固濃度のアラキドン酸）を使用しヒト血小板のシ クロオキシゲナーゼ経路に対する本発明物質の影響を試験した０本発明物質によ って変化（−ｏｄｉｄｆ　１ｃａｔｉｏｎ）（抗シクロオキシゲナーゼ作用）は 全く検出されなかった。

付加的試験では、プロスタグランジン生合成の後半段階に相当するトロンボキサ ン合成酵素及びプロスタサイクリン合成酵素に対する本発明物質の活性の有無を 試験した。

また、ヒト多形核白血球を使用し５−リボオキシゲナーゼ経路に対する本発明物 質の影響を試験した。この試験では、本発明物質のあるものが５−リボオキシゲ ナーゼのインヒビターであることが判明した。

（１）トロンボ　ンム　、に　：１ｕ−吟貰」ト欠肌ヌー１．１ヒト血小板懸濁 液系 漸増投与量の被検物質（１０−’Ｍ〜５Ｘ　１０−’Ｍ）の存在下に血小板をア ラキドン酸（５ｐｙ／ｚ１２）と共にインキュベートする。

アラキドン酸（＾＾）で刺激された血小板は多量のトロンボキサン＾２（ＴＸ＾ ２）を製造する。　ＴＸＡ２はラジオイムノアッセイによって安定な代謝産物Ｔ ＸＢ２の形態で測定できる。

３７℃で１０〜１５分間インキュベーション後に媒体中のＴＸＢ２の定量を行な う、被検物質とインキュベートしなかったコントロール懸濁液に比較した測定値 を得る。

罷」：結果をＩＣ５０、即ちＴＸＢ２の産生を５０％阻害し得る被検物質の濃度 で示す。

得られたＩＣ５０は、被検物質がＴＸＢ２産生の強力なインヒビターであること を示す。

更に、被検投与量（１０”Ｍ〜５Ｘ　１０−５Ｍ）で、ＴＸＢ２の産生阻害に関 して被検物質の投与量一応答関係が観察される。

１．２腎臓調製物モデル ヒト糸球は、トロンボキサン合成酵素を介してトロンボキサンを合成しプロスタ サイクリン合成酵素を介してプロスタグランジンを合成する。試験では糸球細胞 をアラキドン酸（５ｕｙ／ｚ１）によって刺激し、漸増濃度の被検物質（１０− ’Ｍ〜５ｘ　１０−’Ｈ）の存在下でトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）とプロス タサイクリン（ＰＧＩ２）との産生量を放射免疫学的に定量する。

前記モデル同様に、結果をコントロール懸濁液に比較したＩＣ５０で示す。

罷１ 結果は、被検物質がＴＸＢ２産生の強力なインヒビターであるが（ＩＣ５０＜　 １０１１Ｍ＞、ＰＧＩ２産生には弱いインヒビターでしがない（ＩＣ５０≧５０ １１８）ことを示す。従ってＴＸＢ２に対する特異的活性を得ることが可能であ る。

更に、使用投与量（ｉｏ−’Ｍ　〜５　Ｘ　１０−　’ＭａテＴＸＢ２阻害ニ対 する投与量一応答関係が観察される。

（２）ロイコトリエンの生ム　に・　る２．１第１実験 多形核白血球をヒト血液から単離し、採取６時間以内に使用する０ｍ胞の生存度 をトリパンブルー排除によって確認する。

ＤＭＳＯに溶解した被検物質の存在下に５ＸＩＯ’の細胞を３７℃で１０分間イ ンキュベートし、ｐＨ７，４（Ｃａ”°及びＭｇ２°＝　１．Ｍ）のＰＢＳバッ ファ中のイオノフオア＾２３１８７（Ｇａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１０．Ｈ）で刺激 する。

メタノールに溶解した１００ｎｙのプロスタグランジンＢ２（Ｐｆｌ：Ｂ２）を 内部標準として反応終期に添加する。

遠心分離によって培養上清を採取する。上清をアルゴン下に回収し、ＦＩＰＬＣ 分析まで一８０℃で保存する。

この分析は、ｐ１１７．４の水中のアセトニトリル勾配（２０〜８０％）を５１ １ｍ０ＤＳ超微細ビーズ（ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ）カラム（Ｂｅｃｋａ＋ａｎ ｎ）に２５ｏ１１１を注入して行なう。

２６９ｎ−で吸収する種々の物質；ロイコトリエンＢ４（ＬｉＯ２）、ＬＴＢ４ 異性体及びＬｉＯ２の酸化代謝産物の量を内部標準との比較によって算定する。

被検物質は濃度４０１で使用される。

次表の結果は、 １、ＬｉＯ２ ２、ＬｉＯ２の異性体 ３、ＬｉＯ２の酸化代謝産物 に対する化合物の活性を示す。

これらは阻害％で示されるか、又は、ＬｉＯ２、ＬｉＯ２の異性体及びＬｉＯ２ の酸化代謝産物の増加％（＋で表す〉で示される。

２．２第２実験 実験モデルは前項２．１と同じである０本発明組成物１５７４を内部標準として 使用し、その他の生成物を試験する。

この結果は、４０１ＩＭの濃度で被検物質の大部分がＬＴＢ４の生合成を極めて 強力に阻害することを示す。

２．３第３実験 ヒト多形核白血球を被検物質の存在下又は非存在下でカルシウムイオノフオア＾ ２３１８７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、５．Ｍ）によって刺激する。

３７℃で１５分間インキュベート後に、放射免疫学的にロイコトリエンＣ４（Ｌ ＴＣ４）を定量する。

結果をＩＣ５０で示す、　ＩＣ５０は被検物質の存在下でインキュベートしなか ったコントロール懸濁液と比較したときのＬＴＣ４産生を５０％阻害する濃度で ある。

結」し 得られたＩＣ５０の値は、被検物質がＬＴＣ４産生を強力に阻害することを示す 。

また１０−６〜５Ｘ１０−’の被検生成物の投与量とＬＴＣ４の生合成の阻害と の間に投与量一応答関係が観察される。

２．４第４実験 ヒト多形核白血球をアラキドン酸で懸濁させ、カルシウムイオノフオアで刺激す るとロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）が産生される。

試験では、新鮮ヒト白血球を追跡量のトリチウム標識アラキドン酸を加えた１０ ｐｇ／ｘｌのアラキドン酸とインキュベートする。カルシウムイオノフオア＾２ ３１８７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｓ、５ｐＨ）で白血球を刺激し、次にＨＰＬＣで ５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）とＬＴＢ４との産生量を 測定する。

５−ＨＥＴＥは５−リボオキシゲナーゼによってアラキドン酸から産生される代 謝産物であり、この物質からイソメラーゼの作用によってＬＴＢ４が産生される 。

結果を被検物質とインキュベートしなかった対照白血球で得られた結果と比較し たＩＩＰＬｃのピーク表面の積分として髭」 この結果より、被検物質が５−ＭＥＴＥ及びＬＴＢ４の双方の産生を強力に阻害 し、この阻害は５−リボオキシゲナーゼのレベルで生じたことが判明する。

ＩＶ−ＩＬＬ乳 経口投与によって以下の化合物のＬＤ５０の概数を測定した：ラット及びマウス で１３６１．１４８９．１５７２、マウスで１３４１．１５７３゜１５７４．１ ３Ｂ１．１４９５，１５７９，１４８９，１５７２゜化合物を３％アラビアゴム 溶液に懸濁させ、ラットでは２１１で５０　、１００．２００．４００及び８０ ｏｚｇ７ｋｇと等価の投与量、マウスではｆｌで１００，２００，４００，８０ ０及び１６００り／ｋｇと等価の投与量、１５７３及び１５７９では３２００１ １ＦＩ／１ｇと等価の投与量で使用した。

各群５匹の動物のロットに金属カテーテルで強制栄養を与えた。

動物を１４日間毎日観察した。

ＬＤ５０の概略値を以下の表に示す。

表ｘｍ 経口投与された被検物質に対する耐性はラットでもマウスでも十分であることが 判、明した。これらのＬＤ５０は既知のケトプロフェンのＬＤ５０よりもはるか に高い値である。

化合物は、炎症状態、アレルギー状態、特に皮膚アレルギーもしくは喘息、又は ある種の心欠陥障害もしくは腎不全の治療のための薬剤の活性成分として有利に 使用できる。

このために本発明化合物は、従来の賦形剤及びアジュバント、特に錠剤、粉末剤 、ゼラチンカプセル剤、アンプル入りドリンク剤、注射液剤の調製に使用される 賦形剤及びアジュバントと共に調製される。

本発明の薬剤は経口投与、特に錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉剤、溶液剤、懸濁 液剤、シロップの形態で経口投与されるのが有利である。

本発明の薬剤はまた、クリーム、ローション、軟膏又はゲルの形態で局所投与さ れてもよい。

本発明の薬剤はまた、例えば活性物質が塩の形態のときは非経口投与されてもよ い。

このために本発明化合物は、注射に適した又は局方注射薬の調製に適した無菌又 は殺菌可能溶液の形態も有し得る。

これらの溶液は生理学的水溶液、特にこれら化合物の１つの等張液、例えばグル コース又は生理食塩水の等張液でもよい。当然これらの例は注射可能等張液を形 成するために使用される得る生理学的に許容される物質の定義を限定するもので はない。

本発明の薬剤はまた、坐薬剤の形態で投与されてもよい。

適当な投与量は活性物質約１０〜５００ｚｙ／日である。

経口投与薬剤の形態のとき、−回投与量は約１０〜約５００１２、好ましくは約 ２５〜２５０１ｇの活性成分を含む。

非経口投与薬剤の形態のとき、注射可能製剤は一回投与量当たり約１０〜１１０ ０ｚの活性成分を含む。

国際ｔＭ杏鱗失 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲτ０ＮＴｈｅ　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　０ｆｆｉｃｅ　ｉｓ　ｉ ｎ　ｎｏ　ｗａｙ　１ｉａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅｓｅｐａｒｔｉｃｕｌａｒｓ 　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｍｅｒｅｌｙ　ｇｉｖ＠ｎ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｕｒｐ ｏｓａ　ｏｆｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ。

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ２又はＣＨ ＯＨを表し、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等 があります▼を表し、Ｒ１はＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、１〜４ 個の炭素原子を有するアルキル基、特にメチル又はエチル、１〜４個の炭素原子 を有するアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミドを表し、Ｒ２はＣｌ、Ｆ 、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１ 〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミドを表し 、ＲはＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ′ 及びＲ′′はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｘは（ＣＨ ２）ｒ（ｒは０又は１）、−ＣＨ＝ＣＨ、▲数式、化学式、表等があります▼又 は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、ＹはＣＯＯＲ３（Ｒ３は水素又は １〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）、 ＊▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ４及びＲ５はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）、 ＊▲数式、化学式、表等があります▼，＊−Ｃ≡Ｎ，＊▲数式、化学式、表等が あります▼（ここで は５又は６員環非芳香族環を表し、環に含まれる２又は３個の原子は炭素及び／ 又は酸素及び／又は窒素原子である）、＊ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６ 及びＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素原子と共に非芳香族 環式アミンを形成し得る）を表し、但しＹがＮＨ２を表すとき、Ｘは▲数式、化 学式、表等があります▼ 以外のものであり、ｕは０〜２の整数、ｖは０〜２の整数、ｐは０又は１、ｑは ０又は１（但しｐ＋ｑ≧１）、ｎは０〜１０の整数、ｍは０〜１０の整数、ｔは ０又は１であり、鎖：▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素原子数は２〜２０である〕で表される化合物、及び生理学的に許容可 能なその塩。
2. ２．下記式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｔ、ｐ、ｑ及びｕは請求の範囲１に記載した意味を有する ）で表される請求の範囲１に記載の化合物。
3. ３．下記式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｔ、ｐ、ｑ及びｕは請求の範囲１に記載した意味を有す る）で表される請求の範囲１に記載の化合物。
4. ４．下記式１Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｔ、ｐ、ｑ及びｕは請求の範囲１に記載した意味を有する ）で表される請求の範囲１に記載の化合物。
5. ５．下記式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′ ′、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、ｕ及びｖは請求の範囲１に記載した意味 を有する）で表される請求の範囲２に記載の化合物。
6. ６．式Ｖ〔式中、ＹはＣＯＯＲ３（Ｒ３はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するア ルキル基を表す）を表す〕で表される請求の範囲５に記載の化合物。
7. ７．式Ｖ〔式中、ＹはＮＨ２、ＮＨＲ６又はＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は請求の 範囲１に記載した意味を有する）を表す〕で表される請求の範囲５に記載の化合 物。
8. ８．式Ｖ（式中、ｐ又はｑは０である）で表される請求の範囲５に記載の化合物 。
9. ９．ｕ＋ｖ≧１であり、鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素数が５以上であることを特徴とする請求の範囲８に記載の化合物。
10. １０．式Ｖ（式中、ｐ＝１、ｑ＝１、ｕ＋ｖ≧１であり、鎖：▲数式、化学式、 表等があります▼ の合計炭素数は５以上である）で表される請求の範囲５に記載の化合物。
11. １１．下記式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｕ及びｔは請求の範囲１に記載した意味を有する）で 表される請求の範囲１に記載の化合物。
12. １２．下記式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｕ及びｔは請求の範囲１に記載した意味を有する） で表される請求の範囲１１に記載の化合物。
13. １３．式ＶＩＩ〔式中、ＹはＣＯＯＲ３（Ｒ３はＨ又は１〜４個の炭素原子を有 するアルキル基を表す）を表す〕で表される請求の範囲１２に記載の化合物。
14. １４．下記式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ、Ｒ′ 、Ｒ′′、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｕ及びｔは請求の範囲１に記載した意味を有する） で表される請求の範囲１３に記載の化合物。
15. １５．下記式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ、Ｒ′、Ｒ ′′、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｕ及びｔは請求の範囲１に記載した意味を有する）で表 される請求の範囲１３に記載の化合物。
16. １６．下記式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′ ′、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｕ及びｔは請求の範囲１に記載した意味を有する）で表さ れる請求の範囲１３に記載の化合物。
17. １７．式ＶＩＩＩ（式中、鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素原子数は５以上である）で表される請求の範囲１４に記載の化合物。
18. １８．式ＩＸ（式中、鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素原子数は５以上である）で表される請求の範囲１５に記載の化合物。
19. １９．式Ｘ（式中、鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素原子数は５以上である）で表される請求の範囲１６に記載の化合物。
20. ２０．下記式ＸＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素数は５以上であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、Ｘ、Ｗ、ｍ、ｎ 、ｔ及びｕは請求の範囲１に記載した意味を有する）で表される請求の範囲１３ に記載の化合物。
21. ２１．下記式Ｖｌｂｉｓ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１及びＲ２はハロゲンを表し、ｕは０〜２、ｖは０〜２であり、Ｗは Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ２を表し、ｎは３〜１１である）で表される請求の範囲 １１に記載の化合物。
22. ２２．下記式ＶＩｔｅｒ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はハロゲンを表し、ｕは０〜２、ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＨ２を 表し、ｎは３〜１１である）で表される請求の範囲１１に記載の化合物。
23. ２３．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される請求の範囲１に記載の化合物。
24. ２４．請求の範囲１に記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡはＮＨ２を除くＲ１と同義であり、即ちＡはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２ 、ＣＦ３、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す るアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミドを表し、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表 し、ＢはＮＨ２を除くＲ２と同義であり、即ちＢはＣｌ、ＮＯ２、ＣＦ３、１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基 、アセトアミド又はベンズアミドを表し、ｕは０〜２の整数を表し、ｖは０〜２ の整数を表し、ｐ＝０又は１、ｑ＝０又は１（但しｐ＋ｑ≧１）である〕で表さ れる化合物を特に塩化アルミニウム及び水素化アルミニウムリチウムで任意に還 元して−Ｃ＝ＯをＣＨ２に還元し、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｚ、ｕ、ｐ及びｑは上記と同義である）で表される化合物を得、上 記式のアミノ化合物の１つをサンドマイヤー反応にかけ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｚ、ｕ、ｐ及びｑは上記と同義であり、Ｗ′はＣ＝Ｏ又はＣＨ２を 表す）で表されるスルホハロゲン化物を得、上記式で表されるスルホハロゲン化 物、特にスルホクロリドを式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又はベンジル基を表し 、Ｒ′及びＲ′′はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、Ｘは （ＣＨ２）ｒ（ｒは０又は１）、又は−ＣＨ＝ＣＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表 し、ＹはＣＯＯＲ３（Ｒ３はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表 す）、 ＊▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ４及びＲ５はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す）、 ＊▲数式、化学式、表等があります▼−Ｃ≡Ｎ，＊▲数式、化学式、表等があり ます▼（ここで ▲数式、化学式、表等があります▼ は５又は６員環非芳香族環であり、環に含まれる２又は３個の原子は炭素及び／ 又は酸素及び／又は窒素である）、＊ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及び Ｒ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒素原子と共に非芳香族環式 アミンを形成し得る）を表し、但しＹがＮＨ２を表すとき、Ｘは▲数式、化学式 、表等があります▼ 以外のものであり、ｎは０〜１０の整数、ｍは０〜１０の整数、ｔは０又は１で あり、鎖： ▲数式、化学式、表等があります▼ の合計炭素原子数は２〜２０である〕で表される１種又は２種の化合物と反応さ せ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｚ、Ｗ′Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｔ、ｑ及びｕは上記 と同義である）の化合物を得、Ｗ′がＣ＝Ｏを表す場合には、上記化合物を特に 水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属で任意に還元してＣ ＝ＯをＣＨＯＨに還元し、その後、Ａ及び／又はＢがＮＯ２を表す場合には任意 に還元することを特徴とする方法。
25. ２５．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｕ及びｔは請求の範囲２に記載した意味を有する ）で表される化合物の製造方法であって、スルホハロゲン化物、特に式：▲数式 、化学式、表等があります▼（式中、Ａ、Ｚ及びｕは請求の範囲２４に記載した 意味を有する）で表されるスルホクロリド、又はジスルホハロゲン化物、特に式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、ｕ及びＺは上記と同義である）で表されるジスルホクロリドを、式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、ｎ、ｍ、ｔ、Ｘ及びＹは請求の範囲２４に記載した 意味を有する）で表される１又は２種の化合物と反応させ、その後、Ａ及び／又 はＢがＮＯ２を表す場合には任意に還元することを特徴とする請求の範囲２４に 記載の方法。
26. ２６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、ｕ、Ｚは請求の範囲２５に記載した意味を有する）で表されるスル ホクロリド、又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、ｕ、Ｚは請求の範囲２５に記載した意味を有する）で表されるジス ルホクロリドを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、ｎ、ｍ、ｔ及びＸは請求の範囲２５に記載した意味 を有する）で表される１又は２種のアミノ酸と反応させることを特徴とする請求 の範囲２５に記載の方法。
27. ２７．請求の範囲２６により得られた化合物（ＹはＣＯＯＨを表す）を式ＩＩ〔 式中、ＹはＣＯＯＲ３（Ｒ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す） を表す〕の化合物にエステル化するか、又は請求の範囲２６により得られた化合 物を、式ＩＩ〔式中、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ４、Ｒ５はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す） ▲数式、化学式、表等があります▼，−Ｃ≡Ｎ，▲数式、化学式、表等がありま す▼を表す〕で表される化合物に変換することを特徴とする請求の範囲２５に記 載の方法。
28. ２８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡはＮＨ２を除くＲ１と同義であり、即ちＡはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２ 、ＣＦ３、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有す るアルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミドを表し、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表 し、ＢはＮＨ２を除くＲ２と同義であり、即ちＢはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＯ２、Ｃ Ｆ３、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するア ルコキシ基、アセトアミド又はベンズアミドを表し、ｕは０〜２の整数、ｖは０ 〜２の整数である）で表されるスルホクロリド、又はジスルホハロゲン化物、特 に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、ｕ、Ｚは上記と同義である）で表されるジスルホクロリドを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＨ、１〜６個の炭素原子数を有するアルキル基又はベンジル基を表 し、Ｒ′及びＲ′′はＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表し、ｎ は０〜１０の整数、ｍは０〜１０の整数、ｔは０又は１であり、ＹはＮＨ２、Ｎ ＨＲ６、ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６及びＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又 は窒素と共に非芳香族環式アミンを形成する）を表し、Ｘは式Ｉに記載した意味 を有する〕で表されるアミノアルキルアミンと反応させることを特徴とする請求 の範囲２５に記載の方法。
29. ２９．使用されるアミノ酸又は使用されるジアルキルアミノアルキルアミンが夫 々、ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜１１）、▲数式、化学式、表等 があります▼ （ｎ＝２又は３、Ｒ６及びＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒 素原子と共にモルホリン環を表わす）から選択され、使用されるスルホクロリド が夫々、２−ベンゾイル−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾ イル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−２−（２−クロロ ベンゾイル）ベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾイルベンゼンスルホニル クロリド、２−（４−クロロベンゾイル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−ベ ンゾイルベンゼンスルホニルクロリド、３−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロ リド、３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルク ロリド、３−ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、３−（４− クロロベンゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンゾイル −３−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−（２−テノイル） ベンゼンスルホニルクロリドから選択されることを特徴とする請求の範囲２５に 記載の製造方法。
30. ３０．式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′ 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｔ、ｐ、ｑ及びｕは請求の範囲３に記載した意味を有す る）で表される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは請求の範囲２４に記載した意味を有する）で表される化合物を還元 し、Ｃ＝ＯをＣＨ２に還元し、式：▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数 式、化学式、表等があります▼で表される化合物を得、これらの化合物の１種を サンドマイヤー反応にかけ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼で表 される化合物を得、上記式で表されるスルホハロゲン化物又はジスルホハロゲン 化物を、式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ及びｔは請求の範囲２４に記載した 意味を有する）で表される化合物と縮合し、その後、Ａ及び／又はＢがＮＯ２を 表す場合には任意に還元することを特徴とする請求の範囲２４に記載の方法。
31. ３１．使用されるアミノ酸又は使用されるジアルキルアミノアルキルアミンが、 ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜１１）、▲数式、化学式、表等があ ります▼ （ｎ＝２又は３、Ｒ６及びＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒 素原子と共にモルホリン環を表わす）から選択され、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物が、３−（２，４−ジクロロベンジル）−４−クロロベンゼン スルホニルクロリド、３−（４−クロロベンジル）−４−クロロベンゼンスルホ ニルクロリド、２−ベンジル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２−（ ２，４−ジクロロベンジル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２−（ ４−クロロベンジル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンジル −３−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−（２，４−ジクロロベンジル） −３−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−（４−クロロベンジル）−３− クロロベンゼンスルホニルクロリド、３−ベンジル−４−クロロベンゼンスルホ ニルクロリドから選択されることを特徴とする請求の範囲３０に記載の製造方法 。
32. ３２．式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｔ、ｐ、ｑ及びｕは請求の範囲４に記載した意味を有する ）で表される化合物の製造方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ及びｕは請求の範囲２ ４に記載した意味を有する）で表され且つ請求の範囲２５により得られるような 化合物を、Ａ及び／又はＢがＮＯ２を表す場合の任意工程である該ＮＯ２の還元 に先立って水素化ホウ素アルカリ金属で還元し、Ｃ＝ＯをＣＨＯＨに変換するこ とを特徴とする請求の範囲２４に記載の方法。
33. ３３．使用されるアミノ酸又は使用されるジアルキルアミノアルキルアミンが、 ＮＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは１〜１１）、▲数式、化学式、表等があ ります▼ （ｎ＝２又は３、Ｒ６及びＲ７は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又は窒 素原子と共にモルホリン環を形成する）から選択され、使用されるスルホクロリ ドが、２−ベンゾイル−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾイ ル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−２−（２−クロロベ ンゾイル）ベンゼンスルホニルクロリド、２−ベンゾイルベンゼンスルホニルク ロリド、２−（４−クロロベンゾイル）ベンゼンスルホニルクロリド、４−ベン ゾイルベンゼンスルホニルクロリド、３−ベンゾイルベンゼンスルホニルクロリ ド、３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロ リド、３−ベンゾイル−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、３−（４−ク ロロベンゾイル）−４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−ベンゾイル− ３−クロロベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロ−３−（２−テノイル）ベ ンゼンスルホニルクロリドから選択されることを特徴とする請求の範囲３２に記 載の製造方法。
34. ３４．治療用物質として使用される請求の範囲１から２３のいずれかに記載の化 合物。
35. ３５．医薬上許容可能な賦形剤と共に、請求の範囲１から２３にいずれかに記載 の化合物の１種を有効物質として含有することを特徴とする医薬組成物。
36. ３６．請求の範囲１から２３のいずれかに記載の化合物の１種を有効物質として 含有することを特徴とする炎症、アレルギー又は喘息状態の治療用医薬組成物。
37. ３７．請求の範囲１から２３のいずれかに記載の化合物の１種を有効物質として 含有することを特徴とする腎不全又は心臓血管障害の治療用医薬組成物。
38. ３８．医薬上許容可能な賦形剤と共に請求の範囲１から２３のいずれかに記載の 化合物の少なくとも１種を有効物質として含有しており、単位投与量当たり１０ 〜１００ｍｇの有効物質を含有する注射可能な製剤の形態である医薬組成物。
39. ３９．医薬上許容可能な賦形剤と共に請求の範囲１から２３のいずれかに記載の 少なくとも１種の化合物を有効物質として含有しており、単位投与量当たり１０ 〜５００ｍｇを含有する経口投与用製剤の形態である医薬組成物。