JPS63501878A - スターバーストコンジユゲート - Google Patents

スターバーストコンジユゲート

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JPS63501878A JP62505282A JP50528287A JPS63501878A JP S63501878 A JPS63501878 A JP S63501878A JP 62505282 A JP62505282 A JP 62505282A JP 50528287 A JP50528287 A JP 50528287A JP S63501878 A JPS63501878 A JP S63501878A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スターバーストコンジュゲート 本発明は、密なスターポリマー（ｄｅｎｓｅ　５ｔａｒ　ｐｏｌｙｍｅｒ）を選 択した物質のための坦体として使用することに関する。最近、密なスターポリマ ーまたはスターバーストポリマー（ｓｔａｒｂｕｒｓｔ　ｐｏｌｙｍｅｒ）と呼 ぶポリマーが開発された。これらの密なスターポリマーまたはスターバーストポ リマーの大きさ、形状および性質は、特殊化された最終用°途の合致するように 分子的に調整可能であることが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度の担 持された物質の放・出（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）　、コントロールされた放出、ター ゲテッド（１２ｒｇｅｔｅｄ）放出および／または多数の種の放出または使用の ための手段を提供できるスターバーストポリマーは、有意な利点を有する。
その最も広い面において、所望の物質とアソシエーション（ａｓｓｏｃｉａｔｉ ｏｎ）　した密なスターポリマーまたはスターバーストポリマーを含んでなるポ リマーのコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）物質（以後、これらのポリマー のコンジュゲートを、しばしば、［スターバーストコンジュゲート」または「コ ンジュゲート」と呼ぶ）、これらのコンジュゲートを調製する方法、フンシュゲ ートを含有する組成物およびコンジュゲートおよび前記組成物を使用する方法に 関する。
本発明のコンジュゲートは、特別の放出を望む種々の用途における使用に適しそ して、とくに、生物学的に活性な因子の放出に適する。本発明の好ましい実施態 様において、スターバーストコンジュゲートは１種または２種以上の因子とアソ シエーションした１種または２種以上のスターバーストポリマーから構成されて いる。
スターバーストコンジュゲートは、スターバーストポリマーのを利な性質のため に、この技術的に知られた他の坦体を越えた有意の利益を提供する。スターバー ストポリマーは、半径方向の対称性をもつ規則正しい樹枝状の枝によって特徴づ けられる、分子の構成を示す。これらの半径方向に対称な分子は、「スターバー ストの形態（ｓＬａｒｂｕｒｓｔ　ｔｏｐｏｌｏｇｙ）Ｊを有すると呼ばれる。
これらのポリマーは、開始コア（ｉｎｉｔｉａｔｉ。
ｎ　ｃｏｒｅ）のまわりに同心の樹枝状の列（ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ　ｄｅｎｄ ｒｉｔｉｃ　ｔｉｅｒＳ）を提供できる方法でつくられる。スターバーストの形 態は、開始コアのまわりの同心の樹枝状の列で均一な（各列内で）有機反復単位 が整然として集成されることによって達成される：これは、ある数の分子のジェ ネレイション（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）を通る幾何学的に進展する方法で、多重 度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）を導入することによって（各列内で）達成され る。
得られる高度に官能化された分子は、それらの枝分れした（木に似た）構造なら びにそれらのオリゴマーの性質と異なり［デンドリマー（ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ） 　Ｊと名付けられた。こうして、用語スターバーストオリゴマーおよびスターバ ーストデンドリマーは、用語スターバーストポリマー内に包含される。
それらの末端基を通してスターバーストデンドリマーの共有的に架橋すると、大 きさおよび形状がコントロールされた領域をもつ、あるクラスの形態的ポリマー が生成し、そしてこれらはスターバースト「架橋されたデンドリマーＪと呼ばれ 、用語スターバーストポリマーの範囲内に包含される。
図面の次の説明は、本発明の理解に役立つであろう。
第１図は、スターバーストデンドリマーの種々のジェネレイションを示す。
第２Ａ図は、非対称の（等しくない）枝の接合を有するデンドリマーを示す。
第２Ｂ図は、対称の（等しい）枝の接合を有するデンドリマーを示す。
スターバーストポリマーは第１図によって図解され、ここで　は開始コアを表わ す（この図面において、３官能性開始コアは一番左の図に示されている）：Ｚは 末端基を表わし、最初の場合において左から２番目の図面に示されており、スタ ーブランチド（ｓｔａｒｂｒａｎｃｈｅｄ）オリゴマーと呼ぶ、Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄ およびＥはスターバーストデンドリマーの特定の分子のジェネレイションを表わ す；そして（Ａ）ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎｓ　（Ｄ、）　ｎおよび（Ｅ）ｎはス ターバースト架橋デンドリマーを表わす。
スターバーストデンドリマーは、３つの区別されうる構成の特徴、すなわち、（ ａ）開始コア、（ｂ）開始コアに半径方向に取り付けられた反復単位から構成さ れた内部の層（ジェネレイション、Ｇ）、および（ｃ）最も外側のジエネレイシ ョンに取り付けられた末端の官能性（すなわち、末端の官能基）の外側表面、を 有する単一の分子の集合体（ａｓｓｅｎｍｂｌａｇｅ）−である。スターバース トデンドリマーの分子の大きさおよび形状およびデンドリマー分子中に存在する 官能基は、開始コアの選択、デンドリマーをつくるとき使用するジェネレイショ ン［すなわち、列（ｔｉｅｒ）　］の数、および各ジェネレイションで使用する 反復単位の選択によってコントロールすることができる。デンドリマーは任意の 特定のジエネレイションにおいて容易に単離することができるので、所望の性質 を有するデンドリマーを得る手段が提供される。
スターバーストデンドリマーの成分の選択は、デンドリマーの性質に影響を及ぼ す。開始コアのタイプは、デンドリマーの形状に影響を及ぼすことがあり、例え ば、回転楕円体のデンドリマー、円筒形または棒状のデンドリマー、楕円状のデ ンドリマー、またはマツシュルーム状のデンドリマーを生成する（開始コアの選 択に依存して）。ジェネレイションの順次の組立て（すなわち、ジエネレイショ ンの数および反復単位の大きさおよび性質）は、デンドリマーの寸法およびそれ らの内部の性質を決定する。
スターバーストデンドリマーは、枝の周辺に分布した官能基を有する樹枝状の枝 を含有する枝分れしたポリマーであるため、種々の性質をもって調製できる。例 えば、第２Ａ図に示される高分子、およびスターバーストデンドリマー、例えば 、第２Ｂ図に示すものは、枝の長さのため明確な性質を有することができる。第 ２Ａ図に示すデンドリマ゛−のタイプは非対称（等しくはいセグメント）の枝の 接合、外部（すなわち、表面）の基（Ｚ’で表わされる）、内部の部分（Ｚで表 わされる）を有するが、内部の空所の空間が非常に少ない。第２Ｂ図に示す好ま しいデンドリマーのタイプは、表面の基（Ｚ′で表わされる）をもつ対称（等し いセグメント）の枝の接合、ジェネレイション（Ｇ）の関数として変化する内部 の空所の空間をもつ２つの異なる内部の部分（それぞれＸおよびＺで表わされる ）を有する。デンドリマー、例えば、第２Ｂ図に示すものは、十分なジエネレイ ションを通して、空所の空間を完全に閉じかつ含有して、主として中間の内部お よび高度の密集した表面をもつ実在因子（ｅｎｔｉｔｙ）を与える。また、スタ ーバーストデンドリマーは、十分なジェネレイションを通して進展するとき、「 スターバーストの密な充填」を示し、ここでデンドリマーの表面は十分な末端部 分を含有し、こうしてデンドリマーの表面は密集するようになり、そしてデンド リマーの内部内の空所の空間を取囲む。この密集は分子のレベルのバリヤーを提 供することができ、そしてこのバリヤーはデンドリマーの内部に入りあるいはそ こから外に出る物質の拡散をコントロールするために使用できる。
デンドリマーの表面の化学は、前もって決定した方法で、所望の化学的官能性を 含有する反復単位を選択することによって、あるいは新しい表面の官能性をつく る表面の官能性のすべであるいは一部を化学的に変更することによって、コント ロールすることができる。スターバーストデンドリマーの別の使用において、デ ンドリマーは、それら自体、−緒に連結して、多側枝状部分（スターバースト「 架橋デンドリマー」）をつくることができ、そしてこれらの多樹技状部分は、ま た、坦体として適する。
さらに、デンドリマーは特定のジェネレイションにおいて均一な枝分れからの変 動をを有するように調製することができ、こうして不連続性（すなわち、デンド リマー内の特定の位置における均一な枝分れからの変動）を付加する手段および 異なる性質をデンドリマーに与えることが本発明のスターバーストコンジュゲー トにおいて使用するスターバーストポリマーは、技術的に知られている方法、例 えば、米国特許第４゜５８７．３２９号に従って調製することができる。
高度に均一な大きさおよび形状を有するデンドリマーを調製することができ、こ のようなデンドリマーは、最も重要には、デンドリマーの表面積の単位当りより 大きい官能基の数を可能とし、そしてスターバーストポリマーと同一の分子量、 同一のコアおよび七ツマー成分、および同一のコアの枝分れの数を有する多のポ リマーに比較して、分子の体積の単位当り、より大きい数の官能基を有すること ができる。密なスターバーストポリマーの官能基布ｉの増大は、デンドリマー当 り、より大きい量の物質の担持を可能とする。デンドリマー上の官能基の数は表 面上および内部内でコントロールできるので、それは、また、デンドリマー当り 担持される因子の量をコントロールする手段を提供する。
早期のジェネレイションのスターバーストデンドリマ−（すなわち、ジェネレイ ションーｌ〜７）および古典的球状ミセルとの間の類比を行うことができう。デ ンドリマーーミセルの類比は、それらが疎通して有する特徴、例えば、形状、大 きさおよび表面を比較することによって誘導した。
表■ スターバーストポリマー パラメーター　規則的な古典的ミセル　マー　−形状　球状　球状 大きさく直径　２０〜６０人”　１７〜６７人２表面　４〜２０２　Ｚ−６〜１ ９２（ジェネ凝集の数　レイジョン−２〜７） 面積／表面の基　１３０〜８０人２　１２７〜７５Ａ２Ｚは表面の基の数である ；１人−１０″″’ｎｍ；　Ｉ　Ａ”　１０−”ｎｍ”。
表１において、形状は走査透過型電子顕微鏡写真（ＳＴＥＭ）および固有粘度（ Ｖ）の測定によって評価した。大きさは固有粘度（７７）および大きさ排除クロ マトグラフィー（ＳＥＣ）の測定によって評価した。
表面の凝集の数は、タイターメトリー（ｔｉｔｒｅｍｅｔｒｙ）および高い場の ＮＭＲによって評価した。面積（ａｒｅａ）　／表面の基はＳＥＣの流体力学的 測定から計算した。
スターバーストポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーの最初の５つのジ ェネレイションは、はとんどすべての面（すなわち、形状、大きさ、表面の基、 および／または面積／表面の基）において古典的球状ミセルを非常に密接に模倣 した微小領域（ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎ）である。しかしながら、主要な差は、 それらがミセルの力学的に平衡化する性質に比べて共有的に固定しかつ強固であ るということである。この差は、これらの微小領域をカプセル化装置として使用 するとき、１つの有意な利点である。
５を越えてジェネレイションを同心的にさらに加えるき、表面の密集化が起こる 。この密集化は表面におけるバリヤーの特性を増加することができ、そして、表 ＩＩに示すように、それ自体ヘッド（表面）基当りより小さい表面積を表わす。
例えば、アミン末端ジエネレイション５．Ｏ１６，Ｏ１７，０，８゜０８よび９ ．０は、それぞれ、１０４．９２．７３．４７および３２人２の増加した表面積 を有する。この特性は、より低く密集したミセル様表面から、通常小胞（リポソ ーム）またはラングミュア−・プロジェット（Ｌｎｇｍｕｉｒ−ＢｌｏｄｇｅＬ ｔ）型膜とアソシエーションした、より高く密集した２層／１層バリヤ一様表面 への遷移に相当する。
この表面の密集が発生している場合、物理的特性および形撫の変化は、中間のジ エネレイション（６〜８）からより進行したジエネレイション（９または１０） へのジエ不しイションの増加として観察されるであろう。ジエネレイション−７ ，０，８，０および９．０についての捜査透過型電子顕微鏡写真（ＳＴＥＭ）は 、メタノール溶媒を試料の各々から除去して無色、単黄色の固体のフィルムを得 、そしてこれを四酸化オスミウムで着色することによって得ｔ；。予測した形態 学的変化はジエネレイシコン電９．０の段階で起こった。ジエネレイション＝９ ．０における微小領域は、直径が約３３人２であると測定され、そして厚さが約 ２５人＝である無色のへりによって囲まれている。明らかにメタノール溶媒は２ ５人２の外側の膜様バリヤー内の捕捉されて、暗色に着色された内部を与えた。
こうして、ジエネレイションー９．０において、スターバーストＰＡＭＡＭは形 態的に小胞（リポソーム）のように挙動している。しかしながら、このスターバ ーストは、リポソームに比較して、大きさが１桁小さくかつ非常に単分散してい る。結局、本発明のデンドリマーは、直径が約３３人２（体積的１８，０００Å りまたはそれ以上の程度の大きさの、溶媒充填された空所の空間を分子的にカプ セル化するために使用できる。
デンドリマー上の官能基の数は表面上および内部内においてコントロールできる ので、それは、また、デンドリマー当り放出すべきき農芸用物質の量をコントロ ールするための手段を提供する。本発明の１つの実施態様において、デンドリマ ーは担持された因子（物質）を特定の位置に溶液ライできる因子のターゲテッド 坦体Ｑａｒｇｅｔｅｄ　ｃａｒｒｉｅｒ）である。
本発明のフンシュゲートにおいて使用するために適当なデンドリマーは、米国特 許第４，５０７，４６６号、米国特許第４．５５８，１２０号、米国特許第４． ５６８，７３７号および米国特許第４．５８７．３２９号に記載されている密な スターポリマーまｔ；はスターバーストポリマーである。
とくに、本発明は、少なくとも１単位の少なくとも１種の担持された物質とアソ シエーションして少なくとも１種のスターバーストポリマーを含んでなるスター バーストコンジュゲートに関する。本発明の範囲内に包含されるスターバースト コンジュゲートは、式：式： （Ｐ）　ｘ＊　（Ｍ）　ｙ　（１） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 Ｘは１またぼそれより大きい整数を表わし、各Ｍは担持された物質の単位（例え ば、分子、原子、イオンおよび／または他の基本単位）を表わし、前記担持され た物質は同一の担持−された物質または異なる担持された物質であることができ 、ｙは１またはそれより大きい整数を表わし、そして＊は前記担持された物質が 前記デンドリマーとアソシエーションしていることを示す、 によって表わされるものを包含する。
式（１）の好ましいスターバーストコンジュゲートは、Ｍがシグナル発生因子（ ｓｉｇｎａｌ　ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）　、例えば、蛍光性実在因子、シグナル反 射因子（ｓｉｇｎａｌ　ｒｅｆｌｅｃｔｏｒ）　、例えば、常磁性実在因子、ま たはシグナル吸収因子（ｓｉｇｎａｌ　ａｂｓｏｒｂｅｒ）　、例えば、電子ビ ーム不透明化剤、香料、７エロモン、または色素であるもの、とくに好ましくは ｘ−１であり、かつｙ−２またはそれより大であるものである。
また、スターバーストデンドリマーが、多樹枝状構成体（すなわち１、Ｘ＞１） を形成するように、必要に応じて連結基を介して、−緒に共有的に連結したスタ ーバースト架橋デンドリマーである式（１）のスターバーストコンジュゲートが 包含される。
ここで使用するとき、［アソシエーションする（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａ　ｗｉ ｔｈ）　Ｊは、１種または２種以上の担持された物質がデンドリマーのコア内に カプセル化または捕捉され、デンドリマーを通じて部分的にまたは完全に分散し 、あるいはデンドリマーに取り付けられまたは連結されることが上のデンドリマ ーのアソシエーション（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、必要に応じて、コネクタ ー（ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ）および／まｔ；はスペーサー（ｓｐａｃｅｒ）を使用 して、スターバーストコンジュゲートの調製または使用を促進することができる 。適当なコネクターの基（ｃｏｎｎｅｃｔｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）は、ターゲティ ングディレクター（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｄｉｒｅｃｔｏｒ）　（すなわち、Ｔ ）の有効性またはスターバーストコンジュゲート中に存在する１種または２種以 上の他の担持された物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有意に損傷しないで、ター ゲティングディレクターをデンドリマー（すなわち、Ｐ）に連結（ｌ　１ｎｋ） する基である。これらのコネクターの基は、切離しが可能であるかあるいは不可 能であることができ、そして典型的にはターゲティングディレクターとデンドリ マーとの間の立体的障害を回避するように使用され、好ましくはコネクターの基 は安定（すなわち、切離し不可能）である。スターバーストデンドリマーの大き さ、形状および官能基の密度は厳格にコントロールできるので、担持された物質 をデンドリマーのアソシエーションさせることのできる多くの方法が存在する。
例えば、（ａ）　１種または２種以上の担持された物質とデンドリマーの表面に あるいはその付近に位置する、実在因子、典型的には官能基との間の、共有的、 クーロン的、疎水性的またはキレート的なタイプのアソシエーションが存在する ことができる；　（ｂ）　１種または２種以上とデンドリマー内部内に位置する 部分との間の、共有的、クーロン的、疎水性的またはキレート的なタイプのアソ シエーションが存在することができる；（Ｃ）デンドリマーは、担持された物質 を内部（空所の体積）内に物理的に捕捉することを可能とするように、主として 中空である内部を有するように調製することができ、ここで担持された物質の解 放は、必要に応じて、デンドリマーの表面を拡散コントロール性部分と密集（ｃ 。
ｎｇｅｓｔｉｎｇ）させることによって、必要にに応じてコントロールすること ができる：あるいは、（ｄ）前述の減少の種々の組み合わせを使用することがで きる。
デンドリマー、ここで「Ｐ」で表わす、は、米国特許第４，５０７゜４６６号、 米国特許第４．５５８，１２０号、米国特許第４．５６８゜７３７号または米国 特許第４，５８７，３２９号に記載されている密なスターポリマーを包含する。
担持された物質、ここでｒＭＪで表わす、は、次の物質を包含する：デンドリマ ーの物理的一体性を感知しうる程度に乱さないで、スターバーストデンドリマー とアソシエーションさせることのできる、製薬学的物質または農芸用物質以外の 物質、例えば、金属イオン、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属；シ グナル反射因子、例えば、常磁性実在因子；シグナル吸収因子、例えば、電子ビ ーム不透明化剤；フェロ゛　セン部分；香料部分：色素部分など。担持された物 質は、掃去因子（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）　、例えば、キレート剤 （それらが放射性であるか否かにかかわらず）、あるいは治療用または診断用の 因子を選択的に掃去できる他の部分を包含する。
式（１）のスターバーストコンジュゲートは、ＰをＭと、通常適当な溶媒中で、 担持された物質（Ｍ）とスターバーストデンドリマ−（Ｐ）とのアソシエーショ ンを促進する温度において、反応させることによって調製される。
適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部分的に混和性でありかつフンシュゲー トの生成に対して不活性である溶媒である。Ｐ８よびＭが互いに少なくとも部分 的に混和性である場合、溶媒は不必要である。必要なとき、適当な溶媒の混合物 を利用できる。このような適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、ク ロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチル ホルムアミドである。
式（Ｉ）のスターバーストコンジュゲートの生成のための反応条件は、特定のデ ンドリマー（Ｐ）、担持されｔ；物質（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質 に依存する。典型的には、反応は室温ないし還流温度の範囲内であることができ る。特定の溶媒および温度の選択は当業者にとって明らかであろう。
ＭＡＰの比は、デンドリマーの大きさおよび担持された物質の量に依存する。例 えば、イオンのＭ対Ｐのモル比（モルの比）は通常０．ｌ〜１、ｏｏｏ：ｌ、好 ましくは１〜５０：１１より好ましくは２〜６：ｌである。有機のＭ対Ｐの重量 比は通常０．１〜５：１１好ましくは０゜５〜３：１である。
他のスターバーストコンジュゲートは、標的ディレクター（ここで「Ｔ」と表示 する）を含有しかつ式： ％式％（） 式中、 各Ｔは標的ディレクターを表わし、 ｅは１またはそれより大きい整数を表わし、そしてＰ、ｘ、＊、Ｍおよびｙは前 に定義した通りである、によって表わされるコンジュゲートである。
式（Ｉ　Ｉ）のスターバーストコンジュゲートのうちで、Ｍがシグナル発生因子 、シグナル反射因子、またはシグナル吸収因子であるものは好ましい。また、好 ましいコンジュゲートはｅ−１であるコンジュゲート、およびｘ−１でありかつ ｙ−２またはそれより大であるものである。そして、とくに好ましいフンシュゲ ートは、Ｘ−１１ｅ＝２、ｙ＝２またはそれより大でありものである。Ｍおよび Ｔがポリマーと同一もしくは相異なるコネクターを介してアソシエーションして いるものは最も好ましい。
式（Ｉ　Ｉ）のスターバーストコンジュゲートは、Ｔ＊Ｐを形成し、次いでＭを 加えることによって、あるいはＰ＊Ｍを形成し、次いでＴを加えることによって 調製する。いずれの反応計画も、特定のコンジュゲートの成分に悪影響を及ぼさ ない反応において、かつ必要なとき適当な溶媒の存在下に、実施する。ｐＨをコ ントロールするために、緩衝剤または適当な酸または塩基の添加を用いる。反応 条件は、形成するアソシエーション（＊）のタイプ、使用するスターバーストデ ンドリマー（Ｐ）、担持された物質（Ｍ）、および標的ディレクター（Ｔ）に依 存する。あるいは、ＰおよびＭは、通常水中で、Ｔへのコンジュゲーシヨン前に 、キレート化することができる。Ｔとのコンジュゲーシヨン（ｃｏｎｊｇａｔｉ ｏｎ）は適当な緩衝液中で実施する。
ＴＡＰの比は、好ましくは、ｌ：ｌである。ＭＡＰの比は前の通りであろう。
スターバーストコンジュゲートをターゲティング（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ）できる 標的ディレクターは、本発明のスターバーストコンジュゲートにおいて使用した とき、スターバーストコンジュゲートの少なくとも一部を所望の標的に放出する 実在因子、標的特異性を示す化学的官能性などである。
標的ディレクターの不存在下に（または必要に応じて標的ディレクターの存在下 に）、デンドリマーの表面にあるいはその付近に位置できる官能基の数のために 、このような官能基のすべてまたは実質的な部分を、アニオン性、カチオン性ま たは疎水性セして、反対電荷の所望の標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の 適合性標的へ、スターバーストコンジュゲートを放出することを効果的に促進す ることができる。
保護されＩ；ハンドル（ｈａｎｄｌｅ）　（Ｓ）をもつＰを使用する式（Ｉ　Ｉ ）のコンジュゲートの調製は、また、式（Ｉ　Ｉ）のコンジュゲートを調製する あめの１つの方法として意図する。この反応の概要を下に示す：添加　脱保護 Ｓ　＊　Ｐ　−Ｓ　＊　Ｐ　＊　Ｍ□→Ｐ＊ＭＳ＊Ｐは保護されたデンドリマー を表わし、Ｓ＊Ｐ＊Ｍはｍとコンジュゲーションした保護されたデンドリマーを 表わし、 Ｐ＊ＭはＭ（スターバーストコンジュゲート）とコンジュゲーションしたデンド リマーを表わし、そして Ｔ＊Ｐ＊Ｍは標的ディレクターに連結したスターバーストコンジュゲートを表わ す。
Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使用できる。例えば、ＳがＬ−ブトキシ カルバメートであるとき、Ｓは水性酸によって除去することができる。
スターバーストコンジュゲートは、生体外の応用、例えば、ラジオイムノアッセ イ、電子顕微鏡検査、酵素結合免疫収着アッセイ、核磁気共鳴分光分析、コント ラスト像影（ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｉｍａｇｉｎｇ）およびイムノシントゲラフイ ー　（ｉｍｍｎｏｓｃｉｎｔｏｇｒａｐｈｙ）のため、分析的応用において、使 用することができ、あるいは他の有用な因子の製造のための出発物質として使用 できる。
本発明は、また、スターバーストコンジュゲートが他の適当などヒクルと配合さ れたスターバーストコンジュゲート組成物に関する。スターバーストコンジュゲ ートの組成物は、必要に応じて、他の活性成分、添加剤および／または希釈剤を 含有する。
本発明のスターバーストコンジュゲートにおいて使用するために好ましいスター バーストポリマーは、コアから発する、少なくとも１つの枝分れ（以後、コアの 枝分れと呼ぶ）、好ましくは２またはそれより多い枝分れを有するスターバース トポリマーとして記載することができるポリマーであり、前記枝分れは少なくと も１つの末端基を有し、ｔ：だしく１）末端基体コアの枝分れの比はｌより大で あり、好ましくは２またはそれより大であり、（２）ポリマーにおける単位体積 当りの末端基の密度は、同様なコアおよびモノマー部分および匹敵する分子量お よび数のコアの枝分れを有する延長した従来のスターポリマーのそれの少なくと も１．５倍であり、延長しｔ；従来のスターポリマーのこような枝分れの各々は １つだけの末端基を有し、そして（３）分子の体積は、目盛付きコラレイ−パラ リング（Ｃｏｒｅｙ　−Ｐａｕｌｉｎｇ）の分子モデルを使用する寸法の研究に よって決定して、前記延長した従来のスターポリマーの分子体積の約８０％より 多くない。ここで使用するとき、用語「密な」は、「スターポリマー」または「 デンドリマー」を修飾するとき、それが同一の分子量を有する延長した従来のス ターポリマーより小さい分子体積を有することを意味する。密なスターポリマー と比較するｔ；めのベースとして使用する延長した従来のスターポリマーは、密 なスターポリマーと同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分および同一の 数のコアの枝分れを有するものである。「延長した（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）　Ｊと は、従来のスターポリマーの個々の枝分れがそれらの最大の長さに延長または伸 張　−されていること、例えば、スターポリマーがそのための理想の溶媒中に完 全に溶媒和されているとき、このような枝分れが存在することを意味する。さら に、末端基の数は従来のスターポリマーの分子よりも密なスターポリマーの分子 について大きいが、末端基の化学的構造は同一である。
本発明のコンジュゲート中に使用するデンドリマーは、この分野において知られ ている方法によって調製できる。上のデンドリマー、種々の共反応成分およびコ ア成分、およびそれらの調製方法は、米国特許第４゜５８７．３２９号における ように定義することができる。
本発明のスターバーストコンジュゲート中に使用するためのデンドリマーは、付 加反応および置換反応を行なうために十分に反応性である末端基を有することが できる。このような末端基の例は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキ シ、アルケニル、アリル、ビニル、アミド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジリ ジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、スルホナト、ホスホナト、イソシア ナトおよびインチオシアナトを包含する。デンドリマーは従来のスターまたはス ター−枝分れポリマート異なり、デンドリマーは等しい数のコアの枝分れおよび 等しいコアの枝分れの長さを有する従来の延長したスターポリマーよりも、分子 体積の単位当りの末端基の濃度が大きい。こうして、デンドリマー中の単位体積 当りの末端基の密度は、通常、従来の延長したスターポリマーにおける末端基の 密度の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも５倍、より好ましくは少なく とも１０倍、最も好ましくは１５〜５０倍である。密なポリマー中のコアの枝分 れ当りの末端基の比は、好ましくは少なくとも２、より好ましくは少なくとも３ 、最も好ましくは４〜１０２４である。好ましくは、所定のポリマーの分子量に ついて、密なスターポリマーの分子体積は、従来の延長したスターポリマーの分 子体積の７０容量％より小、より好ましくは１６〜６０容量％、最も好ましくは ７〜５０容量％である。
本発明のフンシュゲート中に使用する好ましいスターバーストデンドリマーは、 樹枝状の枝に共有結合した１価または多価のコアを有するとして特徴づけられる 。このような規則正しい枝分れは次の順序によって例示され、ここでＧはジェネ レイションの数を表わすニ数学的には、樹枝状の核使用の末端基の数（＃）およ び枝分れのジェネレイションの数との間の関係は次のように表わすことができる ：末端基の＃／樹枝状の枝＝ ｒＧ 式中、Ｇはジェネレイションの数であり、Ｎ「はアミンの場合において少なくと も２である反復単位の多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）である。デンドリマ ー中の末端基の合計の数は、次によって決定される：式中、ＧおよびＮｒは上に 定義した通りであり、モしてＮｃはコア化合物の原子価（しばしばコアの官能性 と呼ばれる）を表わす。したがって、本発明のデンドリマーはその成分部分にお いて次のように表わすことができる： 式中、コア、末端部分、ＧおよびＮｃは上に定義した通りであり、そして反復単 位はＮｒ＋１の原子価または官能性を有し、ここでＮｒは上に定義した通りで、 ある。
本発明の目的に対して好ましいデンドリマーであるコポリマーのデンドリマーは 、高度に枝分れした（樹枝状の）列（ａｒｒａｙ）で多官能性上ツマ一単位から 構成された独特の化合物である。デンドリマーの分子は、多官能性開始単位（コ アの化合物）、多官能性反復単位および末端単位から調製され、そして末端単位 は反復単位と同一であるかあるいは異なることができる。コアの化合物は式■（ ＺつＮｃによって表わされ、ここで■はコアを表わし、Ｚｌは■に結合した官能 基であり、そしてＮｃはコア官能性を表わし、この官能性は好ましくは２または それより大であり、最も好ましくは３またはそれより大である。こうして、デン ドリマー分子はある数（Ｎｃ）の官能基、Ｚｃｌに結合した多官能性コア、■、 からなり、それらの各々は第１ジエネレイシヨンの反復単位　Ｘ　Ｉ　Ｙ　１（ Ｚ’）Ｎ’、の単官能性テイルＱａｉ＋）に化合物しており、１つのジェネレイ ションの反復単位のＺ基の各々は、末端のジエネレイションに到達するまで、次 のジェネレイションの反復単位の単官能性ティルに結合している。
デンドリマーの分子において、反復単位は単一のジェネレイション内で同一であ るが、ジェネレイションごとに異なることができる。反復単位、Ｘ’Ｙ’　（Ｚ ’）Ｎ’、において、Ｘｌは第１ジエネレイシヨンの反復単位の単官能性テイル を表わし、Ｙ′は第１ジエネレイシヨンを構成する部分を表わし　Ｚｌは第１ジ エネレイシヨンの反復単位の多官能性ヘッド（ｈｅａｄ）の官能基を表わし、そ してコアの化合物、■（Ｚ’）Ｎｃ、まＩ；は他のジェネレイションの官能基と 同一であるか異なることができる；そしてＮ１は２またはそれより大きい、好ま しくは２．３または４の数であり、これは第１ジエネレイシヨンにおける反復単 位の多官能性ヘッドの多重度を表わす。一般に、反復単位は弐Ｘ’Ｙ’　（Ｚ’ ）Ｎ’によって表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１ジエネレイシヨンまでの 特定のジエネレイションを表わす。こうして、好ましいデンドリマー分子におい て、第１ジエネレイシヨンの反復単位の各ｚｌは第２ジエネレイシヨンの反復単 位のＮ２に結合しており、そしてジエネレイションを通して進行して、ジェネレ イションの数「ｉ」における反復単位Ｘ’Ｙ’（Ｚ・）ＮＩについての各２１基 はジェネレイションの数ｒ１＋　ｌ　Ｊの反復単位のテイル（Ｘ　”’）に結合 している。好ましいデンドリマー分子の最後または末端は末端単位、Ｘ’Ｙ′（ Ｚｌ）Ｎ“からなり、式中ｔは末端のジェネレイションを表わし、モしてＸ”、 Ｙ’、Ｚ“およびＮ′はＸ’、Ｙ’。
ＺｌおよびＮｌと同一であるかあるいは異なることができ、ただしＺｌ基に結合 した連続するジエネレイションは存在せず、そしてＮ′は２より小さく、例えば 、０またはｌであることができる。したがって、好ましいデンドリマーは、 ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に定義した通りである、によって表わさ れる分子式を有する。■関数はその規定された限界の間のすべての値の積である 。こうして、 ｎ＝１ は１つの樹枝状の枝の第１番目のジェネレイションからなる、反復単位、Ｘ’Ｙ ’　（Ｚ’）Ｎ’、の数であり、モしてｉが１であるとき、ｎ　Ｏ−１ ｎ−１。
コポリマーのデンドリマーにおいて、１つのジェネレイシミンのために反復単位 は少なくとも１つの他のジェネレイション中の反復単位から異なる。好ましいデ ンドリマーは、下に記載する構造式に例示するように非常に対称である。好まし いデンドリマーは他の試薬との接触によって官能化されたデンドリマーに転化す ることができる。例えば、酸塩化物との反応によって末端のジェネレイション中 のヒドロキシルのエステルへの転化は、エステル末端官能化デンドリマーが得ら れる。この官能化は利用可能な官能基の数によって規定される理論的最大まで実 施する必要はなく、こうして、官能化されたデンドリマーは、好ましいデンドリ マーの場合におけるように、非常に高い対称性または精確に規定されＩ；分子式 を有しないことがある。
ホモポリマーのデンドリマーの場合において、反復単位、ｘｌＹｌ（Ｚ’）Ｎ’ 、のすべては同一である。すべてのＮｌの値は等しい（Ｎｒとして定義して）の で、反復単位の数を表わする積の関数は簡単な指数の形になる。したがって、分 子式は次のようにいっそう簡単な式で表わすことができる： 式中、１＝ｌ−ｔ−１である。
この形は、なお、各々がＮｃＮｒ（”’り反復単位、Ｘ’Ｙ’　（Ｚ’）Ｎ’。
から成る、異なるジエネレイションｉの間の区別を示す。ジエネレイションを１ つ項に結合すると、次が得られる：または コア　反復単位　末端単位 式中、Ｘ’Ｙ’　（Ｚ’）Ｎｒはすべてのジェネレイションｉにおいて使用する 反復単位である。
結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合する場合、ポリマーはスターバー ストポリマーである。逆に、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場合 、ポリマーはスターバーストポリマーではない。また、ポリマーがスターバース トポリマーであるか否かを決定するため、それを調製するために用いた方法を知 る必要はなく、そえが上の式に合致するかどうかのみを知ればよい。これらの式 は、また、デンドリマーのジエネレイション（Ｇ）または列形ｒｉｃＱｉｉｒｉ ｎｇ）を立証している。
明らかなように、Ｐ＊Ｍのアソシエーションが起こる方法および場所に依存する 、因子（Ｍ）対デンドリマ−（Ｐ）の比を決定するためにいくつかの方法が存在 する。内部のカプセル化が存在するとき、ＭＡＰの重量比は通常’１０：ｌ、好 ましくは８：１１より好ましくは５：１１最も好ましくは３：ｌである。この比 は０．５：　１−０．１　：　ｌ程度に低いことができる。内部の化学量論を用 いるとき、ＭＡＰの重量比は内部にカプセル化についてと同一である。外部の化 学量論を用いるとき、Ｍ：Ｐのモル１モルの比は次の式によって与えられる：Ｍ 　：　Ｐ （Ａ）　５　ＮｃＮｔＮｒ”　１ （Ｂ）　３　ＮｃＮｔＮｒ”　１ （Ｃ）　ｌ　ＮｃＮｔＮｒ”　１ ここでＮｃはコアの多重度を意味し、Ｎ【は末端基の多重度を意味し、モしてＮ ｒは枝の接合の多重度を意味する。ＮｃＮｔＮｒ”の項はＺ基の数を生ずるであ ろう。こうして、例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素または高度に帯電した分子 が表面上に存在するとき、生ずることができ、上の（Ｂ）はそれがオクタン酸で あるとき、生ずることができ、そして上の（Ｃ）は表面のエステル基をカルボキ シレートのイオンまｊ；は基に転化するとき、生ずることができる。
もちろん、種々のデンドリマーの他の構造体は、当業者によれば、使用するデン ドリマーの成分およびジェネレイションの数を適当に変化させることによって容 易に調製できる。寸法は小さいことにおいて意味がある。匹敵する分子量の線状 のポリマーは、旋回の半径（その完全に延長した形態で）を有し、それは同一分 子量のデンドリマーよりも非常に大きいであろう。
標的ディレクター（ｔａｒｇｅｔ　ｄｉｒｅｃｔｏｒ）をデンドリマーへ連結す ることは、本発明の他の面である。本発明の好ましい実施態様において、とくに 抗体を標的ディレクターとして使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボキ シル、スルフヒドリル、反応性アルデヒド、反応性オレフィン系誘導体、インチ オシアナト、インシアナト、アミノ、反応性アリールハライド、まＩ；は反応性 アルキルハライドをデンドリマーについて便利に用いることができる。反応性官 能基は、既知の技術、例えば、次の技術を使用してデンドリマーに導入すること ができる：（１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘテロ官能性開 始剤（デンドリマーを合成するための出発物質として）の使用。このようなヘテ ロ官能性開始剤において、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成のため の開始部位として働き、そして他の官能基の少なくとも１つは標的ディレクター への連結に利用可能であるが、デンドリマーの合成を開始するために使用可能で ある。例えば、保護されたアニリンの使用は、アニリンのＮＨ，を反応させない で、分子内のＮＨ，基のそれ以上の修飾を可能とする。
標的ディレクターへの連結に利用可能である官能基は、３つの形態の１つにおい て開始剤分子の一部であることができる：すなわち：（ａ）　それを標的ディレ クターとの連結において使用する形態において。これは、デンドリマーの合成に 含まれる合成の工程のいずれもこの中心において反応を生じることができないと き、可能である。
（ｂ）　ターゲティングディレクターへの連結のために使用した官能基がデンド リマーの合成に含まれる合成工程において反応性であるとき、それは保護基を使 用することによって保護することができ、その保護基は含まれる合成の手順に対 してその基を非反応性とするが、それ自体高分子の残部の一体性を変更しない方 法で容易に除去できる。
（Ｃ）　ターゲティングディレクターとの連結のために使用すべき反応性の官能 性のために簡単な保護基を形成できない場合、デンドリマーの合成において使用 する合成手順のすべてにおいて非反応性である合成の前駆体を使用することがで きる。合成が完結したとき、この官能基は、この分子の残部の一体性を変更しな い方法で、所望の連結基に容易に転化することができなくてはならない。
（２）　所望の反応性官能基を前もって形成したデンドリマー上にカップリング （共有的に）するとき、使用する試薬はデンドリマーの末端官能基と容易に反応 する官能性を含有しなくてはならない。ターゲティング因子と連結するために究 極的に使用すべき官能基は、その最終の形態において、保護された官能性として 、あるいは合成の前駆体として存在することができる。この連結官能性を使用す る形態は、利用すべき合成手順の間のその一体性、およびこの基を連結のために 利用可能とするために必要な条件に最終の高分子が耐えることのできる能力に依 存する。例えば、ＰＥＩについて好ましいルートは、 を使用する。
上の（１）において使用するためのへテロ官能性開始剤の例は、次の例示的例を 包含する： （Ｉ Ｒはアルキル、アリールまたは水素を表わし、とくに重要ないくつかの化学が存 在する：ｌ）スターバーストポリアミドアミド（ｒｐＡＭＡＭＪ　）の化学；２ ）スターバーストポリエチレンイミン（ｒＰＥ　ＩＪ　）の化学；３）ＰＡＭＡ Ｍの表面をもつスターバーストＰＥＩ化合物：４）スターバーストポリエーテル （ｒＰＥＪ　）の化学。
デンドリマーの表面の官能性の修飾は、他の有用な官能基、例えば、次のものを 提供できる： ＯＰ　Ｏｓ　Ｈ２、−ＰＯ３Ｈ！、−ＰＯ３Ｈす、−Ｐ　Ｏ３−”、−ｃ　ｏ　 ２−’、−５ｏ、Ｈ，−３ｏ！−’、　Ｓ　ＯｓＨ−Ｓ　Ｏｓ−’、−ＮＲ’Ｒ ”、　Ｈｓ、−ＣＯＨ。
■ そして数字の実施例は生成物の調製に関する。
Ｒ１はアルキル、アリール、水素、またはを表わし、 Ｒ１はアルキル、アリール、または を表わし、 Ｒ８は−ＯＨ，−３Ｈ，−ＣＯ２Ｈ，−ｓｏ、Ｈ，または−３Ｏ，Ｈを表わし、 Ｒ６はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキ シ、ニトロ、水素、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを表わし、 Ｈａはアルキルを表わし、 ＸはＮ’Ｒ，ＯまたはＳを表わし、そしてｎは１．２または３の整数を表わす： ポリエーテル：または他のイムノ不感受性部分。
官能基の選択は、デンドリマーを設計するための特定の最終用途に依存する。
次の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を限定するものと 解釈すべきではない。文字の実施例は出発物質の調製に関し、実施例Ａ ２−カルボキシアミド−３−（４’−二トロフェニル）−プロパンアミドの調製 ｐ−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（２，４ｇ、８．１３ミリモル ）を３５ｍ１のメタノール中に溶解した。この溶液を５０〜５５℃に撹拌しなが ら加熱し、そして無水アンモニアの流れをこの溶液を通して６４時間泡立てて通 人した。この溶液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ過し、そして２２５ｍ１ の沸騰するメタノールから再結晶化すると、１．８５ｇ（７，８０ミリモル）の ビスアミドが９６％の収率で得られた（融点−２３５，６℃（分解）。
構造はＭＳ、ＩＨおよび１３ｃ　ＮＭＲ分光分析によって確証された。
分析：Ｃ３゜Ｈ１□Ｏ，Ｎ、について計算立　且　Ｋ 理論値：５０．６３　４．６９　１７．７２計算値：５０．７５　４．８１　１ ７．９４実施例Ｂ ｌ−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４’　−二トロフェニル）プロパン の調製 ２−カルボキシアミド−３−（４’−二トロフェニル）プロパンアミド（２，’ Ｏｇ、８．４３ミリモル）を、３５ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中で窒素の雰 囲気下に撹拌しながらスラリー化した。この混合物にボーラン／テトラヒドロ７ ラン錯体（１０６ｍ（２，１０６ミリモル）を注射器で添加した。次いで、この 反応混合物を４８時間還流加熱し、その間懸濁したアミドは溶解した。この溶液 を真空冷却し、そしてテトラヒドロフランを回転蒸発器で真空除去した。粗生成 物およびポランの残留物を無水塩化水素ガスでパージしｔ；。この溶液を１時間 還流し、そして溶媒を真空除去した。粗製の塩酸塩を１５ｍ＋２の脱イオン水中 に溶解し、２×１０ｍ１部分の塩化メチレンで抽出した。水性相を氷浴中でアル ゴンのブランケットの下で冷却し、そして５０％の水酸化ナトリウムを塩基性ｐ Ｈ−１１，７となるまでゆっくり添加した。塩基性の水相を４×２５ｍｌの部分 の塩化メチレンで抽出し、そしてこれらの−緒にした抽出液を蒸発（回転）する と、１．４５ｇの琥珀色の油が得られた。こお油をジエチルエーテル（５０ｍ（ ２）で粉砕し、そして短いシリカゲル（等級６２アルドリッヒ）カラムを通して 加圧下にろ過した。このカラムを１００ｍ１２のエーテルで洗浄し、そして−緒 にしたろ過を真空蒸発すると、１．０５ｇ（５，０２ミリモル）の標題ジアミン が透明な油として得られた（融点−２７５〜２７８°Ｃ（分解）ビスＭＣＩ塩） 。
構造はＭＳ、ＩＨおよび１３ｃ　ＮＭＲ分光分析によって確証された。
分析：Ｃ１゜Ｈ＋ｙＮｓＯｚＣＱｚについて計算旦　且　凡 理論値：４２．５７　６．０７　１４．８９計算値：４３．００　６．１４　１ ５．３１実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４’　−アミノフェニル）プロパン の調製 ポラン／テトラヒドロフラン溶液（７０ｍＱ、７Ｑミリモル）を、４−アミノ− ベンジルマロンアミド（１，５ｇ、７．２４ミリモル）を含有？８ｆモロＵ６３ −５０１８７８　（ｊＱ）するフラスコに撹拌しながらカニユーレで窒素下に添 加した。この溶液を４０時間還流させた。無色の溶液を冷却し、そして過剰のテ トラヒドロフランを回転蒸発によって除去すると、透明なゼラチン採油が得られ た。メタノール（５０ｍ（＋）をこの油に注意して添加し、ガスの発生が認めら れた。乾燥塩化水素をこの懸濁液中に泡立てて通入して溶解を実施し、次いでこ の溶液を１分間還流した。メタシール／ＨＣＱを回転蒸発し、そして溶離られる 塩酸塩を同一の溶解／還流手順に再び通した。得られた塩酸塩をｌｏｍｆｆの水 中に溶解し、そして水浴中でアルゴン下に冷却した。濃水酸化ナトリウム（５０ ％）を撹拌しながらゆっくり添加してｐＨ−１１にした。次いで、この水溶液を ２×１００ｍ（＋の部分のクロロホルムで抽出し、これらを−緒にし、そして乾 燥せずに短いシリカゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を真空（回転）除去す ると、標題化合物（０，９０ｇ、５．０２ミリモル）が７０％の収率で得られた （Ｒｆ＝　０．６５　ＣＨＣ０，ｓ／　ＭｅＯＨ／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ濃−２／２／ ｌ）、この構造はＭＳ％　ＩＨおよび１３ｃ　ＮＭＲによって確証され、そして それ以上精製しないで使用した。
実施例Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５゜７−シオキ ソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（２，０３ｇ、８゜４３ミリモ ル）を１０ｍＱのメタノール中に溶解した。この溶液を１０ｍ＋２のメタノール 中の新しく蒸留したエチレンジアミン（６，００ｇ％　ｌ。
３．４ミ’Ｊモル）の撹拌した溶液に、窒素下に２時間かけて嫡々添加した。こ の透明溶液を４日間撹拌し、そして薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析はジ エステル（Ｒｆ−０，９１）がビスアミド（Ｒｆ＝０．４２−２０％の濃ＮＨ， ＯＨ／８０％のエタノール）に完全に転化したことを示した。この物質は強くニ ンヒドリン陽性であった。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器で除去 し、そして得られた白色固体を一夜真空（ｌ　Ｏ−”ｍｍ、　５　Ｑ℃）乾燥す ると、粗生成物（２，４５ｇ、８゜３６ミリモル））が９９％の収率で得られた 。分析試料をクロロポルム／ヘキサンから再結晶化した、融点１６０−１６１℃ 。質量分析、ＩＨおよび１３ｃ　ＮＭＲのデータは提案する構造と一致した。
実施例Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロフェ ニル）プロパンとの反応 ｌ−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン（４ ００ｍｇ、１．９１ミリモル、〉９６％の純度）を、１０．５ｍｍの無水エタノ ール中に窒素下に溶解した。メシルアジリジン（９５゜ＩＴ１ｇ１７．８５ミリ モル）を撹拌したジアミン溶液に固体として添加した。
得られた反応混合物を２５℃で１４時間磁気撹拌機を使用して撹拌し、そしてこ の期間の間に白色のゴム状反応溶液がフラスコの側面に形成した。エタノールを デカンテーションし、そして残留物を他の１５ｍ４の部分のエタノールで粉砕し て未反応のアジリジンを除去した。ゴム状生成物を真空（１０”ｍｍ、　２５℃ ）乾燥すると、テトラキスメチルスルホンアミド（１，Ｏｇ、ｌ　、　４４　ミ ’Ｊモル）が７５％の収率（Ｒｆ−０，７４−ＮＨ，ＯＨ／！夕／−ルー２０／ ８０）　で得らレタ。構造１１Ｍ５゜ＩＨおよび１３Ｃの核磁気共鳴ＮＭＲ分光 分析によって確証された。
実施例Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−１，３−（ビスーＮ、Ｎ−アミノエチル）ジアミ ノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（６５０ｍｇ、０．９４ミリモル）を５ｍ＋２の窒素 でパージした濃硫酸（９８％）中に溶解した。この溶液を窒素下に維持し、そし て１４３〜１４６°Ｃに２７分間激しく撹拌しながら加熱した。わずかの暗色化 が認められ、そして冷却した溶液をエーテル（６０ｍ（２）の撹拌した溶液中に 注いだ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そして１０ｎ＋Ｑの脱イオン水中に直 ちに溶解した。この溶液のｐＨを５０％のＮａＯＨでアルゴン下に冷却しながら ｐＨ−１１に調節した。得られる溶液を９０ｍＱのエタノールと混合し、そして 沈殿した無機塩をろ過した。
溶媒を粗製アミンから減圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に１９０ ｍ１２のトルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく撹拌し、そして残留 するトルエンが淡黄色を獲得するまで（ポット中に３０〜４０ｍ（ｌが残留する ）水を共沸蒸留（ディーンースタークのトラップ）により除去した。トルエンを 冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物および塩からデカンテーションした。
この溶液から溶媒を真空ストリッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜真 空乾燥（０，２ｍｍ、３５°Ｃ）すると、２１０ｍｇの生成物（６０％）が得ら れ、これをＭＳ、ＩＨおよび１３ｃ　ＮＭＲによって特性づけた。
実施例Ｇ 次の反応式によって表わされる０、５ジエネレイシヨンのスターバーストポリマ ー（アニリン誘導体を含有する）の調製メチルアクリレート（２，０９ｇ、２４ ミリモル）をメタノール（１５ｍＱ）中に溶解した。化合物６−（４−アミノベ ンジル）−１，４，８゜１１−テトラアザ−５，７−シオキソウンデカン（Ａ− １ｇ、３．８ミリモル）（すなわち、化合物＃ｌ）をメタノール（１０ｍＩ２） 中に溶解し、そして激しく撹拌しながらメチルアクリレートの溶液に２時間かげ てゆっくり添加した。この反応混合物を４８時間周囲温度において撹拌した。
溶媒を４０°Ｃ以下の温度に維持した回転蒸発器で除去した。エステル（化合物 ＃２）が黄色油（２，６ｇ）として得られた。アニリン官能のカルボエトキシル 化は観測されなかった。
実施例Ｈ 次の反応式によって表わされるｌジェネレイションのスターバーストポリマー（ アニリン部分を含有する）の調製エステル（化合物＃２）（２，６ｇ、３．７ミ リモル）をエタノール（１００ｍ１２）中に溶解した。これをエチレンジアミン （２５０ｇ、４゜１８ミリモル）およびメタノール（１００ｍ１２）の激しく撹 拌した溶液に、温度が４０°Ｃを越えないような速度で、注意した添加した。添 加の完結後、この反応混合物を３５〜４０’Ｏ（加熱マントル）で２８時間撹拌 した。２８時間後、赤外分光分析によってエステル基は検出できなかった。
溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トルエン−メタノール−エチレン ジアミンの３成分共沸蒸留によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後 にすべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸蒸留した。すべてのメタ ノールを除去すると、３．Ｏｌｇの生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス 状固体として得られた。
実施例■ 次の反応式によって表わされる１、５ジエネレイシヨンのスターバーストポリマ ー（アニリン部分を含有する）の調製アミン（化合物＃３）（２，７ｇ、３．６ ミリモル）をメタノール（７ｍＱ）中に溶解し、そしてメタノール（１５ｍ１２ ）中のメチルアクリレート’　（３，８ｇ、４４ミリモル）の撹拌した溶液に周 囲温度において１時間かけてゆっくり添加した。この溶液のわずかの加温が添加 の間に観測された。この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器 で４０°Ｃにおいて除去した。すべての溶媒および過剰のメチルアクリレートの 除去後、エステル（化合物＃４）が４．５ｇの収量でオレンジ油として得られた 。
実施例Ｊ 次の反応式によって表わされる０、５ジエネレイシヨンのスターバーストポリマ ー（アニリン部分を含有する）の調製トリアミン（化合物＃５、この化合物の調 製は実施例Ｃに示されている）（０，４２ｇ、２．３ミリモル）をメタノール（ ｌｏｍｌ）中に溶解し、そしてメタノール（ｌｏｍｌ）中のメチルアクリレート （１，９８ｇ１２３ミリモル）に１時間かけて滴々添加した。この混合物を周囲 温度で４８時間撹拌した。溶媒を４０°Ｃより高くない温度に維持した回転蒸発 器で除去した。過剰のメチルアクリレートを反復したメタノールとの共沸蒸留に よって除去した。エステル（化合物＃６）はオレンジ色油（１゜２４ｇ）として 単離された。
実施例に 次の反応式によって表わされる１ジエネレイシヨンのスターバーストポリマー（ アニリン部分を含有する）の調製エステル（化合物＃６）（１，２４ｇ、２．３ ミリモル））をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、そしてメタノール（ｌｏＯ ｍ＋）中のエチレンジアミン（７３，４ｇ、１．２２モル）に２時間かけて滴々 添加した。
わずかの発熱が認められ、激しい撹拌を維持した。この溶液を周囲温度で７２時 間撹拌したまま放置した。溶媒を回転蒸発器で６０°Ｃにおいて除去した。トル エン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留によって、過剰のエチレ ンジアミンを除去した。最後に、すべての残留間トルエンでポンピングすると、 アミン（化合物＃７）（１，８６ｇ）が黄色／オレンジ油として得られた。
実施例し 次の反応式によって表わされる１、５ジエネレイシヨンのスターバーストポリマ ー（アニリン部分を含有する）の調製アミン（化合物＃７）（１，４５ｇ、微量 のメタノールが残留した）をメタノール（ｌｏｏｍ＋）中に溶解し、そしてメタ ノール（２０ｍｌ）中のメチルアクリレート（５，８０ｇ）の撹拌した溶液に１ ．５時間かけてゆっくり添加した。この溶液を室温で２４時間撹拌した。溶媒を 除去し、次いでメタノールとの共沸蒸留を反復すると、すべての過剰のメチルア クリレートを除去できた。真空ポンプ１４８時間ポンピングすると、エステル（ 化合物＃８）がオレンジ色油（２，５８ｇ、１．８ミ！Ｊ−Ｅ−ル）として単離 された。
実施例Ｍ ４．５ジエネレイシヨンのデンドリマーの加水分解およびカルシウム塩の調製 ４．５ジエネレイシヨンのＰＡＭＡＭ　（エステル末端、ＮＨ３で開始された） （２，１’１ｇ、１０．９２ミリ当量）を２５ｍ１のメタノール中に溶解し、そ してこれに１０％のＮａＯＨ（４，３７ｍ１，１０．９２ミリ当量）（ｐＨ−１ １，５〜１２）を添加した。室温で２４時間後、ｐＨは約９．５であった。さら に２０時間後、この溶液を回転蒸発し、５０ｍ１のトルエンを添加し、そして再 び回転蒸発した。
得られる油を２５ｍ１のメタノール中に溶解し、そして７５ｍ１のシュチルエー テルを添加すると、白色ガムとして沈殿した。液体をデカンテーションし、そし てガムを回転蒸発すると、非常に微細な灰色の粉末が得られ、これをさらに乾燥 すると、２．１６ｇの生成物（９８％の収率）が得られた。エステル基はＮＭＲ および赤外分析で発見されなかった。
４．５ジエネレイシヨンのＰＡＭＡＭのナトリウム塩（エステル末端、ＮＨ３で 開始された）をカルシウム塩の代わりに使用した。このナトリウム塩（１，０３ ｇ）を１００ｍ１の水中に溶解し、そして中空繊維の透析チュウーブ（カットオ フ＝５０００）に３　ｍｌ／分で通過させた。チューブの外側は５％のＣａＣ１ ，溶液中に浸漬した。次いで、この手順を反復した。
得られた溶液を再び透析し、この時は水に対してして透析し、次いでさらに２回 反復した。
蒸発する０、６ｇの湿った固体が得られ、これをメタノール中に対してり（完全 には可溶性でない）そして乾燥すると、０−４５ｇの灰色結晶が得られた。
Ｃ５ａｓＨｓｅ２０＋ａ＋Ｎｓ＋Ｃａ２＋計算値　−１０，１０％のＣａ＋＋ 不縁−９５２６，３計算値−Ｃ−４４３２，１，Ｈ−６０１，８，０−２２５５ ，９ 理論値：Ｃ−４６，５、Ｈ−６，３２、Ｎ−１３，３８、Ｃａ−１０，１０ 実測値：Ｃ−４７，３、Ｈ−７，００ＳＮ−１３，５５、Ｃａ−８、８３ 実施例Ｎ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製０．５ジエネレイシヨンのス ターバーストポリアミドアミンを加水分解して、それらの末端メチルエステル基 をカルボキシレートの転化した。
これにより、周辺上に分散した陰性の電荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した 。加水分解したデンドリマーは０．５ジエネレイシヨン（３カルボキシレート） ないし６．５ジエネレイシヨン（１９２カルボキシレート）の範囲であった。
生成物はＮａ＋、Ｋ＋、Ｃ５＋またはＲｈ＋とじて発生させることができた。
実施例０ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（ｌ　１．６２ｇ、４９ミリモル）を、 ５０ｍ１のｔ−ブタノール：水（６０：４０）中に撹拌しながら溶解した。ジ− ｔ−ブトキシジカーボネート（１９，７９ｇ、９０ミリモル）を添加し、そして この反応混合物を一夜撹拌した。ブタノールを回転蒸発器で除去すると、水中の 生成物の黄色懸濁液が得られた。塩化メチレン中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯｔ） Ｌそして蒸発すると、黄色油（２１，５ｇｓジーｔ−ブトキシジカーボネートで 汚染されている）が得られた。２−プロパツール：水（７５：２５）から再結晶 化すると、淡黄色結晶（１１，１ｇ、３３ミリモル、６７％）が得られた。この １３ｃＮＭＨによって確証され、そして純度はＨＰＬＣ分析［スフエリソーブ（ Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）　ＯＤＳ　−Ｌ　０．０５モルのＨ３Ｐ　Ｏ４１）Ｈ３ ：　ＣＨｓＣＮ　５５：４５］により検査した。この材料をそれ以上精製しない で使用した。
実施例Ｐ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジル）−１゜４．８．１１ −テトラアザ−５，７−ジオキソウンデカンＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４− アミノベンジルマロネートジメチルエステル（８，８２ｇ、２５ミリモル）、実 施例０におけるように調製した、を５０ｍ１のメタノール中に溶解した。この溶 液を、新しく蒸留メタノールの溶液、窒素雰囲気下に滴々（２時間）滴々添加し た。この溶液を２４時間撹拌した。エチレンジアミン／メタノール溶液を回転蒸 発器で除去した。生成物をメタノール中に溶解し、そしてトルエンを添加した。
溶媒を回転蒸発器で除去すると、衆生酸物が白色固体（１０１７０ｇ１エチレン ジアミンで汚染されている）が白色固体として得られた。この試料を２つの試料 に精製のために分割した。トルエンとともにエチレンジアミンを共沸蒸留除去し 、シンプル中にスルホン化イオン交換ビーズを含むツクスレー抽出器を使用して エチレンジアミンを除去すると、生成物は部分的に分解して褐色波が得られｔ’ −０残留する生成物はトルエンから冷却すると白色固体として単離された（２． ３ｇ、はぼ５０％）。メタノール中の１０％溶液をガスクロマトグラフィー（カ ラム、テナクス６０／８０）により分析すると、試料中にエチレンジアミンは検 出順使用であった（＜０．１％）。第２分画をメタノール中に溶解して１０重量 ％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミンから溶媒としてメタノールして逆浸 透することによって精製した。［使用した膜はフィムテク（Ｆ　ｉｌｍｔｅａ） 　Ｆ　Ｔ　−３０、アミコン（Ａｍｉｃｏｎ）　ＴＣＩ　Ｒの薄いチャンネルの セパレーター、エチレンジアミンはこの膜を横切る。］生成物は白色固体（２， ７ｇ）として単離され、この中に検出可能な量のエチレジアミンはガスクロマト グラフィーによって発見できなかった。
１３ｃ　ＮＭＲのデータおよびＨＰＬＣ分析（スフエリソーブ０ＤＳ−１，０， ０５モルのＨ３Ｐ０．ｐＨ３：ＣＨ，ＣＮ　５５：４５）は提案した構造と一致 した。この生成物をそれ以上精製しないで使用した。
実施例Ｑ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジル）−１゜４．８．１１ −テトラアザ−５，７−シオキソウンデカンからの０゜５　ジエネレイションの スターバーストデンドリマーの調製Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ア ミノベンジル）−１，４゜８．１１−テトラアザ−５，７−シオキソウンデカン （５，０ｇ、１３ミリモル）、実施例Ｐにおけるように調製した、をｌｏｏｍｌ のメタノール中に溶解した。メチルアクリレート（６，１２ｇ、６８ミリモル） を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で７２時間撹拌した。この反応をＨＰＬＣ （スフエリソーブ０ＤＳ−１，アセトニトリル：０．０４モルの酢酸アンモニウ ム　８０：４０）によって監視して、所望生成物への転化を最適化した。この溶 液を３０％の固体に濃縮し、そしてメチルアクリレートＡ　（３，０ｇ、３２ミ リモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生成物がＨＰＬ Ｃによって検出できなくなるまで（２４時間）、撹拌した。溶媒を３０°Ｃで回 転蒸発によって除去し、そしてｌｍｍＨｇで２４時間ボンピングすると、生成物 が黄色粘性油として得られた、収量７．８１ｇ、１３ｃ　ＮＭＲデータは提案す る構造と一致した。生成物はそれ以上精製しないで使用した。
実施例Ｒ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６− ４、８．１１−テトラアザ−５．７−シオキソウンデカンからのｌジェネレイシ ョンのスターバーストデンドリマーの調製０、５ジエネレイシヨンの生成物（実 施例Ｑ）（７．７０ｇ，１０。
４５ミリモル）を７５ｍｌのメタノール中に溶解し、そしてエチレンジアミン（ ４００ｍｌ、７．４１モル）およびメタノール（５０ｍｌ）の撹拌した溶液に２ 時間かけて滴々添加した。この反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。エチ レンジアミンおよびメタノールを回転蒸発によって除去すると、黄色油（１１． ８ｇ，エチレンジアミンで汚染されている）が得られた。生成物を９０＋ｎｌの メタノール中に溶解し、そして逆浸透（フィルムチクＦＴ−３０膜およびアミコ ンＴＣＩＲ薄いチャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）によってエ チレンジアミンから精製した。４８時間後、エチレンジアミンはガスクロマトグ ラフィー（カラム、テナクス６　０／８　０）によって検出できなかった。溶媒 を回転蒸発器によって除去し、真空ラインで２４時間ボンピングすると、生成物 は黄色ガラス状固体として得られた（６．７２ｇ）。ＨＰＬＣ　（ＰＬＲＰ−Ｓ カラム、アセトニトリル：０．０１５モルのＮａＯＨ，１　０−２０％の勾配、 ２０分）による分析および１３ｃ　ＮＭＲ分析は、提案した構造と一致した。
実施例Ｓ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジル）−１。
４、８．ｌｌ−テトラアザ−５．７−シオキソウンデカンからの１。
５　ジエネレイションのスターバーストポリマーの調製ｌジェネレイションの生 成物（実施例Ｒ）（２．１４ｇ，２５ミリモル）を１２．５ｍｌのメタノール中 に溶解し、そして５ｍｌのメタノール中のエチレンジアミン（３．５ｇ，３９ミ リモル）を添加した。この溶液を周囲温度で４８・時間撹拌し、反応の進行をＨ ＰＬＣ　（スフエリソーブＯＤＳ−１，アセトニトリル：Ｏ．Ｏ４モルの酢酸ア ンモニウム　６０：４０）によって監視した。メチルアクリレートの第２アリコ ート（３。
５ｇ，３９ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で７２時間撹 拌した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、生成物が黄色油（３。
９ｇ）として、真空ポンプによる一夜のポンピング後、得られた。この生成物を それ以上精製しないで使用した。
実施例Ｔ Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニル−６−（４−アミノベンジル）−１。
４、８．１１−テトラアザ−５．７−シオキソウンデカンカ）らの２完全　ジエ ネレイションのスターバーストポリマーの調製■．５ジェネレイションの生成物 （実施例Ｓ）（３−　９ｇ１２．５ミリモル）を５０ｍｌのメタノール中に溶解 し、エチレンジアミン（６００ｇ％　１０モル）およびメタノール（５０ｍｌ） の撹拌した溶液に２時間かけて滴々添加した。この溶液を周囲温度で窒素の雰囲 気中で９時間撹拌した。エチレンジアミン／メタノールを回転蒸発器で除去する と、黄色のガラス状固体Ｃ４．４ｇｓエチレンジアミンで汚染されている）が得 られた。この生成物の１０％の溶液をメタノール中でつくり、そしてエチレンジ アミンがガスクロマトグラフィー（カラム、テナクス６０／８０）によって検出 されなくなるまで、逆浸透（フィルムチクＦＴ−３０として使用した膜、アミコ ンＴＣＩＲ薄いチャンネルのセパレーター中）によってエチレンジアミンから精 製した。溶媒を除去すると、生成物は黄色のガラス状固体（３．５２ｇ）として 得られた。１３ｃ　ＮＭＲデータおよびＨＰＬＣ　（ＰＬＲＰ−Ｓ，カラム、ア セトニトリル：０、０１５ＮａＯＨ％　１０〜２０％の勾配、２０分）は、提案 した構造と一致しｌ二。
実施例Ｕ ２ジエネレイシヨンのスターバーストとブロモ酢酸とのメチレンカル、ボキシレ ート末端スターバーストデンドリマーを製造する反応第２ジエネレイシヨンの生 成物（実施例Ｔ）（０．２２ｇ，０．１３３ミリモル）を１５ｍｌの脱イオン水 中に溶解し、そして温度を４０．５００に平衡化した。ブロモ酢酸（０．４８ｇ ，３．５ミリモル）および水酸化リチウム（０．１　３ｇ，３．３ミリモル）を ５ｍｌの脱イオン水中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反応のｐＨは、 ｐＨスタト（ｓｔａｔ）（０．１ＮのＮａＯＨで滴定を使用して、４０．５°Ｃ で一夜注意して９に維持した。逆相ＨＰＬＣ　（スフエリソーブＯＤＳー１，溶 離剤０．０２５モルのＨ３ＰＯ，［ＮａＯＨ］　ニアセトニトリル　８５：１５ ）の監視は、主として単一の成分の合成を確証した。
実施例Ｖ インチオシアナト官能化第２ジエネレイシヨンのメチレン−カルボキシレート末 端スターバーストデンドリマーの調製５ｍｌの２．８ミリモルの第２ジエネレイ シヨンのメチレンカルボキシレート末端スターバーストデンドリマ−（実施例Ｕ ）を２０ｍｌの水で希釈し、そしてｐＨを濃塩酸で０．５に調節した。室温にお いて１時間後、この混合物をＨＰＬＣにより分析して、ブトキシジカルボニル基 の除去を評価し、次いで５０％の水酸化ナトリウムで処理してｐＨを７にした。
ｐＨスタト（ｓｔａｔ）　（０　、ｔ　ＮのＮａＯＨによう滴定）を使用してｐ Ｈ７に維持し、そして２２５μｌのチオホスゲンを添加した。室温において１５ 分後、この混合物のｐＨをＩＮのＭＣＩで５に調節した。この混合物をクロロホ ルム（２０ｍｌｘ２）で洗浄し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。０．９ １ｇの回収された残留物はインチオシアネートと塩類との混合物である。
実施例Ｗ 第２ジエネレイシヨンのスターバーストポリエチレンイミン−メタンスルホンア ミドの調製 ５０ｍｌのエタノール中の１２５ｇのＮ−メタンスルホニルアジリジンの溶液に 、２５．０ｇのトリス（２−アミノエチル）アミンを添加した。
この溶液を室温で４日間撹拌した。水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶 液の均質性を維持した。溶媒を真空蒸留により除去すると、第２ジエネレイシヨ ンのスターバーストＰＥＩーメタンスルホンアミドが黄色ガラス（１６１ｇ）と して得られた。
実施例Ｘ 第２ジエネレイシヨンのスターバーストポリエチレンイミンを形成するためのメ タンスルホンアミドの切離し２０ｍ１の３８％のＨＣｌ中の５．０ｇの第２ジエ ネレイシヨンのスターパー７、トＰＥｌ−メタンスルホンアミド、実施例Ｗから 、の溶液をガラスアンプル中に密閉した。このアンプルを１６０℃に１６時間加 熱し、次いで水浴中で冷却し、そして開いた。溶媒を真空蒸発によって除去し、 そして残留物を水中に溶解した。この溶液のｐＨを１０より大またはｌＯに５０ ％のＮａＯＨで調節した後、溶媒を真空蒸留によって除去した。
トルエン（１５０ｍｌ）を残留物に添加し、そしてこの混合物をディー−スター クトラップの下に、水がもはや除去されなくなるまで、還流加熱しｔ；。この溶 液をろ過して塩類を除去し、モしてろ液を真空除去すると、１．９ｇの第２ジエ ネレイシヨンのスターバーストＰＥＩが黄色油として得られた。
実施例Ｙ 第３ジエネレイシヨンのスターバーストポリエチレンイミン−メタンスルホンア ミドの調製 １００ｍ１のエタノール中のｌｏ、１ｇのスターバーストＰＥ　Ｉ、実施例Ｘか ら、の溶液に、３６．６ｇのＮ−メタンスルホニルアジリジンを添加した。この 溶液を室温で１週間撹拌した。水を必要に応じて添加して、この溶液の均一性を 維持した。溶媒を真空蒸留によって除去すると、第３ジエネレイシヨンのスター バーストＰＥｌ−メタンスルホンアミドが黄色ガラス（４５−３ｇ）として得ら れた。
実施例Ｚ 第３ジエネレイシ３ンのスターバーストポリエチレンイミンを形成するためのメ タンスルホンアミドの切離し第３ジエネレイシヨンのスターバーストＰＥｌ−メ タンスルホンアミド（５，０ｇ）、実施例Ｙから、メタンスルホンアミド基を、 実施例Ｘにおける第２ジエネレイシヨンの物質について記載したのと同一の手順 によって除去して、２．３ｇの第３ジエ不レイシヨンのスターバーストＰＥＩを 黄色油として得られた。
実施例ＡＡ メチレンカルボキシレート末端第２ジエネレイシヨンのスターバーストポリアミ ドアミンの調製 第２ジエネレイシヨンのスターバーストポリアミドアミン（２，７１ｇ、２．６ ミリモル）およびブロモ酢酸（４，３９ｇ、３１．５ミリモル）を３Ｑｍｌの脱 イオン水中に溶解し、そしてｐＨを５Ｎ＋７）ＮａＯＨでｐＨスタトを使用して ９．７に調節した。この反応をこのｐＨに３０分刊維持し、そして温度を６０℃ にゆっくり上昇させ、６０°Ｃに３時間一定のｐＨにおいて維持しｌ；。ｐＨは １０．３に上昇し、そしてこの反応混合物をｐＨスタトの制御下に周囲温度にお いて一夜維持した。反応混合物をさらに４時間還流させた後処理した。溶媒を除 去し、そして最後の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、生成物が淡 黄色粉末（８゜７ｇ、臭化ナトリウムで汚染されている）として得られた。”３ ＣＮＭＲスペクトルは提案した構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結 果として、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴っていた）。
実施例ＢＢ メチレンカルボキシレート末端第２ジエネレイシヨンのスターバーストポリエチ レンイミンの調製（アンモニアから開始した）第２ジエネレイシヨンのスターバ ーストポリエチレンイミン（２，７３ｇ、６．７ミリモル）、実施例Ｘから、お よびブロモ酢酸（１１，２９ｇ、８１ミリモル）を３０ｍ１の脱イオン水中に溶 解しｔ；。ｐＨをＰＨ９゜５にゆっくり上昇させ、温度を３０°Ｃ以下に維持し た。温度を５５°Ｃにゆっくり上昇させ、そして反応のｐＨをｐＨスタト（５Ｎ のＮａＯＨで滴定）の助けにより９．５に６時間維持した。ｐＨを１Ｏ０２に上 昇させ、そのｐＨに一夜維持しＩ；。溶媒を回転蒸発器で除去し、そしてＲ後の 微量の水をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物は黄色粉末（１７，９ ｇｓ臭化ナトリウムで汚染されていた）として得られた。１ｍ３ｃＮＭＲスペク トルは提案した構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果として、少量 の欠陥物質のために多少の汚染を伴っていた）。
実施例ＣＣ ３，５，４，５，５，５および６．５ジエネレイシヨンのスターバーストＰＡＭ ＡＭの調製 ２．４６ｇの３ジエネレイシヨンのスターバーストＰＡＭＡＭの１０重量％のメ タノール溶液に、２−３２ｇのメチルアクリレートを添加した。この混合物を室 温に６４時間放置した。溶媒および過剰のメチルアクリレートを除去した後、４ ．８２ｇの生成物が回収された（理論量の１０５％）。
より高いｌ／・２ジエネレイシヨンのスターバーストＰＡＭＡＭの調製；ジェネ レイション４．５．５．５および６．５は、記載するように、反応成分の濃度、 反応成分のモル比または反応時間を有意に変化させないで調製した。
実施例ＤＤ ４．５および６ジエネレイシヨンのスターバーストＰＡＭＡＭの調製２０００ｇ （７）前もって蒸留したエチレンジアミンに、５．４ｇ（７）４．５ジエネレイ シヨンのスターバーストＰＡＭＡＭをメタノール中の１５重量％の溶液として添 加した。これを室温において４８時間放置した。メタノールおよび過剰のエチレ ンジアミンの大部分を回転蒸発器によって水の吸引減圧下に６０°Ｃ以下の温度 で除去した。回収された生成物の合計重量は８．０７ｇであった。ガスクロマト グラフィーは、生成物が、なお、この時点で３４重量％のエチレンジアミンを含 有することを示した。この生成物の５．９４ｇを１００ｍｌのメタノール中に溶 解し、そして限外ろ過して残留エチレンジアミンを除去した。ろ過はアミコンＴ ＣＩＲの薄いチャンネル循環セパレーター、アミコンＹＭ２膜を装備する、を使 用して実施した。インライン圧力解放弁を使用して、膜を横切って５５ｐｓｉｇ 　（３８０ｋＰａ）の圧力を維持した。溶媒をもっばら膜に通して強制的に流す ことによって、ｌｏｏｍ＋をまず１５ｍ１に濃縮した。この最初の濃縮後、流れ を体積レチンティト（ｒｅｔｅｎｔａｔｅ）再循環モードに１８時間変換した。
この時間後、６０ｍ１のメタノールを膜に上に通して、このモジュールおよび関 連するチューブになお存在する生成物を回収した。生成物から溶媒をストリッピ ングし、そして２．３５ｇの５ジエネレイシヨンのスターバーストＰＡＭＡＭを 回収した。ガスクロマトグラフィーによる分析は、０．３％のエチレンジアミン が生成物中に残留することを示した。
ジェネレイション４および６の調製は、エチレンジアミン対出発物質の重量比を わずかに変更して、上のようにして実施した。第４ジエ不レイシヨンを調製する ため、この比は２００＝１であり、そして第６ジエネレイシヨンを調製するため 、この比は７３０：ｌであツｔ；。
実施例１ スターバーストポリマー当り１０ジウム原子より多くを含有する生成物の調製 ２．５ジエネレイシヨンのＰＡＭＡＭ　（エステル末端、ＮＨ，から開始した） （０，１８ｇ、０．０８７ミリモル）およびＲｈＣｌ５・３Ｈ２０（０，０９ｇ 、０．３ミリモル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍｌ）中で混合し 、そして７０°Ｃに４時間加熱した。深紅色に変わり、そしてロジウムの大部分 は吸収された。未反応のロジウムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸発 器で除去した。形成した油はクロロホルムに可溶性であった。これをウェルで洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）した後、溶媒を除去すると、赤色油（０，１８ｇ）が 得られた。ＮＭＲスペクトルをＣＤＣｌ５中で記録し、キレート化スターバース トと非キレート化スターバーストとの間にほんのわずかの差が認められた。この ＣＤｃｌｓの一部をエタノールで希釈し、次いでＮａＢＨ，を添加すると、ロジ ウムの沈殿が生じた。ＲｈＣｌ３・３Ｈ２０はクロロホルム中およびクロロホル ムのスターバースト溶液中に不溶性であり、こうしてキレート化が確認される。
実施例２ スターバーストポリマーに対してキレート化したＰｄを含有する生成物の調製 ３．５ジエネレイシヨンのＰＡＭＡＭ　（エステル末端、ＮＨ，から開始した） （１，１ｇ、０．２４ミリモル）を、撹拌しながらアセトニトリル（５０ｍｌ） 中に溶解した。塩化パラジウム（０，２４ｇ、１．４ミリモル）を添加し、そし てこの溶液を７０〜７５℃（水浴）に−夜加熱した。すべてのｐｄｃｔｚはスタ ーバースト中に吸収された。溶媒を除去し、そしてＣＤ　ＣＩ　３中のＮＭＲを 記録すると、キレート化が起こったことが確証された。ＣＤ　ＣＩ　ｓ溶液をエ タノールで希釈し、そしてＮａＢＨｌを添加すると、パラジウムが沈殿した。キ レート化生成物（１，２３ｇ）は褐色油として単離された。
実施例３ フルオレセインおよびスターバーストポリマーを含有する生成物の調製 ５−カルボキシフルオレセイン（０，９９６ｇ）の試料およびスターバーストポ リエチレンイミン（Ｇｅｎ＝２．０　；アミン末端、ＮＨ，力）ら開始した）（ ０，２０２ｇ）を、ｌｏｍｌの塩化メチレンおよび５ｍｌのメタノール中で混合 し、そして１０分間還流させた。ろ過すると、不溶性の赤色粉末（０，３７ｇ） が得られた（大部分未反応の５−カルボキシフルオレセイン）。ろ液から０．４ ｇの鮮明な赤色の固体が単離され、これは９８〜１８０℃の軟化点を示し、そし て１７５〜１８０℃で鮮明な赤色の溶融物に発泡した；この生成物のＮＭＲスペ クトル（Ｄ！Ｏ）は、その表面に結合したフルオレセインを有するデンドリマー と一致した。
実施例４ フルオレセインおよびスターバーストポリマーを含有する生成物の調製 実施例３に記載する方法に類似する方法において、スターバーストポリエチレン イミン（Ｇｅｎ＝２．Ｏ；アミン末端、ＮＨ，から開始した）をフルオレセイン インチオシアネートと反応させて、鮮明な赤紅色の固体が得られ、これは蛍光性 標識試薬として使用するために適した。
実施例５ ４．５ジエネレイシヨンのデンドリマーの加水分解およびカルシウム塩の調製 ４．５ジエネレイシヨンのＰＡＭＡＭ　（エステル末端、ＮＨ，で開始された） （２，ｌ１ｇ、１０．９２ミリ当量）を２５ｍ１のメタノール中に溶解し、そし テコれに１０％のＮａＯＨ（４，３７ｍ１，１０．９２ミリ当量）（ｐＨ＝ｌ　 １．５〜１２）を添加した。室温で２４時間後、ｐＨは約９．５であった。さら に２０時間後、この溶液を回転蒸発し、５０１Ｔｌｌのトルエンを添加し、そし て再び回転蒸発した。
得られる油を２５ｍ１のメタノール中に溶解し、そして７５ｍ１のジエチルエー テルを添加すると、白色ガムとして沈殿した。液体をデカンテーションし、そし てガムを回転蒸発すると、非常に微細な灰色の粉末が得られ、これをさらに乾燥 すると、２．１６ｇの生成物（９８％の収率）が得られた。エステル基はＮＭＲ および赤外分析で発見されなかった。
４．５ジエネレイシヨンのＰＡＭＡＭのナトリウム塩（エステル末端、ＮＨ，で 開始された）をカルシウム塩の代わりに使用した。このナトリウム塩（１，０３ ｇ）を１００ｍ１の水中に溶解し、そして中空繊維の透析チュウーブ（カットオ フ−５０００）に３　ｍ１７分で通過させた。チューブの外側は５％のＣａＣｌ ２溶液中に浸漬した。次いで、この手順を反復しｊ二。
得られた溶液を再び透析し、この時は水に対してして透析し、次いでさらに２回 反復した。
蒸発する０、６ｇの湿った固体が得られ、これをメタノール中に対してり（完全 には可溶性でない）そして乾燥すると、０．４５ｇの灰色結晶が得られた。
Ｃ３６うＨＳ９２ｏＩ４１ＮｇＩＣａ２４計算値　−１０，１０％のＣａ＋＋ 不織＝９５２６．３　計算値＝Ｃ−４４３２，１ＳＨ−６０１，訳０理論値：Ｃ −４５，５、Ｈ−６，３２、Ｎ−１３，３８、Ｃａ−１０，１０ 実測値：Ｃ−４７，３、Ｈ−７，００、Ｎ−１３，５５、Ｃａ−８゜実施例６ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製０．５ジエネレイシヨンのス ターバーストポリアミドアミンを加水分解して、それらの末端メチルエステル基 をカルボキシレートの転化した。
これにより、周辺上に分散した陰性の電荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した 。加水分解したデンドリマーは０．５ジエネレイシヨン（３カルボキシレート） ないし６．５ジエネレイシヨン（１９２カルボキシレート）の範囲であった。
生成物はＮａ＋、Ｋ＋、Ｃ５＋またはＲｈ＋として発生させることができた。
実施例７ ポリアミドアミンスターバーストデンドロマー中のＲ（＋）−リモネンのカプセ ル化 ７、’ｌ−／＜−ストーＰＡＭＡＭデンドリマ−（分子量約１７５．０００：ジ ェネレイション＝９．０）のメタノール中の５〜５０重量％の固形分の溶液を、 メタノール中のＲ（＋）−リモネンの溶液に飽和になるまで滴々添加した。この 溶液を室温（約２５°Ｃ）において数時間撹拌し、次いで室温においてビュヒ（ Ｂ　Ｇｃｈｉ）ロトバプ（ｒｏｔｏｖａｐ）で液化させて固体の生成物を得た。
８０°Ｃより高い温度に加温すると、溶媒に不溶性の生成物が得られ、これはカ プセル化された形態で実質的な量のＲ（＋）−リモネンを保持した。これらの生 成物は、香料としてＲ（＋）−リモネンをゆっくり解放するための、きわめてす ぐれたプロトタイプおよび脱臭製品である。
実施例８ ポリアミドアミンスクーバーストデンドリマー中の重金属塩のカプセル化 スターバーストＰＡＭＡＭデンドリマー（分子量約３５０．０００；ジエネレイ ションー１０．０）の水中の５〜５０重量％の固形分の溶液を撹拌し、その時酢 酸鉛［ｐｄ（ＣｚＨ５Ｏｈ）］を滴々添加した。この溶液を室温（約２５℃）に おいて数時間撹拌し、次いで室温においてビュヒ（Ｂｔｌｃｈｉ）ロトバプ（ｒ ｏｔｏｖａｐ）で液化させて固体の生成物を得た。
これらの生成物の相差透過を電子顕微鏡写真は、これらの重金属塩がデンドリマ ー内部にカプセル化されていることを示した。重金属を含有するこれらのフィル ムは、電磁放射を吸収するためにシールドとして有用である。
実施例９ ポリアミドアミンスクーバーストデンドリマー中のフルオレセイン（水溶性）色 素のカプセル化 スターバースト−ＰＡＭＡＭデンドリマー（分子量約１７５．０００：ジエネレ イション−９６０）の５〜５０重量％の固形分の溶液（Ｈ２０／ＣＨ３０Ｈ）を 撹拌し、その時フルオレセインとして、二ナトリウム塩［アシッドエロー７３、 アルドリッヒ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ ｏ、　）　、米国ウィスコンシン州ミルウォーキー１を飽和になるまで添加した 。この溶液を室温（約２５°Ｃ）において数時間撹拌し、次いで室温において液 化させて着色した固体の生成物を得た。これらの色素カプセル化デンドリマーは 、限外濾過膜を目盛定めするための、きわめてすぐれた参照プローブである。
実施例１Ｏ 末端蛍光基を有するデンドリマーの調製Ａ１アミン末端デンドリマーとＮ−デン ジルアシリジンとの反応スターバーストポリエチレンイミン（ＬＰＥＩ）、Ｇ＝ ３．０．末端基（Ｚ）−１２、分子量−９２０）の試料（１，５ｇ、１．６Ｘｌ Ｏ１モル）を２０ｍ１のメタノール中に溶解した。この溶液を撹拌し、モしてＮ −デンジルアシリジン［ＩＣＮバイオメディカルス（Ｂ　ｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ ）、米国カリフォルニア州コスタメサ］の溶液の０．８８４ｇ（３，８４ＸｌＯ −２モル）を２０分かけて滴々添加した。この反応混合物を室温において一夜撹 拌した。溶媒を真空除去すると、固体の生成物が得られｔ；。
ＮＭＲおよび赤外分析は、この生成物がデンドリマーの表面における共有結合し たデンシル基であることを示した。
Ｂ１アミン末端デンドリマーと塩化デンシルとの反応３０ｍ１の水中のスターバ ーストポリエチレンイミン（１，０ｇ％　ｌ。
９ＸｌＯ−’モル）（ＮＨ，から開始した、Ｇ−４，０、末端基（Ｚ）−２４、 分子量−５，１４７）の溶液を３首フラスコ内で３０ｍ１のトルエンとともに撹 拌し、その間４０ｍ１のトルエン中の塩化デンシル（１，２３ｇ、４．５ｘｔｏ −’モル）［５−メチル−アミノ−１−ナフタレンスルホニルクロライド、アル ドリッヒ・ケミカル・カンパニー（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　 ）　、米国ウィスコンシン州ミルウォーキー］の溶液を、氷で冷却しながら、滴 々添加した。同時に、１０％のＮａＯＨの溶液（１３，３モル、１０％過剰）を この反応混合物に添加して、油状のボールを得た。この生成物を水で洗浄し、そ してジエチルエーテルで沈殿させて固体の生成物を得た。ＮＭＲおよび赤外分析 は、デンドリマーの表面中の共有結合したデンシル基と一致した。
実施例１１ ナトリウムプロピオネート末端第６ジエネレイシヨンのスターバーストポリアミ ドアミンによる鉄の多重キレート化の立証ナトリウムプロピオネート末端第６ジ エネレイシヨンボリアミドアミン（アンモニアから開始した）（９７，１ｍｇ、 ２．４５モル）を、ｌ。
５ｍｌの脱イオン水中に溶解した。０．５ｍｌの０．５ＮのＨＣＩを添加して、 ｐＨを６．３に減少した。塩化第二鉄を（０，５ｍｌのｏ、ｉ・、２モルの溶液 、０．０５１ミリモル）を添加すると、淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。６ ０℃に０．５時間加熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質なオレンジ 色の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル（Ｂｉｏｇｅｔ）　Ｐ　２アクルア ミドゲル（１０ｇ、２回）でろ過し、オレンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を 含有しない）。溶媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色フィルム（３０ｍｇ ）として得られた。分析はスターバーストデンドリマーの１モルにつきほぼ２０ モルの第二鉄イオンのキレート化と一致した。
表　■ ５Ｒ−Ｃ１１２１Ｈ２４６７Ｎ３Ｆ！ＯＩＬ！モルの第二鉄イオンのキレート化 を確証する。
補正請求の範囲 昭和６３年４月１８日 で表わされ、ここで ■ はコアを表わし、Ｚｔは ■ に結合した官能基を表わし、モしてＮｃはコアの原子価を表わし、反復単位は式 Ｘ　ＩＹ　Ｉ　（Ｚ　ｌ）　Ｎ　ｌによって表わされ、ここで「ｉ」は　上に定 義した通りであり、最後のすなわち末端の単位は弐Ｘ’Ｙ’　（Ｚ“）Ｎ’によ って表わされ、ここでｔは末端のジエネレイションを表わし、そしてＸｌ、Ｙ’ １Ｚ’およびＮｌはＸｌ、Ｙ’、Ｚ’８よびＮｌと同一であるかあるいは異なる ことができ、ただしＺｔ基に結合した連続するジェネレイションは存在せず、モ してＮ’は２より小さいことができ、ｎ官能性はその定義しｔ；限界の間のすべ ての値の積、例えば、 であり、これは反復単位、Ｘ’Ｙ’　（Ｚ’）Ｎ’の数であり、前記反復単位は １つの樹枝状の枝のそのジエネレイションを含み、モしてｉが１であるとき、ｎ ｏ＝＝１ ｎ＝１ である、 を有する請求の範囲第２項記載のコンジュゲート。
１９、反応性部分を有するＰを、式 のＮ−７タルイミドによって保護されたＮＨ，基をもっことができる、アニリン 部分と反応させることを含んでなる請求の範囲第１項記載のスターバーストコン ジュゲートを調製する方法。
２０、反応性部分を有するＰを、スターバーストの合成に使用する条件下で不活 性であるアミンについて使用する保護基によって保護されたＮＨ，基をもつこと ができる、アニリン部分と反応させることを含んでなる請求の範囲第１項記載の スターバーストコンジュゲートを調製する方法。
２１１スターバーストポリエチレンイミンメタンスルホンアミドを塩酸と反応さ せることを含んでなるスターバーストポリエチレンイミンを調製する方法。
２２、膜を使用する限外ろ過によって溶媒を除去することを含んでなる存在する 溶媒を有するスターバーストデンドリマーを精製する方法。
２３、前記溶媒はエチレンジアミンである請求の範囲第３４項記載の方法。
国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも１単位の少なくとも１種の担持された物質とアソシエーションし て少なくとも１種のスターバーストポリマーを含んでなるスターバーストコンジ ュゲート。 ２、前記スターバーストポリマーはスターバーストデンドリマーである請求の範 囲第１項記載のコンジュゲート。 ３、前記少なくとも１種の担持された物質は、シグナル発生因子、シグナル反射 因子、またはシグナル吸収因子である請求の範囲第１または２項記載のコンジュ ゲート。 ４、少なくとも２種の異なる担持された物質が存在し、それらの少なくとも１種 は標的ディレクターである請求の範囲第２項記載のコンジュゲート。 ５、前記デンドリマーは不連続性を含有する請求の範囲第１項記載のコンジュゲ ート。 ６、式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ（Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１またはそれより大きい整数を表わし、各Ｍは担持された物質の単位を表わ し、前記担持された物質は同一の担持された物質または異なる担持された物質で あることができ、ｙは１またはそれより大きい整数を表わし、そして＊は前記担 持された物質が前記デンドリマーとアソシエーションしていることを示す、 の請求の範囲第１項記載のスターバーストコンジュゲート。 ７、Ｍは、シグナル反射因子、またはシグナル吸収因子である請求の範囲第６項 記載のコンジュゲート。 ８、ｘ＝１でありかつｙ＝２またはそれより大である請求の範囲第６項記載のコ ンジュゲート。 ９、ｙ＝２またはそれより大である請求の範囲第７項記載のコンジュゲート。 １０、イオンのＭ対Ｐのモル比は０．１〜１，０００：１である請求の範囲第６ 項記載のスターバーストコンジュゲート。 １１、有害生物防除剤またはトキシンのＭ対Ｐの重量比は０．１〜５：１である 請求の範囲第６項記載のスターバーストコンジュゲート。 １２、請求の範囲第１〜１１項のいずれかに記載の１種または２種以上のスター バーストコンジュゲートおよび少なくとも１種の適当な希釈剤または坦体を含ん でなるスターバーストコンジュゲート組成物。 １３、色素、香料、蛍光性実在因子、常磁性実在因子、フェロモンまたは電子ビ ーム不透明化剤の坦体として使用するための請求の範囲第１〜１２項のいずれか に記載のスターバーストコンジュゲート。 １４、（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ（Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、ｘは１またはそれより大きい整数を表わし 、各Ｍは担持された物質の単位を表わし、前記担持された物質は同一の担持され た物質または異なる担持された用物質であることができ、ｙは１またはそれより 大きい整数を表わし、そして＊は前記担持された物質が前記デンドリマーとアソ シエーションしていることを示す、 を調製する方法であって、ＰをＭと、通常適当な溶媒中で、担持された農芸用物 質（Ｍ）とスターバーストデンドリマー（Ｐ）とのアソシエーションを促進する 温度において、反応させることからなる前記方法。 １５、前記温度は室温ないし還流温度である請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、前記適当な溶媒は、水、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセト ニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドである 請求の範囲第１４項記載の方法。
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