JPS63501875A - 活性分屑およびその製造方法 - Google Patents
活性分屑およびその製造方法Info
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Classifications
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
活性分屑およびその製造方法
技術分野
本発明はリステリア単核細胞(Listeriamonocytogenes)
菌種L79の醗酵肉汁から単離した新規な治療上の活性分屑およびその製造方法
ならびにこの分層を活性成分として含有する医薬組成物に関するものである。
背景技術
単環式食細胞系は腫瘍形成に対する宿主の免疫防御の重要な素材である(ディー
・オー・アダムス、アール・スナイダーマン著、J、 Natl、 Cance
r In5t、。
1979、16.1341.ジエイ・ビー・ヒブス、エッチ・エイ・チャツプマ
ン、ジエイ・ビー・ウニインバーブ著、J、 Raticuloendothe
l、、 1978.24.549; ディー・ニス・ネルソン、イー・ケイ・ホ
ッパー、エム・ネルソン著、Handbook of Cancer Immu
nology Vol。
■、エッチ・ウオターズ編、第107頁、ガーランド パブリッシング インソ
ーボレーション、ニューヨーク、1979)。
マクロファージは、活性化が生じた際に数種の生物学的刺激により発生し得る腫
瘍細胞に対して生体外での適切な細胞毒性活性を働かせることができる(アール
・ケラー著、Immunobiology of the Macrophag
e、ディー・ニス・ネルソン編、第487頁、アカデミツクプレス、ニューヨー
ク、1976、エル・ビイ−・ルコ、エム・ニス・メルツ著、Ce11. I@
muno1.、41.35゜1978)。
数種の微生物、その内マイコバクテリウム ボビス(Mycobacteriu
m bovis) (アール・シイ−・バスト、ビイ−・ツバ−、ティー・ボル
ソ等著、N、 Engl、 J。
Med、、 290−1413−1420 ; 1458−1469.1974
) 、コリネバクテリウム パルバム(Corynebacterium pa
rvum)(シイ−・マセ、ビ―・ピュイラート、エル・シュワルツエンベルブ
著、Natl、 Cancer In5t、 M’onogr、。
35、381.1972;エル・イスラエル、ビイ−・ハルパーン著、Nouv
、 Press Med、、 1.19.1972)、コリネバクテリウム ダ
ラヌロサム(CorynebacteriuUlgranulosum) (シ
イ−・マセ著、上記文献)およびリステリア単核細胞(Listeria mo
nocytoganes) (ニス0ヨーデイム、エム・モゼー、オー・スタッ
トマンi、J。
Natl、 Cancer In5t、、 52.193.1974)は正常ま
たは圧扁マクロファージに対する顕著な活性効果を示す。
さらに、アヘル・シイ−等(J、 Natl、 CancerInst、、 5
4(3)、 749.1975)は数種の微生物、特にリステリア単核細胞がい
かにして宿主の免疫応答を刺激し、腫瘍の成長を抑制し得るかを記述している。
事実、コリネバクテリア種族の微生物から予め分離された細菌源の物質は免疫刺
激特性を有するが、水性媒質に不溶で、化学的に特性が劣り、その結果工業的か
つ治療学的な使用が困難である。
本発明以前の従来技術の一形態例として、エイ・アール・プレポット、ビイ−・
エフ・ハルパーン、エフ・ビオッジ、シイ−・スティフエル、ディー・ムートン
、ジェイ・シイ−・モランド、シイ・ボウシイリアー、シイ−・デクレウスファ
ンド(C,R,Acad、 Sci、。
Paris、 1963.2575eries D、 13)がコリネバクテリ
ア菌種の幾つかの微生物の免疫刺激特性および抗腫瘍特性について記載している
ことを挙げることができる。
活性分屑の分離に指向する多数の研究があり、その内ディー・ミグリオアーサモ
ールおよびビー・ジョレス(Febs Letters、 1972.25(2
)、 301)は腸微生物のアジュバント物性を維持し得る水溶性分層の分離に
ついて開示している。
他方、ビー・ラロネット、ビイ−・ビジニ、エム・レイナウド(N、 G、 M
、 1975.25.13)はコリネバクテリア グラヌロサムの分別にミグリ
オアーサモールおよびジョレスの方法を用いることによりアジュバントおよび免
疫刺激活性が不溶性分層(以後P40と略記する)に附随し、水溶性分層(以後
s70と略記する)に附随しないことを確めている。
かかる不溶性分層が化学および生物学的観点からねずみにおける腫瘍P815に
対し特に興味ある治療活性を有することをビイ−・ビジニ、ビイ−・マロ、ジェ
イ・ラロネット(in Medicine et Maladiesinfec
tieuses、 78. n、9 Vol、 VIIl、 408−414頁
)が開示している。
サラに、ビイ−・ラロネット、ビイ−・マロ、エイ・シュワルツ、ビイ−・ビジ
ニ((:、R,Acad、 Sci、。
Paris、 1976)は不溶性分層P40がシクロホスファミドの注射によ
り抑圧されたねずみにおけるラムの抗体抗最近、従来技術の完全な写しを得るた
めに、ティー・メチアナウ、ビイ−・ビジニ(フランス国特許出願願第8008
975.1980)は好気性細菌から抽出し、抗腫瘍性、抗細菌性およびインタ
ーフェロン産出誘導特性を有する新規な分層ならびにその製造方法を見出だした
。
他方、このコリネバクテリア カタリスから得た分層もまた水性媒質に不溶であ
る。
発明の開示
リステリア単核球菌の免疫防御法への潜在影響に関する既に達成された知見を考
慮し、同一微生物が免疫系を活性化し得る活性素の生成を含有または誘導するこ
とかできる仮定を基にして、本発明の主な目的は明瞭な化学的および生化学的物
性を有すると財時に工業的規模で再生し得る上記活性素を調査し、分離すること
にある。
本発明の他の目的は、工業的かつ治療使用に附随した適切な利点を有する水性媒
質に可溶な前述した如き本発明の主題を形成する活性分層(以後便宜上LM84
として示す)はメシナ大学微生物学研究所で下記の仕様に相当するものとして固
体化されたリステリア単核細胞L79の菌種から得る。
病理学上の材料から分離され、メジナ大学微生物学研え簾二里茎ユ直丸に互λl
ユyl−Mmmmf!p−rq短グラム陽性桿状のアスボリゲンの好気性または
ミクロ好気性菌で、20〜25℃、まれに37℃で下記に十分特徴づけられる不
規則な回転移動性を示す:基溜水 IQOllml
−異染性粒子 −
一 へモリシス +(ベータ)
pHを7.2 に調節し、媒質を120℃で15分間滅菌し、30%(W/V)
グルコース溶液を添加し、0.2%の最終濃ルムで12時間、さらにクロロホル
ム−メタノール(2:2)で12時間処理する;
b)上記連続処理の各間に12時間アセトンで処理する。
脱脂質化した細菌を機械的ボッター均質器内で崩壊させる(最高速度で1分間の
処理を10回;氷冷)。
崩壊した細菌の懸濁液を2000xgで遠心分離する前に常温で一定にかきまぜ
ながら5時間維持して損傷のない細菌を除去する。
上澄液を80℃に加熱し、硫酸アンモニウムの飽和溶液(または1.25M燐酸
モノまたはジカリウム)の添加により40%飽和濃度に調節する。
4℃で一夜放置した後、生成した沈殿物を10000gでの遠心分離により捕集
する。
沈殿物を再び蒸溜水に懸濁させ、硫酸アンモニウム(または燐酸カリウム)の存
在が検知されなくなるまで蒸溜水で透析する。
水性媒質に不溶な分層に相当する部分(約6mg/gの脱脂質化された細菌)を
凍結乾燥する。
凍結乾燥後、前記留分を6M濃度の尿素(または炭酸水素ナトリウム)の存在下
に溶解させる。
尿素を用いて溶解する場合、次の蒸留水での透析をあらゆる尿素の痕跡が全く排
除されるまで実施する。
溶解媒質の除去後でも分層は水性媒質に可溶のまま残る。
次いで、活性物質の精製をセファローズ6BまたはウルトラゲルAcA34上で
のトリス緩衝液によるカラムクロマトグラフィー法により行う。
後述する分析結果は上述した抽出および精製処理により得た合計lOバッチに対
して得た平均値である。
蛋白質分
ローリイー法により実施した投与によりlogの活性分層LM84当り0.75
±0.1mgの蛋白質分が得られる。
水 分 −
1O%まで
灰 分
1mgの1M84 (乾燥重量)当り灰分0.05−0.08B中性糖分(アン
トロン法)
1mgのLM84当り中性糖分0.05−2%ヘキソサミン類(エルラン−モル
ガン法)1mgの1.M 84当りへキソサミン類0−6−1.8%分子量
分子量は次の標準物質: IgG 、牛のシエロアルブミン、卵アルブミン、ミ
オグロビン(製薬キット)が充填されたウルトラゲルAcA34のカラムクロマ
トグラフィー法によりめる。
分層な下降側に僅かに非対象に特異なピークの形状で溶出する。
分子量は290,000〜330,000ダルトン(平均300.000ダルト
ン)である。
アミノ酸 断器によるアミノ酸組成の決定Asp 57j6 6.49 155
Thr 21.32 2.40 84
Ser 22.49 2.53 77
Glu 193.45 21.73 470Pro 36.25 4.07 1
136ty 18.69 2.10 89
Ala 58.35 B、56 234Val 26.59 2.99 81
Cys” −−−
M e t 5 、97 0 、67 1411e 29.78 3.35 8
1
Leu 63.60 7.15 174Tyr 17.21 1.93 34
Ph’e 12.0δ 1.36 26Lys 93.20 10.47 22
8His 11.15 1.25 26
Arg 39.25 4.41 81
DAP 153.00 17.19 288合 計 860.12 96.65
2237Cys“はCM” Cysの形状で測定した。
アミノ酸組成の決定は、24時間の酸加水分解物に対するスパックマン法(An
al、 Chem、 195B、 30.1190)に従ってベックマンモデル
マルチクロムB4255自動分析器により三重法で行う。
メチオニンはモアー法(J、 Riot、 Chem ; 1963゜238、
235)に従ってめる。トリプトファンはガイトントートベイ比色法(Bioc
hem、 J、、 1970.117.907)に従ってめる。
分層LM84の薬学および生物学的物性の分析毒性の測定
該物質をねずみに皮下、筋肉内、静脈内経路で1mg/ねずみ(体重1にg当り
50mgに相当)の投与量で投与しても毒性現象は何等生じない。
腫瘍の成長および転移形成の抑制に関す−る効果の分析ゲリンT8、不定形の転
移性エビテリオーマを使用する。腫瘍、ノルベギカス菌種をねずみの背側の皮下
領域に20日毎に移植する。転移形成の影響を制御するための第二実験では、移
植を同一領域に毎日行う。
分層L il+ 84を腫瘍の移植後3日目に静脈内経路により単一投与量(2
00μg/ねすみ)で投与する。ねずみ(処理および未処理)における腫瘍T8
ゲリンの成長曲線により立証されるように、腫瘍T8の成長は上記化合物の単一
静脈内投与により著しく抑制される。
転移の発現は上記化合物での処理により十分に抑制され、移植後200日目未処
理ねずみにおける転移の平均重量は3,196±164mgである。
カンジダアルビカンスの食作用と細胞内致死腹膜マクロファージによるカンジダ
アルビカンスの食作用と致死に関する試験のためにスミスーロンメルのマイクロ
法(J、 Immunol、 Methods、 1977、17.241)を
使用する。
未処理の腫瘍担持ねずみの腹膜マクロファージの食細胞活性は対照動物に対し著
しく低下され、該動物でのカンジダアルビカンスの細胞内致死は不変である。
これに対し、分層LM84で処理された腫瘍担持ねずみのマクロファージ類の食
細胞活性は対照マクロファージのものに対し一層高い値に保持されることが次の
第1表に示されている。
同表には、細胞内致死活性が分層LM84での処理により著しく影響されるが低
い食細胞活性度(p < 0.001)であることも示されている。
第1表
腫瘍担持ねすみにおけるカンジダアルビカンスの食作用と細胞内致死に対する分
層LM84の静脈内投与(200μgの単一投与量)の効果
食作用% 致死%
対照ねずみ 60±6” 21±4
未処理の腫瘍担持ねすみ 30±5 18±2上記結果は5回の実験の平均とし
て示し、士は標準誤差;
a=未処理腫瘍担持ねすみに対する有効差(p<o、oooi) 。
b=未処理腫瘍担持ねすみに対する有効差(p<0.001)。
腹膜マクロファージの化学的走性応答に対する分層LM84での処理による効果
エンドトキシンで活性化したねずみの漿液を、正常な漿液を1 mg/mlのエ
スチュリシアコリのエンドトキシンて定温培養することにより調整する。使用し
た方法はマデラッゾおよびワロニックにより開示されているものである(人体顆
粒性白血球走化性の変性微視孔フィルターアッセイ、キュイー・ピーシイー、°
ガリン・ジエイ・エル編、Leukocyte chemotaxis、ラベン
ブレス、ニューヨーク、1978. I)、43)。
全ての実験を三重法で行い、平均化学的走性指数((:I)と移動距離とを計算
する。
腫瘍担持ねずみの腹膜細胞の化学的走性応答は対照マクロファージに対し著しく
低下される。
化学的走性指数と細胞の心動のμとしての平均距離とは対照値に対し腫瘍担持ね
すみにおいて著しく減少されている。
第2表は分層L M 84で処理された動物で得た腹膜細胞の化学的走性応答が
著しく発現される( p < 0.0001)腫瘍担持ねずみでの腹膜マクロフ
ァージの化学的走性応答に対する分層LM84の静脈内投与(200μ8/ねす
み)の効果
化学的走性指数 移動前端
対照ねずみ 45.25±5.2” 11B±9ba=未処理腫瘍担持ねすみに
対する有効差(p<0.001)
b=未処理腫瘍担持ねすみに対する有効差(p<0.0001)
Il乙初=θ=ゼ」潰里i墨1−創史≦」」ユ」屑しMB2での処理効果
この効果なボニナ等著の方法(Infect Immun、。
1983、39.575)で試験する。
腹膜マクロファージの内因性活性、抗)1sV−1を数群のねずみに対しH5V
−1の発現曲線の分析により評価する。
次の第3表は24時間定温培養後のH5V−1の産出が対照ねずみまたは分層L
M84で処理した腫瘍担持ねすみから捕集したマクロファージよりも未処理腫瘍
担持ねすみから得たマクロファージ(P < 0.002)において高いことを
示す。
これに対し、H5V−1分は1M84で処理された腫瘍担持、 ねずみのマクロ
ファージと対照マクロファージとの間において統計学的差がない。
第3表
静脈内経路での単一投与(200μg/ねすみ)の1M84で処理した腫瘍担持
ねずみのマクロファージの内因性活性、抗H5V−1
24時間での1(SV−1の産出
(PFU/ml)
対照ねずみ Mol 12xlO’±lxlo2MOII04xlO’±2x1
02
未処理腫瘍担持ねずみ Mol l 8xlO6±3x103MOIIO2x1
05±2x103
測定結果は5回の実験の平均値として示す。a=未処理の腫瘍担持ねずみと比較
してp < 0.002゜腹膜マクロファージの外因性活性、抗H5V−1に対
する。 屑LM84による処理効果
外因性活性による機構はマクロファージがウィルスの近傍M5胞での繁殖を抑制
し得ることを意味する。
この活性はウィルディ等による方法(Infect Immun。
1982、37.40)に従って試験する。
外因性活性、抗H5V−1はアルギニンの使用濃度でのウィルス成長の減少で表
す(ボニナ等著、VirusRes、、 1!184.1501)。
次の第4表に示すように、ベロ細胞上で得られるような)ISV−1の成長は腫
瘍担持ねずみの腹膜細胞に培養した細胞または対照ねずみの細胞の場合と統計学
的に差がない。これに対し、分層LM84で処理した腫瘍担持ねずみの種々の腹
膜細胞濃度で培養したベロ細胞上でのISV−1の成長は未処理腫瘍担持ねずみ
のマクロファージおよび対照ねずみのマクロファージで得た値と著しく異なる(
p < 0.002. p < 0.0Ql)。
第4表
1M84で処理した腫瘍担持ねずみのマクロファージの外因性活性、抗H5V−
1
対照ねずみ 5 / 1 6xlO6±2x10210 / 1 2xlO6±
2xlO2ベロ細胞 2xlO’ ±6x102
a=結果を24時間培養後のウィルス成長として4回の実験の平均値で示す。
b=未処理担体に対する有効差(、P < 0.002)C=未処理担体の値に
対する有効差(p < 0.001)羊の赤血球(GRM)の投与に対する1M
84の静脈内処理(200μg/Kg/死 7日間)の応答血液凝集素をスイス
ねずみにビオラ等の方法に従フて投与す゛る(Ann、 In5t、’ Pa5
teur、 1966、110.5uppl。
3、7−32)。その読取りをミクロプレート上での技術により行う(レイナー
ト等著、Ann、 In5t、 Pa5teur。
1972、122.695)。
羊の赤血球を5xlO’細胞の量で投与する。時間の関数としての血液凝集濃度
の変化から、対照動物に対しては血液凝集濃度が長期間極めて低い値で維持され
ることが分る。これに対し、分層LM84で処理した動物では濃度が速やかに増
大してGRMの注入から約1週間で最高値に達する。
インターフェロン誘導活性の測定
実験を体重20gのスイスねずみで行う。本発明に係わる製品を0.5mlの容
積当り200μgの投与量で静脈内に投与し、対照動物を等容積の生理食塩水で
処理する。
濃度測定用の血液抽出を化合物の投与から1.2,4,8゜24時間後に行う。
インターフェロンの測定は細胞変性作用の抑制方法に従って細胞ラインL929
および拮抗ウィルスとしての水痘性口内炎のウィルスを用いることにより行う(
メチアニュー等著、Comp、 Immun、 Microbiol、 Inf
ect、Dis、 1981.4.24)。
インターフェロンの濃度を標準血清に対する単位として調節する。
結果を次の第5表に示す。
1M84での静脈内処理によるインターフェロン銹導活性インターフェロンの国
際単位時j
LA184(200μgiv) 100 400 400 300 200 1
00担体 333 3 33
上述した一般的でない特異な目的および有効性を有する試験から、1M84と略
記し本発明の主題となる分層は腫瘍の成長および転移形成を抑制し、免疫刺激効
果(食細胞活性の刺激)、致死量の増大(マクロファージの殺菌活性の活性化)
、マクロファージの抗菌活性の保存を有し、インターフェロン産出を誘導し、抗
体産出を増強せしめ得ることが分る。
その結果、かかる分層を治療学的に適した形態で、また感染病に、免疫防御系の
妥協を含む全ての病理学的形態で使用することができる。
実験条件および物質の物性から、該物質自体の臨床使用に適合する投与経路(筋
肉内および静脈内)ならびに投与量(50〜400γの単一投与または特殊な病
気による1〜3週間の定期的投与)を達成することが可能になる。
国際調査報告
1m・+yan*IIalAtmka++・内N・PCT/EP、861006
79入NNEX To Tf(E rNTERNAτl0NAL 5EARCH
REPORT uNF’R−A−229321302107/76 None
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)リステリア単核細胞菌種L79の培養物からバクテリアの脱脂質化、崩壊、 硫酸アンモニウムおよび燐酸塩緩衝液から選択した薬品による沈殿、蒸留水での 透析、不溶留分の凍結乾燥、尿素および炭酸ナトリウムより選択した化合物の存 在下での可溶化、クロマトグラフィー法による精製により得たことを特徴とする 活性分層。 2)下記の分析特性: ローリィー法による蛋白質分:活性分層の0.75±0.1mg/mg; 水分:10%まで; 灰分:分層の乾燥重量mg当り0.05−0.08mg;中性糖分(アントロン 法):活性分層mg当り中性糖分0.5−2%; ヘキソサミン(エルソン−モルガン法):活性分層mg当りヘキソサミン0.6 −1%;分子量:290,000〜330.000、平均300,000;を有 することを特徴とする請求の範囲第1項記載の活性分層。 3)加水分解24時間後下記のアミノ酸組成アミノ酸μg% % 1分子当りの AA基の%数Asp 57.76 6.49 155Thr 21.32 2.40 6 4Ser 22.49 2.53 77Glu 193.45 21. 73 470Pro 36.25 4.07 113Gly 18.6 9 2.10 89Ala 58.35 6.56 234Val 26.59 2.99 81Gys+ − − −M et 5.97 0.67 14Ile 29.78 3.35 81Leu 63.60 7.15 174Tyr 17.21 1.93 34Phe 12.06 1.36 26Lys 93. 20 10.47 228His 11.15 1.25 26Arg 39.25 4.41 81DAP 153.00 17.19 2 88を有することを特徴とする請求の範囲第2項記載の活性分層。 4)腫瘍集団の成長蜂転移の形成を抑止し得ることを特徴とする請求の範囲第1 項ないし第3項のいずれかの項に記載の活性分層。 5)食細胞活性の刺激から誘導された免疫調節活性を有し、マクロファージの殺 菌活性を活性化し、マクロファージの抗ウィルス活性を回復させることを特徴と する請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかの項に記載の活性分層。 6)インターフェロンの生産を誘導し得ることを特徴とする請求の範囲第1項な いし第3項のいずれかの項に記載の活性分層。 7)抗体生産を増強し得ることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第3項のい ずれかの項に記載の活性分層。 8)リステリア単核細胞菌種L79を培質中で培養し、 生成したバクテリアを集め、 集めたバクテリアを脱脂質化し、 このバクテリアを崩壊させ、 不溶留分を硫酸アンモニウムおよび燐酸の緩衝液から選択した薬品で沈殿させ、 蒸留水で透析し、 不溶留分を凍結乾燥し、 凍結乾燥物を尿素および炭酸ナトリウムから選択した薬品の存在下で溶解して水 性媒質に可溶な留分を得、 クロマトグラフィー法により精製する 工程よりなることを特徴とする前記請求の範囲第1項ないし第7項のいずれかの 項に記載の活性分層の製造方法。 9)リステリア単核細胞菌種L79は下記の特性:−短グラム陽性桿状のアスポ リゲンの好気性またはミクロ好気性菌で、20〜25℃、まれに37℃で下記に 十分特徴づけられる不規則な回転移動性;カタラーゼ + 異染性粒子 − へモリシス +(ベータ)−下記の物質からの酸生産 グルコース + ラクトース − マルトース + マンニトール − ソリシン + サッカロース − スレオロース + キシロース − タルシトール − UVP + −エスタリンの加水分解 + −硝酸塩還元 − −ゼラチン液化 − −ウレアーゼ − −シモンズクエン酸塩 − −フェニルアラニン デアミナーゼ − ープロファージLM79の担体 を有することを特徴とする請求の範囲第8項記載の活性分層の製造方法。 10)脱脂質化をソックスレー装置内でa)エーテル−エタノール(1:1)で 12時間;b)クロロホルムで12時間; c)クロロホルムとメタノール(2:1)で12時間;d)上記処理間にアセト ンで各々12時間の処理により実施することを特徴とする請求の範囲第8項記載 の活性分層の製造方法。 11)崩壊を機械的均質器内で冷却しながら行う請求の範囲第8項記載の活性分 層の製造方法。 12)崩壊したバクテリアの懸濁液を遠心分離して損傷のないバクテリアを除去 することを特徴とする請求の範囲第11項記載の活性分層の製造方法。 13)遠心分離工程の上澄層を80℃まで加熱し、硫酸アンモニウムの飽和溶液 の添加により40%飽和濃度に調節し、4℃で一夜維持し、次いで沈殿物を遠心 分離により回収することを特徴とする請求の範囲第12項記載の活性分層の製造 方法。 14)硫酸アンモニウムの代わりに燐酸カリウムおよびジカリウムの1.25M 緩衝液を用いることを特徴とする請求の範囲第1.3項記載の活性分層の製造方 法。 15)回収した沈殿物を蒸留水に懸濁させ、硫酸アンモニウムまたは燐酸塩緩衝 液から浄化し、水性媒質に不溶な留分を得ることを特徴とする請求の範囲第13 項または第14項記載の活性分層の製造方法。 16)浄化を蒸留水に対する透析により行うことを特徴とする請求の範囲第15 項記載の活性分層の製造方法。 17)不溶留分を凍結乾燥することを特徴とする請求の範囲第15項記載の活性 分層の製造方法。 18)凍結乾燥物を6Mの尿素または炭酸ナトリウムの存在下で溶解し、次いで 尿素の存在下で蒸留水による透析を行うことを特徴とする請求の範囲第8項およ び第17項記載の活性分層の製造方法。 19)溶解した留分をカラムクロマトグラフィー法により精製することを特徴と する請求の範囲第8項および第18項記載の活性分層の製造方法。 20)活性成分として請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかの項に記載の活 性分層を含有する医薬組成物。 21)筋肉内および静脈内投与に適した形態とすることを特徴とする請求の範囲 第20項記載の医薬組成物。 22)50〜400γの活性分層を含有することを特徴とする請求の範囲第20 項記載の医薬組成物。 23)病理学的形態に有用なことを特徴とする請求の範囲第20項ないし第23 項のいずれかの項に記載の医薬組成物。 24)微生物およびウィルス源の病理学上の感染状態の処理に有用なことを特徴 とする請求の範囲第20項ないし第23項のいずれかの項に記載の医薬組成物。 25)免疫防御系に影響する病理学上の状態の処理に有用なことを特徴とする請 求の範囲第20項ないし第23項のいずれかの項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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IT22989/85A IT1186793B (it) | 1985-11-26 | 1985-11-26 | Frazione ottenuta da listeria monocytogenes avente attivita' terapeutica,procedimento per la sua preparazione e composioni farmaceutiche che la contengono |
IT22989A/85 | 1985-11-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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JPS63501875A true JPS63501875A (ja) | 1988-07-28 |
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Family Applications (1)
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FR2480604A1 (fr) * | 1980-04-22 | 1981-10-23 | Pasteur Institut | Fractions nouvelles extraites de bacteries aerobies, douees de proprietes antitumorales, antibacteriennes et inductrices d'interferon et leur procede de preparation |
-
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