JPS63501503A - 崩壊性錠剤とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 崩壊性錠剤とその製造方法 本発明は、少なくともそれぞれ一種の溶解速度の遅い、或いは難溶性の薬剤学的 作用物質と、一種の崩壊剤とを含む錠剤、並びに該錠剤の特殊の形状、及びその 製造方法に関する．この種の錠剤は、例えばＥＰ−Ａ−５２，　０７６　又はＧ Ｂ−Ｃ−８２５，　８９２により公知である．硬い形状に圧縮された圧縮成形品 に対しては、粉末技術に於いてよく見受けられるように、一方ではそれが硬くて 機械的に安定であり、他方ではそれを水に入れると、その作用物質を放出し、こ れが水又は体液と接触できるように、速やかに錠剤の各成分に崩壊することが屡 要求される。

圧縮成形品が製造されるようになってこの方、この目的の為に、このような成形 品の崩壊を引き起こす各種の物質が添加されている。その最初に用いられた典型 的な物質は澱粉であるが、今日では極めて多くの物質が錠剤の崩壊用に使用され ており、例えば微粉末の珪酸、ミクロセルロース等で、中でもポリビニルビロリ ドンは明らかに最上の崩壊作用を有する。然し、これら全ての崩壊剤の機械的効 果は、圧縮成形品に含まれている物質の水溶性により著しく左右される。矛盾す るように聞こえるかもしれないが、含有物質又は添加剤の水への溶解度が高い程 、適当な崩壊剤の選定が困難で、そのような圧縮成形品の崩壊は徐々にしか行わ れず又不確実である。これは恐らく、圧縮成形品の表面にこの種の物質（例えば 砂糖）の濃厚な、従って高粘度の溶液が生成し、これが崩壊剤の毛細管を閉塞す る為と考えられる． 以前は、崩壊剤の作用をその膨潤作用の為と考えていたが、現在では、錠剤のい くつかの箇所でその結合力を弱めて崩壊を引き起こすのは、崩壊罰に作用する毛 管活性の力であるとの見解に傾いている。恐らく、錠剤の崩壊にはこの毛管活性 作用に加えて容積の増加が必要であり、様々の要因が関与しているものと思われ る。この毛管活性の測定は殆ど不可能であるが、製剤の際又は錠剤機による圧縮 の際に非常に多くの因子が毛管活性にマイナスに影響する。特に高い圧縮力や造 粒助剤等により毛細管が閉塞して、崩壊効果が損なわれる。

このような事情から、相当量の水溶性炭水化物を含む錠剣を速やかに崩壊させる ことはこれまで殆ど不可能であった。しかし一方では最近の製薬技術に於いては 、経口服用が問題無いばかりでなく、水に入れると速やかに崩壊し、その成分が 溶解又は少なくとも分散した状態を保って水剤をつくるような錠剤が要望されて いる．冒頭に述べた両特許公報に記載の公知の技術による錠剤では、このような 要望を満たすことが出来ない。即ち、嘩下するか或いは単に水に入れて崩壊させ るかの何れかだけの通常の錠剤又はカプセル剤を発展させて、水に溶けて良い味 の水剤を与える沸騰錠剤を提供することはこれまで殆ど不可能であった。従って 本発明の目的は、そのまま服用し、噛んだりしゃぶったりすることが出来るばか りでなく、水に入れると３０乃至６０秒以内に崩壊して味の良いＥ濁液又は溶液 を作るような新規の錠剤を提供することにある。更に本発明の目的は、該錠剤を グルコース又はサッカロース無しで調製し、場合によっては沸騰性添加物を使用 せずにすませることにある。

普通全ての物質を易溶性とｉｌｉｔ溶性とに分類するが、この言葉は元々『多く 」溶けるか、『少なく」溶けるかを窓味するので語法上正確ではない。例えは１ ｌの水にかなりの量溶ける物質でも、その溶解速度が速い（「容易」）か、遅い （ｒ困難』）かで大きな違いがある。この相違は従来明らかに重要視されていな かったが、本発明はこの点に注目したのである。

その際更に次の段階を考慮しなければならない。普通号フカロースの粒子は例え ばその表面から速やかに溶け始めるが、そこに砂糖の濃厚溶液を生じ、これを例 えば撹拌により分散しない限り、粒子のその後の溶解は徐々にしか進行しない。

これに反して、例えは溶融マンニトール（後述）は表面での溶解は遅いが、濃厚 溶液を生じないので、溶けた分子は速やかに拡散し、粒子の「全体の溶解」は状 況によっては蔗糖よりも速くなる。

即ち、錠剤の崩壊する過程を正確に考察すれば、その時間的経過が重要であるこ とが明らかになる。ここで膨漬、毛管活性の何れが作用するかに拘らず、添加物 質が溶液に移行し始める前に、先ず崩壊助剤を水が濡らし，てその中に侵入する ことが必要である。もし添加物質の移行の方がより速やかであるか、少なくとも 同時に同じ程度に行われるならば、添加物質の溶解により容積が減少し、その為 錠剤の崩壊が妨げられ、或いは崩壊剤の効果が損なわれる。更に水溶性の物質は 溶解の過程でむしろ結合剤の性質を示し、又毛管活性の物質ならば前述のように 崩壊を阻止する。

従って、例えば水に良く溶ける炭水化物はその７ｌ８解により殆ど全ての崩壊剤 の効果を妨げる為、これまで炭水化物を速やかに崩壊する錠剤に加えることは極 めて困難であった。

このような錠剤を本発明によれば、特許請求の範囲第１項の要件に記載の対策に より調製することが出来る。

その場合の充填剤粒子は、細かい結晶よりも、或いは普通の状態の粉末よりも溶 液への移行の遅い、粗粒の結晶（例えば粒径０．２　乃至０．６＋ｎｍ）、又は その他の結晶形状である．易溶性物質の粒子を　一　例えば公知の真空技術によ り　一　薬剤学的に影響のない、溶解速度の遅い材料、例えばコロイド、ブソイ ドコロイド等の極く薄い被膜でコーティングすることも可能である。何れの場合 にも重要な点は、圧縮された錠剤混合物の中に存在する崩壊剤粒子に先ず水が到 達してこれを膨清し、こうして錠剤の崩壊をもたらし、その後で或いは水に速や かに溶ける作用物質又は充填剤の水への溶解が始まるようにすることである。こ うすれば粒子の表面に生成した濃厚溶液が崩壊剤の毛細管に侵入することは起こ らなくなる。

尚、崩壊剤の作用が始まる前に、粒子の表面から突出した崩壊剤粒子を、速やか に膨澗するコロイドがその不浸透性のゼリー状被膜で覆うことがあるので、注念 を要する。

本発明による錠剤の好ましい実施態様に就いては特許請求の範囲第２項乃至第１ ０項に、又本発明による錠剤の製造方法に就いては特許請求の範囲第１１項に記 してある。

本発明の特に好ましい具体的な実施態様では、速く溶ける充填剤の溶解速度を溶 融、冷却、粉砕によって遅くする方法を採っている。こうすると更に次の二つの 利点がある。

−　これにより充填剤の表面が、不規則な、一部非品質又は微結晶の構造（滑ら かな硬い結晶面とは対照的である）となることが多く、その為混合物が非常に容 易に錠剤に成形出来、場合によっては結合剤を添加する必要がなくなる（『直接 圧縮材料Ｊ　、”ｄｉｒｅｃｔｐｒａｓｓｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ”）。通常 の結晶顆粒は単独では殆ど圧縮成形が出来ない為、先ず必ず結合剤を必要とする が、結合剤の添加により工程が一つ増えることが多い。

−　崩壊剤を同時に溶融物に加えることが出来るので、冷却粉砕後に崩壊剤の一 部が粒子の表面に露出しそこから内部へ伸びる形となり、錠剤機により形成され た個々の粒子の境界面は表面に現れた崩壊剤粒子で中断される．これらの粒子の 間に水が入ると、崩壊剤粒子は直ちに膨潤して、粒子はばらばらになり、更に個 々の粒子の内部に伸びた崩壊剤粒子が膨潤して粒子を細かく砕くので、粒子の溶 解はそれだけ速《なる。同時に作用物質が放出されて溶液又は懸濁液に移行する ．従って粒子同士は、その間に水が入り易いように、錠剤中であまり密に圧縮さ れていない方がよい．特に結合剤の添加が無く、電気的機械的に結合していると きは、コロイドによる結合よりも容易に分解出来る。

その最も印象的な例がマンニトールである。市販のマンニトール粉末は非常に容 易に且つ速やかに水に溶解するが、これを溶融し、溶融物を急冷してから特殊の 粉砕機で０．２〜０．６ｍｌＷの粒径に粉砕すると、その溶解速度を遅くするこ とが出来る。普通のマンニトールの粒径は１０ミクロンのオーダーであるからそ の表面積が大きく速やかに水に溶けるが、溶融マンニトールは緻密な物理的構造 を有し溶融粒子の表面積が小さいので、易溶性ではあるが溶解速度は明らかに遅 くなる． 溶融マンニトールの結合剤を含まない粒子を圧縮して錠剤を成形する際、滑剤と してステアリン酸マグネシウムを加える必要が無いことも勿論重要である。滑剤 は錠剤の表面を疎水性にして、後で水と接触したときその崩壊を著しく阻害する 。

マンニトールのような物質の溶解速度は、非常に巧緻な方法で更に遅らせること が出来る。即ち、（矛盾するようだが）崩壊剤を添加すればよい。それには溶融 マンニトールに例えば１０−２０　Ｋ　の高度に精製したミクロセルロースを加 える．このミクロセルロースを溶融したマンニトールに高性能の撹拌機を用いて 混合し、再度急冷してから粉砕する。ミクロセルロースの粒子はマンニトールに 固着するか或いはその中まで嵌入し、マンニトールは溶融物の中で更に緻密な構 造となり、それだけ溶解速度が遅くなる。このような粒子を、或いは更に他の崩 壊剤を加えて錠剤に成形すれば、水が作用した際、溶融により緻害な構造となり それだけ溶解が遅くなったマンニトールが溶け出すよりも先に、粒子界面の崩壊 剤が速やかに膨澗する。その為、錠剤は直ちに崩壊し始め、先ずマンニトール粒 子が水中に分散し、その後でこれが溶解する。このような錠剤には各種の作用物 質を加えることが出来、これは同様に水溶液又は水懸濁液となる。又水に溶け易 い充填剣の場合、これを非常に硬く例えば１０　−　１５　ｋｐの硬さに圧縮成 形すること力咄来るが、その場合でも３０〜６０秒の崩壊速度が得られる。

従来作用物質の打錠性を改善するために溶融噴霧法（例えばＤＨ−Ａ−２４１６ ．　９０３）が使用された．　ＦＲ−＾−２３８３６５９によれば、各種の多糖 類と酸素に敏感な作用物質との混合物を８０”に加熱して圧縮する。この際実際 には多糖類は溶融しない。これを粉砕し、こうして作用物質の保存性が改善され る。この場合種々の助剤、例えば芳香剤、人工甘味剤、粘稠剤又は結合剤、粘着 防止剤又は滑剤等を加えることができるが、本発明により効果の大きい溶解速度 の遅い充填剤だけは加えることが出来ない．本発明によれば、錠剤の全量の最大 ３分の１迄、好ましくは最大２０χ迄、前述の助剤を含有することが出来、その 内には水への溶解速度の比較的速いものも存在する。

この新しい崩壊原理は、２種類の用途に使用出来る新しい圧縮成形品のシステム の形成に重要な、ｇ：義を有する。即ち、そのような圧縮成形品は、〃・要なら ば比較的極く僅かの水で崩壊し、その際３０〜６０秒以内に錠剤成分の＠濁液が 生成するようにすることが出来、又これを飲み込んだり、噛んだり、しゃぶった りすることも出来る。

この種の錠剤が口の中では全く異なった反応を示すので、上述の効果は注目に値 する。

即ち、僅かな唾液の水分により錠剤は崩壊せず１．普通のチューインガムやしゃ ぶり用錠剤　、と同様になり、問題無く服用出来る。

このシステムの利点としては、第一に応用や調装に費用が掛からず、特に味覚の 点で各種のバラエティ−が可能である。最近よく使用されるようになった架橋ポ リビニルピロリドン類でもこのようなシステムを形成出来るが、値段が高く、又 ざらついた舌ざわりの為服用し難く、しかも容易に（速やかに）溶解する物質が 存在すると、架橋ポリビニルピロリドｙ類は効果がない。

前述の方法のバラエティ−の範囲は極めて広い。多数の炭水化物は（又非常に多 （の作用物質も同様に）分解することなく溶融出来、その際崩壊剤と混合出来る 。次に溶融物を凝固させ、錠剤の成形に適した所要の粒径に粉砕すればよい。一 般に必要なシステムに適合するモデルを見出すには僅かの予備試駿で充分である 。

従来錠剤の崩壊に使用されている崩壊剤の殆ど全てが、炭水化物の溶融物に混合 出来るだけの耐熱性を有するので、本システムを用いて非常に多くの崩壊錠剤を 調製出来ることは明らかである。しかもこの種のシステムは溶解の際に甘味剤や 芳香剤に対してあまり影響しないので、味の良い錠剤の調製にも有効である。

更に、本システムは通常の崩壊錠剤に比べて、溶融顆粒の表面積が小さく緻密さ く密度）が高いので、遥かに湿度の影響を受け難い。これは勿論、空気中の普通 の湿気の影響が、細かい粒子の圧縮加工品に対してより、溶融圧縮加工品の小さ い表面積に対しての方が少ない為である。

本発明による崩壊茶入りの充填剤は、多層の沸騰錠剤の沸騰しない層の製造に利 用できる。錠剤の経口服用は、特に−回の量が多い場合、多くの患者にとって苦 痛であるが、沸騰性の炭酸飲料ならば好んで飲んで貰えるので、最近の医療関係 では薬剤学的作用物質を沸騰錠剤に含有させようとする要望が益々多くなってい る。更にこうすれば、それ自体望ましい充分の水の服用も確保出来る。

所が厄介なことに、種々の作用物質は共存するか、及び／又は沸騰混合物中に存 在すると、その安定性が著しく又は全く失われる。その為、錠剤を多層の構成と し、一つの層に沸騰混合物及び／又は一つの作用物質を、もう一つの層に他の作 用物質を加えるように」゛る方法が提案された。しかしこれでは、もう一つの層 に加えられた作用物質が、特に圧縮された形状の場合、沸騰混合物が溶解する程 早くは水に熔けないので、多くの場合使用出来ない。

ここで沸騰剤を含まない層を本発明により形成すれば、沸騰層が溶けるのと同じ 時間内に、崩壊剤の芯の作用で水が沸騰混合物中しの錠剤層まで浸透してこれを 崩壊する。

例えばアセチルサリチル酸をすＩ・リウムの少ない沸騰錠剤に加えるのは、この 酸がアルカリ性の高い炭酸カルシウムにより鹸化されるので、困難である。そこ で例えば一つの層に沸騰混合物、もう一つの沸騰剤の無い層にアセチルサリチル 酸を加えるようにすることが考えられるが、この方法は後者の層が本発明により 形成された時にのみ意味がある。さもないと、沸騰剤無しの層は沸騰肩入りの層 が溶ける程速くは崩壊せず、個々の錠剤の形で残り、一方第一の屓は沸騰の際に 第二の層から分離する恐れがある。更にアセチルサリチル酸はそれ自体疎水性で 比較的難溶性であるので、水に溶けるには炭酸を必要とする。

この場合に特に好ましいのは、沸騰剤無しの層の両側をそれぞれ一つの沸騰混合 物を含む層で被覆することで、こうすれば沸騰剤無しの層の下側にも炭酸が生成 し、沸騰剤の無い崩壊剤入りの中間層を崩壊し溶解するための「撹拌効果」が加 わることになる。沸騰剤の層が片側だ１ノの場合には、この層が表面に「浮かび 上がってＪ、その下に続く沸騰剤無しの層を撹拌する効果は生じない。

実施例　１ マンニトール９０部を１８０°の油浴で溶融し、強力な撹拌機により１０部のミ クロセルロースを溶融物に懸濁させ、これを冷やした容器に注いで直ちに凝固さ せる。凝固物の粉砕にはカッタミル（Ｍｅｓｓｅｒｍｉｊｂｌｅ）を使用して、 好ましくは０．２〜０．６ｍｍの粒径の粒子とスル。このマンニトール・セルロ ース溶融物４００　ｍｇにコハク酸エリスロマイシン２００ｍｇと更に５０　ｍ ｇのミクロセルロースとを加え、それ以外の結合剤を加えずに打錠する５錠剤は 径１２　ｍｏ＋のラムで約１０　ｋｇの硬さがあり、水に入れると１５〜３０秒 以内に崩壊する。芳香剤や甘味剤を添加しても、錠剤の崩壊速度や特性は変わら ない。

実施例　２ ペニシリンｖ　２００　＋ｎｇを実施例１のマンニトール・セルロース生成物３ ００　ｍｇ、Ｒｎ５０…ｇ、フマール酸３０　ｍｇ　並びに普通の芳香剤、甘味 剤と混合、加圧成形する。得られた錠剤の硬さは１０　ｋｇ、崩壊時間は２０〜 ３０秒である。

実施例　３ 特に有利であるが、澱粉をマンニトール溶融物に加えることも出来る。即ち、マ ンニトール９２部を１８０°で溶融し、これに馬鈴薯澱粉８Ｂを徐々に加え、撹 拌して思料させる。

この際澱粉に含まれた水が蒸発して澱粉が乾燥する為、その崩壊作用が特に坩大 する利点がある。混合物を冷却し、凝固した溶融物を０．２〜０．５ｍｍの粒径 に粉砕する。

このシステムを用いて特に疎水性の生成物、例えばビタミンＥ吸着物が処理出来 る。例えば５０χビタミンＥのゼラチン吸着物４００　ｍｇとマンニトール・澱 粉生成物１０００　ｍｇとに矯味剤、甘味剤を加えて錠剤を作る。得られた錠剤 の硬さは８　ｋｇ、崩壊時間は２０秒である。

実施例　４ 無水のクエン酸９０部を１５０′で溶融し、溶融物に酸化ケイ素微粉末１０部を 加えて急冷する。得られた生成物を粒径Ｑ、２〜Ｑ、５　ｍｍに粉砕する。

この粉末から崩壊錠剤を作る。その組成は例えば実施例１のマンニトール・セル ロース溶融物３部、上述のクエン酸・酸化ケイ素溶融物１部、ビタミンＣ１部、 更にミクセルロース０．２部である。

この混合物から作った錠剤は３０乃至４０秒以内にその成分に崩壊する。易溶性 の（速く溶けるりクエン酸を溶融しなかった状態で加えたとしたならば、錠剤の 崩壊は非常に遅くなる筈である。

実施例　５ アジピン酸もクエン酸と同じように処理できるが、その場合溶融物にセルロース 並びにエーロジルを１０乃至２０χの割合で添加することが出来る。これらの成 分を加えたミクロセルロース含有溶融物を急冷し、粒径０．２乃至０．５　ｍｉ に粉砕すれば、これはクエン酸と同様、たやすく崩壊するインスタント錠剤の酸 性化用に適している。

実施例　６ 薬剤学的作用物質も同じように処理出来る。

シクランデラート（Ｃｙｃｌａｎｄｅｌａｔ）　８０部を６０°に加熱し、溶融 物に２０部のミクロセルロースを加え、これを−５０°迄冷却し、冷却した粉砕 機で約０．５ｍｍの粒径に粉砕する。

この粉末に２０乃至３０χの澱粉を混合して圧縮成形する。得られた錠剤は水の 中で速やかに崩壊し、その際溶融物粒子中に存在するミクロセルロースが更に崩 壊作用を示すので、放出されたシクランデラートは極めて細かい形で分散する。

実施例　７ キシリフト６０部と澱粉４０部とを１６０°で混合し、急冷する。得られた生成 物を粒径０．２乃至０．５　ｍｍの粒子に粉砕し、更に１０乃至２０ｚの澱粉及 び芳香剤及び／又は甘味剤を加えて硬い錠溶を作る。作用物質、芳香剤、甘味剤 が急速に溶けるものでない限り、この錠剤は３０乃至４０秒以内に崩壊する。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲ＞ＩＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲ（：！　 ＲＥ？ＯＲＴ　０ＮＧＢ−Ａ　−８２５８９２Ｎｏｎｅ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくともそれぞれ一種の溶解速度の遅い、或いは難溶性の薬剤学的作用物 質と、一種の崩壊剤とを含む錠剤に於いて、該錠剤がその他に少なくとも一種の 充填剤を有し、該充填剤は、室温の水と接触した時の溶解速度が遅く、その為前 記崩壊剤の水の吸収及びその作用を妨げないような形状及び／又は大きさである ことを特徴とする前記錠剤。
2. ２．前記充填剤の粒子が、溶解速度の遅い物質、特にコロイド又はプソイドコロ イドの層で被覆されていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の錠剤 。
3. ３．前記充填剤粒子が−好ましくは０．１乃至０．６ｍｍの粒径に−粉砕した溶 融物から成ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の錠剤。
4. ４．前記充填剤粒子が、マンニトール、ソルビトール、キシリトールの少なくと も一つから成ることを特徴とする、特許請求の範囲第３項記載の錠剤。
5. ５．前記充填剤粒子が、クエン酸、アジピン酸の少なくとも一つから成ることを 特徴とする、特許請求の範囲第１項乃至第３項の何れか１項に記載の錠剤。
6. ６．前記溶融顆粒が、溶融温度及び溶融時間に於いて安定な作用物質を少なくと も一種含有することを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の錠剤。
7. ７．前記溶融顆粒が、少なくとも一種の崩壊剤を含有することを特徴とする、特 許請求の範囲第３項乃至第６項の何れか１項に記載の錠剤。
8. ８．前記溶融顆粒が、少なくとも一種の他の溶融顆粒及び／又は少なくとも一種 の崩壊剤と混合物を成していることを特徴とずる、特許請求の範囲前記何れか１ 項に記載の錠剤。
9. ９．前記作用物質、崩壊剤及び充填剤以外に、最高３分の１、好ましくは最高２ ０％（全量に対して）の易溶性助剤を含有することを特徴とする、特許請求の範 囲前記何れか１項に記載の錠剤。
10. １０．少なくとも一つの層が特許請求の範囲前記何れか１項に記載の錠剤の形態 を成す多層錠剤に於いて、核層の少なくとも一方の側が沸騰混合物を含む層が被 覆されていることを特徴とする前記多層錠剤。
11. １１．作用物質及び／又は充填剤をその分解温度以下の温度で溶融し、場合によ っては次に該溶融物に崩壊剤及び／又は他の作用物質及び／又は充填剤を撹拌し て分散または懸濁させ、該溶融物を冷却、特に急冷し、その軟化点以下の温度で 所要の粒径に粉砕することを特徴とする、特許請求の範囲前記何れか１項に記載 の錠剤の製造方法。